Возрастные особенности метаболизма железа у детей и подростков в норме и патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Казюкова, Тамара Васильевна

• Казюкова, Тамара Васильевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Казюкова, Тамара Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПРОЦЕССЫ

МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА И ЕГО РЕГУЛЯЦИИ, ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКУ И ЛЕЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Биологическая роль железа.

1.2. Распределение железа в организме.

1.3. Регуляция гомеостаза и передвижения железа.

1.3.1. Регуляция абсорбции железа в кишечнике.

1.3.2. Регуляция возвращения железа в рециркуляцию.

1.3.3. Регуляция передвижения железа (феррокинстика) и характеристика жслезорегулирующих белков

1.4. Причины дефицита железа у детей и подростков.

1.4.1. Причины дефицита железа в раннем возрасте

1.4.2. Запасы железа.

1.4.3. Причины дефицита железа у подростков.

1.5. Лабораторные маркеры дефицита железа.

1.5.1. Общий анализ крови.

1.5.2. Биохимические маркеры дефицита железа.

1.5.3. Другие методы диагностики дефицита железа

1.6. Дифференциальный диагноз железодефицитных состояний.

1.7. Коррекция дефицита железа.

1.7.1. Диетическая коррекция дефицита железа.

1.7.2. Медикаментозная коррекция дефицита железа

1.7.3. Профилактика дефицита железа.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация исследования и общая характеристика работы.

2.2. Характеристика материала для исследования.

2.3. Методики обследования и методы исследования.

2.3.1. Анализ гемограммы.

2.3.2. Методы определения показателей метаболизма железа, факторов гемопоэза, уровня цитокинов.

2.3.3.Методы определения показателей окислительного стресса.

2.3.4.Методики оценки речевых навыков, психомоторного развития, когнитивных функций у детей и подростков.

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ В ПЕРИОД

АНТЕНАТАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ.

3.1. Метаболизм железа и его регуляция у здоровых плодов в период раннего онтогенетического развития.

3.2. Метаболизм железа и его регуляция у плодов с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Глава 4. ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА У ЗДОРОВЫХ

ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.

4.1. Показатели метаболизма железа у здоровых детей раннего возраста.

4.2. Показатели метаболизма железа у здоровых подростков

Глава 5. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА У ДЕТЕЙ И

ПОДРОСТКОВ.

5.1. Причины дефицита железа у детей раннего возраста.

5.1.1. Причины железодефицитных состояний у детей раннего возраста, живущих в семейном окружении

5.1.2. Причины развития дефицита железа у детей раннего возраста, оставшихся с рождения без опеки родителей.

5.1.3. Причины развития дефицита железа у детей раннего возраста, находящихся в доме ребенка Учреждения ГУИН г. Можайска.

5.2. Причины развития дефицита железа у подростков.

5.2.1. Причины железодефицитных состояний у подростков, живущих в семейном окружении.

5.2.2. Причины развития дефицита железа у мальчиковподростков, находящихся вне семейного окружения.

Глава 6. МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА ПРИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЯХ И АНЕМИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

6.1. Показатели метаболизма железа у детей и подростков при железодефицитных состояниях.

6.2. Показатели метаболизма железа при инфекционновоспалительных заболеваниях у детей и подростков.

Глава 7. ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА ПРИ

ПРОВЕДЕНИИ ФЕРРОТЕРАПИИ.

7.1. Общие принципы ферротерапии.

7.2. Показатели метаболизма железа при проведении ферротерапии.

7.2.1. Оценка эффективности лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные особенности метаболизма железа у детей и подростков в норме и патологии»

Актуальность проблемы. Железодефицитные состояния (ЖДС) до сих пор остаются одной из актуальнейших проблем здравоохранения во всем мире в связи с их широкой распространенностью, особенно среди грудных детей, подростков, менструирующих женщин, которые и составляют группы высокого риска по развитию дефицита железа (ДЖ). Согласно данным ВОЗ, у каждого 5-6 жителя нашей планеты выявляется ДЖ той или иной степени выраженности (299, 315). В России у 30-75% детей различного возраста регистрируются ЖДС, причем в 10-38% случаев - в форме желсзодефицитной анемии (ЖДА) (7, 8, 27, 28, 31, 55). В Москве за последние 10 лет показатель заболеваемости ЖДА среди детей раннего возраста увеличился почти в 3 раза, составляя 8,2-10,4% (79, 80, 81). Столь высокая распространенность ЖДС в России обусловлена современными социально-экономическими условиями, приведшими к ухудшению материального состояния семей, что отразилось на количественной и, особенно, качественной характеристике питания (7, 87, 88, 92). У детей раннего возраста развитие ДЖ связано, в основном, именно с алиментарным фактором (39, 40, 44, 45, 69), а у подростков - с пубертатным спуртом, редуцированными диетами, хроническими заболеваниями, на фоне чего у девушек наступают менархе, регистрируются нарушения менструальной функции (10, 23, 26, 37, 38, 43), в то время как у юношей происходит стремительное нарастание мышечной массы (46, 47, 49, 72, 75, 291, 297, 300).

Дефицит железа возникает в результате длительно существующего отрицательного баланса железа, причинами которого являются либо его недостаточное поступление в организм, либо его повышенное расходование, иногда - сочетание обеих причин. Железо - незаменимый микроэлемент, присущий всему живому на земле, оно участвует в осуществлении основных функций жизнеобеспечения. Это, прежде всего, продуцирование железосодержащих молекул (гемоглобин, миоглобин и др.) и нормальное функционирование железо-зависимых реакций (участвующих в продукции интерлейкинов, Т-киллеров, Т-супрессоров, металлоферментов, поддержании прооксидантно-антиоксидатного баланса и т.д.). Запасы железа, являются; буфером, предохраняющим организм от развития ДЖ при различных неблагоприятных ситуациях.

Становится очевидным, что ДЖ оказывает системное влияние на жизненно-важные функции организма, особенно в критические периоды роста и умственного развития. У детей раннего возраста это проявляется задержкой психомоторного развития (запаздывание речевых навыков, нарушения: координации движения, изменение поведенческих реакций и др.), у подростков; - нарушениями когнитивных функций и умственных способностей (снижение. памяти, концентрации внимания и мотивации обучения, эмоциональная лабильность, повышение уровня тревожности и др.), у взрослых - ухудшением качества жизни (недостаточная жизненная активность и апатия, отсутствие мотивации в достижении цели, низкая-самооценка и др.) (131, 174, 192, 193, 194, 218, 219; 220, 221, 224, 230, 233), Следует отметить, что во многих даже высоко развитых странах, где рацион кормящих женщин содержит достаточное количество железа, у "4-6% младенцев всё равно развивается ДЖ (141, 142), среди девочек-подростков частота ЖДС достигает 13-14%, среди юношей -3-4% (46; 47, 50, 87, 291). После лечения ферропрепаратами (ФП) и восполнения депо железа, нарушенные функции быстро восстанавливаются, однако у части детей последствия ДЖ могут сохраняться в, течение длительного времени и даже пожизненно (219, 224, 227). ВОЗ придает этой проблеме глобальное значение и требует всеобщего внимания« и действий, направленных на борьбу с нехваткой железа (300, 315, 320). :

В то же время у нас в стране, несмотря на проведение диспансеризации детского населения и- повсеместное внедрение лабораторных тестов; оценивающих показатели обмена железа, многие аспекты патогенеза, диагностики, последствий и возможностей лечения ЖДС остаются недостаточно изученными с позиций современной науки и практики. Не всегда четко понимается роль нарушений метаболизма железа при инфекционно-воспалительных заболеваниях (ИВЗ). С клинических позиций это серьезно тормозит понимание сущности патофизиологических процессов при ЖДА и анемии, ассоциированной с ИВЗ, мешает разработке и внедрению в широкую практику доказательных лабораторных маркеров ДЖ, препятствует выработке современных протоколов диагностики, лечения и профилактики ЖДС.

Решение указанных вопросов представляется необходимым, поскольку позволит обосновать новые современные подходы к диагностике железодефицитных состояний, разработать адекватную и наиболее оптимальную лечебную тактику, что будет способствовать снижению риска развития тяжелых последствий дефицита железа у детей и подростков.

В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось установление возрастных особенностей метаболизма железа и состояния факторов гемопоэза в норме и при патологии, включая антенатальный период, и совершенствование лабораторно-клинической диагностики его нарушений для обоснования методов эффективного лечения и разработки оптимальных схем профилактики ЖДС на современном этапе.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить на протяжении раннего онтогенеза особенности становления метаболизма железа и факторов гемопоэза в сопоставлении с периодами развития плода и возрастом гестации.

2. Определить значения основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у плодов в зависимости от гестационного возраста и этиологии инфекционно-воспалительных заболеваний.

3. Уточнить основные причины развития ЖДС у детей и подростков' находящихся в различных социальных' сегментах современного общества.

4. Оценить, состояние метаболизма железа на основании' современных лабораторных тестов (уровни ферритина сыворотки, ферритина эритроцитов;; растворимого трансферринового рецептора., эритропоэтина, гепсидина и др. показателей) в зависимости3 от стадии дефицита железа.

5. Провести сравнительный анализ различных параметров, оценивающих; железный статус и состояние факторов; эритропоэза, при острых инфекционных; заболеваниях и хронических воспалительных процессах.

6. Обосновать на основании полученных данных оптимальную тактику лечения и профилактики ЖЖС у детей и подростков с учетом степени выраженности дефицита железа.

Научная новизна исследования:

Впервые в* мировой; практике на основании комплексного изучения содержания железосодержащих (ЩФ и КФ) и железорегулирующих (Тф, рТфР, ЭПО' гепсидищ ЭФ) протеинов и факторов гемопоэза (В 12, Фол) прослежены процессы.становления метаболизма железа в раннем онтогенезе, в. сопоставлении с. периодами развития и гестационным возрастом (ГВ) плода. Для стадии эмбриогенеза и раннего фетогенеза характерны высокие значения ЩФ и КФ (1298 и 300 мкг/г белка соответственно), ЭПО (321,5 мкЕД/г белка) и рТфР (10,6 мг/г белка), что указывает на эссенциальность железа и его непосредственное участие в пролиферативных и пластических процессах, органогенезе,, формировании структур ЦНС. Обнаружена тесная взаимосвязь, между уровнями ЩФ и рТфР (г=0,8824, р<0,00001), с «пиками» подъема на 7-11 нед (2265,0 мкг/г белка и 15,7 мг/г белка соответственно) и на 12г15 нед (1511,0 мкг/г белка и 12,0 мг/г белка), что позволяет рассматривать ЩФ и рТфР в качестве индикаторов интенсивности пролиферативных процессов и важных прогностических факторов нарушений внутриутробного развития плода.

Установлено, что в тканях плодов уже на 5 нед содержание железа" достаточно высоко (16,3 мкг/г белка), а пик его накопления регистрируется между 35-й и 40-й нед гестации (35,9 мкмоль/л), при этом существует прямая корреляция, между уровнем железа и ГВ (г=0,9398, р<0,0001), а после 19-й нед - между железом и Тф (г=0,8827, р<0,0001). Определены значения витаминов В12 и фолатов и показано, что их содержание в течение всего антенатального периода остается стабильным (1=0,5328, р<0,0007), позволяя1 плоду поддерживать синтетические процессы на неизменном уровне.

Впервые у развивающихся плодов,и новорожденных детей определены значения ЭФ и установлена его тесная корреляциях уровнем ЭПО (г=0,9691, р<0,0001), что. дает ценные сведения« об» эффективности эритропоэза и помогает в-оценке степени гипоксии.

Впервые в раннем онтогенезе исследовано содержание гепсидина, установившее его низкие значения* (22,4-27,4 пг) вне зависимости от ГВ, что позволяет плоду постоянно рекрутировать железо на протяжении всего внутриутробного развития.

Выявлена высокая событийная вероятность динамики содержания изученных показателей в зависимости от ГВ: для железа (К =0,8554), Тф

112=0,9393), ЩФ (Д2=0,9188), рТфР (К2=0,8694), ЭПО (К2=0,8527), гепсидина

2 2 (Д =0,9187), фолатов (ЫМ),7729), что свидетельствует об общих закономерностях и соподчиненности процессов метаболизма железа в' период раннего онтогенеза.

Впервые в мировой практике в процессе внутриутробного' развития^ определены значения провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-а) и установлены закономерности их синтеза - высокая экспрессия* на ранних сроках гестации (375,9 и 55,8 пг/г белка соответственно) и резкое снижение после плацентации (17,5 и 6,1 пг/г белка соответственно, р<0,001)5 что, весьма вероятно, на первых неделях гестации обеспечивает протективный эффект плоду, а в дальнейшем - его динамичное развитие. Событийная вероятность подобного сценария весьма высока как для

ИЛ-6 (Я =0,8749), о так и ФНО-а (Ы =0,8298), о чем также свидетельствует тесная корреляция между ФНО-а, ЩФ и рТфР (г=0,9580, р<0,0001), что может служить важным инструментом в установлении нарушений внутриутробного развития плода.

Впервые у плодов (самопроизвольных выкидышей) определены значения железорегулирующих белков (ферритин, гепсидин) и цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10) в зависимости от этиологии ИВЗ, а также выявлены механизмы, способствующие поломке иммунного ответа плода. Установлено, что в условиях инфекции у плодов 19-28 нед гестации происходит повышение содержания ферритина, гепсидина, ИЛ-6 и ИЛ-2 на фоне незначительного подъема уровней ИЛ-8 и ИЛ-10, стагнации ФНО-а, причем более выраженные изменения происходят при бактериальных и микст-инфекциях. Полученные результаты говорят об активном участии железорегулирующих белков в воспалительных реакциях, ассоциированных с системой мононуклеарных фагоцитов, и свидетельствуют о незрелости лимфоидной системы и гранулоцитопоэза, что, вероятно, приводит к неспособности плода сформировать системную воспалительную реакцию и справиться с инфекцией.

На большом клиническом материале проведено исследование параметров метаболизма железа более чем у 2600 детей и подростков из различного социума и подтверждено, что у грудных детей ДЖ, прежде всего, связан с алиментарным фактором и социальным статусом семьи.,Так, у детей из дома ребенка ГУИН, в подавляющем большинстве случаев находившихся на грудном вскармливании, была обнаружена ЖДА в 50,9% случаев, что в 5 раз превышало частоту ЖДА по Москве у детей аналогичного возраста (10,4%). Выявлена зависимость развития ЖДС у детей первого года жизни от неадекватного вскармливания, раннего введения в рацион цельного молока.

В то время как у подростков ДЖ ассоциирован с пубертатным спуртом в сочетании с хроническими заболеваниями ЖКТ, редуцированными диетами, социальным окружением, а у девушек дополнительно — с наступлением менархе, нарушениями менструальной функции.

Определены лабораторные критерии нарушений метаболизма железа, позволяющие различить истинный ДЖ от анемии на. фоне острых и хронических ИВЗ, что важно для проведения дифференциального диагноза. Показано, что характерными лабораторными маркерами ЖДС являются низкие значения ФС (<15 мкг/л) и гепсидина (<8 пг/мл), сочетающиеся с повышением ЭПО (>80 мкЕд/л) и рТфР (>7 мг/л). Для анемий, протекающих на фоне острых ИВЗ, свойственно высокое содержание ФС (>300 мкг/л), гепсидина (>150 пг/мл), ЭПО (>60 мкЕд/л) и рТфР (>5 мг/л). В то время как анемии, ассоциированные с хроническими воспалительными процессами, характеризуются высоким содержанием ФС (>500 мкг/л), гепсидина (>200 пг/мл), рТфР (>5,0 мг/л) в сочетании с низким уровнем ЭПО (<3 мкЕд/л). Показано, что анемия на фоне острых ИВЗ в большинстве случаев (81,2%) купируется самостоятельно, в отличие от анемии, ассоциированной с хроническими инфекционными процессами, при которой 20-30% пациентов нуждаются в назначении специальной корригирующей терапии.

Впервые с позиций комплексной оценки показателей антиоксидантно-прооксидантного баланса и обмена железа определена эффективность применения препаратов железа различных фармакологических групп.

Разработана схема поэтапного ведения детей с железодефицитньтми состояниями и дано научно-практическое обоснование оптимальной тактики лечения и профилактики в зависимости от стадии дефицита железа.

Практическая значимость работы:

Показатели метаболизма железа и цитокинов могут служить ценными прогностическими критериями в оценке нарушений внутриутробного формирования и развития плода.

Комплекс биохимических тестов оценки параметров феррокинетики, основанный на определении в сыворотке крови уровней ферритина, гепсидина, ферритина эритроцитов, растворимого трансферринового рецептора, в сочетании с рутинными методами исследования содержания железа сыворотки, ОЖСС, НТЖ рекомендуется использовать для выявления ЖДС у детей, раннего возраста и подростков, составляющих группы высокого риска по развитию дефицита железа.

Разработанная схема поэтапного ведения пациентов с дефицитом железа, включающая несколько ступеней проведения обследования с целью уточнения генеза анемии и выявления факторов-релевантов, должна стать частью стандартного протокола обследования и лечения детей и подростков с железодефицитными состояниями.

Для повышения комплаентности к терапии и эффективности лечения детей, страдающих железодефицитными состояниями, следует использовать ферропрепараты, обладающие наиболее благоприятным профилем эффективность/ безопасность, химическую основу которых составляет гидроксид-полимальтозный комплекс трехвалентного железа.

С целью повышения мер по профилактике ЖДС у детей и подростков из различного социума необходимо активное привлечение государственных, социальных и медицинских учреждений, всего современного сообщества.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное изучение показателей обмена железа и факторов гемопоэза на протяжении раннего онтогенеза установило четкие закономерности становления феррокинетики, сопоставимые с периодами развития плода, что подтверждается достоверными взаимосвязями между основными железосодержащими и железорегуляторными протеинами (между ферритином и растворимым трансферриновым рецептором, железом и трансферрином, эритропоэтином и ферритином эритроцитов), а также прямой зависимостью уровня железа от срока гестации. Это указывает на эссенциальную роль' железа в поддержании высокой активности пролиферативных и пластических процессов в период органогенеза и позволяет использовать ферритин, гепсидин и рТфР в качестве важных прогностических показателей нарушений внутриутробного развития плода, а показатели ферритина эритроцитов и эритропоэтина - для оценки степени гипоксии.

2. Высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-а), обнаруженный на первых неделях гестации, обеспечивает плоду нормальный эмбриогенез и ассоциирован с протективным эффектом. После плацентации происходит резкое падение содержания ИЛ-6 (более чем в 20 раз) и ФНО-а (в 5 раз), конгруэнтное по срокам со снижением уровней ферритина и рТфР, что указывает на адаптивный характер выработки провоспалительных цитокинов и его соподчиненность с процессами пролиферации в различные периоды развития плода.

3. Впервые показано, что особенностью обмена железа и профиля цитокинов у самопроизвольных выкидышей 19-28 нед гестации, погибших вследствие инфекций, явилось повышение содержания железорегулирующих протеинов - ферритина (в 7-40 раз) и гепсидина (в 5-50 раз), что сочеталось с повышением уровней ИЛ-6 (в 10-15 раз) и ИЛ-2 (в 15-200 раз) и сопровождалось незначительным увеличением ИЛ-8 и ИЛ-10 (в 3-10 раз). Причем эти явления были более выражены при бактериальных и микст-инфекциях, что указывает на активное участие железорегулирующих протеинов в воспалительных реакциях, ассоциированных с макрофагальной системой, и свидетельствует о незрелости у плодов системы лимфо- и гранулоцитопоэза (стагнация ФНО-а и недостаточный подъем ИЛ-8). Полученные данные позволяют рассматривать железорегулирующие белки и цитокины в качестве филогенетически древних и адаптивных механизмов, формирующих иммунный ответ и участвующих в системной воспалительной реакции плода.

4: Комплексная оценка метаболизма железа и факторов гемопоэза позволила установить, что железодефицитные состояния характеризуются в 100% случаев снижением значений ферритина и гепсидина в сочетании с повышенным содержанием ЭПО и рТфР (в 89,3% и 86,1% случаев соответственно). Обнаружение высоких уровней ферритина сыворотки и гепсидина (в 100% случаев) в сочетании с повышенным содержанием ЭПО (у 84,5% больных) и рТфР (в 87,9% случаев) присуще для анемий, ассоциированных с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, в то время как анемии, сопряженные с хроническими воспалительными процессами, характеризуются высоким содержанием ферритина сыворотки (в 100% случаев), гепсидина (у 100% больных), рТфР (у 80,8% детей), .в сочетании с низкими значениями ЭПО (в 100% случаев). Полученные данные позволяют рассматривать эти показатели в качестве дифференциально-диагностических лабораторных тестов для верификации диагноза и определения тактики лечения пациентов, что делает перспективными дальнейшие научные исследования этого направления.

Апробация работы. Состоялась на научно-практической конференции кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ совместно с сотрудниками клинических отделений Морозовской ДГКБ .и Российской ДКБ, научными сотрудниками Гематологического научного центра РАМН (Москва, апрель 2008 года).

Публикации и выступления. По теме диссертации опубликовано 65 научных работ, из них 22 — в центральной печати.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V i

Международном конгрессе «Иммунореабилитация и иммунопрофилактика в медицине» (Тенерифе-1999), II Международном конгрессе педиатров (Иерусалим-2000), VI и VII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва-1999; Москва-2000), VII конгрессе и IX съезде педиатров

России (Москва-2003; Москва-2004), III конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва-2005), Российском форуме «Мать и дитя» (Казань-2007), региональных научно-практических конференциях (Новосибирск-2003, Тверь-2006, Чебоксары-2008), научно-практических конференциях для педиатров и гематологов различных административных округов г.Москвы (2001-2002гг.), научно-практических конференциях для врачей Морозовской ДГКБ (декабрь-1999, октябрь-2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 249 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, одного приложения (схема поэтапного ведения пациентов), библиографического указателя; иллюстрирована 54 таблицами и 94 рисунками. Библиографический указатель включает 326 источников, 95 из них - работы отечественных авторов, 231 - зарубежных исследователей.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Казюкова, Тамара Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Установлены закономерности становления метаболизма железа в раннем онтогенезе человека, ассоциированные с гестационным возрастом (ГВ) плода. Об этом свидетельствует достоверная корреляция между ГВ и содержанием железа (г=0,9398, р<0,001), щелочного ферритина (г=0,9597, р<0,001), растворимого трансферринового рецептора (г=0,9293, р<0,001), гепсидина (г=0,8183, р<0,001), эритропоэтина (г=0,8889, р<0,0001), ферритина эритроцитов (г=0,9297, р<0,001). Участие основных железосодержащих и железо-регуляторных протеинов в поддержании высокой активности пролиферативных и пластических процессов подтверждается тесной высоко достоверной корреляцией между содержанием железа и щелочного ферритина (г= -0,894, р<0,0001), щелочного ферритина и растворимого трансферринового рецептора (г=0,8399, р<0,0001), щелочного ферритина и эритропоэтина (г=0,9193, р<0,0001\), железа и гепсидина (г=0,8897, р<0,001), ферритина эритроцитов и эритропоэтина (г=0,9067, р<0,0001), что позволяет использовать показатели уровней щелочного ферритина (ЩФ), растворимого трансферринового рецептора (рТфР) и гепсидина в качестве важных прогностических маркеров нарушений внутриутробного развития плода, а значения эритропоэтина (ЭПО) и ферритина эритроцитов (ФЭ) - для оценки степени гипоксии.

2. Установлено, что высочайший провоспалительный паттерн цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-а) характерен только для раннего эмбриогенеза (до формирования плаценты). Дальнейшая динамика их содержания на протяжении внутриутробного развития плода отражает тонкий и четкий баланс процессов пролиферации, альтерации и апоптоза в раннем онтогенезе человека, на что указывает достоверная прямая корреляция между содержанием ФНО-а и ЩФ (г=0,9197, р=0,00001), ФНО-а и рТфР (г=0,8789, р<0,0001).

3. Выявлена недостаточная продукция как провоспалительных (ФНО-а и ИЛ-6), так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10) при инфекционно-воспалительных заболеваниях (ИВЗ) плода, свидетельствующая об ограниченной способности плодов в возрасте 19-28 нед гестации к экспрессии цитокинов, формированию иммунного ответа и системной воспалительной реакции.

4. Лабораторными маркерами, характеризующими дефицит железа у детей, являются: низкие значения ФС (<15 мкг/л), ЖС (<10 мкмоль/л), гепсидина (<8,0 пг/мл), в сочетании с повышением ОЖСС (>70 мкмоль/л), ЭПО (>80 мкЕд/л) и рТфР (>7 мг/л).

5. Типичными биохимическими маркерами анемии, ассоциированной с острыми ИВЗ, являются высокие уровни ФС (>300 мкг/л), гепсидина (>150 пг/мл), рТфР (>5,0 мг/л), ЭПО (>60 мкЕд/л). В то время как для анемии, ассоциированной с хроническими воспалительными процессами, свойственно высокое содержание ФС (>500 мкг/л), гепсидина (>200 пг/мл), рТфР (>5,0 мг/л) в сочетании с низким уровнем ЭПО (<3,0 мкЕд/л), что может использоваться при дифференциальной диагностике анемического синдрома.

6. При ферротерапии с использованием неионных несолевых ферропрепаратов, химической основой которых является железа (III) гидроксид полимальтозный комплекс (ГПК-Ре ), была обнаружена компенсаторная гиперактивация эритроцитарных антиокислительных систем: увеличение активности СОД и КАТ (на 86% и 59% соответственно), нормальная продукция лейкоцитами активных форм кислорода (основных факторов бактерицидной активности), что в сочетании с минимальным процентом побочных клинических эффектов (1,65% пациентов) делает их препаратами первого выбора для лечения и профилактики железодефицитных состояний у детей.

7. Показано, что у больных с тяжелой степенью ЖДА, хроническими ИВЗ, у детей из неблагоприятного социума целесообразно начинать ферротерапию с парентеральных ферропрепаратов, что позволяет минимизировать сроки восполнения депо железа (р<0,001) и пребывания в стационаре (р<0,01). Сапплементацию витамином В12 и фолатами следует проводить у пациентов со средней и тяжелой степенью ЖДА спустя 7-10 дней от начала приема препаратов железа.

8. Установлено, что даже простые диетические мероприятия (исключение из рациона цельного молока, включение продуктов, богатых железом, их раздельное использование с продуктами, тормозящими абсорбцию железа) позволяют сократить заболеваемость ЖДС у детей раннего' возраста на 16-38%, сроки реабилитации детей и подростков с ЖДА — в 80,7% случаев.

9. . Снижение частоты ЖДС у детей и подростков возможно только при совместной работе и усилиях врачей-педиатров, родителей, работников социальных служб, что позволит своевременно проводить профилактику ДЖ в группах высокого риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом низкой выявляемое™ железодефицитных состояний в амбулаторно-поликлинической практике и недооценки высокой распространенности данных состояний целесообразно усилить настороженность в отношении ЖДС в группах высокого риска, к которым относятся дети раннего возраста и подростки, девочки-подростки в течение первых 2-3 лет после наступления менархе, дети из неблагополучного социума. Для своевременного установления ЖДС рекомендуется динамический контроль анализов крови: детям первого года жизни — каждые 3 месяца, 2 и 3 гг. жизни - 1 раз в 6 месяцев, в возрасте 12-15 лет - 1 раз в год; при этом наряду со стандартными гематологическими и биохимическими тестами, необходимо исследование содержания ферритина сыворотки и гепсидина.

2. Наличие у 87% детей с анемическими состояниями, ассоциированными с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, повышенных уровней ферритина сыворотки и гепсидина, связанных с функциональным дефицитом железа, обусловливает нецелесообразность использования препаратов железа в острый период инфекционно-воспалительного процесса.

3. Высокий процент побочных нежелательных эффектов от применения солевых ферропрепаратов диктует необходимость широкого использования в педиатрической практике несолевых неионных препаратов железа, причем при латентном дефиците железа и ЖДА 1-2 степени предпочтение должно отдаваться препаратам для приема внутрь, а при ЖДА 3 степени - парентеральным ферропрепаратам. Снижение содержания витамина В12 и фолатов у 81-93% больных средней и тяжелой формами ЖДА требует осуществления сапплементации витамином В12 и фолиевой кислотой.

4. Трудности, возникающие при интерпретации общего анализа крови и лабораторных маркеров дефицита железа, диктуют необходимость проведения контроля за адекватностью ферротерапии: на 5-10 дни лечения целесообразно провести подсчет числа ретикулоцитов, через 3-4 недели лечения - определение уровня гемоглобина для своевременной коррекции лекарственной терапии.

5. Профилактика дефицита железа должна проводиться в группах высокого риска - у детей раннего возраста и подростков. Недоношенные, маловесные и дети, родившиеся от многоплодной беременности, требуют сапплементации железом в течение первого года, начиная со 2-го месяца жизни. Доношенным детям при естественном вскармливании в течение первых 4-6 месяцев вполне достаточно грудного молока, при искусственном вскармливании рекомендуются обогащенные железом смеси («формулы-2»). После 4-6 мес всем детям необходимо введение в рацион продуктов, богатых железом и витаминами С, В12, фолатами. Цельное коровье молоко следует исключить из питания детей до 1 года.

6. Снижение депонированного пула железа, установленное у 42% девочек-подростков в течение первых 2-3 лет после наступления менархе и у 10,2% юношей, сочетавшееся с головокружениями, активными занятиями спортом, снижением успеваемости в школе, наличием хронических заболеваний дыхательных путей, ЖКТ, почек, а у девушек - с нарушениями менструальной функции, требуют регулярной оценки уровней ферритина сыворотки и гепсидина в подростковом возрасте (не реже 1 раза в год) с целью своевременного выявления дефицита железа и проведения коррекции препаратами железа в сочетании с полноценным питанием, режимными мероприятиями, санацией очагов хронической инфекции.

7. Высокий процент железодефицитных состояний среди детей и подростков, находящихся вне семейного социума, сопровождавшийся у 100% из них снижением толерантности к физическим нагрузкам, а в 93-95% случаев обнаружением хронических воспалительных заболеваний ЛОР-органов, ЖКТ, почек, - диктует необходимость проведения в этих группах профилактической сапплементации железом (не реже 1 раза в год) для предотвращения дефицита железа и связанного с ним высокого риска развития нарушений когнитивных функций.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Казюкова, Тамара Васильевна, 2009 год

1. Адамян JI.B., Кулаков В.И., Андреева E.H. Эндометриозы. М.: Медицина, 2006: 124-135.

2. Актуальные проблемы современного детства: Сб. научн. трудов, 9-й выпуск. Под ред. Е.М. Рыбинского. М.: НИИ детства, 2003.

3. Альбицкий В.Ю., Баранов A.A., Камаев И.А., Огнева M.JI. Часто болеющие дети. Н. Новгород: НГМА, 2003: 180с.

4. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика и лечение. Под ред. А.Г. Румянцева и Ю.Н. Токарева. 2-е изд. доп. и перераб. М.: МАКС Пресс, 2004: 216с.

5. Анемия скрытая эпидемия. Пер с англ. Национальный Комитет Действий по Анемии США (National Anemia Action Council - NAAC). Ed.: Health Vision Communie. Inc. Sherry Kahn, MPH. M.: «МегаПро», 2004.

6. Афанасьев И.Б., Коркина Л.Г. Диагностические методы определения окислительного стресса. Метод, рекомендации. М.: РГМУ, 2000.

7. Баранов A.A., Яковлева Т.В., Альбицкий В.Ю. и др. Сокращение предотвратимых потерь здоровья детского населения стратегия социальной педиатрии. Вопр. современной педиатрии. 2008; 7(4): 4-11.

8. Баранов A.A., Цыбульская И.С., Альбицкий В.Ю. и др. Здоровье детей России: состояние, проблемы, пути решения. М.: ЗАО «Информатик», 2004.

9. Баранов И.И. Современные принципы лечения акушерских кровотечений. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999; 2: 47-49.

10. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.В. Эндометриодная болезнь. СПб.: Питер, 2002: 136-141.

11. Белошевский В.А. Минаков Э.В. Анемии. Воронеж: Изд-во им. Е.А. Болховитинова, 2003: 346с.

12. Бисярина В.П., Казакова Л.М. Железодефицитные анемии у детей раннего возраста. М.: Медицина; 1979: 176с.

13. Боровик Т.Э., Грибакин С.Г., Макарова С.Г., Казакова С.Н., Гусева И.М. Механизмы развития пищевой аллергии. Педиатрия, 2007; 86(4):128-134.

14. Василькова Ю.В., Василькова Т.А. Социальная педагогика. М.: ACADEMIA, 1999.

15. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М.: Ньюдиамед, 2001: 168с.

16. Воронцов И.М., Фатеева Е.М. Актуальные проблемы естественного вскармливания. Педиатрия, 1997; 2: 38-41.

17. Воронцов И.М. Железо и смежные проблемы микронутриентного обеспечения в предконцепционной, антенатальной и постнатальной педиатрии. В кн.: Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей. Под ред. Н.С. Кисляк и др. М.: Славянский диалог, 2001: 36-58.

18. Гематология детского возраста. Под ред. H.A. Алексеева. СПб.: Гиппократ, 1998; 544с.

19. Герасевич В.А. Компьютер для врача. СПб.: БХВ-Петербург, 2002.

20. Горбатенко Л.П. Родителям и педагогам: все о наркомании. Ростов н/Д: Феникс, 2005: 3-10.

21. Грибакин С.Г. Значение продуктов детского питания, обогащенных железом, в профилактике железодефицитной анемии. Вопр. совр. педиатрии, 2002; 1(5): 52-56.

22. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии у детей. Трудный пациент, 2002; 3: 11-15.

23. Детская гинекология. Справочник. Сост.: Л.Б. Маркин, Э.Б. Яковлева. М.: Медицинские информационные технологии, 2007: 173-176.

24. Детство. Словарь-справочник под ред. A.A. Лиханова, Е.М. Рыбинского, Н.П. Никитиной. М.: НИИ детства, 1996.

25. Захарова И.Н., Коровина Н:А., Малова Н.Е. Современные аспекты диагностики и лечения железодефицитных состояний у детей. Вопр. 'совр. педиатрии 2002; 1(1): 60-62.

26. Здоровье детей России. Под ред. А.А. Баранова. М.: «Информатик», 1999:274с.

27. Иип Р. Дефицит железа у детей. В кн.: 4-й Межд. симпоз. «Дефицит микронутриентов у детей грудного и раннего возраста. М.,.1995.

28. Казакова Л.М. Дефицит железа и его профилактика в практике врача-педиатра. Метод, рекомендации. М.: Медицина, 1998.

29. Казакова Л.М. Распространенность дефицита железа у детей Кемеровской области. Педиатрия, 2002; 6: 56-60.

30. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Кисляк Н.С. и соавт. Перспективы использования парентеральных препаратов железа в практике детских стационаров. Педиатрия, 2005; 2: 78-80.

31. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина А.А. Проблемы терапии железодефицитной анемии.у детей. Педиатрия-, 2002; 6: 4-1 Г.

32. Казюкова Т.В., Фаллух А., Самсыгина Г.А., Коркина Л.Г., Калашникова Г.В., Левина А.А. Использование препарата Мальтофер в терапии железодефицитных состояний у детей раннего возраста. Межд. журнал мед. практики, 2000; 3: 47-51.

33. Калиничева Н.П. Анемии у детей. М.: Медицина, 1980.

34. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. Russ J Immun. 1999; 4: 46-52.

35. Коколина В.Ф. Диагностика и лечение ювенильных маточных кровотечений. Метод, рекомендации. М.: ИД Медпрактика, 1999: 72с.

36. Коколина В.Ф. Ювенильные маточные кровотечения. В кн.: Актуальные проблемы подростковой педиатрии. Под ред А.Г. Румянцева, Д.Д. Панкова. М.: ИД Медпрактика, 2002: 119-126.

37. Конь И .Я, Куркова В.И. Роль алиментарного фактора в развитии железодефицитной анемии у детей раннего возраста. В кн.: Дефицит железа и железо дефицитная анемия у детей. Под ред. Н.С. Кисляк. М.: Славянский диалог, 2001: 87-98.

38. Коровина Н.А, Заплатников A.JL, Захарова И.Н. Железодефицитные анемии у детей. Владимир: «Посад», 1998: 64с.

39. Косушкина Г.В. Показатели обмена железа при внутриутробных инфекциях у новорожденных детей. Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Новосибирск, 2000: 24с.

40. Кузнецова Ю.В., Ковригина Е.С., Токарев Ю.Н. Оценка эритроцитарных параметров автоматического анализатора крови и их применение для диагностики анемий. Гематол. и трансфузиол., 1996; (5): 44-47.

41. Кулаков В.И., Шуршалина A.B. ' Хронический эндометрит. Гинекология, 2005; 11(5): 12-15.

42. Левина A.A., Цветаева Н.В., Колошейнова Т.И. Клинические, биохимические и социальные аспекты железодефицитной анемии. Гематол. и трансфузиол., 2001; 46(3): 51-55.

43. Левина A.A., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия, 2008; 87(1): 67-74.

44. Лукушкина Е.Ф., Нетребенко O.K., Дурмашкина А.П., Васильева O.A. Отдаленные последствия вскармливания детей раннего возраста неадаптированными молочными продуктами. Педиатрия, 2007; 86(4): 98-104.

45. Малаховский Ю.Е., Манеров Ф.К., Сарычева Е.Г. и др. Железо-^ дефицитная анемия у детей и подростков. Педиатрия, 1988; 3: 27-33.

46. Малаховский Ю.Е., Манеров Ф.К., Сарычева Е.Г. Легкая форма, железодефицитной анемии и латентный дефицит железа пограничные состояния у детей первых двух лет жизни. Педиатрия, 1988; 4: 41-47.

47. Малкоч A.B., Бельмер C.B., Анастасевич H.A. и др. Анемии в детской гастроэнтерологии. Анемия. Журнал Рабочей Группы по Анемии, 2006; 1-2: 59-63.

48. Мальцев C.B. Влияние экологических факторов на развитие анемии у беременных, детей и подростков. В кн.: Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей. Под ред. Н.С. Кисляк и др. М.: Славянский диалог, 2001: 98-107. 1I

49. Маркина Л.Ю. Эпидемиология, диагностика и. профилактика латентного дефицита железа у подростков: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. M., 1991.

50. Межрегиональные нормативы для оценки длины и массы тела детей от0 до 14 лет. Метод, указания МЗ СССР. М.: Медицина, 1990: 17-35.

51. Нетребенко O.K. Питание детей раннего возраста. Педиатрия. 2007; 86(5):73-80.

52. Нетребенко O.K. Современные представления о потребностях в белке детей первого года жизни. Педиатрия. 2006; 3: 71-78.

53. Нетребенко O.K. Состояние здоровья и питание детей первых двух лет жизни в отдельных регионах России: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. М.,1997.

54. Нетребенко O.K., Щеплягигна Л.А. Иммунонутриенты в питании детей. Педиатрия. 2006; 2: 67-76.

55. Обобщение и анализ опыта работы образовательных учреждений для детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей, по основным направлениям Федеральной программы «Дети-сироты». М.: Минздравсоцразвития РФ, 2004.

56. Ожегов Е.А., Ожегов A.M., Чернов В.М. Оптимизация лечения железодефицитной анемии у детей и подростков. Детская больница, 2005; 3(21):30-35.

57. Основы психологии: Практикум. Ред.-сост. Л.Д. Столяренко. Изд-е 7-е. Ростов н/Д: Феникс, 2006: 706с.

58. Панасюк А.Ю. Адаптированный вариант методики оценки интеллекта Д. Векслера. М.: НИИ психиатрии МЗ РФ, 1997: 388с.

59. Папаян A.B., Жукова Л.Ю. Анемии у детей: руководство для врачей: СПб: Питер, 2001: 384с.

60. ПитерГ. Блейк. Современные представления об анемии при почечной недостаточности. Нефрология и диализ, 2000; 2(4): 247-251.

61. Подружко A.A., Подружко A.C. Интервальное представление полиномиальных- регрессий. Серия: Труды Института системного анализа РАН. М., 2003.

62. Протокол ведения больных «Железодефицитная анемия». М.: Ньюдиамед, 2005: 76с.

63. Романова Е.А., Левина A.A., Цибульская М.М. и др. Показатели метаболизма железа в гомогенатах печени и лейкоцитов. Клин, и лаб. диагн., 2000; 4: 33-34.

64. Руководство по гематологии: в 3-х тт. Под ред:. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и дополн. М.: Ньюдиамед; 2002-2004.67." Румянцев А.Г. Возрастная регуляция эритропоэза. Патогенез, 2005; 3: 34-39.

65. Рябчиков О.П., Хайруллин P.M. Становление кроветворения. В кн.: Внутриутробное развитие человека. Под ред. А.П. Милованова, В:С. Савельева. М.": МДВ, 2006 (гл. 17-18): 266-290.

66. Самсыгина Г.А., Казюкова Т.В., Фаллух А., Левина A.A. и др. Железодефицитная анемия — современные воззрения на причины, и возможности терапии. Сб. трудов II Межд. Конгр. педиатров (SIPCC) «Community 2000+», Иерусалим, 2000: PI07.

67. Сахарова Е.С., Кешишян Е.С. Железодефицитные состояния у детей раннего возраста (ч. II). Профилактика и лечение. Вест, педиатр, фармакологии и нутрициологии, 2005; 2(3): 65-71.

68. Смирнова Е.И., Нетребенко O.K., Лукушкина Е.Ф. и др. Эпидемиология грудного вскармливания в г. Чебоксары. VII Конгр. педиатров России. «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». М., 2002: 283.

69. Соболева М.К., Гавалов С.М. Железодефицитные состояния у детей различного возраста. Новосибирск: Медицина, 1993.

70. Соболева М.К., Кольцов О.В. Острые отравления ферросодержащими препаратами у детей. Педиатрия, 2002; 5: 74-79.

71. Соболева М.К. Клинические и лабораторные маркеры дефицита и перегрузки организма железом. Педиатрия. 2003; 5: 67-70.

72. Совещание руководителей служб охраны материнства и детства и органов социальной защиты населения субъектов Российской Федерации. М., 2003: 90с.

73. Суходолова Н.Л., Таболин В.А., Страхов С.И., Скрылева Л.П., Хундоева С.С., Ковальчук A.C., Хабуш М.Т. Анализ возрастной, нозологической и социальной структуры острых отравлений у детей. Педиатрия, 1999; 5: 94-97.

74. Тарасова И.С., Красильникова М.В., Сметанина Н.С., Румянцев А.Г. Трехэтапный скрининг в диагностике железодефицитных состояний — мера вторичной профилактики. Анемия. Журнал Рабочей Группы по Анемии 2006, 1-2: 7-16.

75. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е.В. Железодефицитные состояния в гинекологической и акушерской практике. РМЖ, 2003; 11 (16): 941-945.

76. Трушкин А.Г., Гарликов H.H., Двуреченская В.М. и др. Основы первой медицинской помощи. М.: Март, 2005: 6-35.

77. Тур А.Ф., Шабалов Н.П. Показатели крови у здоровых детей различного возраста. Л.: Медицина, 1970.

78. Фатеева Е.М., Сорвачева Т.Н. Причины железодефицитных состояний у детей раннего возраста. Педиатрия. 1995; 2: 33-36.

79. Филатов H.H. Состояние здоровья детского населения Москвы. Педиатрия, 1999; 3: 10-16.

80. Финогенова H.A., Кузнецова Ю.В., Фетисова Л.Я. и др. Оценка эффективности лечения железодефицитной анемии у детей препаратами железа различных групп. Consulium Med, 2005; Прил. 2 (Педиатрия): 66-67.

81. Финогенова H.A., Чернов В.М., Морщакова Е.Ф. и др. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение. Пособие для врачей, под ред. А.Г. Румянцева и Ю.Н. Токарева. 2-е изд. доп. и перераб. М.: МАКС Пресс, 2004: 193-203.

82. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медицина, 1998.

83. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков. Вест. РАМН 1999;5:28-32.

84. Цветаева Н.В., Левина A.A., Виноградова О.Ю. и др. Клиническое значение определения ферритина эритроцитов. Клин, и лаб. диагн., 1997;5:38-40.

85. Цветаева Н.В., Левина A.A., Мамукова Ю.И. и др. Определение витамина В12 и фолиевой кислоты иммуноэнзимным методом. Клин, и лаб. диагн., 2001; 10: 45^8.

86. Цветаева Н.В., Левина A.A., Мамукова Ю.И. и др. Определение растворимых трансферриновых рецепторов для дифференциальной диагностики анемий. Клин, и лаб. диагн., 2001; 4: 29-31.

87. Чернов В.М. Эпидемиология латентного дефицита железа и железо-дефицитной анемии у детей и подростков. В кн.: Дефицит железа ижелезодефицитная анемия у детей. Под ред. Н.С. Кисляк. М.: Славянский диалог, 2001: 65-71.

88. Шиляев P.P. Распространенность дефицита железа у детей Ивановской области. Возможности профилактики и лечения. Иваново, 2004.

89. Шуматова Т.А., Шуматов В.Б., Маркелова Е.В. и др. Роль оксида азотаи цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких. , http://www. farosplus.ru / mtmi/ mt29/ rol oxida. Htm, 2007.

90. Щеплягина Л.А., Дейнеко О .Я., Легонькова Т.И., Вахлова И.В. Рациональное вскармливание детей первого года жизни. Педиатрия, 2006; 85(6): 46-52.

91. Яглов В.В. Маточные кровотечения и гемостаз. Consilium Med, 2007; 9(6): 28-32.

92. Яковлева Т.В., Курмаева Е.А., Волгина С.Я. Состояние здоровья детей дошкольного возраста из бедных семей. Вопр. современной педиатрии. 2008; 7(4): 14-18.

93. Adelekan DA, Adeodu ОО. Afr. J. Med. Sci., 1998; 27 (3-4): 185-187.

94. Adelson R, Saul RL, Amen BN. Oxidative damage to DNA. PNAS USA, 1988; 85: 2706-2711.

95. Afanas'ev IB, Korkina LG. 2nd Colloquia Int. «Elements trace, radicaux libre et pathologies oxydatives». Tunisie, 1998: 44-46.

96. Afanas'ev IB, Ostrachovitch EA, Abramova NE, Korkina LG. Biochem Pharmacol, 1995; 5: 627-635.

97. Albers JR, Hull SK, Wesley RM. Abnormal uterine bleeding. Am Fam Physian, 2004; 69(8): 1931-1943.

98. Andrews NC. Iron metabolism, http://www.irontherapy.org. 2007

99. Andrews NC. Mammalian iron homeostasis. In: Iron metabolism and related disorders. Chavannes-de-Bogis, Geneva; 2002: 7-15.

100. Andrews NC. Medical Progress: Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341: 1986-1995.

101. Ardalan VR, Tubbs RS, & Shoja MM. Vitamin E and selenium co-supplementation attenuates oxidative stress in haemodialysis patients receiving intra-dialysis iron infusion. Nephrol Dialysis Transplant, 2007 22(3):973-975.

102. Ballard JL, Khoury JC, Wedig K, et al. New Ballard Score expanded to include extremely premature infants. J Pediatrics 1991; 119: 417-423.

103. Ballin A, Berar M, Rubinstein U, et al. Iron Stat in female adolescents. Am J Dis Child, 1992; 146: 803-805.

104. Bannister JV, Bannister WH, Rotilio G. Aspects of the structure, function and applications of superoxide diseases. Clin Rev Biohem, 1987; 22: 111120.

105. Bartal M, Mazor D, Dvilansky A, Meyerstein N. Iron deficiency anemia: recovery from in vitro oxidative stress. Acta Haematol, 1993; 90(2): 94-98.

106. Bartosz G, Tannert CN, Fried R, Leyko W. Superoxide dismutase activity decreases during erythrocyte aging. Experiential, 1978; 34: 1464-1476.

107. Beeken WL. Absorptive defects in young people with regional enteritis. Pediatrics, 1973; 52: 69-74.

108. Beguin I. Iron deficiency anemia: the laboratory assessment and the diagnosis differentiation. In: Iron metabolism and related disorders. Chavannes-de-Bogis, Geneva; 2002: 1-5.

109. Bessler H, Kagazanov S, Punsky I, Sirota L. Effect of dexamethasone on IL-10, IL-12 p 40 production in newborns and adults. Biol Neonate 2001; 80: 262-266.

110. Bessler H, Komios L, Punsky I, Niambi JA, Bergman M. CD14 receptor expression and lipopolysaccharide-induced cytokine production in preterm and term newborns. Biol Neonate 2001; 80: 239-247.

111. Bessler H, Merrdel C, Straussberg R, Gurary N, Aloni D. Effects of dexamethasone on IL-ip, IL-6, and TNF-a production by mononuclear cells of newborns and adults. Biol Neonate 1999, 75 (4): 225-233.

112. Bessler H, Sirota L, Notti I, Milo T, Djaldetti M. IL-2 receptor gene expression and IL-2 production by human preterm newborns cells. Clin Exp Immunol 1993; 94(1): 189-194.

113. Beutler E, Fairbanks VF. The Effect of Iron Deficiency in Biochemistry and Medicine. New York, 1980: 394-428.

114. Breimer LH. Molecular mechanisms of oxygen radical carcinogenesis and mutagenesis: The role of DNA base damage. Mol Carcinogen, 1990; 3: 188195.

115. Brömme HJ, Mörke W, and Peschke E. Transformation of barbituric acid into alloxan by hydroxyl radicals: interaction with melatonin and with other hydroxyl radical scavengers J Pineal Res, 2002; 33 (4): 239-245.

116. Broxmeyer HE. Iron binding protein and regulation of hematopoetic cell proliferation/differentiation. In: DeSousa M, & Brock JH. Iron in Immunity, Cancer and Inflammation. Chi Chester, UK. Wiley, 1989: 199-215.

117. Brunner AB, Joffe A, Duggan AK, et al. Randomized study of cognitive effects of iron supplementation in non-anemic and iron-deficient girls. Lancet, 1996; 384: 992-996.

118. Buckley CH, Fox H. Biopsy Pathology of the Endometrium. Arnold Publication, 2002.

119. Bui CT, & Cotton RGH. Comparative study of permanganate oxidation reactions of nucleotide bases by spectroscopy. Bioorganic Chem. 2002; 30: 133-137.

120. Burdon RH. Released active oxygen species as intracellular signals: their role in regulation of normal and tumor cell proliferation. Biol Chem. 1992; 373: 739-747.

121. Biiyuksonmez Fat'fh, Hess TF, Crawford RL, & Watts RJ. Toxic effects of modified Fenton reaction oh Xanthobacter flavus FB71. App & Environmental Microbiology. 1998; 64: 3759-3764.

122. Capute AJ, Palmer FB, Shapiro BK. The Clinical Linguistic and Auditory Milestone Scale of infancy (CLAMS): initial validation. Dev Med Child Neurol, 1983; 25: 115-121.

123. Cardenas VM, Mulla ZD, Ortis M, Graham DY. Iron deficiency and Helicobacter pylori infection in the United States. Am J Epidemiol, 2006; 163(2): 127-134.

124. Careddu P, Scotti A. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993; 31(4): 15769.

125. Caulfield IE, Zavaleta N, Figueroa A. Adding zinc to prenatal iron and folate supplements improves maternal and neonatal zinc status in a Peruvian population. Am J ClinNutr, 1999; 69(6): 1257-1263.

126. Cazzola M, Beguin Y, Bergamaschi G, et al. Soluble transferring receptor as a potential determination of. iron loading in congenital anemia's due to ineffective erythropoiesis. Br J Haemotol, 1999; 106(3): 752-755.

127. Cazzola M, Bergamaschi G, Dezza L, Arosio P. Manipulations of cellulariron metabolism for modulating normal and malignant cell proliferation. Blood, 1990; 75: 1903-1919.

128. Chen J, Enns CA. The cytoplasmic domain of transferrin receptor 2 dictates its stability and response to Holo-transferrin in Hep3B cells. J Biol Chem, 2007; 282(9): 6201-6209.

129. Cook JD, Finch CA, Smith NJ. Evaluation of the iron status of a population. Blood, 1976; 48(3): 449-455.

130. Dallman PR, Walter T, Pizarro F, Velozo L, et al. Effectiveness of iron-fortified infant cereal in prevention of iron deficiency anemia. Pediatrics. 1998; 96: 976-982.

131. David; W. Ferritin as a source of iron for oxidative damage. Free Rad Biol & Med, 1992; 12(5): 417-427.

132. DeMaeyer EM; Dallman P, Gurney JM, Hallberg L, Sood SK, Srikantia SG. Preventing and controlling irons deficiency anemia: through primary health care: a guide for health administrators and- programme managers. Geneva, Switzerland: WHO; 1989.

133. Detivaud L, Nemeth E, Boudjema K, et al. Hepcidin; levels-in humans^ are: correlatedVwith hepatic: iron stores, hemoglobin levels t and: hepatic function: Blood, 2005; 106 (3): 746-748.

134. Devaney B; Ziegler E, Pac P, et al. Nutrient intakes of infants and: toddlers. J; . Am Diet Assoc, 2004; 104: 14S -21S.

135. Docampo R. Antioxidant mechanisms. In: Biochemistry and Molecular Biology of Parasites, J. Marr and: M. Miiller (Eds.), London: Academic Press, 1995: 147-160:

136. DomeloffM, Cohen RJ, Dewey KG et al. Iron supplementation of breast-fed: . Honduran and Swedish infants from 4 to 9 months of age. J Pediatr, 2001; , 138: 679-687.

137. Domeloff Mi Iron requirements of term, breast-fed infants: A study in . Sweden and Honduras. Umea University Medical, Sweden; New Series1. N759,2001.

138. Donovan A, Roy CN, Andrews NC. The ins and' outs of iron homeostasis. Physiology, 2006; 21(2): 115- 123.

139. Dufaux B, Hoederath A, Streitberger I, et al. Serum ferritin, transferrin, haptoglobin, and iron in middle- and long-distance runners, elite rowers and professional racing cyclists. Int J Sports Medicine. 1999; 2: 42-48.

140. Ece A, Uyanik BS, Iscan A, Ertan P, Yigotoglu MR. Increased serum cooper and serum zinc levels in children with iron deficiency anemia. Biol Trace ElemRes, 1997; 59(1-3): 31-39.

141. Eckardt KU. Pathophysiology of renal anemia. Clin Nephrol, 2000, 53: 2-8.

142. Eden AN & Mir MA. Iron deficiency in 1 to 3 year old children. A pediatric failure? Arch Pediatr Adolesc Med, 1998; 151: 986-988.

143. Eichner ER. Sports anemia, iron supplements and blood doping. Med & Sei in Sports & Exerc, 1992; 24: 315-318.

144. Eisenstein RS, Blaming KP. Iron regulatory proteins, iron responsive elements and iron homeostasis. JNutr, 1998; 128: 2295-2298.

145. Fairweather-Tait SJ. Iron deficiency anemia: Epidemiology, complications, diagnosis and management. Int Semin Paediatr Gastroenterol, 1996; 5: 3-7.

146. Fenton H.J.H. Oxidation of tartaric acid in presence of iron. J Chem Soc, Trans, 1984; (65): 899-911.

147. Ferguson BJ, Skikne BS, Simpson KM, Baynes RD,, Cook JD. Serum transferrin receptor distinguishes the anemia of chronic disease from iron deficiency anemia. J Lab Clin Med, 1992; 19: 385-390.

148. Finch C. Regulators of iron balance in human. Blood, 1994; 84: 1697-1702.

149. Fleming RE, Sly WS. Ferroprotein mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding. J Clin Inv, 2001; 108: 521-522.

150. Fleming RE, Ahmann JR, Migas MC, Waheed A, Koeffler HP, Kawabata H, Britton RS, Bacon BR, Sly WS. Targeted mutagenesis of the murine transferrin receptor-2 gene produces hemochromatosis. PNAS, 2002; 99(16): 10653-10658.

151. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Engl J Med, 2005; 352: 1741-1744.

152. Flowers CH, Skikne BS, Covell AM, Cook JD. The clinical measurement of serum transferrin receptor. J Lab Clin Med, 1989; 114: 368-377.

153. Forster R. Iron protein succinat: preclinical safety assessment. Int J Pharmacol, Ther and Toxicol, 1993; 31: 53-60.

154. Frazer DM, Wilkins SJ, Becker EM, et al. Hepcidin expression8 inversely correlates with the expression of duodenal iron transporters and iron absorption in rats. Gastroenterology, 2002; 123: 835-844.

155. Fridovich I. Biological effects of the superoxide radical. Arch Biochem Biophys, 1986; 247(1): 567-570.

156. Fuhrmann B, Oiknine J, Aviram M. Iron induces peroxidation in cultured macrophages, increases their ability to oxidatively modify LDL, and effects their secretory properties. Atherosclerosis, 1994; 3: 65-78.

157. Gambling L, Andersen HS, Czopek A, Wojciak R, Krejpcio Z & McArdle HJ. Effect' of timing of iron supplementation on maternal and neonatal growth and iron status of iron-deficient pregnant rats. J Physiol, 2004; 561(1): 195-203.

158. Gambling L, Dunford S, Wallace DI, Zuur G, Solansky N; Srai SKS &i

159. McArdle HJ. Iron deficiency during pregnancy affects post-natal' blood pressure in the rat. J Physiol, 2003; 552: 603-610.

160. Ganz T. Hepcidin, a key of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood, 2005; 102 (3): 783-788.

161. Gauche C, Reinisch W, Lochs H. et al. Anemia in Crohn's disease: importance of inadequate erithropoietin production and iron deficiency. Dig Dis Sci, 1994; 39: 1930-1934.

162. Geisser P, Baer M, Schaub E. Structure/histotoxicity relationship of parenteral iron preparations. Drug Res, 1992; 42: 1439-1452.

163. Geisser P. Discoloration of the gums and teeth staining after ingestion of iron salts and iron (III) polymaltose. Drug Res, 1995; 45: 1363-1371.

164. Geisser P. Discoloration of the gums and teeth staining after ingestion of iron salts and iron (III).polymaltose. Int Report, 1995.

165. Geisser P. In vitro studies on interaction of iron salts and; complexes with food-staffs and medicaments. Drug Res, 1990; 40: 754-760:

166. Geisser P. Iron Therapy and, Oxidative. Stress. Eur: Cooper in Sci Res Technol (COST) & Chemistry of Metals in Medicine (COMM), 1997: 352-, 357: . ' . ;,:.;'■

167. Guidelines for the Use: of Iron Supplements to Prevent and ,Treat Iron Deficiency Anemia: International Nutritional? Anemia Consultative Group (INACG). World Health Organisation (WHO) and " United Nations

168. Children's Fund (UNICEF). 1998, Washington DC. ;

169. Haliotis FA, Papanastasiou DA. Int. J Clin Pharmacol Ther, 1998;: 36(6): 320-325. ; ' ' . . :179: Halliwell B: Drug antioxidant effects. Drugs. 1991; 42: 569-605:

170. Hershko CA, Link G, Konijn AM, Cabanchik ZI. Objectives and mechanism of iron chelation therapy. PNAS, 2005; 1054 (Cooley's Anaemia: Eighth Symposium): 124-135.

171. Hill NC, Oppenheimer LW, Morton KE. The etiology of vaginal bleeding in children. A 20-year review. Br J Obstet Gynecol, 1989; 96: 467-470.

172. Himmelfarb J. Iron Regulation. J Am Soc Nephrol, 2007; 18: 379-381.187. http:// www.oncology.2002//narod.ru/tabak.html.2007.188. http:// www.rodi.ru// negative/tobacco.html.2007.

173. Hugot JP, Zouali H, Lesage S. et al. Etiology of the inflammatory bowel diseases. Int J Colorectal Dis, 1999; 14: 2-9.

174. Hullberg L. Treatment of iron deficiency. In: New aspects in pathogenesis and treatment of iron deficiency. Ed.: Geigy JR, & Basle SA. Switzerland; 1988:78-89.

175. Hunding G, Jordal R, Paulev PE. Runner's anemia and iron deficiency. Acta Medica Scandinavia, 1981; 209: 315-318.

176. Hunt JR, Roughead ZK. Adaptation of iron absorption in men consuming diets with high or low iron bioavailability. Amer J Clin Nutr, 2000; 71: 94102.

177. Hunter HN, Fulton DB, Vogel HJ. The solution structure of human hepcidin, a antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem, 2002; 277: 37597-37603.

178. International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG). WHO and UNICEF. Guidelines for the Use of Iron Supplements to Prevent and Treat Iron Deficiency Anemia. 1998, Washington DC.

179. Iron Deficiency United States, 1999-2000. Morbidity and Mortality Weekly Report. Centers for Disease Control and Prevention. Washington, DC, 2002; 51(40): 897-899.

180. Iron deficiency anemia: Assessment, Prevention, and Control. A guide for programmer managers. Geneva, 2001. (WHO/NHD/Ol.3).

181. Jacobs P, Fransman D, Coghlan P. Comparative bioavailability of ferric polymaltose and ferrous sulphate in iron-deficient blood donors. J Clin Aphaeresis, 1993; 8(2): 89-95.

182. Jacobs P, Wood I, & Bird AR. Better tolerance of iron polimaltose complex compared with ferrous sulfate in the treatment of anemia. Hematology, 2000; 5: 77-83.

183. Johnson G, Jacobs P. Bioavailability and mechanisms of intestinal absorption of iron from ferrous ascorbate and ferric polymaltose in experimental animals. Exp Hematol, 1990; 18: 1064-1069.

184. Kagamimori S, Fujita T, Naruse Y, et al. A longitudinal study of serum ferritin concentration during female adolescent growth spurt. Ann Human Biology, 1988; 15:413-419.

185. Karman US, Felder LR, Raskin JB. Prevalence of occult celiac disease in patients with iron-deficiency anemia: a prospective study. South Med J, 2004; 97(1): 30-34.

186. Kasibhatla S, Jessen KA, Maliartchouk S, Wang JY, English NM, et al. A role for transferrin receptor in triggering apoptosis when targeted with gambogic acid. PNAS USA, 2005; 102(34): 12095-12100.

187. Kato S, Nishino Y, Ozawa K. et al. The prevalence of Helicobacter pylori in Japanese children with gastritis or peptic ulcer disease. J Gastroenterol, 2004; 39(8): 734-738.

188. Kawabata H, Fleming RE, Gui D, Moon SY, Saitoh T, O'Kelly J, Umehara Y, Wano Y, Said JW, Koeffler HP. Expression of hepcidin is down-regulated in TfR2 mutant mice manifesting a phenotype of hereditary hemochromatosis. Blood, 2005; 105(1): 376-381.

189. Kawabata H, German RS, Vuong PT, Nakamaki T, Said JW, Koeffler HP. Expression of transferrin receptor 2 in normal and neoplastic hematopoietic cells. Blood, 2001; 98(9): 2714-2719.

190. Ke Y, Chen YY, Chang YZ, Duan XL, Ho KP, Jiang DH, et al. Post-transcriptional expression of DTM1 in the heart of rat. J Cell Physiol, 2003; 196: 124-130.

191. Kemma E, Pikkers P, Nemeth E, et al. Time-course analysis of hepcidin, serum iron and plasma cytokine levels in human injected with LPS. Blood, 2005; 206 (5): 1864-1866. 3

192. Kim S, Ponka P. Nitrogen monoxide-mediated control of ferritin synthesis: Implications for macrophage iron homeostasis. PNAS USA, 2002; 99: 12214-12219.

193. Kuhn LC. Iron and gene expression: molecular mechanisms regulating cellular iron homeostasis. Nutr Rev, 1998; 56: 11-19.

194. Labbe RF, Vreman HJ, Stevenson DK. Zinc protoporphyrin: a metabolite with a mission. Clin Chem, 1999; 45: 2060-2072.

195. Lamola AA, Yamane T. Zinc protoporphyrin in the erythrocytes of patients with lead intoxication and iron deficiency anemia. Science, 1974: 186(4167): 936-938.

196. Langstaff RJ, Geisser P, Heil WG, Bowdler JM. Treatment of iron-deficiency anemia: a lower incidence of adverse effects with Ferrum Hausmann than ferrous sulphate. Brit J Clin Res, 1993; 4: 191-198.

197. Latour I, Pregaldien JL, Buc-Calderon P. Cell Death and lipid peroxidation in isolated hepatocytes incubated in the presence of hydrogen peroxide and iron salts. Arch Toxicol, 1992; 66: 743-749.

198. Leong W, Lonnerdal B. Hepcidin the recently identified peptide that appears to regulate iron absorption. J Nutr, 2004; 134: 1-4.

199. Levenson CW & Fitch C. Effect of altered thyroid hormone status on rat brain ferritin H and ferritin L mRNA during postnatal development. Brain Res Dev Brain Res, 2000; 119: 105-109.

200. Liguori L. Iron protein succinylate in the treatment of the iron deficiency anemia. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1993; 31(3): 103-123.

201. Livingstone M, Fraser IS. Mechanisms of abnormal uterine bleeding. Hum Reprod Update, 2002; 8: 60-67.

202. Lott DG, Zimmerman MB, Labbe RF, Kling PJ, Widness JA. Erythrocytes zinc protoporphyrin is elevated with prematurity and fetal hypoxemia. Pediatrics, 2005; 116 (2): 414-^22.

203. Lowry TU. The determination level protein with Folline reactive. J Biol Chem, 1963;81:283-285.

204. Lozoff B, Brittenham GM, Vitery FE, et al. The effects on short-term oral iron therapy on developmental deficits in iron deficient anemic infants. J Pediatr, 1982; 100: 351-357.

205. Lozoff B, Jimenez E, Hagen J, Mollen E, Wolf AW. Poorer behavioral and developmental outcome more 10 years after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics, 2000; 105: 1-11.

206. Lozoff B, Jimenez E, Wolf AW. Long-term developmental outcome of infants with iron deficiency. N Engl J Med, 1991; 325: 687-694.

207. Lunnerdal B, Dewey KG. Epidemiology of iron deficiency in infants and children. Ann Nestle, 1995; 53 (1): 11-16.

208. Lyle RM, Weaver CM, Sedlock DA, Rajaram S, et al. Effect of oral therapy vs increased consumption of muscle food on iron status in exercising women. Am J Clin Nutr, 1992; 56: 1049-1055.

209. Mackintoch W, Jacobs P. Response in serum ferritin and hemoglobin to iron therapy in blood donors. Am J Hematol, 1988; 27(1): 17-19.

210. Makola D, Ash DM, Tatala SR, Latham MC, Ndossi G, & Mehansho H.A micronutrient-fortified beverage prevents iron deficiency, reduces anemia and improves the hemoglobin concentration of pregnant Tanzanian women. J Nutr. 2003; 133(5): 1339- 346.

211. Mattman A, Huntsman D, Lockitch G, Langlois S, Buskard N, Ralston D, Butterfield Y, Rodrigues P, Jones S, Porto G, Marra M, De Sousa M, &

212. Vatcher G. Transferrin receptor 2 (TfR2) and HFE mutational analysis in non-C282Y iron overload: identification of a novel TfR2 mutation. Blood, 2002; 100(3): 1075-1077.

213. McGrath HJ & Rigby PG. Hepcidin: inflammation's iron curtain. Rheumatology (Oxford), 2004; 43: 1323-1325.

214. Mehansho H. Eradication of iron deficiency anemia through food fortification: the role of the private sector. J Nutr, 2002; 132: 831S-833S.

215. Mehansho H. Iron Fortification Technology Development: New Approaches. J Nutr, 2006; 136(4): 1059-1063.

216. Mei Z, Parvanta I, Cogswell ME, Gunter EW, Grummer-Strawn LM. Erythrocite protoporphyrin or hemoglobin: which is a better screening test for iron deficiency in children and women? Am J Nutr, 2003; 77: 12291233.

217. Merkel D, Huerta M, Grotto I, et al. Prevalence of iron deficiency and anemia among strenuously trained adolescents. J Adolesc Health, 2005; 37(3): 220-223.

218. Meyers D, Maloley P, Weeks D. Safety of antioxidant vitamins. Arch Intern Med, 1996; 156(9): 925-935.

219. Michaelsen KF. Cow's milk in complementary feeding. Pediatrics, 2000; 106: 1302-1303.

220. Michaelsen KM, Weaver L, Branca F, Robertson A. Feeding and nutrition of infant and young children. WHO Regional Public, European series, 2000.

221. Miller AR. Oxidation of cell wall polysaccharides by hydrogen peroxide: A potential mechanism for cell wall breakdown in plants. Biochem & Biophys Res Comm, 1986; 141: 238-244.

222. Mitjavila MT, Muntane J, Puig-Parellada P. Iron metabolism and oxidative stress during acute and chronic phase of experimental inflammation effect of iron-dextran and deferoxamine. J Lab Clin Med, 1995; 126(5): 435-443.

223. Mogattash S, Lutton JD. Leukemia cells and cytokine network: therapeutic prospects. Exp Biol and Med, 2004; 229: 121-137.

224. Morikawa K, Oseko F, Morikawa Sh. A role for ferritin in hematopoesis and immune system. Leik.-Lymphoma, 1995; 18: 429-443.

225. Nacone NA. New method of peroxidase conjugate. J Biochem, 1974; 64: 2538.

226. Naito Y, Yoshikawa T, Yoneta T, Yagi N, Matsuyama K, Arai M, Tanigawa T, Kondo M. A new gastric ulcer model in rats produced by ferrous iron and ascorbic acid injection. Digestion, 1995; 56: 472-478.

227. Napier I, Ponka P, & Richardson DR. Iron trafficking in the mitochondrion: novel pathways revealed by disease. Blood, 2005; 105(5): 1867-1874.

228. Nathan D, Oski F. Hematology of infancy and childhood. Philadelphia: Saunders. Ed 6th; 2003.

229. Nemeth E, Preza GC, Chun-Ling Jung, Kaplan J, Waring AJ, and Ganz T. The N-terminus of hepcidin is essential for its interaction with ferroportin: structure-function study. Blood, 2006; 107(1): 328-333.

230. Nemeth E, Rivera S, Gabajan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Inv, 2004; 113(9): 1271-1276.

231. Nemeth E, Valore EV, Territo M, et al. Hepcidin a putative mediator of anemia of inflammation is a type II acute-phase protein. Blood, 2008; 101: 2461-2463.

232. Nicolas G, Bennoun M, Porteu A, et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin. PNAS USA, 2002; 99: 45964601.

233. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia and inflammation. J Clin Inv, 2002; 110: 1037-1044.

234. Olivares M, Pizarro F, Penida O, Name JJ, Hertrampf E & Walter T. Milk inhibits and ascorbic acid favors ferrous bis-glycine chelate bioavailability in humans. J Nutr. 1997; 127:1407-1411.

235. Olivares M, Walter T, Cook JD, et al. Usefulness of serum transferrin receptor and serum ferritin in diagnosis of iron deficiency in infancy. Am J Clin Nutr. 2000; 72 (5): 1191-1195.

236. Oski FA, Honig AS, Helu B, et al. Effect of iron therapy on behavior performance in non anemic and iron-deficient infants. Pediatrics. 1983; 71: 877-880.

237. Oski FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med. 1993; 329: 190-193.

238. Oski FA. The hematologic aspects of the maternal-fetal relationship. In: Hematologic problems in the newborn (3rd ed.). Ed: Oski FA, & Naiman JL. Philadelphia, PA: Saunders, 1982: 32-43.

239. Papanikolaou G, Tzilianos M, Christakis JI. Hepcidin in iron overload disorders. Blood, 2005; 10: 4103-4105.

240. Park CH, Valore EV, Waring AJ, et al. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem, 2001; 276: 7806-7810.

241. Paul A, Seligman MD. Structure and function of the transferrin receptor. Progress in Hematology, 1983; 13: 131-147.

242. Piccinni M-P, Maggi E, Romagnani S. Role of hormone-controlled T-cell cytokines in the maintenance of pregnancy. Biochem Soc Trans. 2000; 28: 212-215.

243. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, et al. A new mouse liver-specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is over expressed during iron overload. J Biol Chem. 2001; 276: 7811-7819.

244. Ponka P, Beaumont C, Richardson DR. Function and regulation of transferrin and ferritin. Semin Hematol. 1998; 35: 38-54.

245. Ponka P, Schulman HM, Woodworth RD (eds). Iron transport and storage. Boca Raton, FL, CRC; 1990.

246. Ponka P. Cellular iron metabolism. Kidney, Int Suppl, 1999; 69: 2-11.

247. Ponka P. Iron metabolism: Physiology and pathophysiology. J Trace Elem Exp Med. 2006; 13 (1): 73-83.

248. Ponka P. Tissue-specific regulation of iron metabolism and heme synthesis: distinct control mechanisms in erythroid cells. Blood. 1997; 89 (1): 1-25.

249. Priwitzerova M, Pospisilova D, Prchal JT, Indrak K, Hlobilkova A, Mihal V, Ponka P, Divorky V. Severe hypochromic microcytic anemia caused by a congenital defect of iron transport pathway in erythroid cells. Blood. 2004; 103: 3991-3992.

250. Pryor W. Vitamin E and heart disease: basic science to clinical intervention trials. Free Radic Biol Med. 2000; 28 (1): 141-64.

251. Raja KB, Jafri SE, Dickson D, et al. Involvement of iron (Ferric) reduction in the iron absorption mechanism of a trivalent iron-protein complex (iron protein succinylate). Pharmacol Toxicol. 2000; 87 (3): 108-115.

252. Rajaram S, Weaver CM, Lyle RM, Sedlock DA, et al. In: Med Sci Sports Exerc. 1995; 27: 1105-1110.

253. Rashid M, Cranney A, Zarcadas M. et al. Celiac disease: evaluation of the diagnosis and dietary compliance in Canadian children. Pediatrics. 2005; 116(6): 754-759.

254. Raunkar RA &' Sabio H. Anemia in adolescent athletes. Am J Dis Child. 1992; 146: 1201-1205.

255. Recommendations to prevalent and control iron deficiency in the US. Morb Mortal Wkly Rep. 1998; 47: 1-29.

256. Recommendations to prevent and control iron deficiency with of the International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG), WHO and UNICEF. Geneva, 2002.r

257. Revel-Vilk S, Tamary H, Broide E, et al. Serum transferrin receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Eur J Pediatr.42000; 159: 585-589.

258. Reynolds P. Newborns have unique confounding factors regarding the TfR-F ratio. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001; 85: F145.

259. Rice-Evans C, Gopinathan V. Oxygen toxicity, free radicals and antioxidants in human disease: biochemical implications in atherosclerosis and the problems of premature neonates. Essays Biochem, 1995; 29: 39-63.

260. Richardson DR, Ponka P. Development of iron chelators to treat iron overload disease and their use as experimental tools to probe intracellular iron metabolism. Am J Hematol. 1998; 58 (4): 299-305.

261. Richardson M. Microcytic Anemia. Pediatr Rev. 2007; 28: 5-14.

262. Roetto A, Totaro A, Piperno A, Piga A, Longo F, Garozzo G, Cali A, De Gobbi M, Gasparini P, Camaschella C. New mutations inactivating transferrin receptor 2 in hemochromatosis type 3. Blood. 2002; 97 (9): 25552560.

263. Rowland TW, Daisroth MB, Green GM, Kellerher JF. The effect of iron therapy on exercise capacity of non-anaemic iron deficient adolescent runners. Am J Dis Child. 1998; 142: 165-169.

264. Roy CN, Enns CA. Iron homeostasis: new tales from the crypt. Blood. 2002; 97 (13): 4020-4027.

265. Ruano-Ravina A, Figueiras A, Freire-Garabal M, Barros-Dios J. Antioxidant vitamins and risk of lung cancer. Curr Pharm Des. 2006; 12 (5): 599-613.

266. Salonen JT. Body iron stores, lipid peroxidation and coronary« heart disease. In: Iron nutrition in health and disease. John Cibbey & Company Ltd. 1996: 293-301.

267. Schmidt A, Jakob E, Berg A, Rumann T, Koneg D, Irmer M, Keul J. Effect of physical exercise and vitamin C on absorption of ferric sodium citrate. Med and Sei in Sports and Exerc. 1996; 28: 12-17.

268. Sharkey AM, Smith SK. The endometrium as a cause of implantation failure. Best Practice & Res Clin Obstetr Gynecol. 2003; 17(2): 289-307.

269. Sheftel AD, Zhang AS, Brown C, Shirihai OS, Ponka P. Direct interorganellar transfer of iron from endosome to mitochondrion. Blood. 2007; 110(1): 125-132.

270. Sinclair LM, Hinton PS. Prevalence of iron deficiency with and without anemia in recreationally active men and women. J Am Diet Assoc. 2005; 105(6): 975-978.

271. Skikne BS, Flowers CH, Cook JD. Serum transferrin receptor: A quantitative measure of tissue iron deficiency. Blood, 1990; 75:1870-1877.

272. Slimes MA, Addiego J J, Dallman PR. Ferritin in serum: diagnosis of iron deficiency and iron overload in infants and children. Blood. 1974; 43(4): 581-590.

273. Specker B. Nutritional influences bone development from infancy through toddler years. J Nutrition. 2004; 134: 691S-695S.

274. Spindeldreier A. Eisenprophylaxe im Kindersalter Aufgabe des it

275. Offenttichen Gesundheitsdienstes? Grundlage, Daten, Möglichkeiten. Öffentliches Gesundh. Wesen. 1980; 42: 624-636.

276. Springer Ch. Prevalence of iron deficiency. Switzerland, 1999.

277. St. Peter WL, Schoolwert AC, McGowan T, McClellan WM. Chronic kidney disease: Issues and establishing programs and clinics for improved patient outcomes. Am J Kidney Dis. 2003; 41(5): 903-924.

278. Stockman JA 3rd, Corden T, Kim J. The Pediatric Book of Lists. A primer of differential diagnosis in pediatrics. Mosby, 2006.

279. Stolze I, Berchner-Pfannschmidt U, Freitag P, et al. Hypoxia-inducible erythropoietin gene expression in human neuroblastoma cells. Blood. 2002; 100(7): 2623-2628.

280. Szekeres-Bartho J, Wegmann TG. A progesterone-dependent immunomodulatory protein alters the Thl/Th2 balance. Reprod Immunol. 1996; 31(1-2): 81-95.

281. Tchernitchko D, Bourgeois M, Martin ME & Beaumont C. Expression of the two mRNA isoforms of the iron transporter Nramp2/DTM1 in mice and function of the iron responsive element. Biochem J. 2002; 363: 449-455.

282. The Prevalence of Anemia in Women: a Tabulation of Available Information. Geneva: WHO, 1992 (WHO/ MCH/MSM/92.2).

283. The World Health Report 1998: Life in the 21st Century, a Vision for all. WHO, Geneva; 1999.

284. Third Report on Nutrition Monitoring in the US. Bethesda, Med: Federation of American Societies for Experimental Biology, Life Sciences Research Office. 1995 (2).

285. Thorstensen K, Romslo I. The transferrin receptor: Its diagnostic value and its potential as therapeutic target. Scand J Clin Lab Inv. 1993; 53 (Supp. 215): 113-120.

286. Tuomainen T-P, Diczfalusy U, Kaikkonen J, Nyyssonen K, Salonen JT. Serum ferritin concentration is associated with plasma levels of cholesterol oxidaiton products in man. Free Radical Res Suppl 2003; 37: 36-42.

287. Uchida K, Enomoto N, Itakura K, Kawakishi S. The hydroxyl radical generated by iron (III)/EDTA/ascorbate system preferentially attacks tryptophan residues of the protein. Agric Biol Chem, 1989; 53: 3285-3292.

288. Vogt TM, Blackwell AD, Giannetti AM, Bjorkman PJ, Enns CA. Heterotypic interactions between transferrin receptor and transferrin receptor 2. Blood, 2003; 101(5): 2008-2014.

289. Walter T, De Andraca I, Chadud MT, et al. Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics, 1989; 84: 7-17.

290. Weaver CM, & Rajaram S. Exercise and iron status. J Nutr, 1995; 122(3): 782-787.

291. Webb ТЕ, Oski FA. Iron deficiency anemia and scholastic achievement in young adolescents. J Pediatr, 1973; 82: 827-830.

292. Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, and Mosmann TR. Bidirectional cytokine in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol Today, 1993; 14 (7): 353-6.

293. Weinstein DA, Roy CN, Fleming MD, et al. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease. Blood, 2002; 100: 3776-3781.

294. Welch JJ, Watts JA, Vakoc CR, Yao Y, Wang H, Harrison RC, Blobel GA, Chodosh LA, Weiss MJ. Global regulation of erythroid gene expression by transcription factor GATA-1. Blood, 2004; 104(10): 3136-3147./

295. Wickramasinghe SN. Megaloblastic anaemia. Bailers. Clin Hematol, 1995; 8(41): 703-706.

296. Winterborn CC, McGrath BM, Carrell RW. J Biochem, 1976; 155: 493-497.

297. Wolff SP, Garner A, & Dean RT. Free radicals, lipids, and degradation. Trends in Biochem Sci. 1986; 11: 27-31.

298. World Health Report 2002. Reducing risks, Promoting Healthy Life. INACG/ UNICEF. Guidelines for the use of iron supplements to prevent andtreat iron deficiency anemia. Geneva: WHO, 2002.

299. Worwood M. The laboratory assessment of iron status an update. Clin Chim Acta, 1997; 259: 3-23.

300. Yip R. Prevention and control of iron deficiency: policy and strategy issues. JNutr. 2002; 132: 802S-805S.

301. Yip R. The challenge of improving iron nutrition: limitations and potentials of major intervention approaches. Eur J Clin Nutr. 1997; 51: 16-24.

302. Yoon D, Pastore YD, Divoky V, et al. Hypoxia-inducible factor-1 deficiency results in dysregulated erythropoiesis signaling and iron homeostasis in mouse. J Biol Chem. 2006; 281(35): 25703-25711.

303. Ziegler EE, Fomon SJ, Nelson SE, et al. Cow milk feeding in infancy: further observations on blood loss from the gastrointestinal tract. J Pediatr. 1990; 116: 11-18.

304. Ziegler EE, Fomon SJ, Nelson SE, Serfass RE. Absorption and loss of iron in toddlers are highly correlated. J Nutr. 2005; 135 (4): 771-777.

305. Ziegler EE, Nelson SE, Jeter JM. Iron supplementation of breastfed infants from an early age. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (2): 525-532.