Анемии различного генеза у больных ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Корякова, Нина Витальевна

• Корякова, Нина Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корякова, Нина Витальевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Критерии включения и исключения исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Критерии, используемые для оценки активности ревматоидного артрита и эффективности терапии.

2.2.3. Лабораторные методы исследования.

2.2.4. Инструментальные методы исследования.

2.2.5. Методы диагностики генеза анемии.

2.2.6. Статистическая обработка результатов.

2.3. Клиническая характеристика больных.

2.3.1. Общая характеристика основной группы.

2.3.2. Клиническая характеристика основной группы в зависимости от генеза анемии.

2.3.3. Клиническая характеристика группы сравнения.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИГНОСТИКИ

АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ДЕФИЦИТА

ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

3.1. Клинические проявления анемии.

3.2. Исследование эритроцитарных индексов.

3.3. Исследование феррокинетических показателей.

3.4. Исследование растворимых рецепторов трансферрина и индекса бТА*/^ ферритина.

3.5. Корреляция лабораторных показателей анемии.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

4.1. Влияние клинико-лабораторных показателей ревматоидного артрита на анемический синдром.

4.2. Значение эритропоэтина в развитии анемии хронических заболеваний.

Глава 5. РОЛЬ ВИТАМИНА В12 И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ В ГЕНЕЗЕ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ.

Глава 6. ТЕЧЕНИЕ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ БАЗИСНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА.

6.1. Течение анемии хронических заболеваний на фоне терапии базисными противовоспалительными препаратами.

6.2. Течение железодефицитной анемии на фоне терапии базисными противовоспалительными препаратами и препаратами железа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анемии различного генеза у больных ревматоидным артритом»

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным заболеванием с хроническим неуклонно прогрессирующим течением, вовлекающим в воспалительный процесс не только суставы, но и внутренние органы [14,17,33,43,90]. Заболевание ассоциируется с повышенной летальностью вследствие развития коморбидных состояний, преимущественно сердечнососудистой патологии, прогрессирующей на фоне хронического воспаления [24,40,111,134]. Существенными являются и экономические затраты государства, связанные прежде всего с потерей работоспособности больных молодого и среднего возраста уже в первые годы заболевания. Еще одна социально значимая проблема РА - снижение качества жизни пациента не только вследствие боли, функциональных нарушений, но и в результате появления психических изменений, в частности депрессии [1,2,5,18,43].

Анемия одно из распространенных внесуставных проявлений РА. Кроме того, снижение гемоглобина (НЬ) может быть коморбидным состоянием или осложнением лечения РА [9,22,27,139,147,151]. Анемия ухудшает течение и увеличивает смертность у пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью, заболеваниями респираторного тракта и нарушением функции почек, а также существенно влияет на общее состояние и качество жизни больного [3,75,88,105]. Для больных РА проблема анемии также весьма актуальна, так как они имеют более высокий риск развития кардиоваскулярных заболеваний и поражения почек по сравнению с общей . популяцией [24,110,111 ].

Анемия у больных РА может иметь разнообразный генез. Самые распространенные причины снижения НЬ при РА - анемия хронических заболеваний (АХЗ) и железодефицитная анемия (ЖДА) [48,114,139,147]. Дифференциальная диагностика анемии различного генеза у больных РА представляет определенные трудности, особенно диагностика дефицита железа на фоне воспалительного процесса.

Каскад воспалительных цитокинов запускает основные механизмы патогенеза АХЗ, в результате чего происходит нарушение всасывания железа в тонком кишечнике, накопление ионов железа внутри системы макрофагов, увеличенная продукция ферритина, а также уменьшение продукции эритропоэтина (ЭПО) и снижение его биологической активности [16,35,150]. Как следствие этих процессов у больных АХЗ регистрируется низкий уровень железа сыворотки, а ферритин, выступая в качестве острофазового показателя, утрачивает свою диагностическую ценность маркера дефицита железа. Поэтому диагностика «истинного» дефицита железа на фоне АХЗ вызывает затруднения.

В последние десятилетия в клиническую практику широко внедряется такой лабораторный маркер дефицита железа, как концентрация растворимых рецепторов трансферрина сыворотки (бТЖ.). бТА^ представляет собой пептид, который отщепляется от поверхностных рецепторов мембраны клетки под воздействием внеклеточных протеаз [7,20,121,150]. Ряд исследований показали, что экспрессия поверхностных рецепторов трансферрина при АХЗ меньше, чем при дефиците железа, соответственно концентрация бТ®. увеличивается при «истинном» дефиците железа и не отличается от нормальных значений при АХЗ [100,107,121,138,153]. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для диагностики дефицита железа обладает математический индекс бТЖУ^ ферритина [7,58,64,121,138].

Большой интерес вызывает определение уровня ЭПО в сыворотке крови, как возможность оценить один из патогенетических механизмов развития АХЗ, а именно подавление синтеза ЭПО воспалительными цитокинами, так и в плане применения рекомбинантного человеческого ЭПО в патогенетической терапии анемии у больных иммуновоспалительными заболеваниями [35,86,95,119].

Мегалобластная анемия у больных РА наблюдается гораздо реже по сравнению с АХЗ и ЖДА. Однако, в литературе имеются указания на то, что снижение концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты (ФКт) может быть связано с активностью и длительностью РА. Кроме того, на уровень ФКт может влиять лечение цитостатическими препаратами, обладающими антифолатной активностью [36,127,147].

Анемия у пациентов с РА может носить и ятрогенный характер при развитии миелосупрессии на фоне цитостатической терапии, или в результате желудочно-кишечных кровотечений на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикостероидов (ГКС) [29,31,33].

До сих пор остаются открытыми некоторые вопросы терапевтической тактики у больных РА и анемией. Терапия выбора АХЗ - купирование или подавление активности основного заболевания, приведшего к данной анемии [16,150]. Таким образом, у больных РА основа лечения АХЗ - это эффективная терапия РА базисными противовоспалительными препаратами (БГТВП). При отсутствии возможности проведения эффективного лечения основного заболевания рассматриваются альтернативные варианты. К ним относится заместительная трансфузионная терапия в случае тяжелой или жизнеугрожающей анемии и применение рекомбинантного человеческого ЭПО [33,85,95,119,150]. Вопрос терапии препаратами железа на фоне заболеваний, вызывающих АХЗ, остается дискутабельным. С одной стороны, железо является питательным субстратом для микроорганизмов и опухолевых клеток. Кроме того, участвуя в образовании гидроксильных радикалов, железо может привести к повреждения различных тканей, в том числе и к эндотелиальной дисфункции, увеличивая риск сердечнососудистых осложнений [150]. С другой стороны, ряд исследований показали, что у больных РА и пациентов с терминальной стадией заболеваний почек на фоне терапии препаратами железа наблюдалось ингибирование образования альфа-фактора некроза опухоли (ФНО-а), что снижало активность заболевания [95,149]. Путь введения препаратов железа также вызывает вопросы, так как на фоне хронического воспаления в результате секреции белка гепсидина нарушается всасывание железа в кишечнике [13,77,81].

С учетом вышеизложенного в работе проведено изучение особенностей анемического синдрома у больных РА, включая дифференциальную диагностику дефицита железа и АХЗ; значимость определения уровня ЭПО; оценку уровня витамина В12 и ФКт на фоне РА; а также течение анемии на фоне терапии БПВП и препаратами железа.

Цель исследования

Изучить особенности анемии у больных ревматоидным артритом и оценить влияние базисной противовоспалительной терапии и терапии препаратами железа на течение анемического синдрома.

Задачи работы

1. Изучить причины развития анемии у больных ревматоидным артритом.

2. Выявить лабораторные маркеры, необходимые для дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии, у больных ревматоидным артритом.

3. Исследовать влияние активности ревматоидного артрита на тяжесть анемии.

4. Определить концентрацию эритропоэтина у больных ревматоидным артритом и изучить его роль в развитии анемии.

5. Оценить значение витамина В12 и фолиевой кислоты в генезе снижения гемоглобина у больных ревматоидным артритом.

6. Проанализировать течение анемического синдрома на фоне терапии базисными противовоспалительными препаратами.

7. Оценить динамику лабораторных показателей анемии у больных ревматоидным артритом на фоне лечения препаратами железа.

Научная новизна работы В ходе работы изучены клинические синдромы и исследованы лабораторные показатели анемии, в частности маркеры дефицита железа, у больных ревматоидным артритом и пациентов с железодефицитной анемией, не имеющих иммуновоспалительных заболеваний. Кроме того, при диагностике дефицита железа использованы концентрация растворимых рецепторов трансферрина и индекс их отношения к логарифму ферритина, которые не имеют широкого применения в клинической практике. Проанализирована диагностическая ценность определения этих показателей у больных ревматоидным артритом по сравнению со стандартными феррокинетическими показателями. Выявлены лабораторные маркеры дефицита железа, на которые не влияет воспалительный процесс, изучена их степень корреляции с другими показателями анемии. Проанализировано значение исследования уровня эритропоэтина. Определены концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты у больных ревматоидным артритом на фоне проводимой цитостатической терапии. Изучена корреляционная связь лабораторных характеристик анемии и клинико-лабораторных показателей активности ревматоидного артрита.

Практическая ценность работы

С помощью полученных результатов возможно выявление пациентов с дефицитом железа на фоне такого иммуновоспалительного заболевания, как ревматоидный артрит, что позволяет назначить дополнительную терапию препаратами железа для купирования анемического синдрома. Достоверный прирост уровня гемоглобина как на фоне эффективной базисной противовоспалительной терапии у больных анемией хронических заболеваний, так и на фоне ферротерапии у пациентов с «истинным» дефицитом железа, позволяет считать обязательным использование стандартных феррокинетических показателей для определения генеза анемии на фоне иммунновоспалительного процесса с целью оптимизации терапии анемического синдрома, и соответственно, улучшения прогноза данной когорты больных. Кроме того, выявлены ситуации, когда определение дополнительных маркеров дефицита железа - растворимых рецепторов трансферрина и индекса их отношения к логарифму ферритина - является наиболее целесообразным.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ревматоидным артритом наиболее часто наблюдается анемия хронических заболеваний, тяжесть которой прямо коррелирует с активностью воспаления.

2. Для диагностики дефицита железа при ревматоидном артрите, кроме общепринятых гематологических и феррокинетических показателей, целесообразно определение концентрации растворимых рецепторов трансферрина и их отношения к логарифму ферритина.

3. Основой купирования анемии хронических заболеваний у больных ревматоидным артритом является эффективная терапия базисными противовоспалительными препаратами, назначение ферротерапии оправдано при выявленном железодефицитном характере анемии.

Вклад автора в проведенное исследование

Проведен отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании. Автор принимал непосредственное участие в определении с помощью иммуноферментного анализа концентрации растворимых рецепторов трансферрина. Выполнена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 4 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего научные работы, из них отечественных и иностранных. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 11 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Корякова, Нина Витальевна

выводы

1. Основные причины снижения гемоглобина у больных ревматоидным артритом - анемия хронических заболеваний (70,1% случаев) и железодефицитная анемия (23,9% случаев).

2. Лабораторными маркерами дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии у больных ревматоидным артритом являются эритроцитарные индексы (МСУ, МСН) и ферритин, достоверно более высокие при анемии воспаления (р < 0,001), а также железосвязывающие способности сыворотки и индекс зТЖ/1о§ ферритина, значения которых достоверно больше при дефиците железа (р < 0,001).

3. Более высокая активность ревматоидного артрита, с учетом индекса БА828 и уровня СРБ, приводит к более низкому значению гемоглобина при анемии хронических заболеваний (коэффициент корреляции Я—О,38 [р < 0,05] и -0,52 [р < 0,001] соответственно).

4. Концентрация эритропоэтина у большей части больных ревматоидным артритом на фоне анемии хронических заболеваний (88,6%) находится в пределах референсных значений (медиана 23,2 [13,2 - 36,6] мМЕ/мл) и достоверно уменьшается при купировании анемии (р < 0,05), что может быть свидетельством недостаточной продукции данного гормона.

5. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, выявленный у 3,0% больных ревматоидным артритом и несвязанный с длительностью, активностью заболевания и цитостатической терапией, приводит к развитию мегалобластного эритропоэза только в 1,5% случаев.

6. Достоверный прирост гемоглобина у пациентов с анемией хронических заболеваний (р < 0,05), сопровождающийся увеличением железа сыворотки и снижением ферритина, наблюдается только на фоне эффективной базисной противовоспалительной терапии, а в первые 6 месяцев у большей части больных (66,7%) - при дополнительном назначении глюкокортикостероидов.

7. На фоне ферротерапии у больных ревматоидным артритом с анемией железодефицитного генеза независимо от эффективности базисной противовоспалительной терапии регистрируется достоверное увеличение уровня гемоглобина, железа сыворотки и ферритина (р < 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии необходимо комплексное исследование с определением эритроцитарных индексов, железосвязывающих способностей сыворотки, ферритина и растворимых рецепторов трансферрина.

2. Целесообразно использование уровня ферритина менее 30 нг/мл и значения индекса 8ТЖ/1о§ ферритина более 2 для диагностики дефицита железа у больных ревматоидным артритом.

3. Лечение истинной железодефицитной анемии у больных ревматоидным артритом следует проводить независимо от активности заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корякова, Нина Витальевна, 2010 год

1. Адрианова И.А., Амирджанова В.Н., Кричевская O.A. и др. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом // Научно-практич. ревматол. 2006. — № 2. — С. 11-17.

2. Адрианова И.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Оценка функционального статуса и определение инвалидности при ревматоидном артрите // Научно-практич. ревматол. 2007. - № 2. - С. 51-55.

3. Александрия Л.Г., Казанцева Т.Ф., Моисеев B.C. Анемия при хронических заболеваниях: фактор сердечно-сосудистого риска при хронической сердечной недостаточности и нефропатиях // Клин, фармакол. терап. 2007. - № 16. - С. 10-14.

4. Амирджанова В.Н. Шкалы боли и HAQ в оценке пациента с ревматоидным артритом // Научно-практич. ревматол. 2006. - № 2. - С. 6065.

5. Бакшеев В.И., Коломоец Н.М. Эритропоэтин в клинической практике // Клин. мед. 2007. - Т. 85. - № 9. - С. 30-37.

6. Галушко Е.А. Анемия хронического заболевания // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 3. - С. 70-78.

7. Герцог O.A., Сизиков А.Э., Коненкова Л.П., и др. Клинико -иммунологическая характеристика больных ревматоидный артритом с анемией // Научно-практич. ревматол. 2007. - № 1. - С. 28-33.

8. Гринфельд Е.С. Анемия у людей пожилого возраста // РМЖ 2008. -Т. 16-№29.-С. 1944-1947.

9. Гусева Н.Г. Проблема ассоциации ревматических и онкологических заболеваний (патогенетические и клинические аспекты) // Научно-практич. ревматол. 2004. - № 4. - С. 60-67.

10. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А. Состояние процессов свободнорадикального перикисного окисления у больных железодефицитной анемий на фоне лечения препаратом Сорбифер Дурулес // РМЖ. 2008. - Т. 16. - № 17.-С. 1116-1119.

11. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Роль гепсидина в патогенезе анемии хронических заболеваний // Гематол. трансфузиол. -2006.-Т. 51.-№5.-С. 31-34.

12. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А. О классификации ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 1. - С. 5-16.

13. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. и др. Кардиоренальный анемический синдром: клиническое значение и принципы терапии // Тер. архив. 2005. - Т. 77. - №6. - С.82-87.

14. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Чеботарева Н.В., и др. Анемия хронических заболеваний // Врач. 2006. - № 4. - С. 17-20.

15. Коршунов Н.И. Ревматоидный артрит: диагностика и лечение // РМЖ. 2005. - Т. 13. - № 14. - С. 956-965.

16. Кремлева О.В., Колотова Г.Б. Ревматоидный артрит: влияние болезни на социальные аспекты качества жизни // Научно-практич. ревматол. 2004. -№ 2. - С.14-18.

17. Кузнецова Ю.И., Ковригина Е.С., Байдун Л.В. и др. Использование эритроцитарных индексов и показателей обмена железа вдифференциальной диагностике микроцитарных анемий // Гематол. трансфузиол. 2000. - Т. 45. - № 6. - С. 46-48.

18. Левина А.А., Коган А.Е., Буларгина Т.В. и др. Клиническое значение определение растворимого трансферринового рецептора // Клин. лаб. диагност. 2003. - № 6. - С. 42-46.

19. Левина А.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа // Педиатрия. 2008. - Т. 87. - № 1. - С. 67-74.

20. Мазуров В.И., Лила A.M. Особенности анемического синдрома у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой // Мед. академ. журнал. 2001. - № 1. — С. 58-65.

21. Мазуров В.И. (ред.) Клиническая ревматология: руководство для врачей. Спб: Фолиант, 2005. - 520 с.

22. Мазуров В.И., Столов С.В., Якушева В.А. и др. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии // Научно-практич. ревматол. 2006. - № 4. - С. 28-34.

23. Матюшивеч В.Б., Шамратова В.Г. Изменение показателей тромбоцитов в периферической крови при железодефицитной анемии // Гематол. трансфузиол. 2005. - Т. 50. - № 2. - С. 29-32.

24. Мошнина М.А. Генетика ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2005. - № 4. - С. 62-69.

25. Муравьев Ю.В., Галушко Е.А. Особенности анемии при ревматоидном артрите // Тер. Архив. 2002. - Т. 74. - № 1. - С. 77 - 79.

26. Муравьев Ю.В., Скрипко Е.В. Нужно ли назначать фолиевую кислоту больным ревматоидным артритом в период лечения метотрексатом? // Научно-практич. ревматол. 2005. - № 6. - С. 46-48.

27. Насонов Е.Л. Метотрексат: Перспективы применения в ревматологии. -М: Филоматис, 2005. 200 с.

28. Насонов E.JI., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. и др. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Клин, фармакол. терап. 2005. - № 1. - С. 72-75.

29. Насонов Е.Л. (ред.) Лечение ревматоидного артрита: клинические рекомендации. М: Алмаз, 2006. - 118 с.

30. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов // Тер. архив 2007. - Т. 79. - № 5. -С. 5-8.

31. Насонова В.А., Насонов Е.Л. (ред.) Ревматология: национальное руководство. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 720 с.

32. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики //Тер. Архив. 2009. - Т. 81.-№ 6.-С. 5-10.

33. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Синдром неадекватной продукции »эритропоэтина при анемии // Гематол. трансфузиол. 1999. - Т. 44. - № 3. -С. 30-32.

34. Перекатова Т.Н., Остроумова М.Н. Дефицит витамина В12 // Вестн. гематол. 2007. - Т. 3. - № 1. - С. 71-79.

35. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Диагностическая значимость морфологических особенностей эритроцитов в мазках периферической крови // Гематол. трансфузиол. 2005. - Т. 50. - № 5. - С. 13-17.

36. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Писарев В.В. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите // Научно-практич. ревматол. — 2009. № 3. - С. 4-11.

37. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М: Медиа Сфера, 2003. - 312 с.

38. Сатыбалдыев А.М., Акимова Т.Ф. Ревматоидный артрит: преждевременная смертность, возможные пути ее снижения // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 2. - С. 35-43.

39. Сигидин Я.А., Балабанова P.M. Ретроспектива и ренессанс ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 2 (приложение). - С. 9-13.

40. Смирнов А.В. Дифференциальная рентгенологическая диагностика поражения суставов кисти при ревматических заболеваниях // Consilium-medicum. 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 76-83.

41. Чичасова Н.В., Владимиров С.А., Иголкин Е.В. и др. Бремя ревматоидного артрита: медицинские и социальные проблемы // Научно-практич. ревматол. 2009. — № 1. - С. 4-10.

42. Федоренко Е.В., Лукина Г.В., Сигидин Я.В., и др. Сравнительная эффективносить современных методов терапии раннего ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 4. - С. 36-40.

43. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах российской федерации // Научно-практич. ревматол. 2006. - № 2. - С. 4-10.

44. Шамов И.А., Моллаева Н.Р. Состояние микроциркуляции при железодефицитной анемии // Гематол. трансфузиол. 2005. - Т. 50. - № 2. -С. 33-36.

45. Щербинина С.П., Романова ЕА., Левина А.А. и др. Диагностическое значение комплексного исследования показателей метаболизма железа в клинической практике // Гематол. трансфузиол. 2005. - Т. 50. - № 5. - С. 23-28.

46. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. Anemia in rheumatoid arthritis: high prevalence of iron-deficiency anemia in Indian patients // Rheumatol. Int. 2006. - V. 26. - № 12. - P. 1091-1095.

47. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 update // Arthr. Rheum. 2002. - V. 46. - P. 328-346.

48. Andrews N.C. Forging a field: the golden age of iron biology // Blood. -2008. V. 112. - № 2. - P. 219-230.

49. Arndt U., Kaltwasser J.P., Gottschalk R., et al. Correction of iron-deficient erythropoiesis in the treatment of anemia of chronic disease with recombinant human erythropoietin // Ann. Hematol. 2005. - V. 84. - № 3. - P. 159-166.

50. Arnett F.C., Edworthy S. M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1988. -V. 31. - P. 315-324.

51. Artac H., Coskun M., Karadogan I., et al. Transferrin receptor in proliferation of T lymphocytes in infants with iron deficiency // Intern. J. Lab. Hematol. 2007. - V. 29. - № 4. - P. 310-315.

52. Atanasiu V., Manolescu B., Stoian I. Hepcidin central regulator of iron metabolism // Eur. J. Haematol. - 2007. - V. 78. - № 1. - P. 1-10.

53. Auerbach M., Coyne D., Ballard M. Intravenous iron: from, anathema to standart of care // Am. J. Hematol. 2008. - V. 83. - № 7. - P. 580-588.

54. Barron B. A., Hoyer J.D., Tefferi A. A bone marrow report of absent stainable iron deficiency // Ann. Hematol. 2001. - V. 85. - № 9. - P. 567-573.

55. Beerenhout C., Bekers O., Kooman J. P., et al. A comparison between the soluble transferrin receptor, transferrin saturation and serum ferritin as markers of iron state in hemodialysis patients // Nephron. 2002. - V.92. - № 1. - P.32-35.

56. Benn H. P., Drews J., Randzio G., et al. Does active rheumatoid arthritis affect intestinal iron absorption? // Ann. Rheum. Dis. 1988. - V. 47. - № 2. - P. 144-149.

57. Beutler E., Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? // Blood. 2006. - V. 107. - P. 1747-1750.

58. Brugnara C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches.// Clin. Chem. 2003. - V.49. - P. 1573-1578.

59. Capocasale R.G., Makropoulos D.A., Achuthanandam R., et al. Myelodysplasia and anemia of chronic disease in human tumor necrosis factor-a transgenic mice // Cytometry. 2008. - V. 73. - № 2. - P. 148-159.

60. Choi C.W., Cho W.R., Park K.H. et al. The cutoff value of serum ferritin for the diagnosis of iron deficiency in community residing older persons // Ann. Hematol. - 2005. - V. 84. - № 6. - P. - 358-361.

61. Choi J.W. Serum-soluble transferring receptor concentration in Helicobacterpylori-associated iron-deficiency anemia // Ann. Hematol. 2006. -V. 85.-№ 10. -P.735-737.

62. Choi J.W. Combination index of soluble transferrin receptor and mean corpuscular hemoglobin for evaluating iron deficiency in end-stage renal disease // Ann. Hematol. 2007. - V. - 86. - № 1. - P. 75-77.

63. Davis D., Charles P.J., Potter A., et al. Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: in vivo effects of tumour necrosis factor a blocade // Br. J. Rheumatol. 1997. - V 36. - P. 950-956.

64. Dayer J.-M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor // Rheumatology. 2009. - V. 49. - P. 15-24.

65. Dervieux T., Greenstein N., Kremer J. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosages calation in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2006. - V. 1. -P. 3095-3103.

66. Doube A., Davis M., Smith J. G., et al. Structured approach to the investigation of anaemia in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1992. - V. 51. - № 4. - P. 469-472

67. Emery P. Treatment of rheumatoid arthritis // BMJ. 2006. - V. 332. - P. 152-155.

68. Ershler W.B., Chen K., Reyes E.B., et al. Economic burden of patients with anemia in selected disease // Value Health. 2005. - V. 8. - № 6. - P. 629-638.

69. Ezekowitz J., McAlister F., Armstrong P. Anemia is common in heart failure and associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new-onset heart failure // Circulation. 2003. - V. 107. - № 2. - P. 223-225.

70. Fitzsimons E.J., Houston T., Munro R., et al. Erythroblast iron metabolism and serum soluble transferring receptor values in the anemia of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2002. - V. 47. ~ P. 166-171.

71. Fleming R.E., Bacon B.R. Orchestration of iron homeostasis // N. Eng. J. Med.-2005.-V. 352.-P. 1741-1744.

72. Francis J., Sheridan D., Samanta A., et al. Iron deficiency anaemia in chronic inflammatory rheumatic diseases: low mean cell haemoglobin is a better marker than low mean cell volume // Ann. Rheum. Dis. 2005. - V. 64. - № 5. -P. 787-788.

73. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation // Blood. 2003. - V. 102. - № 3. - P. 783-788.

74. Glossop J.R., Dawels P.T., Hassell A.B., et al. Anemia in rheumatoid arthritis: association with polymorphism in the tumor necrosis factor receptor I and II genes // J. Rheumatol. 2005. - V. 32. - P. 1673-1678.

75. Goodnough L.T., Bach R.G. Anemia, transfusion, and mortality // N. Engl. J. Med. 2001. -V.345. - P. 1272-1274.

76. Gudbjornson B., Hallgren R., Wide L., et al. Response of anaemia in rheumatoid arthritis to treatment with subcutaneous recombinant human erythropoietin // Ann. Rheum. Dis. 1992. - V. 51. - № 6. - P. 747-752.

77. Guralnik J.M., Ershler W.B., Schrier S.L., et al. Anemia in the Elderly: a public crisis in haematology // Haematology. 2005. - P. 528 - 532.

78. Han C., Rahmon M.U., Doyle M., et al. Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2007. - V. 34.-P. 2177-2182.

79. Hansen T.M., Hansen N.E. Serum ferritin as indicator of iron responsive anaemia in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1986. - V. 45.- № 7. P. 596-602.

80. Harris E.D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implication for therapy//N. Engl. J.Med. 1990. -V. 322. -P. 1277-1289.

81. Harris E.D. Jr. Prednisolone in early rheumatoid arthritis: an antiinvasive effect // Arthr. Rheum. 2005. - V. 52. - P. 3324-3325.

82. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production // J. Interferon Cytokine Res. 1998. - V. 18. - P. 555-559.

83. Jun Y.H., Nahm C.H., Choi J.W. Characteristics of non-anemic healthy adolescents with serum-soluble transferring receptor concentrations outside the reference interval // Ann. Hematol. 2008. - V. 87. - № 7. - P. 571-573.

84. Kaltwasser J.P., Kessler U., Gottschalk R. et al. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2001. - V. 28. - P. 2430-2436.

85. Karie S., Gandjbakhch F., Janus N. Kidney disease in RA patients: prevalence and implication on RA-related drugs management: the MATRIX study // Rheumatology. 2008. - V. 47. - P. 350-354.

86. Kendall R., Wasti A., Harvey A., et al. The relationship of haemoglobin to serum erythropoietin concentrations in the anaemia of rheumatoid arthritis: the effect of oral prednisolone // Br. J. of Rheumatol. 1993. - V. 32. - P. 204-208.

87. Killip S., Bennett J.M., Chambers M.D. Iron deficiency anemia // Am. Fam. Phys. 2007. - V.75. - № 5. - P. 671-678.

88. Kogan A., Filatov V., Gusev N. et al. Immunological study of complex formation between soluble transferring receptor and transferring // Am. J. Hematol. 2005. - V. 79. - № 4. - P. 281-287.

89. Kuiper Kramer P.A., Huisman G.M.S., van der Malen-Sinke J., et al. The expression of transferring receptor on erythroblast in anaemia of chronic disease, myelodysplastic syndrome and iron deficiency // Acta Haematol. - 1997. - V. 97. -P. 127-131.

90. Kuroda T., Tanabe N., Harado T. Long-term mortality outcome in patients with reactive amyloidosis associated with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol. 2006. - V. 25. - № 4. - P. 498-505.

91. Lee D.M., Kiener H.P., Agarwal S.K., et al. Cadherin-11 in synovial lining formation and pathology in arthritis // Science. 2007. - V. 315. - P. 1006-1010.

92. Lim A.Y.N., Caffney K., Scott D.G.I. Methotrexate-induced pancitopenia: serious and under reported? Our experience of 25 cases in 5 year // Rheumatology. - 2005. - V. 44. - 1051-1055.

93. Lipsky P. E. Why does rheumatoid arthritis involve the joints? // N. Engl. J. Med. 2007. - V. 356. - № 123. - P. 2419-2420.

94. Locatelli F., Del Vecchiop L., Pozzoni P. Anemia and cardiovascular risk: the lesson of the CREATE trial // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - V.17. - P. S262-S266.

95. Mast A.E., Blinder M.A., Gronowski A.M., et al. Clinical utility of the soluble transferring receptor and comparison with serum ferritin in several populations // Clin. Chem. 1998. - V. 44. - P. 45-51.

96. McGrath H., Rigby Jr., Rigby P.G. Hepcidin: inflammations iron curtain // Rheumatology. 2004. - V. 43. - P. 1323-1325.

97. Metzgeroth G., Adelberger V., Dorn-Beineke A., et al. Soluble transferrin receptor and zink protoporphyrin competitors or efficient partners? // Eur. J. Haematol. - 2005. - V. 75. - № 4. - P. 309-317.

98. Misra R., Wakhlu A., Krishnani N., et al. Prevalence of silent amyloidosis in rheumatoid arthritis and its clinical significance // J. Rheumatol. 2004. - V. 31. -P.1013-1014.

99. Nemeth E., Preza G.C., Jung C.- L., et al. The N-terminus of hepsidin is essential for its interaction with ferroportin: structure functional study // Blood. - 2006. - V. 107.-№ l.-P. 328-333.

100. Nielsen J., Andersen L. S., Ludwigsen E., et al. Anaemia of rheumatoid arthritis: serum erythropoietin concentrations and red cell distribution with in relation to iron status // Ann. Rheum. Dis. 1990. - V. 49. - № 6. - P. 349-353.

101. Nikolaisen C., Figenschau Y., Nossent J.C. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6 mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality // J. Rheumatol. - 2008. - V. 35. - P. 380-386.

102. O'Dell J.R. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2004. - V. 350. - P. 2591-2602.

103. Paradkar P.N., Domenico I.D., Durchfort N., et al. Iron depletion limits intracellular bacterial growth in macrophages // Blood. 2008. - V. 112. - № 3. -P. 866-874.

104. Park G., Park C.Y., Jang S.J., et al. Soluble transferring receptor-ferritin index and estimated body iron in iron-deficiency anemia in "select" chronic disease // Ann. Hematol. 2009. - V. 88. - № 9. - P. 913-915.

105. Plenge R.M., Seielstad M., Padyukov L., et al. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis a genomewide study // N. Engl. J. Med. - 2007. - V. 357.-P. 1199-1209.

106. Punnonen K., Iijala K., Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency // Blood. 1997. - V. 89. - № 3.-P. 1052-1057.

107. Radovits B.J., Fransen J., van Riel P.L., et al. Influence of age and gender on the 28-joint Disease Activity Score (DAS28) in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2008. - V. 67. - № 8. - P. 1127-1131.

108. Ravindran V., Jain S., Mathur D.S. The differentiation of anaemia in rheumatoid arthritis: parameters of iron-deficiency in an Indian rheumatoid arthritis population // Rheumatol. Int. 2008. - V. 28. - № 6. - P. 507-511.

109. Ranganathan P., McLeod H.L. Methotrexate pharmacogenetics // Arthr. Rheum. 2006. - V. 54. - P. 1366-1377.

110. Remacha A.F., Souto J.C., Soria J.M., et al. Genomewide linkage analysis of soluble transferring receptor plasma levels // Ann. Hematol. 2006. - V. 85. -№ 6. - P. 25-28.

111. Salliot C., van der Heijde D. Long term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research // Ann. Rheum. Dis. 2009. - V. 68. - № 6. - P. 1100-1104.

112. Segal R., Baumaehl Y., Elkayam O. Anemia, serum vitamin B12, and folic acid in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and systemic lupus erythematosus // Rheumatol. Int. 2004. - V. 24. - № 1. - P. 14-19.

113. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A., et al. Anemia, chronic renal disease and chronic heart failure: the cardiorenal anemia syndrome // Transfus. Altern. Transfus. Med. -2008. V. 10.-P. 189-196.

114. Singh Y.P., Aggarwal A., Misra R., et al. Low-dose methotrexate-induced pancytopenia // Clin. Rheumatol. 2007. - V. 26. - № l. - p. 84-87.

115. Skikne B.S. Serum transferring receptor // Am. J. Hematol. 2008. - V. 83. - № 11. - P. 872-875.

116. Smith M.A., Knight S.M., Maddison P.J., et al. Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: effect of the blunted response to erythropoietin and of interleukin 1 production by marrow // Ann. Rheum. Dis. 1992. - V. 51. - № 6. -P. 753-757.

117. Sokka T., Abelson B., Pincus T. Mortality in rheumatoid arthritis: 2008 update // Clin. Exp. Rheumatol. 2008. - V. 26. - Suppl.51. - P. S35-S61.

118. Song J.-S., Park W., Bae S.-K. The usefulness of serum transferring receptor and ferritin for assessing anemia in rheumatoid arthritis: comparison with bone marrow iron study // Rheumatol. Int. 2001. - V. 21. - № 1. - P. 24-29.

119. Stross P. Anemia management: intravenous iron can enable a reduction in blood transfusions a benefit for patients and hematology wards // Transfiis. Altern. Transfus. Med. - 2007. - V. 9. - P. 19-25.

120. Suominen P., Punnonen K., Rajamaki A., et al. Serum transferrin receptor and transferrin receptor-ferritin index identify healthy subjects with subclinical iron deficits // Blood. 1998. - V.92. - № 8. - P. 2934-2939.

121. Swaak A. Anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis: aspects of prevalence, outcome, diagnosis, and the effect of treatment on disease activity // J. Rheumatol. 2006. - V. 33. - P. 1467-1468.

122. Theurl I., Mattle V., Seifert M., et al. Dysregulated monocyte iron homeostasis and erythropoietin formation in patient with anemia of chronic disease // Blood. 2006. - V.107. - № 10. - P. 4142-4148.

123. Theurl I., Aigner E., Theurl M., et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications // Blood. 2009. - V. 113. - № 21. - P. 5277-5286.

124. Tomosugi N., Kawabata H., Wakatabe R., et al. Detection of serum hepcidin in renal failure and inflammation by using Protein Chip System // Blood. -2006.-V. 108. -№ 4. P. 1381-1387.

125. Umbreit J. Iron deficiency: a concise review // Am. J. Hematol. 2005. - V. 83. -№ 3. - P. 225-231.

126. Vreugdenhil G., Wognum A.W., van Eijk H.G., et al. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness // Ann. Rheum. Dis. 1990. - V. 49. - № 1. - P. 93-98.

127. Wassenberg S., Rau R., Steinfeld P., et al. Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years

128. Arthr. Rheum. 2005. - V. 52. - P. 3371-3380.

129. Weiss G., Meusburger E., Radacher G., et al. Effect of iron treatment on circulating cytokine levels in ESRD patients receiving recombinant human erythropoietin // Kidney Int. 2003. - V. 64. - P. 572-578.

130. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease // N. Engl. J. Med. -2005. V. 352. - P. 1011-1023.

131. Wolf F., Michaud K. Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2006. - V. 33. - P. 1516-1522.

132. Young A., Dixey J., Kulinskaya E. Which patients stop working because of rheumatoid arthritis? Results of five years follow up in 732 patients from the Early RA Study (ERAS) // Ann. Rheum. Dis. 2002. - V. 61. - № 4. - P. 335340.

133. Zoli A., Altomonte L., Mirone L., et al. Serum transferrin receptors in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1994. - V. 53. - № 10. - P. 699-701.