Клинико-патегенетические особенности анемии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Лищинская, Альбина Александровна

• Лищинская, Альбина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лищинская, Альбина Александровна

Оглавление стр.

Список сокращений

Введение

Глава

Обзор литературы

1.1 .Распространенность ВЗК-ассоциированной анемии.

1.2.Причины ВЗК-ассоциированной анемии.

1.3.Дефицит железа. 1 О 1.3.1 .Уровень ферритина и трансферрина.

1.4.Анемия хронических заболеваний (АХЗ) и ВЗК.

1.5. Витамин В12 и фолиевая кислота.

1.6. Другие причины анемии.

1.6.1 .Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА).

1.6.2. Гипопластическая или апластическая анемия.

1.7. Влияние анемии на клиническое течение ВЗК

1.8. Лечение ВЗК-ассоциированной анемии.

Глава

Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая часть исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы обследования больных

2.3.1. Методы определения клинической активности ВЗК

2.3.2. Эндоскопические методы обследования

2.3.3. Рентгенологические методы обследования

2.3.4. Лабораторные методы исследования

2.3.5. Методы статистического анализа

Глава

Результаты собственных исследований.

3.1. Частота анемии среди больных ВЗК

3.2. Особенности клинического течения у больных с анемией 47 3.3 Клинико-патогенетические особенности анемии у больных ВЗК

3.3.1 Клинико-морфологические варианты анемии у больных ВЗК

3.3.2 Состояние обмена железа, фолиевой кислоты и витамина В12 у больных ВЗК

3.3.3 Маркеры воспаления и состояние эритропоэза у больных ВЗК

3.3.4 Сочетания патогенетических факторов анемии у больных ВЗК

3.4. Влияние предшествующей терапии на развитие анемии при ВЗК

3.5. Эффективность различных видов терапии ВЗК и анемии, применяемых в стационаре

Глава

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патегенетические особенности анемии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника»

Проблеме анемии при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) многие годы уделялось незаслуженно мало внимания, она считалась неизбежным проявлением основного заболевания. Между тем, патогенез и лечение ВЗК - ассоциированной анемии имеют ряд особенностей [65, 73, 76]. Степень выраженности и продолжительность ее значительно влияют на качество жизни больного [103, 29], а в некоторых случаях приобретают ведущую роль в летальном исходе [106, 13]. Известно, что анемия — самый частый спутник ВЗК. Частота этого осложнения по разным источникам составляем 9-70% среди больных ВЗК. Установлено, что этиология анемии при ВЗК связана с различными факторами патогенеза, такими, как хроническая кровопотеря, нарушение всасывания железа и витамина В12 в тонкой кишке и снижение уровня- фолиевой кислоты при поражении, тонкой кишки при болезни Крона (БК). Наряду с этими факторами выделяют также анемию хронических заболеваний, этиология которой^ связана, с повышением уровня провоспалительных цитокинов; которые ответственны за, подавление продукции- эритропоэтина, вследствие чего-развивается депрессия- эритропоэза. Однако в настоящее время влияние совокупности этих факторов на развитие анемии изучено не достаточно. Сохраняются различные мнения в отношении ВЗК-ассоциированной анемии: только ли это лабораторный" маркер, сопровождающий обострение язвенного колита (ЯК) или БК или это можно расценить, как серьезное осложнение ВЗК, или даже некоторыми авторами предлагается выделить анемию в самостоятельную нозологическую форму. Множество патогенетических факторов анемии дает нам основание рассматривать мультифакторный характер анемии.при ВЗК, выделив различные клинико-морфологические варианты анемии. Это позволит нам определить клинико-прогностическое значение различных вариантов анемии.

Цель исследования

Разработать критерии диагностики и терапевтической коррекции различных патогенетических вариантов анемии.

Задачи исследования:

1. Установить частоту анемии у больных с различными клиническими вариантами течения неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

2. Исследовать взаимосвязь между клинико-морфологическими особенностями анемии и характером нарушений обмена железа, фолиевой кислоты, витамина В12 и уровнем эритропоэтина.

3. Определить влияние показателей системного воспаления: СРБ, а-ФНО, гепсидина на частоту и клинико-морфологические варианты анемии.

4. Выделить клинико-патогенетические варианты анемии у больных ВЗК.

5. Оценить взаимосвязь между базисной противовоспалительной терапией и риском развития анемии у больных ВЗК и влияние биологической терапии (инфликсимаб, мезенхимальные стромальные клетки) на факторы патогенеза анемии у больных ВЗК.

Научная новизна результатов исследования.

Впервые проведено комплексное исследование факторов патогенеза анемии при ВЗК : показатели обмена железа, воспалительной активности, уровень гепсидина, содержание эритропоэтина, концентрация В12 и фолиевой кислоты в крови у больных ЯК и БК.

Установлена многофакторность развития анемии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.

Выделены диагностические значимые маркеры воспаления: СРБ, а-ФНО и гепсидин, как факторы риска развития анемии хронических заболеваний у больных ВЗК.

Впервые предложена классификация патогенетических вариантов анемии на основе состояния обмена железа, показателей воспалительной активности и уровня Bi2 и фолиевой кислоты.

Проведена оценка влияния современных методов биологической терапии инфликсимабом или мезенхимальными стромальными клетками на факторы патогенеза анемического синдрома у больных ВЗК.

Практическая значимость исследования

• Выделены критические значения уровня СРБ, а-ФНО и гепсидина, повышающие относительный риск развития анемии у больных ВЗК.

• Определены дополнительные критерии оценки эффективности терапии ВЗК, исходя из клинико-патогенетических вариантов анемии.

• > Предложены дополнительные показания к назначению биологической терапии, исходя из клинико-патогенетического варианта анемии.

Апробация диссертации

Результаты исследования опубликованы в 5 печатных работах, в том числе 3 журналах, рекомендованных ВАК, и доложены на XX и XI съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2010 и 2011гг., г. Москва; на 18th United European Gastroenterology Week 2010, г. Барселона, Испания.

Апробация работы проведена 12.10.2011г.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 100 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, которые содержат обзор литературы, сведения о больных и методы исследования, результаты проведенных исследований и обсуждение полученного материала, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает 107 работ, из них на русском языке 8 источников и 99 работ на английском языке.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Лищинская, Альбина Александровна

Выводы:

1.Течение воспалительных заболеваний кишечника у 35;4%(29,7-41,1;95%ДИ) больных сопровождается развитием анемии, в т.ч. у 33,4% (26,9-39;8;95%ДИ) больных язвенным колитом и у 39,7%(27,9-51,5; 95%ДИ) больных болезнью Крона.

2.Частота анемии достоверно повышалась у больных язвенным колитом с тотальным поражением до 45,3% (х2:=11,7,р=0,003) и при тяжелой степени атаки до 45,9% (/2=7,1 ,р=0,028). У больных болезнью Крона протяженность поражения и тяжесть атаки достоверно не влияли на частоту развития анемии.

З.У 51 % больных ВЗК анемия сопровождается дефицитом железа, у 29% -дефицитом витамина В12 и у 45,8 % больных - дефицитом фолиевой кислоты.

4.Частота и тяжесть анемии у больных ВЗК повышается в зависимости от выраженности воспалительного синдрома, что подтверждается достоверной корреляционной взаимосвязью между уровнем гемоглобина и уровнем СРБ,- а- ФНО и гепсидина( г срб =-0,42, р<0,001; Гфноа= -0,32, р<0,001; ггеПсидин= -0,41,р<0,001). Повышение уровня СРБ выше 30 мкг/мл достоверно увеличивает относительный риск развития анемии до 4,38(1,94-10,67;95%ДИ), при уровне а- ФНО > 40 пкг/мл до 3,71(1,2-6,0;95%ДИ), а при повышении гепсидина более 800 пкг/мл до 5,1(2,1-17,6).

5.У больных ВЗК выделены следующие клинико-патогенетические варианты анемии- : железодефицитная анемия 6,2%- (3,3 -9,1; 95%ДИ), железодефицитная анемия в сочетании с анемией хронических заболеваний -12% (8,1-15,9;95%ДИ), анемия хронических заболеваний 3,6% (1,4-5,8;95%ДИ), В12 и/или фолиеводефицитная анемия - 3,6% (1,4-5,8;95%ДИ), а у 10,2% (6,7-13,7;95%ДИ) больных анемия обусловлена сочетанием 3-х и более патогенетических факторов.

6.Неэффективная базисная* противовоспалительная терапия у 41,5% больных сопровождается развитием анемии, при'положительном эффекте лечения анемия встречается у 18,4% больных (%2=6,9,р=0,009).

7.Применение биологической терапии инфликсимабом или мезенхимальными стромальными клетками приводит к достоверному снижению уровня гепсидина, СРБ, а- ФНО и способствует восстановлению гемоглобина чаще, чем традиционная терапия глюкокортикостероидами и иммуносупрессорами— (77,4%^ уб. 43% больных; х2=6,66,р=0;036) на 21 день терапии.

Практические рекомендации :

1. У больных ВЗК в план обследования необходимо включать комплекс исследований по выявлению факторов патогенеза анемии: обмен железа, содержание В12 и фолиевой кислоты в крови, маркеры активности воспаления (СРВ, а- ФНО, гепсидин).

2. При наличии у больных ВЗК в анализах крови повышения СРВ выше 30 мкг/мл и/или а-ФНО более 40 пкг\мл и/или гепсидина выше 800 пкг/мл необходимо рассматривать анемию, как анемию хронических заболеваний, или сочетающую другие варианты анемии с анемией хронических заболеваний.

3. При сохранении анемии, лечение больного с ВЗК нельзя считать адекватным.

4. При наличии у больного ВЗК анемии хронических заболеваний, рефрактерной к проводимой базисной противовоспалительной терапии, рекомендуется традиционное лечение дополнять биологической терапией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лищинская, Альбина Александровна, 2012 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М., Гэотар-Мед, 2001, 528 с.

2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: Триада, 2002. 128 с.

3. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. и др. Эндоскопические и морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки при дистальной форме язвенного колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2006. — № 1. — С. 80-86

4. Кушнир И.Э. Вопросы клинической картины и основные методы диагностики воспалительных заболеваний кишечника. -Киев, 2005

5. Методические рекомендации. Болезнь Крона (диагностика и^ лечение). Санкт-Петербург, «Наука и техника», 2007, стр.2-12

6. Парфенов А.И. Основные направления и перспективы лечения воспалительных заболеваний кишечника (передовая). Тер. Архив 2007;8: 5-8

7. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ю., Павлов А.Д. Эритропоэтин: биологические« свойства,, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.- 400 с.

8. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): Клиника, диагностика и лечение. М. Миклош, 2004, 88 с.

9. Aghdassi Е, Carrier J, Cullen J, Tischler M, Allard JP. Effect of iron supplementation on oxidative stress and intestinal inflammation in rats with acute colitis. Dig Dis Sei. 2001; 46:1088-1094.

10. Allen LH. Iron supplements: scientific issues concerning efficacy and implications for research and programs. J Nutr. 2002;132:813S-819S.

11. Anttila P.M., Valimaki M., Pentikainen P.J. Pure-red-cell aplasia associated with sulphasalazine but not 5-aminosalicylic acid. Lancet 1985; 2 (8462): 1006.

12. Auerbach M, Ballard H, Glaspy J. Clinical update: intravenous iron for anaemia. Lancet. 2007; 369:1502-1504.

13. Bambach CP, Hill GL. Long term nutritional effects of extensive resection of the small intestine. AustN Z J Surg. 1982;52:500-506.

14. Bartels U, Pedersen NS, Jarnum S. Iron absorption and serum ferritin in chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 1978;13:649-656;

15. Beeken WL. Absorptive defects in young people with regional enteritis. Pediatrics. 1973;.52:69-74.

16. Beeken WL. Remediable defects in Crohn* disease: a prospective study of 63 patients. Arch Intern Med. 1975; 135:686-690:

17. Bernstein C.N., Artinian-L., Anton P.A., Shanahan F. Low-dose 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease is associated with minimal haematologic toxicity. DigDis Sci 1994; 39: 1638-1641.

18. Burbige EJ, Huang SH, Bayless TM. Clinical manifestations of Crohn's disease in children and adolescents. Pediatrics. 1975; 55:866-871.

19. Carrier J, Aghdassi E, Piatt I, Cullen J, Allard JP. Effect of oral iron supplementation on oxidative stress and colonic inflammation in rats with induced colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15:1989-1999.

20. Carrier J, Aghdassi E, Cullen J, Allard JP. Iron supplementation increases disease activity and vitamin E ameliorates the effect in rats with dextran sulfate sodium-induced colitis. JNutr. 2002; 132:3146-3150.

21. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O, Ahlmen J. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:378-382.

22. Child J.A., Brozovic B., Dyer N.H. et al. The diagnosis of iron deficiency in patients with Crohn's disease. Gut 1973; 14 (8): 642-648.

23. Christodoulou DK, Tsianos EV. Anemia in inflammatory bowel disease the role of recombinant human erythropoietin. Eur J Intern Med! 2000; 11:222-227.

24. Connor N.T.J., Hoffbrand A.V. Anemia in systemic disease. In: Delamore I.W., Lui-Yin J.A. (eds). Haematological aspects of systemic disease. London: Bailliere Tindall; 1994: 33-65.

25. Cronin- CC, Shanahan F. Anemia in patients with chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2001; 96:2296-2298.29.' Cucino C, Sonnenberg A. Cause of death in patients with inflammatory bowel disease. InflammBowelDis. 2001; 7:250—255.

26. Dyer NH, Child JA, Mollin DL, Dawson AM. Anaemia in Crohn's disease. Q J Med. 1972; 41:419-436.

27. Ebinger M, Leidl R, Thomas S, Von Tirpitz C, Reinshagen M, Adler G, Konig HH. Cost of outpatient care in patients with inflammatory bowel disease in a German University Hospital. J Gastroenterol Hepatol. 2004; 19:192-199.

28. Eng C., Farraye F.A., Shulman L.N. et al. The association between the myelodysplastic syndromes and Crohn disease. Ann Intern Med 1992; 117(8): 661-662.

29. Ershler WB, Chen K, Reyes EB, Dubois R. Economic burden of patients with anemia in selected diseases. Value Health. 2005; 8:629-638.

30. Ferguson BJ, Skikne BS, Simpson KM, Baynes RD, Cook JD. Serum transferrin receptor distinguishes the* anemia of chronic disease from iron deficiency anemia. J Lab Clin Med. 1992; 119:385-390.

31. Gasché C, Reinisch W, Lochs H, Parsaei B, Bakos S, Wyatt J, Fueger GF, Gangl A. Anemia in Crohn's disease. Importance of inadequate erythropoietin production and iron deficiency. Dig Dis Sci. 1994; 39:1930-1934.

32. Gasché C, Dejaco C, Waldhoer T, Tillinger W, Reinisch W, Fueger GF, Gangl A, Lochs H. Intravenous iron and erythropoietin for anemia associated with Crohn disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1997; 126:782-787.

33. Gasche C, Dejaco C, Reinisch W, Tillinger W, Waldhoer T, Fueger GF, Lochs H; Gangl1 A. Sequential treatment of anemia in ulcerative colitis with intravenous iron and erythropoietin. Digestion: 1999; 60:262-267.

34. Gasche C, Waldhoer T, Feichtenschlager T, Male C, Mayer A, Mittermaier C, Petritsch W. Prediction of response to iron sucrose in inflammatory bowel disease-associated anemia. Am J Gastroenterol. 2001; 96:2382-2387.

35. Gasche C., Waldhoer T., Feichtenschlager T. et al. Prediction of response to iron sucrose in inflammatory bowel disease-associated anemia. Am J Gastroenterol 2001; 96 (8): 2382-2387.

36. Gasche C. Anemia in inflammatory bowel disease. In: Satsangi J., Sutherland L.R. (eds): Inflammatory bowel diseases. Churchill Livingstone; 2003: 659-667.

37. Giannadaki E., Potamianos S., Roussomoustakaki M. et al. Autoimmune hemolytic anemia and positive Coombs test associated with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997; 92 (10): 1872-1874.

38. Gisbert JP, Gomollón F. Common misconceptions in the diagnosis and management of anemia in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2008; 103:1299-1307.

39. Goddard AF, Mclntyre AS, Scott- BB. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. British Society of Gastroenterology. Gut. 2000; 46 Suppl 3-4:IVl-IV5.

40. Goodnough LT, Skikne B, Brugnara C. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis. Blood. 2000; 96:823-833.

41. Goodnough LT, Nissenson AR. Anemia and its clinical consequences in patients with chronic diseases. Am J Med. 2004;116 Suppl 7A:1S-2S.

42. Greenstein AJ, Kark AE, Dreiling DA. Crohn's disease of the colon. II. Controversial aspects of hemorrhage, anemia and rectal involvement in- granulomatous disease involving the colon. Am1 J Gastroenterol: 1975; 63:40-48.

43. Gullberg U., Bergh G., Ehinger M., Olsson I. Receptors for hematopoietic regulatory cytokines: overview of structure and function. In: Kurzrock R., Talpaz M. (eds). Cytokines: interleukin and' their receptors. Boston: Kluwer; 1995: 1-17.

44. Gumaste V., Greenstein A.J., Meyers R., Sachar D.B. Coombs-positive autoimmune hemolytic anemia in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1989; 34(9): 1457-1461.

45. Haas JD, Brownlie T 4th. Iron deficiency and reduced work capacity: a- critical review of the research to determine a causal relationship. J Nutr. 2001; 131:676S-688S; discussion 688S-690S.

46. Hoffbrand, AV,. Stewart JS, Booth CG, Mollin DL. Folate deficiency in Crohn's disease: incidence, pathogenesis, and treatment. Br Med J. 1968;2:71-75.

47. Horina JH, Petritsch W, Schmid CR, Reicht G, Wenzl H, Silly H, Krejs GJ. Treatment of anemia in inflammatory bowel' disease with recombinant human- erythropoietin: results in three patients. Gastroenterology. 1993; 104:1828-1831.

48. Kawai M, Sumimoto S, Kasajima Y, Hamamoto T. A case of' ulcerative colitis induced'by oral ferrous, sulfate. Acta Paediatr Jpn. 1992; 34:476—478.

49. Kraus J., Schneider R. Pernicious anemia caused by Crohn's disease of the stomach. Am J Gastroenterol 1979; 71 (2): 202-205.

50. Kulnigg S, Gasche C. Systematic review: managing anaemia in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24:1507-1523.

51. Leitgeb C, Pecherstorfer M, Fritz E, Ludwig H. Quality of life in chronic anemia of cancer during treatment with recombinant human erythropoietin. Cancer. 1994; 73:2535-2542.

52. Makrides M, Growther CA, Gibson RA, Gibson RS, Skeaff CM. Efficacy and tolerability of low-dose iron supplements during pregnancy: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2003; 78:145-153.

53. Mamula P, Piccoli DA, Peck SN, Markowitz JE, Baldassano RN. Total dose intravenous infusion of iron dextran for iron-deficiency anemia in children with-inflammatory bowel-disease. J Pediatr GastroenteroLNutr. 2002; 34:286-290.

54. Means R.T.J., Dessypris E.N., Krantz S.B: Inhibition of human erythroid colony-forming units by interleukin-1 is mediated by gamma interferon. J Cell Physiol: 1992; 150 (1): 59-64.

55. Niv Y, Torten D, Tamir A, Epstein L. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in the upper Galilee, Northern Israel, 1967-1986. Am J Gastroenterol. 1990; 85:1580-1583.

56. Oldenburg B, Koningsberger JC, Van Berge Henegouwen GP, Van Asbeck BS, Marx JJ. Iron and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15:429-438.

57. Pizzi LT, Weston CM, Goldfarb N1, Moretti D, Cobb N, Howell JB, Infantolino A, Dimarino A J, Cohen S. Impact of chronic conditions on quality of life in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2006; 12:47-52.

58. Plum P., Warburg E. Hematological changes, especially megalocytic anemia, in regional ileitis. Acta Med Scandinav 1939; 102: 449-475.

59. Punnonen K., Irjala K., Rajamaki A. Serum transferring receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood" 1997; 89: 1052-1057.

60. Reifen R, Matas Z, Zeidel L, Berkovitch Z, Bujanover Y. Iron supplementation may aggravate inflammatory status of colitis in a rat model. Dig Dis Sci. 2000; 45:394-397.

61. Reilly J, Ryan JA, Strole W, Fischer JE. Hyperalimentation in inflammatory bowel disease. Am J Surgi 1976; 131:192-200.

62. Revel-Vilk S, Tamary H, Broide E, Zoldan M, Dinari G, Zahavi I, Yaniv I, Shamir R. Serum transferrin receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Eur J Pediatr. 2000; 159:585-589.

63. Rice L., Alfrey C.P., Driscoll T. et al. Neocytolysis contributes to the anemia of renal disease. Am J Kidney Dis 1999; 33 (1): 59-62.

64. Rimon E, Kagansky N, Kagansky M; Mechnick L, Mashiah T, Namir M, Levy S. Are we giving too much iron? Low-dose iron therapy, is effective in octogenarians. Am J Med. 2005; 118:1142-1147.

65. Rockey DC. Treatment of iron deficiency. Gastroenterology. 2006; 130:1367-1368'.

66. Sahay R., Orangnell Dr., Scott B.B. Inflammatory bowel- disease and refractory anaemia (myelodysplasia). Gut 1993; 34: 1630-1631.

67. Sandborn W. Erythropoietin for inflammatory bowel disease anemia. Gastroenterology. 1997; 112:660-661.

68. Schreiber S, Howaldt S, Schnoor M, Nikolaus S, Bauditz J, Gasche C, Lochs H, Raedler A. Recombinant erythropoietin for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. N-Engl J Med. 1996; 334:619623.

69. Schreiber S., Raedler A., Stenson W.F., MacDermott R.P. The immunology of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin N Am 1992;21:451-502.

70. De Silva A.P., Mylonaki M., Rampton D.S. Efficacy and usage of oral iron-therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2001; 120: 1393.

71. De Silva AD, Mylonaki M, Rampton DS. Oral iron therapy in inflammatory bowel disease: usage, tolerance, and, efficacy. Inflamm Bowel Dis. 2003; 9:316-320.

72. De Silva AD, TsironiE, Feakins RM, Rampton DS. Efficacy and tolerability of oral iron therapy in inflammatory bowel disease: a prospective, comparative trial. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22:10971105.

73. Silverstein SB, Rodgers GM. Parenteral iron therapy options. Am J Hematol. 2004; 76:74-78.

74. Taffet SL, Das KM: Sulfasalazine. Adverse effects and-desensitization. DigDis Sei. 1983; 28:833-842.

75. Tilbrook P.A., Klinken S.P. The erythropoietin receptor. Int J Biochem Cell Biol 1999; 31 (10): 1001-1005.

76. Tsiolakidou G, Koutroubakis IE. Stimulating erythropoiesis in inflammatory bowel disease associated anemia. World J Gastroenterol. 2007; 13:4798^806.

77. Vatner S.F. Effects of hemorrhage on regional blood* flow distribution in dogs and primates. J Clin lnvest 1974; 54 (2): 225-235.

78. Vijverman. A, Piront P, Belaiche J, Louis E. Evolution of the prevalence and characteristics of anemia in inflammatory bowel diseases between 1993 and 2003. Acta Gastroenterol Belg. 2006; 69:1-4.

79. Walker A.M, Szneke P, Bianchi LA, Field LG, Sutherland LR, Dreyer NA. 5-Aminosalicylates, sulfasalazine, steroid use, and complications in« patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 1997; 92:816-820.

80. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med: 2005;352:1011-1023.

81. Wells CW, Lewis S, Barton JR, Corbett S. Effects of changes in hemoglobin level on quality of-life and cognitive function in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis. 2006; 12:123-130.

82. Werlin SL, Grand RJ: Severe colitis in children and adolescents: diagnosis. Course, and treatment. Gastroenterology. 1977; 73:828-832.

83. WHO/UNICEF/UNU. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention and Control. Report of a joint WHO/UNICEF/UNU consultation. Vol. 39. Geneva: World Health Organization; 1998.

84. Wilson A, Reyes E, Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004; 116 Suppl 7A:44S^9S.

85. Zlotkin S, Arthur P, Antwi KY, Yeung G. Randomized, controlled trial of single versus 3-times-daily ferrous sulfate drops for treatment of anemia. Pediatrics. 2001; 108:613-616.