Клинико-морфологическая характеристика жировой болезни печени невирусной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Мухтар, Абдулла Ахмед Мухаммед Аль Нахари

• Мухтар, Абдулла Ахмед Мухаммед Аль Нахари
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мухтар, Абдулла Ахмед Мухаммед Аль Нахари

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ТЕКСТЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Понятие неалкогольной жировой болезни печени.

1.2. Распространенность жировой болезни печени.

1.3. Этиология и факторы риска жировой болезни печени.

1.4. Патогенез жировой болезни печени.

1.4.1. Роль перекисного окисления липидов.

1.4.2. Роль маркера Bcl-2 (B-cell lymphoma protein-2).

1.4.3. Роль рецептора фактора некроза опухоли альфа (TNF-R1).

1.4.4. Роль трансформирующего фактора роста (TGF-p).

1.4.5. Роль алкоголя в повреждении печени.

1.5. Клинические проявления жировой болезни печени.

1.6. Диагностика жировой болезни печени.

1.7. Прогноз течения жировой болезни печени.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клинические и лабораторные методы исследования.

3.2. Инструментальные методы исследования.

3.2.1. Ультразвуковое исследование печени.

3.2.2. Биопсия печени с гистологическим исследованием биоптатов.

3.2.3. Иммуногистохимическое исследование биоптатов печени.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая характеристика жировой болезни печени невирусной этиологии»

В последние годы наряду с вирусными поражениями печени предметом активного изучения являются хронические воспалительные заболевания печени неинфекционной этиологии (Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., 2006). Очевидно, что определенную часть у пациентов с невирусными диффузными прогрессирующими поражениями печени составляет алкогольное поражение печени. Однако нельзя отрицать и тот факт, что существует значительная часть больных с клиническими и клинико-лабораторными проявлениями хронического диффузного поражения печени без наличия маркеров вирусной инфекции, аутоиммунной патологии и генетических аномалий, у которых этанол не может быть признан этиологическим фактором (Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. и др., 2002). Большую часть из них составляют, вероятно, пациенты с жировой болезнью печени.

Многие годы жировая болезнь печени считалась относительно доброкачественным заболеванием, часто развивающимся при сахарном, диабете 2 типа, при котором наблюдаются изменения, аналогичные возникающим при злоупотреблении алкоголем (Мухин Н.А., Северов М.В., 2004). Повышенное внимание к данной проблеме в последние годы обусловлено возрастанием ее частоты, скрытым прогрессирующим течением в большинстве случаев и возможным исходом в цирроз печени (Фадеенко Г.Д., 2003).

Проблема жировой болезни печени остаётся малоизученной. Сложность диагностики жировой болезни печени заключается в том, что заболевание часто протекает бессимптомно (Belentani S. et al., 2000; Lieverse R.J. et al., 1993; Ивашкин B.T., Шульпекова Ю.О., 2000; Dancygier H., 2002), a использование биохимических показателей мало специфично (Brunt Е.М., 2004; Mofrad P. et al., 2003). Улыросонографический метод исследования позволяет получить высоко информативные и достоверные результаты при данной патологии (Karcaaltincaba М, Akhan О., 2007; Бацков С.С., 1999). Однако с точки зрения М. Hamaguchi М Kojima Т. и соавт. (2005), ультрасонография может вести к неправильному диагнозу неалкогольной жировой болезни печени в 10-30 % случаев и не позволяет отличить стеатогепатит от простого стеатоза.

Пункционная биопсия с последующим морфологическим исследованием биоптата печени считается «золотым стандартом» диагностики жировой болезни печени (Kanemasa К., Sumida Y., 2006; Brunt Е.М., 2001; Neuschwander-Tetri В.A., Caldwell S.H., 2003; Clark J.M. et al., 2002) и единственным способом установить степень ее повреждения.

Ni Yanjun. et al. (2001), M. Van Ness, A. Diehl (1989) показали, что прогностическая значимость диагноза неалкогольной жировой дистрофии печени до проведения биопсии составляла при НАСГ всего 56 %, а при алкогольном гепатите - 86 %. Подчеркнем, что выявление жирового перерождения печени на ранних стадиях позволяет своевременно назначить адекватную терапию и тем самым предотвратить прогрессирование процесса.

В настоящее время в морфологической диагностике воспалительных заболеваний печени используются новые современные методы, одним из которых является иммуногистохимический (Herrington C.S., Mcgee J.O., 1999). Поэтому в нашем исследовании основное внимание уделено изучению морфологических изменений печени не только рутинными, но и иммуногистохимическими методами.

Цель исследования

Определить клинические и морфологические проявления жировой болезни печени алкогольного и неалкогольного генеза в интересах дифференциальной диагностики данных заболеваний.

Задачи исследования

1. Уточнить клинические особенности течения жировой болезни печени невирусного генеза.

2. Изучить морфологическую картину стеатоза и стеатогепатита алкогольного и неалкогольного генеза.

3. Оценить процессы апоптоза, фиброгенеза и воспаления с помощью иммуногистохимических методов исследования биоптатов при стеатозе и стеатогепатите алкогольного и неалкогольного генеза.

4. Определить дифференциально-диагностические морфологические критерии неалкогольной жировой болезни печени и алкогольного стеатоза/стеатогепатита.

Научная новизна исследования

Получены новые данные об антиапоптических реакциях при жировой болезни печени. Установлено, что для стеатогепатита, вне зависимости от его генеза, характерен апоптоз гепатоцитов, но антиапоптические процессы более выражены при алкогольном стеатогепатите, что подтверждается более выраженной экспрессией антиапотического белка Вс1-2. В формировании воспаления и фиброза при стеатогепатитах ведущую роль играют процессы перекисного окисления липидов, на что указывает иммунопозитивная реакция к пероксидазе в цитоплазме гепатоцитов, более выраженная при алкогольной болезни печени, чем при неалкогольной жировой болезни печени.

Установлены иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита. Впервые получены данные о взаимосвязи иммунопозитивности ТТЧР-Ш в гепатоцитах с уровнем употребления алкоголя.

Практическая значимость исследования

Показана значимость пункционной биопсии печени в диагностике жировой болезни печени. Определены клинические, морфологические и иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита. Современными методами исследования подтверждена выраженная роль алкоголя в повреждении печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неалкогольная жировая болезнь печени, встречающаяся у больных с метаболическим синдромом, коррелирует с его проявлениями. Болевой синдром при алкогольной болезни печени коррелирует с дозой принимаемого алкоголя и синдромом цитолиза с индексом де Ритиса, превышающим 1,0.

2. Морфологически жировая болезнь печени всегда имеет признаки воспаления (стеатогепатита). По мере нарастания стеатоза печени увеличивается степень, как воспалительной активности, так и фиброза. Имеется зависимость между выраженностью стеатоза гепатоцитов по гистологическим данным и степенью стеатоза по данным ультразвукового исследования.

3. Иммуногистохимическими критериями дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита являются выраженность иммунопозитивной реакции к пероксидазе, Вс1-2 и TGF-0 в гепатоцитах. Иммунопозитивность TNF-R1 в гепатоцитах имеет обратную взаимосвязь с употреблением алкоголя и его дозой.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные положения работы доложены на международном конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2005 г.), на Славяно

Балтийском форуме «Гастро-2006», межвузовской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, городская больница №31, 2007 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Литературный указатель содержит 299 источников, из них 58 отечественных и 241 зарубежных. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 18 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Мухтар, Абдулла Ахмед Мухаммед Аль Нахари

ВЫВОДЫ

1. Основными клиническими проявлениями стеатоза и стеатогепатита являются диспепсический, болевой и астеновегетативный синдромы. При алкогольном стеатогепатите достоверно чаще, чем при неалкогольной жировой болезни печени, встречаются тошнота, спленомегалия и болевой синдром, который носит более выраженный характер.

2. Гистологическая картина алкогольной болезни печени характеризуется большей выраженностью стеатоза, а также воспалительно-некротических изменений и фиброза по сравнению с неалкогольной жировой болезнью печени. Интенсивность лимфо-лейкоцитарной инфильтрации синусоидов и инфильтрации портальных трактов прямо зависит от дозы употребляемого алкоголя.

3. Для стеатогепатита, вне зависимости от его генеза, характерен апоптоз гепатоцитов. Антиапоптические процессы более выражены при алкогольном стеатогепатите. В формировании воспаления и фиброза при стеатогепатитах ведущую роль играют процессы перекисного окисления липидов, что подтверждается более выраженной иммунопозитивной реакцией к пероксидазе в цитоплазме гепатоцитов при алкогольной болезни печени, чем при неалкогольной жировой болезни печени.

4. Для дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита можно использовать следующие морфологические и иммуногистохимические критерии: наличие и характер инфильтрации синусоидов, характер дискомплексации печеночных балок, присутствие телец Маллори, выраженность стеатоза, фиброза портальных трактов, перипортальнои стромы и зоны 3, выраженность иммунопозитивнои реакции к пероксидазе, ТСБ-р, ТМ^-Ю и Вс1-2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая малосимптомное течение жировой болезни печени, для своевременной диагностики заболевания, степени и стадии заболевания рекомендуется выполнение пункционной биопсии печени.

2. Комплексное обследование больных с жировой болезнью печени, включающее ультрасонографическое, морфологическое и иммуногистохимическое исследование, повышает точность диагностики и позволяет определить степень и течение жировой болезни печени.

3. Отсутствие синдрома цитолиза при неалкогольной жировой болезни печени не исключает наличия воспаления (стеатогепатита).

4. Пациентам с алкогольной болезнью печени рекомендуется полное воздержание от употребления алкоголя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мухтар, Абдулла Ахмед Мухаммед Аль Нахари, 0 год

1. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени. // Росс. жур. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - N. 2. - С. 6—10.

2. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения. //Клиническая медицина. 2000. - N.1. - С. 5—10.

3. Бабак О.Я. Хронические гепатиты. К.: Издательство Блиц-Информ, 1999.-208 с.

4. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические проспективы. // Сучасна гастроэнтеролопя. 2006. - Т. 36. N.4. - С. 4—9.

5. Бацков С.С. болезни печени в практике врача-терапевта амбулаторно-поликлинического звена. // Практика терапевта. 1999. - 14 с.

6. Бацков С.С. Ультразвуковой метод исследования в гастроэнтерологии. -1995.-С. 39—70.

7. Бацков С.С., Ткаченко Е.И. Основы клинической гепатологии. 1997. — 68 с.

8. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению. // Фарматека. 2003. -N. 10. - С. 31—39.

9. Бондарь З.А., Подымова С.Д., Бурчакова Г.И. К клинике и морфологии жировой дистрофии печени. // Клин. мед. 1970. - Т. 8—9. - С. 104— 111.

10. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. -N.4. - С. 21— 25.

11. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. - N. 3. - С. 2—7.

12. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран. // Биофизика. 1987. - Т. 32. - N.5. - С. 830—844.

13. Галл ер Г., Ганефелъд М., Яросс В. Нарушение липидного обмена. Перевод с нем. М: Медицина; 1979. С.93—132.

14. Григорьев П.Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени): диагностика лечение и профилактика. // Русс. мед. журн. Болезни органов пищеварения. 2002. Т.4. - N. 1.- С. 30—31.

15. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. 2002. - М-Вести. - 290 с.

16. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит. // Болезни органов пищеварения. 2000. - Т. 2. - N. 2. - С. 41—45.

17. Калинин A.B. Алкогольная болезнь печени. // Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова. -2002.-М.-С. 127—163.

18. Калинин A.B. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - N. 4. - С. 8—14.

19. Калинин А. В. Нарушение полостного пищеварения и его медикаментозная коррекция. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - N. 3. - С. 21—25.

20. Колупаев Г.П., Поленко В.К, Хазанов А.И. Об особенностях повреждения печени у больных с хронической интоксикацией алкоголем. // Журн. невропатол. и психиатр. 1976. - Т. 76. - N. 2. - С. 244—249.

21. Комаров Д.В., Цинзерлинг В.А. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени. // Прак. руков. 1999. - 94 с.

22. Логинов А. С, Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. 1985. -М.-С. 78—89.

23. Лукьянова Н.О, Кулик Г.И, Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей. // Вопр. онкол. — 2000. -Т. 46. -N.2.- С. 121—128.

24. М. Карнейро De Муре. Неалкогольный стеатогепатит. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии . 2001. -N.3. - С. 12—15.

25. Мансуров Х.Х. Неалкогольный стеатогепатит сравнительно новая нозология в гепатологии. // Проблемы ГАЭЛ. - 2001. -N.1—2. - С. 4—9.

26. Мансуров Х.Х., Кучак С.Н. Биопсия печени. Атлас гистологических исследований. Душанбе (Академия мед. Наук СССР) 1964. - 40 с.

27. Маевская М.В. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии . 2004. - N.5. - С. 2—10.

28. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Консилиум медикум. -2001. Т. 3. -N. 6. - С. 256—260.

29. Маянский Д.Н, Зубахин A.A. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени // Росс. журн. гастроэнтерол, гепатол., колопроктол. -1998. N.6. - С. 6—13.

30. Митьков В.В, Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М. - Видар. - 1996. - Т. 1. - С. 9—27.

31. Мухин H.A., Северов М.В. // Практическая гепатология. 2004. -Диалект.-С. 145—149.

32. Никитин И.Г, Сторожаков Г.И, Федоров И.Г. и др. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. // Росс. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2002. - N. 5. - С. 40— 44.

33. Никитин Ю.П., Курилович С.А., Давидик Г.С. Печень и липидный обмен. Новосибирск: Наука. - 1985. - 52 с.

34. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. 2000. Т. 1.- М.: Мед. лит. С. 408—409.

35. Панкин В.З. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М., Медицина; 1981. С. 75—95.

36. Подымова С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение. // Русский медицинский журнал. 2005. — Т. 7. - N. 2. - С. 61—66.

37. Подымова С.Д. Болезни печени. М.:Медицина. - 1993. - С. 6—20.

38. Радченко В.Г., Шабров A.B., Зиновьева E.H. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. Диалект. - 2005.- 862 с.

39. Радченко В.Г., Шабров A.B., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. Изд-во "Лань".- 2000. - 192 с.

40. Северов М. Неалкогольная жировая болезнь печени. // Врач. 2002. -N.10.-С. 23—26.

41. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. // М.: Медицина. 1989. - 336 с.

42. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., современные взгляды на патогенез, диагностику и лечение неалкогольного стеатогепатита. // Сучасна гастроентеролопя 2004. - V.15. - N.1. - С.17—24.

43. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. Клинические особенности течения неалкогольного стеатогепатита в зависимости от сопутствующих заболеваний. // Сучасна гастроентеролопя 2006. - Т.29. - N.3. - С. 4—7.

44. Фадеенко Г.Д. Жировая печень: этиопатогенез, диагностика, лечение. // Сучасна гастроентеролопя. 2003. - Т. 13. - N. 3- С. 9—17.

45. Федоров И.Г., Байкова И.Е., Никитина И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение, клиническая фармокология и терапия. 2002. - Т.1. - N. 1. - С. 33—38.

46. Хазанов А.И. Функциональные пробы в диагностике заболеваний печени. М.: Медицина, 1968. - 404 с.

47. Хазанов, А.И. Из полувекового опыта наблюдения за больными циррозом печени / А.И.Хазанов. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8. - N. 2. - С.50—56.

48. Хазанов А.И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: основные характеристики и принципы лечения // Росс. Мед. Вестник. 2004. - V.9. — N.3.-C.4—12.

49. Хворостинка В.Н., Тесленко В.Г. Алкогольные гепатопатии. Харьков: Основа.-1993.-264 с.

50. Херрингтон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. // перевод с английского под ред. Козина Г.И, Сломинского П.А . изд-во. Мир. - 1999.-С. 20—64.

51. Шерлок III, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, H.A. Мухина. М.: Гэотар-Медицина. - 1999.— 864 с.

52. Шерлок ILL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, H.A. Мухина. М.: Гэотар-Медицина. - 2002. - 486 с.

53. Шет С.Г., Гордон Ф.Д., Чопра С. Неалкогольный стеатогепатит, Translated, with permission of American College of Physicians, from: Sheth S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic Steatohepatitis. // Ann. Intern. Med. 1997. - T.126. -C.137—145.

54. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. Изд-во Санкт-Петербургского санитарно-гигиенческого мединститута. 1993. - 479 с.

55. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // Русс. мед. журн. 2003. - Т. 11. - N. 5. — С. 291— 296.

56. Яхонтова О.И., Рутгайзер Я.М., Валенкевич Л.Н. Дифференциальный диагноз основных синдромов заболеваний внутренних органов. — СПб.: Деан. 2002. - С. 230—231.

57. Abdelmalek М., Ludwig J., Lindor K.D. Two cases from the spectrum of nonalcoholic steatohepatitis. // J. Clin. Gastroenterol. 1995. Vol. 20, -P. 127—130.

58. Abiru S., Migita K., Maeda Y. et al. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis. // Liver International. 2006. - Vol. 26, N 1. - P. 39—45.

59. Acosta D., Wenzel D.G. Injury produced by free fatty acids to lysosomes and mitochondria in cultured heart muscle and endothelial cells. // Atherosclerosis. 1974. - Vol. 20, N 3. - P.417—26.

60. Adams L.A., Talwalkar J.A. Diagnostic evaluation of nonalcoholic fatty liver disease. // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40 (3 Suppl 1). - P. S34 -8.

61. Agarwal N., Sharma B.C. Insulin resistance and clinical aspects of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). // Hepatol. Res. 2005. - Vol. 33, N 2. - P. 92—6.

62. Agarwal S.R., Malhotra V., Sakhuja P. et al. Clinical, biochemical and histological profile of nonalcoholic steatohepatitis. // Indian. J. Gastroenterol. -2001.-Vol. 20, N 5. P. 183—6.

63. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. // Nat. Rev. Immunol. 2003. - Vol. 3, N 9. - P. 745—56.

64. Ahlbom E., Grandison L. Zhivotovsky B. et al. Termination of lactation induces apoptosis and alters the expression of the Bcl-2 family members in the rat anterior pituitary. // Endocrinology. 1998. - Vol. 139, N 5. - P. 1465—71.

65. Ai Hua Bo, Cui Shi Tian, Gui Ping Xue. et al. Morphology of immune and alcoholic defect of liver. // World Chin. J. Dig. 2001. - Vol. 9, N 2. - P. 157— 160.

66. Alba L, M, Lindor K. Non-alcoholic fatty liver disease. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2003. - Vol. 17, N 8. - P. 977—86.

67. Albano E. Alcohol, oxidative stress and free radical damage. // Proc. Nutr. Soc. 2006. - Vol. 65, N 3. - P. 278—90.

68. Al-Quorain A, Satti M.B, AL-Hamdan A.R. et al. Pattern of chronic liver disease in the eastern province of Saudi Arabia. A hospital -based clinicopathological study. // Trop. Georg. Med. 1994. - Vol. 46, N 6. -P.358—60.

69. Alter M.J, Kruszon-Moran D, Nainan O.V. et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341, N 8. - P 556—62.

70. Amarapurkar D.N, Amarapurkar A.D. Nonalcoholic steatohepatitis: clinicopathological profile. // J. Assoc. Physicians India. 2000. - Vol. 48, - N. 3-P. 311—3.

71. American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic Fatty Liver Desease // Gastroenterology.-2002.-Vol. 123,N. 5.-P. 1702—1704.

72. Angulo P, Keach J, Batts K. et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. // Hepatology. -1999. Vol. 30, N 6. -P. 1356—1362.

73. Angulo P, Lindor KD. Insulin resistance and mitochondrial abnormalities in NASH: a cool look into a burning issue. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120, N 5. — P.1281—5.

74. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346,N16.-P. 1221—1231.

75. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janney C.G. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. // Gastroenterology 1994. - Vol. 107, N 4. - P. 1103—09.

76. Baldridge A.D., Perez-Atayde A.R., Graeme-Cook F. et al. Idiopathic steatohepatitis in childhood: a multicenter retrospective study. // J. Pediatr. -1995. Vol. 127, N 5. - P. 700—704.

77. Basaranoglu M., Sonsuz A., Senturk P. et al. The low incidence of primary liver disease in patients with nonalcocholic steatohepatitis // J. Hepatology. -2001. Vol. 35, N 5. - P. 684—685.

78. Begriche K., Igoudjil A., Pessayre D. et al. Mitochondrial dysfunction in NASH: Causes, consequences and possible means to prevent it. // Mitochondrion. 2006. - Vol. 6, N 1. - P. 1—38.

79. Bellentani S, Tiribelli C. The spectrum of liver disease in the general population: lesson from the Dionysos study. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35, N 4.-P. 531—7.

80. Bellentani S., Saccoccio G., Masutti F. et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. -N2.-P. 112—117.

81. Bergamini C.M., Gambetti S., Dondi A. et al. Oxygen, reactive oxygen species and tissue damage // Curr. Pharm. Des. 2004. - Vol. 10, P. 1611— 1626.

82. Bogardus C., Lillioja S., Howard B.V. et al. Relationships between insulin secretion, insulin action, and fasting plasma glucose concentration in nondiabetic and noninsulin-dependent diabetic subjects. // J. Clin. Invest. 1984 -Vol. 74,N4.-P. 1238—46.

83. Breitkopf K., Haas S., Wiercinska E. et al. Anti-TGF-beta strategies for the treatment of chronic liver disease. // Alcohol. Clin. Exp Res. 2005. Vol. 29 (11 Suppl).-P. 121S—13 IS.

84. Brent A., Neuschwander-Tetri M.D. Fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis // Clinical Cornerstone. 2001. - Vol. 3, N 6. - P. 47—57.

85. Brunt E.M. Liver biopsy interpretation for the gastroenterologist. // Curr. Gastroenterol Rep. 2000. - Vol. 2, N 1. - P. 27—32.

86. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis definition and pathology. // Sem. Liv. Dis. 2001. - V. 21, N 1. - P. 3—16.

87. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis. // Semin. Liver Dis. 2004. — Vol. 24, N 1. P. 3—20.

88. Brunt E.M., Tiniakos D.G. Pathological features of NASH. // Front Biosci. -2005.-Vol. 1, N 10. -P. 1475—1484.

89. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis. // Semin. Diagn. Pathol. 1998. - Vol. 15, N 4. - P. 246—58.

90. Cairns S.R., Kark A.E., Peters T.J. Raised hepatic free fatty acids in a patient with acute fatty liver after gastric surgery for morbid obesity. // J. Clin. Pathol. -1986. Vol. 39, N 6. - P. 647—9.

91. Caldwell S.H., Oelsner D.H., Iezzoni J.C. et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. // Hepatology. 1999. Vol. 29, N 3. - P. 664—669.

92. Caldwell S.H., Swerdlow R.H, Khan E.M. et al. Mitochondrial abnormalities in non-alcoholic steatohepatitis. // J. Hepatol. 1999. Vol. 31, N 3. - P. 430—4.

93. Chen Q.K., Chen HY, Huang K.H. et al. Clinical features and risk factors of patients with fatty liver in Guangzhou area. // World J. Gastroenterol. 2004. -Vol. 10, N6.-P. 899—902.

94. Chiu H., Gardner C.R., Dambach D.M. et al. Role of tumor necrosis factor receptor 1 (p55) in hepatocyte proliferation during acetaminophen-inducedftoxicity in mice. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003. - Vol. 193, N 2 - P. 218—27.

95. Clain D.J., Lefkowitch J.H. Fatty liver disease in morbid obesity. // Gastroenterol. Clin. North Am. 1987- V. 16, N 2. - P. 239—52.

96. Clark J.M., Brancati F., Diehl A. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. // Am. J. Gastroenterol. 2003. -Vol. 98, N5.-P. 960—7.

97. Clark J.M., Brancati F.L., Diehl A.M. Nonalcoholic fatty liver disease. // Gastroenterology. 2002. Vol. 122, N 6. - P. 1649—57.

98. Clement, M.V., Stamenkovic I. Fas and tumor necrosis factor receptor-mediated cell death: similarities and distinctions. // J. Exp. Med. -1994. Vol. 180.-P. 557—567.

99. Comar K.M., Sterling R.K. Drug therapy for non-alcoholic fatty liver disease //Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. -Vol. 23, N 2. - P. 207—15.

100. Cory S., Adams J.M. The Bcl-2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. // Nature reviews. 2002. - Vol. 2, N 9. - P. 647—656.

101. Cortez-Pinto H., Camilo M.E. Non-alcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis (NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course. // Best Pract Res. Clin. Gastroenterol. -2004. Vol. 18, N 6. - P. 1089—104.

102. Cotrim H.P., Parana R., Braga E. et al. Nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma: natural history?. // Am. J. Gastroenterol. 2000. -Vol. 95, N 10.-P. 3018—9.

103. Crespo J., Cayon A., Fernandez-Gil P. et al. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients. // Hepatology. 2001. - Vol. 34, N 6. - P. 1158—63.

104. Cross A.R, Jones O.T.G. Enzymic mechanisms of superoxide production. // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1057, N 3. - P. 281—98.

105. Curzio, M., Esterbauer H, Poli G. et al. Possible role of aldehydic lipid peroxidation products as chemoattractants. // Int. J. Tissue React. 1987. - Vol. 9,N4.-P. 295—306.

106. Czaja A.J. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis after liver transplantation. // Liver Transpl. Surg. 1997. - Vol. 3, N 2. - P. 185—186.

107. Dancygier H. Nonalcoholic fatty liver. // Versicherungsmedizin. 2002. -Vol. 54, N 1. - P. 11—15.

108. Das K, Kar P. Non-alcoholic steatohepatitis. // Assoc. Physicians India. -2005.-Vol. 53.-P. 195—199.

109. Day C.P. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Practise & Research Clinical Gastroenterology. 2002. - Vol. 16, N 5. - P. 663—678.

110. Denk H, Stumptner C, Fuchsbichler A. et al. Alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. Histopathologic and pathogenetic considerations. // Pathologe. -2001. Vol. 22, N 6. - P. 388—98.

111. Desmet V.J, Gerber M, Hoofnagle J.H, Manns M. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. // Hepatology. 1994 - Vol. 19, N6.-P. 1513—20.

112. Dianzani M.U, Muzio G, Biocca M.E. et al. Lipid peroxidation in fatty liver induced by caffeine in rats. // Int. J. Tissue React. 1991. - Vol. 13, N 2. -P. 79—85.

113. Diehl A.M. Cytokine regulation of liver injury and repair. // Immunol. Rev. 2000. - V. 174.-P. 160—71.

114. Diehl A.M., Goodman Z, Ishak K.G. Alcohollike disease in nonalcoholics. A clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver injury. // Gastroenterology. 1988. - V. 95 , N 4. - P. 1056—62.

115. Diehl A.M. Nonalcoholic steatohepatitis. // Semin Liver Dis. 1999. - Vol. 19, N2.-P. 221—9.

116. Dixon J.B., Bhathal P.S., O'Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121, N 1. - P. 91—100.

117. Dufour J.F., Oneta C.M. Alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis. // Ther Umsch. 2004. - Vol. 61, N 8. - P.505—512.

118. Duvnjak M., Virovic L. Non-alcoholic steatohepatitis. // Acta. Med. Croatica. 2003. - Vol. 57, N 3. - P. 189—99.

119. EL-Hassan A.Y., Ibrahim E.M., AL -Mulhim F.A. et al. Fatty infiltration of the liver: analysis of prevalence, radiological and clinical feature and influence on patient management. // Br. J. Rdiol. 1992. Vol. 65, - N. 777. - P. 774—8.

120. Falck-Ytter Y., Younossi Z.M., Marchesini G. et al. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. // Semin Liver Dis. 2001. -Vol.21,N 1.-P. 17—26.

121. Farrell G.C., Larter C.Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis.// Hepatology. 2006. - Vol. 43, (2 Suppl 1).-P. S99—S112.

122. Faubion W.A., Gores G.J. Death receptors in liver biology and pathobiology. // Hepatology. 1999. Vol. 29, N 1- P. 1—4.

123. FestjensN., GurpM., LooG. et al. Bcl-2 family members as sentinels of cellular integrity and role of mitochondrial intermembrane space proteins in apoptotic cell death. // Acta Haematologica. 2004. - Vol. 111, N 1-2. - P. 7— 27.

124. Fong D.G., Nehra V., Lindor K.D. et al. Metabolic and nutritional considerations in nonalcoholic fatty liver. // Hepatology. 2000. - Vol. 32, N 1. -P. 3—10.

125. Fromenty B., Robin M.A., Igoudjil A. et al. The ins and outs of mitochondrial dysfunction in NASH. // Diabetes Metab. 2004. - Vol. 30, N 2. -P. 121—38.

126. Gabele E., Brenner D.A., Rippe R.A. Liver fibrosis: signals leading to the amplification of the fibrogenic hepatic stellate cell. // Front. Biosci. 2003. Vol.8.-P. D69—D77.

127. Galambos JT. Natural history of alcoholic hepatitis. 3. Histological changes. // Gastroenterology. 1972. - Vol. 63, N 6. - P. 1026—35.

128. Galle, P. R., Hofmann W. J., Walczak H. et al. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor and ligand in liver damage. // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 182, N5.-P. 1223—1230.

129. Garcia-Monzon C., Martin-Perez E., Iacono O. et al. Characterization of pathogenic and prognostic factors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33, N 5. - P. 716—724.

130. Gasbarrini G., Vero V., Miele L. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: defining a common problem. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2005. — Vol.9,N5.-P. 253—9.

131. Gaur U. Aggarwal B.B., Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily. // Biochem Pharmacol. 2003. - Vol. 66, N8-P. 1403—8.

132. Gerber M.A., Popper H. Relation between central canals and portal tracts in alcoholic hepatitis. A contribution to the pathogenesis of cirrhosis in alcoholics. // Hum. Pathol. 1972 - Vol. 3, N 2. - P. 199—207.

133. Grassi M., Spada S., Conti R. et al. Hepatic steatosis: clinical-statistical study of patients diagnosed by histological or ultrasonographic methods. // Clin. Ter. 1998. - Vol. 149, N 921. - P. 53—60.

134. Grimm I.S., Schindler W., Haluszka O. Steatohepatitis and fatal hepatic failure after biliopancreatic diversion. // Am. J. Gastroenterol. -1992. Vol. 87, -N6.-P. 775—779.

135. Gressner A.M., Weiskirchen R., Breitkopf K. et al. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis. // Front. Biosci. 2002. - N.7. - P. - d793-807.

136. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. // Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. 143,N. 10.-P. 722—8.

137. Hamilton D.L., Vest T.K., Brown B.S. et al. Liver injury with alcoholiclike hyalin after gastroplasty for morbid obesity. // Gastroenterology. -1983. Vol. 85, N. 3. - P. 722—6.

138. Hashimoto E., Diagnostic criteria for non-alcoholic steatohepatitis. // Nippon Rinsho. 2006. V. 64, N 6. - P. 1025—32.

139. Heldin C.H., Miyazono K. ten Dijke P. TGF-B signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. // Nature. 1997. - Vol. 390, N. 6659.-P. 465—471.

140. Henry R.R., Wallace P., Olefsky J.M. Effects of weight loss on mechanisms of hyperglycemia in obese non-insulin-dependent diabetes. // Diabetes. 1986. - Vol. 35, N 9. - P. 990—8.

141. Hirano T. Molecular basis underlying functional pleiotropy of cytokines and growth factors. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 260, N 2.-P. 303—308.

142. Hsu Y.T., Youle R.J. Nonionic detergents induce dimerization among members of the Bcl-2 family. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, N 21. - P. 13829—34.

143. Hubscher S.G. Histological assessment of non-alcoholic fatty liver disease. // Histopathology. 2006. - Vol. 49, N 5. - P. 450—65.

144. Itoh S, Yougel T, Kawagoe K. Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis. // Am. J. Gastroenterol. 1987. - V. 82, N7.-P. 650—654.

145. Itoh S, Igarashi M, Tsukada Y. et al. Nonalcoholic fatty liver with alcoholic hyalin after long-term glucocorticoid therapy. // Acta. Hepatogastroenterol (Stuttg). 1977. - V. 24, N 6. - P. 415—8.

146. James O, Day C. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence. // Lancet. 1999. - Vol. 353, N 9165. - P. 1634—1636.

147. Javor E.D, Ghany M.G, Cochran E.K. et al. Leptin reverses nonalcoholic steatohepatitis in patients with severe lipodystrophy. // Hepatology. 2005. — Vol. 41, N4.-P. 753—760.

148. Jennett R.B, Tuma D.J, Sorrell M.F. Effects of acetaldehyde on hepatic proteins. // Prog Liver Dis. 1990. - Vol. 9. - P. 325—33.

149. Jacobson M.D. Apoptosis: 1-2-related proteins get connected. // Curr. Biol. 1997. - Vol. 7, N 5. - P. R277—81.

150. Jorgensen R.A. Nonalcoholic Fatty liver disease. // Gastroenterol Nurs. — 2003. Vol. 26, N 4. - P. 150—154.

151. Joseph A.E, Saverymuttu S.H, al-Sam S. et al. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease. // Clin. Radiol. 1991. - Vol. 43, N 1. -P. 26—31.

152. Joy D, Thava V.R, Scott B.B. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 15, N 5. - P. 539— 43.

153. Kanemasa K, Sumida Y. Role of liver biopsy in the diagnosis of NASH. // Nippon Rinsho. 2006. - Vol. 64, N 6. - P. 1119—25.

154. Karcaaltincaba M, Akhan O. Imaging of hepatic steatosis and fatty sparing. // Eur. J. Radiol. 2007. - Vol. 61, N 1- P. 33—43.

155. Kimura H., Kako M., Yo K. et al. Alcoholic hyalins (Mallory bodies) in a case of Weber-Christian disease: electron microscopic observations of liver involvement. // Gastroenterology. 1980. - Vol. 78, N 4. - P. 807—12.

156. Klaus S. Adipose tissue as a regulator of energy balance // Curr. Drug. Targets. 2004. - Vol. 5, N 3. - P. 241—250.

157. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis.//Hepatology. 1981. - Vol. 1, N 5. - P. 431—5.

158. Korsmeyer S.J. BCL-2 gene family and the regulation of programmed cell death. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59, (7 suppl). - P. 1693s—1700s.

159. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. // Nat. Med. 1997. - Vol. 3, N 6. - P. 614—20.

160. Kroemer G., Zamzani N., Susin S.A. Mitochondrial control of apoptosis. // Immunol. Today. 1997. -V. 18, N 1. - P. 44—51.

161. Kuntz E. Fatty liver a morphological and clinical review. // Med. Welt. -1999.-Vol. 50.-P. 406—13.

162. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S et al. Ursodeoxycholic acid or Clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. // Hepatology. 1996. - Vol. 23, N 6. - P. 1464—1467.

163. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. // Hum. Pathol. 1989. - Vol. 20, N 6. - P. 594-598.

164. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: tightening the morphological screws on a hepatic rambler. // Hepatology. 1995. - V. 21, N 6. - P. 1742-3.

165. Leist M., Gantner F., Jilg S. et al. Activation of the 55 kDa TNF receptor is necessary and sufficient for TNF-induced liver failure, hepatocyte apoptosis, and nitrite release. // J. Immunol. 1995. - Vol. 154, N 3. - P. 1307—16.

166. Leuschner U. Non-alcoholic steatohepatitis. // Klinikum der Universität Frankfurt am. Main. 2002. - P. 32.

167. Liu Y.X., Wang J.Z., Liu J.P. et al. Imaging diagnosis for fatty liver: a systematic review. // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2004. - Vol. 26,N5-P. 580—4.

168. Li Q., Zhang G., Li X. Clinical analysis of 482 patients with adiposity of liver. // China J. Mod. Med. 2002. - Vol. 12, N. 9. - C. 64—66.

169. Lieber C.S. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, (1 supll). - P. 113—128.

170. Lieber C.S. Medical disorder of alcoholism . // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 333,N 16.-P. 1058—65.

171. Lieber C.S. Cyp 2 EI: from ASH to NASH. // Hepatol. Res. 2004. - Vol. 28, N 1. -P. 1—11.

172. Lieber CS. Aetiology and pathogenesis of alcoholic liver disease. // Baillieres Clin. Gastroenterol. 1993. - Vol. 7, N 3. - P. 581—608.

173. Lieber C.S., De Carli L.M. Ethanol dependence and tolerance: a nutritionally controlled experimental model in the rat. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1973. - Vol. 6, N 3. - P. 983—91.

174. Lieber C.S. Effects of ethanol upon lipid metabolism. // Lipids. 1974. -Vol. 9, N2.-P. 103—16.

175. Lieverse R.J., Jansen J.B., Masclee A.A. et al. Gastrointestinal disturbances with obesity. // Scand. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 200, (suppl.) - P. 53—8.

176. Lindquist J.N., Marzluff W.F., Stefanovic, B. Fibrogenesis. III. Posttranscriptional regulation of type I collagen. // J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. - Vol. 279, N 3. - P. G471—G476.

177. Lombardi B. Considerations on the pathogenesis of fatty liver. // Lab. Invest.-1966.-Vol. 15,(1 Pt 1).-P. 1—20.

178. Lonardo A., Bellini M., Tondelli E. et al. Nonalcoholic steatohepatitis and the "bright liver syndrome": should a recently expanded clinical entity be further expanded? // Am. J. Gastroenterol. 1995. - Vol. 90, N 11. - P. 2072—4.

179. Lonardo A., Bellini M., Tartoni P. Tondelli E., The bright liver syndrome. Prevalence and determinants of a "bright" liver echopattern. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - 29, N. - P. 351—356.

180. Lonardo A. Fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis. Where do we stand and where are we going? // Digestive Diseases (Basel, Switzerland). -1999. -Vol. 17, N2.-P. 80—89.

181. Ludwig J. The pathology of primary biliary cirrhosis and autoimmune cholangitis. // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14, N4.-P. 601—13.

182. Ludwig J., McGill D.B., Lindor K.D. Metabolic liver disease. Review: Nonalcoholic steatohepatitis. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12, N 5. -P. 398-403.

183. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. // Mayo Clin. Proc. -1980. Vol. 55, N 7. - P. 434—8.

184. Lumeng L., Crabb D.W. Alcoholic liver disease. // Curr. Opin. Gastroenterol. 2000. - Vol. 16, N 3. - P. 208—18.

185. Lupsor M., Badea R. Imaging diagnosis and quantification of hepatic steatosis: is it an accepted alternative to needle biopsy? // Rom. J. Gastroenterol. -2005.-Vol. 14, N. 4.-P. 419—25.

186. Luyckx F.H., Desaive C., Thiry A. et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after gastroplasty. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998. - Vol. 22, N 3. - P. 222—6.

187. Mansurov Kh.Kh., Mirodzhov G.K., Mansurova F.Kh. et al. Clinical and morphological features of alcoholic steatohepatitis. // Klin. Med. (Mosk). -2005. Vol. 83, N 4. - P. 37—40.

188. Manton N.D., Lipsett J., Moore D.J. et al. Non-alcoholic steatohepatitis in children and adolescents. // Med. J. Aust. 2000. - Vol. 173, N 9. - P. 476— 479.

189. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate A.M. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. // Am. J. Med. — 1999. -Vol. 107, N5.-P. 450—5.

190. Marchesini G. Nonalcoholic fatty liver disease a feature of the metabolic syndrome. // Diabetes. 2001. - V. 50, N. 8. - P. 1844—1850.

191. Marbet U.A, Bianchi L, Meury U. et al. Long-term histological evaluation of the natural history and prognostic factors of alcoholic liver disease. // J. Hepatol. 1987. - Vol. 4, N 3. - P. 364—72.

192. Marra, F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis. Front. // Biosci. -2002. -N.7. P. dl899—dl914.

193. Marra F. Hepatic stellate cells and the regulation of liver inflammation. // J. Hepatol.-1999.-N. 31.-P. 1120—1130.

194. Ma X, Li Z. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). // Chin. J. Dig. Dis. 2006. - Vol. 7, N 1. - P. 7—11.

195. Matsumoto Т., Suzuki N., Watanabe H. et al. Nonalcoholic steatohepatitis associated with psoriasis vulgaris. // J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 39, N 11.-P. 1102—5.

196. Matteoni C.A., Younossi Z.M, Gramlich T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. // Gastroenterology. — 1999.-Vol. 116, N6.-P. 1413—1419.

197. Mavrelis P.G., Ammon H.V, Gleysteen J.J. et al. Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity. // Hepatology. 1983. - Vol. 3, N 2. -P. 226—31.

198. McCarty K.S. Jr, Miller L.S, Cox E.B. et al. Estrogen receptor analyses. Correlation of biochemical and immunohistochemical methods using monoclonal antireceptor antibodies. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1985. - Vol. 109N. 8.-P. 716—21.

199. Mc Clain C.J. Hill D.B, Diehl A.M. Cytokines and alcohol liver disease. // Semin. Liver Dis.- 1993.-Vol. 13, N 2.-P. 170.

200. McCullough A.J. Update on nonalcoholic fatty liver disease. // J. Clin. Gastroenterol. 2002. - V. 34, N 3. - P. 255—262.

201. McFarland R.J., Gazet J.C., Pilkington T.R. A 13-year review of jejunoileal bypass. // Br. J. Surg. 1985 - Vol. 72, N 2. - P. 81—7.

202. Medina J., Fernandez-Salazar L.I., Garcia-Buey L. et al. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. // Diabetes Care. -2004. Vol. 27, N 8. - P. 2057—66.

203. Mensenkamp A.R., Havekes L.M., Romijn F. et al. Hepatic steatosis and very lowdensity lipoprotein secretion: the involvement of apolipoprotein E // J. Hepatology. 2001. - Vol. 35, N 6. - P. 816—823.

204. Merriman R.B., Aouizerat B.E., Bass N.M. Genetic influences in nonalcoholic fatty liver disease. // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40, (3 suppl 1).-P. 30—3.

205. Mills S.J., Harrison S.A. Comparison of the natural history of alcoholic and nonalcoholic Fatty liver disease. // Curr. Gastroenterol. Rep. 2005. - Vol. 7, N l.-P. 32—6.

206. Milne M.D. Pharmacology of amino acids. // Clin Pharmacol Ther. 1968. Vol. 9, N4.-P. 484—516.

207. Milani, S., Herbst H., Schuppan D. et al. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. // Gastroenterology. 1990. - Vol. 98, N 1. - P. 175—184.

208. Micheau O., Tschopp J. Indution of TNF-receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complex // Cell. 2003. - Vol. 114, N 30. - P. 148— 150.

209. Mincis M. Alcoholic liver disease: international morphologic classification. A critical analysis. // Arq Gastroenterol. 1983. - Vol. 20, N 2. - P. 63—68.

210. Mofrad P., Contos M.J., Haque M. et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. // Hepatology. 2003. - Vol. 37, N 6. - P. 1286—1292.

211. Moorhouse J.A., Steinberg J., Rosen N.J. Sex difference in serum free fatty acid levels in diabetic subjects. // J. Clin. Endocrinol. 1963. - Vol. 23, - P. 1080—9.

212. Moran J.R., Ghishan F.K., Halter S.A. et al. Steatohepatitis in obese children: a cause of chronic liver dysfunction. // Am. J. Gastroenterol. — 1983. — Vol. 78, N6.-P. 374—7.

213. Moreno-Sanchez D. Epidemiology and natural history of primary nonalcoholic fatty liver disease. // Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 29, N 4. - P. 244—54.

214. Moseley R.H. Liver and biliary tract. // Curr. Opin. Gastroenterol. 2003. Vol. 19, N3.-P. 181—4.

215. Kagansky N., Levy S., Keter D. et al. Non-alcoholic fatty liver disease a common and benign finding in octogenarian patients. // Liver Int. — 2004. -Vol. 24, N6.-P. 588—94.

216. Nan Y.M., Wu W.J., Yao X.X. et al. The role of apoptosis and the related genes in non-alcoholic steatohepatitis. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. -2007. Vol. 15, N 1. - P. 41—46.

217. Nazim M., Stamp G., Hodgson H.J. Non-alcoholic steatohepatitis associated with small intestinal diverticulosis and bacterial overgrowth. // Hepatogastroenterology. 1989. - Vol. 36, - N 5. - P. 349—51.

218. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. // Hepatology. 2003. - Vol. 37, N5.-P. 1202—19.

219. Ni Yanjun., Liu Houyu., Hu Dechang. et al. Clinicopathological analysis of non-alcoholic steatohepatitis. // Chinese Journal of Digestive Diseases. 2001. -Vol. 2, N4.-P. 184.

220. Niemela O., Parkkila S., Yla-Herttuala S. et al. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxidation and fibrogenesis in micropig model of alcohol-induced liver disease. // Hepatology. 1995. - Vol. 22 (4 pt 1). - P. 1208—14.

221. Nonomura A., Mizukami Y., Unoura M. et al. Clinicopathologic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics; non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis. // Gastroenterol. Jpn. 1992. - Vol. 27, N 4. - P. 521—528.

222. Oliveira C.P., Faintuch J., Rascovski A. et al. Lipid peroxidation in bariatric candidates with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) preliminary findings. // Obes Surg. 2005. - Vol. 15, N 4. - P. 502—5.

223. Ong J.P., Elariny H., Collantes R. et al. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in morbidly obese patients. // Obes Surg. -2005.-Vol. 15, N3-P. 310—5.

224. Partin J.S., Partin J.C., Schubert W.K. et al. Liver ultrastructure in abetalipoproteinemia: evolution of micronodular cirrhosis. // Gastroenterology.- 1974. Vol. 67, N 1. - P. 107—18.

225. Perillob B., Sasso A., Abbondanza C. et al. 17beta-estradiol inhibits apoptosis in MCF-7 cells, inducing bcl-2 expression via two estrogen-responsive elements present in the coding sequence. // Mol.cell Biol. 2000. - Vol. 20, N 8.-P. 2890—901.

226. Perez-Carreras M. Defective hepatic mitochondrial respiratory chain in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 999—1007.

227. Pessayre D., Mansouri A.M., Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. // Am. J. Physiol. —- 2002. Vol. 282, N 2. - P. G193—199.

228. Pessayre D, Bichara M, Degott C. et al. Perhexiline maleate-induced cirrhosis. // Gastroenterology 1979. - V. 76, N 1. - P. 170—177.

229. Petros A.M., Olejniczak E.T., Fesik S.W. Structural biology of the Bcl-2 family of proteins. // Biochim. Biophys. Acta. 2004. - Vol. 1644, N 2-3. - P. 83—94.

230. Pinto H.C, Baptista A, Camilo M.E. et al. Nonalcoholic steatohepatitis, Clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients. // Dig. Dis. Sci. 1996. - V. 41, N 1. - P. 172—9.

231. Portincasa P., Grattagliano I, Palmieri V.O. et al. The emerging problem of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). // Rom. J. Gastroenterol. 2005. -Vol. 14, Nl.-P. 43—51.

232. Pollex R.L., Hegele R.A. Genetic determinants of the metabolic syndrome. // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2006. - Vol. 3, N 9. - P. 482—489.

233. Poucell S, Ireton J., Valencia-Mayoral P. et al. Amiodarone-associated phospholipidosis and fibrosis of the liver. Light immunohistochemical and electron microscopic studies. // Gastroenterology. 1984. - Vol. 86, (5 Pt 1) — P. 926—36. i

234. Powell E.E, Searle J., Mortimer R. Steatohepatitis associated with limb lipodystrophy. // Gastroenterology. 1989. - Vol. 97, N 4. - P. 1022—4.

235. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R. et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-op study of forty-two patients for up to 21 years // Hepatology. 1990. - Vol. 11, N 1. - P. 74—80.

236. Poynard T, Mathurin P., Lai C.L. et al. A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38, N 3. - P. 257—265.

237. Pratt D.S, Knox T.A. Erban J. Tamoxifen-induced steatohepatitis. // Ann. Intern . Med. 1995. - Vol. 123, N 3. - P. 236.

238. Prelipcean C.C, Stefanescu C, Mihai C. et al. Nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis. // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2003. - Vol. 107, N 1. -P. 51—58.

239. Propst A., Propst T., Judmaier G. et al. Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108, N 5. - P. 1607.

240. Ramalho R.M., Cortez-Pinto H., Castro R.E., Sola S., Costa A., Moura M.C., Camilo M.E., Rodrigues C.M. Apoptosis and Bcl-2 expression in the livers of patients with steatohepatitis. // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. 2006. -Vol. 18, N l.-P. 21—9.

241. Ramesh S., Sanyal A.J. Hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease. // Semin Liver Dis. 2004. - Vol. 24, N 4. - P. 399—413.

242. Rashid M., Roberts E.A. Nonalcoholic steatohepatitis in children. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. - Vol. 30, N 1. - P. 48—53.

243. Ratziu V., Giral P., Charlotte F. et al. Liver fibrosis in overweight patients. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, N 6. - P. 1117—1123.

244. Ratziu V., Tahiri M., Bonyhay L. Nonalcoholic steatohepatitis, // Ann. Endocrinol. (Paris). 2005. - Vol. 66, (2 Pt 2). - P. 1S71— 80.

245. Reddy J.K. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis III. Peroxisomal b-oxidation, PPAR-a and steatohepatitis. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. - Vol. 281, N 6. - P. G1333—9.

246. Reid A.E. Nonalcoholic steatohepatitis. //gastrotnterology. 2001. - Vol. 121,N3.-P. 710—23.

247. Reynaert H., Geerts A., Henrion J. The Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis with Thiazolidinediones. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. -Vol. 22, N 10. - P. 897—905.

248. Robertson G., Leclercq I., Farrell G.C. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis II. Cytochrome P450 and oxidative stress. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. - Vol. 281, N 5. - P. G1135—1139.

249. Rogers D.W., Lee C.H., Pound D.C. et al. Hepatitis C virus does not cause nonalcoholic steatohepatitis. // Dig. Dis. Sci. 1992. Vol. 37, N 11. - P. 1644— 7.

250. Sanyal A.J; American Gastroenterological Association., AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease //Gastroenterology. 2002. - Vol. 123.-N 5.-P. 1705-1726.

251. Sanyal A.J., Campbell-Sargent C., Mirshahi F. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120, N 5. - P. 1183—92.

252. Sapolsky R.M., Romero L.M., Munck A.U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. // Endocr Rev. 2000. - Vol. 21, N 1. - P. 55—89.

253. Saricam T., Kircali B., Koken T. Assessment of lipid peroxidation and antioxidant capacity in non-alcoholic fatty liver disease. // Turk. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 16, N 2. - P. 65—70.

254. Sass D.A., Chang P., Chopra K.B. Nonalcoholic fatty liver disease: a clinical review //Dig. Dis. Sci.-2005. Vol. 50, N 1.-P. 171—180.

255. Schaffiier F., Thaler H. Nonalcoholic fatty liver disease. //Prog. Liver Dis. 1986.-V. 8.-P. 283—98.

256. Seki S., Kitada T., Sakaguchi H. Clinicopathological significance of oxidative cellular damage in non-alcoholic fatty liver diseases. // Hepatol. Res. -2005.-Vol. 33, N2.-P. 132—4.

257. Seki S., Kitada T., Sakaguchi H. et al. Pathological significance of oxidative cellular damage in human alcoholic liver disease. // Histopathology. -2003. Vol. 42, N 4. - P. 365—71.

258. Sepulveda-Flores R.N., Vera-Cabrera L. et al. Obesity-related nonalcoholic steatohepatitis and TGF-betal serum levels in relation to morbid obesity. //Ann. Hepatol. 2002. - Vol. 1, N 1- P. 36—39.

259. Shek, F.W., Benyon, R.C. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004.-Vol. 16.-P. 123—126.

260. Shen Y., Shenk T.E. Viruses and apoptosis. // Curr. Opin. Genet. Develop. 1995. - Vol. 5, N 1. - P. 105—111.

261. Sherlock S., Dooley J. Disease of the Liver and Biliary system. // Tenth. Edition. 1997.-P. 385.

262. Sheth S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis. // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126, N 2. - P. 137—145.

263. Shimada M., Takase S. Clinical features of NASH. // Nippon Rinsho. -2006.-Vol. 64, N6.-P. 1114—8.

264. Shimada M., Hashimoto E., Taniai M. et al. Hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic steatohepatitis. // J. Hepatol. 2002 - Vol. 37, N 1. -P. 154—160.

265. Shiratori Y., Takada H., Hikiba Y. et al. Production of chemotactic factor, interkeukm 8, from hepatocytes exposed to ethanol. // Hepatology. 1993. -Vol. 18. - N 6. - P. 1477—82.

266. Si X.H., Yang L.J. Extraction and purification of TGF beta and its effect on the induction of apoptosis of hepatocytes. // World J. Gastroenterol. 2001. -Vol. 7, N4.-P. 527—31.

267. Silverman J.F., Pories W.J., Caro J.F. Liver pathology in diabetes mellitus and morbid obesity. Clinical, pathological, and biochemical considerations. // Pathol. Annu. 1989. - Vol. 24, Pt 1. - P. 275—302.

268. Simon J.B, Manley P.N., Brien J.F. et al. Amiodarone hepatotoxicity simulating alcoholic liver disease. // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 311, N 3. -P. 167—172.

269. Sonsuz A, Basaranoglu M., Ozbay G. Relationship between aminotransferase levels and histopathological findings in patients with nonalcoholic steatohepatitis. // Am J Gastroenterol. 2000. - Vol. 95, N 5. - P. 1370—1.

270. Susin S.A, Lorenzo H.K, Zamzani N. et al. Mitochondrial release of caspase-2 and —9 during the apoptotic process // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189, N2.-P. 381—394.

271. Storey E, Anderson G.J, Mack U. et al. Desialylated transferrin as a serological marker of chronic excessive alcohol ingestion. // Lancet. 1987. -Vol. 1, N 8545. - P. 1292—4.

272. Tanaka N, Ichijo T, Okiyama W. et al. Laparoscopic findings in patients with nonalcoholic steatohepatitis. // Liver Int. 2006. - Vol. 26, N 1. - P. 3238.

273. Te Sligte K, Bourass I, Sels J.P. et al. Non-alcoholic steatohepatitis: review of a growing medical problem. // Eur. J. Intern. Med. 2004. - Vol. 15, Nl.-P. 10—21.

274. Tominaga K, Kurata J.H, Chen Y.K. et al. Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity: an epidemiological ultrasonographic survey. // Dig. Dis. Sci. 1995 - Vol. 40, N 9. - P. 2002—9.

275. Tomita K., Tamiya G., Ando S. et al. Tumour necrosis factor alpha signalling through activation of Kupffer cells plays an essential role in liver fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis in mice. // Gut. 2006. V. 55, N 3. - P. 415—24.

276. Van Ness M.M., Diehl A.M. Is liver biopsy useful in the evaluation of patients with chronically elevated liver enzymes? // Ann. Intern. Med. — 1989. -Vol. Ill, N6.-P. 473—8.

277. Van Steenbergen W., Lanckmans S. Liver disturbances in obesity and diabetes mellitus. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1995. - Vol. 19, Suppl 3-P. S27—36.

278. Vendemiale G., Grattagliano I., Caraceni P. et al. Mitochondrial oxidative injury and energy metabolism alteration in rat fatty liver: effect of the nutritional status. // Hepatology. 2001. - Vol. 33, N 4. - P. 808—15.

279. Wanless I.R., Lentz J.S. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. // Hepatology (Baltimore, Md.). -1990.-Vol. 12, N5.-P. 1106—1110.

280. Wasserman J.M., Thung S.N., Berman R. et al. Hepatic Weber-Christian disease. // Semin Liver Dis. 2001. - Vol. 21. - P. 115—118.

281. Weill F.S., Hrusovsky S. Imaging of the transplanted liver. // Bratisl. Lek. Listy. 1996. - Vol. 97, N 4. - P. 208—15.

282. Weltman M.D., Fazzell G. C., Hall P. et al. Hepatic cytohrome p450 2EI is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. 1998. -Vol. 27, N 1.-P. 128—133.

283. Willner I.R., Waters B., Patil S. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency, and severity of disease. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, N 10. - P. 2957—2961.

284. Wong, G.H., Goeddel D.V. Fas antigen and p55 TNF receptor signal apoptosis through distinct pathways. // J. Immunol. 1994. - Vol. 152, N 15. -P. 1751—1755.

285. Yacub L.K., Fogt F., Nanji A.A. Apoptosis and bcl-2 protein expresión in experimental alcoholic liver disease in the rat. // Alcoholism. Clin. Exper. Res. -1995.-Vol. 19, N. 4.-P. 854—859.

286. Yamamoto M., Iwasa M., Iwata K. et al. Restriction of dietary calories, fat and iron improves non-alcoholic fatty liver disease. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22, N. 4. - P. 498—503.

287. Yin X.M., Ding W.X. Death receptor activation-induced hepatocyte apoptosis and liver injury. // Curr. Mol. Med. 2003. - Vol. 3. - P. 491—508.

288. Younossi Z.M., Boparai N. Agreement in pathologic interpretation of liver biopsy specimens in posttransplant hepatitis C infection. // Arch. Pathol. Lab. Med. -1999. Vol. 123, N. 2. - P. 143—145.

289. Zen Y., Katayanagi K., Tsuneyama K. et al. Hepatocellular carcinoma arising in non-alcoholic steatohepatitis. // Pathol. Int. 2001. - Vol. 51, N. 2. -P. 127—131.