Роль некоторых метаболических и морфофункциональных изменений в развитии неалкогольного стеатогепатита (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ярославцев, Михаил Юрьевич

• Ярославцев, Михаил Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ярославцев, Михаил Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ТОКСИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ГЕПАТОПАТИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные представления об этиологии хронических заболеваний печени.

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.1. Этиология неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.2. Патогенез неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.3. Состояние клеточного дыхания при хронической патологии печени.

1.3. Особенности диагностики неалкогольной жировой болезни печени.

1.4. Особенности клинической картины неалкогольной жировой болезни печени.

1.5. Основные принципы лечения неалкогольной жировой болезни печени

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальный раздел.

2.1.1. Моделирование патологии печени.

2.1.2. Методы исследования.

2.1.3. Методы статистической обработки материала.

2.2. Клинический раздел.

2.2.1. Дизайн клинического исследования.

2.2.2. Методы исследования.

2.2.3. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ И ТЕЧЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА.

3.1. Изменения биохимических и гистологических показателей на модели экспериментального стеатогепатита.

3.2. Исследование скорости дыхания и активности цитохромоксидазы изолированных гепатоцитов.

Глава 4. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С НЕ АЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ.

4.1. Результаты клинико-лабораторного исследования у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

4.2. Результаты морфологического исследования печени у обследуемых групп пациентов.

4.2.1. Особенности морфологической картины печени у больных с латентным течением неалкогольного стеатогепатита.

4.2.2. Особенности морфологической картины печени у больных с манифестным течением неалкогольного стеатогепатита.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль некоторых метаболических и морфофункциональных изменений в развитии неалкогольного стеатогепатита (клинико-экспериментальное исследование)»

В клинической практике терапевта патологи* печени, представленная хроническими гепатитами, является одной из широко распространенных групп заболеваний. Среди взрослого населения хронические гепатиты встречаются более чем в 5 % случаев, а в некоторых регионах мира и чаще (Angulo Р., 2004; Карлейро де Мура М., 2005). Значимость данных заболеваний в первую очередь обусловлена тем, что их развитие протекает в течение длительного времени, в тоже время развитие псченочно-клеточной недостаточности, а также трансформация в цирроз л первичную карциному печени, являются наиболее частой причиной инвалиднзации и смертности этих больных (Федоров ИХ. и соавт., 2004; Bacon B.R., 2005).

Основной причиной формирования хронических гепатитов являются вирусные инфекции, вызываемые такими гепатотропнымн вирусами как В, С, D, F, G (Thomas Н.С. et а]., 1997; Ctamp М.В. ct el., 1999; Liu H. d at., 2002), Кроме этого фактора хронические гепатиты могут быть обусловлены систематическим приемом алкоголя, а>тоимму иными причинами, употреблением наркотиков, некоторыми лекарственными препаратами с гепатотоксическим действием и другими причинами (Watson A.J.M., 1997; Буеверов А.О., Маевская М.В., 2003).

В последние годы отмечается всплеск интереса к проблеме поражения печени при сердечно-сосудистом метаболическом синдроме. Клиническое значение метаболических и гормональных нарушений, объединенных этим синдромом, обусловлено тем, что их сочетание резко ускоряет развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира (Богомолов П.О,, Павлова Т.В., 2003).

8 рамках этого синдрома, на фоне ннсулннорсзнстентности, рассматриваются абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемня. артериальная гнпертензия, сахарный диабет 2 типа. А также, ранний атеросклероз, ншемическая болезнь сердца и ряд других патологических состояний, в том числе стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатнт (объединяемых в понятие неалкогольной жировой болезни печени) (Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О„ 2002; Буевсров А, О., Масвская М,В., 2004).

Нсзлкогольная жировая болезнь печени охватывает спектр поражений печенн, включающий жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный (метаболический) стеатогепатит и фиброз (Angulo Р., 2004; Богомолов П.О.» Павлова Т В., 2005).

В Европе и Японии распространенность неалкогольной жировой болезни печени в популяции достигает 10-40%, а в США на ее долю приходится 69% заболеваний печени, при этом неалкоголышй стеатогепагит верифицируется почти в 5% случаев (Diehl A.M., 2002; Clark J.M., 2003). Однако истинная распространенность этого заболевания неизвестна,

Жировая дистрофия печени (жировая инфильтрация, стеатоз печени, жнрокая печень) в отечественной литературе традиционно рассматривалась, как доброкачественно текущие заболевание с благоприятным прогнозом, тем не менее трансформация се в цирроз печени встречается в 2-3 раза чаще, чем в общей популяции (Day С, Р, ct al,, 2003; Подымова С.Д., 2005). Кроме того, жировая дистрофия печени ассоциируется с высоким риском развития первичной карциномы (Cannon СР. et al., 2004).

Данная патология существенно ухудшает прогноз ассоциированных с ней заболеваний, сужает возможности проводимой фармакотерапии и создает потенциальную опасность развития у части пациентов фибрознрования печени и печеночной недостаточности {Оковнтый С,В., 2005), При этом важно отметить, что в патогенезе поражения печени при ожирении, инсулинорсзисгентностн, днелипидемнн, патологии сердечно-сосудистой системы, имеется большое число сходных звеньев, среди которых ведущая роль принадлежит накоплению лнпндов в гепатоинтах и усилению процессов свободнораликального окисления с развитием некрозов печеночных клеток (Cannon C.P.t et al., 2004). Это позволяет, с одной стороны, рекомендовать универсальные подходы к терапии стеатозов и стеатогепатитов (в рамках патогенетически ориентированной базисной терапии), а с другой, оставляет врачу простор в выборе средств лекарственной терапии и профилактических мероприятий при данной патологии.

Цель исследования.

Изучить особенности некоторых метаболических и морфо-функпнонаяьных изменений при токсико-метаболическом поражении печени в эксперименте и в клинике.

Задачи исследования. Изучить на модели стеатогепатита в эксперименте у животных некоторые метаболические и структурные особенности формирования патологического процесса в печени.

2. Определить особенности течения репаратнвного процесса а печени и состояние клеточного дыхания у животных с экспериментальным стеато гепатитом.

3. Изучить некоторые клинические и морфо-функинокальные особенности в печени у больных неалколэльным стеатогепатитом.

4. Оценить в экспериментальном исследовании возможность применения статииов для коррекции стеатоза при нсапкогольном стеатогспатите.

Научная новизна.

Проведена успешная апробация экспериментальной модели стеатогепатита. основными морфо-функцнонапьными особенностями которого являются цнтолнтический синдром, нарушение пигментного обмена. развитые признаков жировой дистрофии гепатоцитов н незначительно выраженные воспалительная инфильтрация портальных трактов и фиброз органа.

Показано, что при экспериментальном стеатогепатнте происходит повреждение электрон-транс портной цепи митохондрий гепатоцитов, прежде всего в области ее NAD-зависимого комплекса. Одним из признаков нарушения се работы является низкая активность цитохромоксидаэы.

Установлено, что независимо от латентного или манифестного варианта клинического течения гепатопатии, у обследованных выявляются морфолога чес кне признаки стеатогепатита в виде воспалительной инфильтрации, склероза портальных н перспортальных полей с распространением воспалительных и фиброзных изменений внутри дольки, а также дистрофических изменений гепатоцитов, различной степени выраженности.

Впервые изучено влияние снмвастатина при экспериментальном стеатогеиатнте на морфо-функциональное состояние печени. Доказано, что действие препарата не потенцирует повреждения системы мнкросомального окисления в печени и предотвращает повреждение NAD-зависимого участка дыхательной цепи митохондрий гепатоцитов.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что при гелатомегалнн, как при латентном, так и манифестном варианте течения неалкогольного стеатогепатита, морфологически выявляются признаки стеатогепатита в виде воспалительной инфильтрации в портальных трактах различной степени выраженности.

Полученные данные указывают на целесообразность проведения пункиионной биопсии печени, у лиц с гепатомегалней при неалкогольном стеатогепатите, для уточнения степени фиброза и активности патологического процесса в печени, даже при минимальной степени выраженности лабораторных признаков поражения органа.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Экспериментальная модель стеатогепатита даже при минимальном изменении лабораторных маркеров цитолиза гепатоиитов характеризуется развитием морфологических признаков внутри дольковой жировой дистрофии, незначительно выраженной воспалительной инфильтрацией и фиброзом портальных трактов. Одним из патогенетических механизмов повреждения гспатоцнтов является повреждение первого комплекса NAD-зависимого участка дыхательной цепи митохондрий с нарушением ее функционирования за счет низкой активности интохромоксидаэы.

2. Формирование неалкоголького стеатогепатита независимо от варианта клинического течения заболевания (манифестного или латентного), характеризуется воспалительной инфильтрацией, склерозом портальных полей и перепортальной зоны с распространением воспалительных и фиброзных изменений внутрь дольки на фоне выраженных дистрофических изменений гелатоцитов. Доказана значимая положительная корреляционная связь между степенью дистрофии гепатоиитов, их митотнческой активностью и выраженностью воспалительной инфильтрацией портальных трактов и процессов фиброзировання в печени.

3. Применение снмвастатина при экспериментальном стеатогепатите характеризуется достоверным гиполнпндемическнм и антнхолестатическим эффектом, при этом существенно уменьшается выраженность жировой дистрофии печени н не увеличиваются явления фиброза и воспаления, Препарат не потенцирует повреждение системы микросомального окисления в печени и предотвращает повреждение NAD-зависимого участка дыхательной цепи митохондрий гепатоиитов.

Апробация и реализация работы: По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, Результаты работы доложены на восьмом Мировом конгрессе по цитологии (Ницца, Франция, 2004). Всероссийской научной конференции «Гастроэнтерология - сегодня» (Москва, 2005), Всероссийской научной конференции «Гастро - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им, СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2005).

Реализация и внедрение результатов исследования: Результаты исследований внедрены в клинике пропедевтики внутренних болезней ВмедА, терапевтических отделениях 1*оролскнх больницах № 8 н 32. Материалы исследования используются в научной и учебной работе кафедры пропедевтики внутренних болезней, в лекционных циклах для курсантов и студентов факультетов подготовки врачей, а также на семинарских занятиях для врачей-интернов и клинических ординаторов.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 167 источников, в том числе 55 отечественных и 112 зарубежных авторов. Текст содержит 1 клинический пример, иллюстрирован 13 таблицами и 21 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ярославцев, Михаил Юрьевич

101 выводы

1. Экспериментальный стеатогепатит характеризуются незначительным цитолитнческим и холестатическим синдромами, развитием признаков жировой дистрофии гепатоцитов и повышением их митотической активности, а также умеренной воспалительной инфильтрацией портальных трактов, с начальными признаками фиброза органа.

2. Одним из патогенетических механизмов развита экспериментального стеатогепатнта является повреждение электрон-транспортной цепи митохондрий гепатоцитов, прежде всего в области ее NAD-зависимого комплекса При этом происходит значительное (на 70%) снижение активности цнтохромоксидазы в дыхательной цепи митохондрий.

У При гистологическом исследовании биоптатов печени у обследованных во всех случаях выявлялись морфологические признаки воспаления портальных трактов различной степени выраженности. У лиц с латентным и манифестным течением неалкогольного стеатогепатнта выявлена сходная морфологическая картина поражения печени; наличие зернистой и вакуольной дистрофии, воспалительной инфильтрации н небольшое количество ступенчатых некрозов, что позволяет рассматривать данные клинические варианты заболевания, как стадии одного патологического процесса,

4. Применение снмвастатнна при экспериментальном стеатогепатнте не приводит к усилению поражения органа. Действие препарата не потенцирует повреждения системы микросомальното окисления и предотвращает повреждение NAD-зависимого участка дыхательной цепи митохондрий гепатоцитов, при этом существенно снижалась выраженность жировой дистрофии печени. Кроме того, симвасгатин обладает гнполипидемическим действием, уменьшает проявления внутрнпеченочного холестаза н не вызывает усиления цитолнтического синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Апробированная в настоящем исследовании экспериментальная модель токснко-мстаболического стеатогепатита у лабораторных животных может бьггь использована, как для изучения механизмов формирования неалкогольного поражения печенн, так и оценки эффективности методов фармакологической коррекции данной патологии.

2. Для уточнения степени фиброза н активности патологического процесса в печени при нсалкогольном стеатогепатнте у лнц с гепатомсгалией пун Ki тонную биопсию печенн необходимо проводить даже при минимальных лабораторных признаках поражения органа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ярославцев, Михаил Юрьевич, 2006 год

1. Аронов ДМ. Плейотропные эффекты стати нон П Русский медицинский журнал.- 2001.- Т,9, N® 13-14,- С.2-7.

2. Бабисва A.M., Ткачев А.В., Дударева Л.А. Гепабене в лечении хронических заболеваний желчевыводящих путей / Мат. Пленума научного общества гастроэнтерологов России // Экспер. и клин, гастроэнтер.- 2003.1. С. 138.

3. Бацков С.С, Болезни печенн в практике врача-терапевта амбулаторно-поликлнннческого звена // С.С. Бацков СПб.: ООО лСЛП».-1999- С-120.

4. Бадков С.С, Клиническая генатологня и пан креатол огня /С.С.Бацков, А.В.Гордиенко СПб.: ВМедА - 1997. - С.297.

5. Белоусов Ю.Б., Грацианский Н.А., Бекетов А,С. Оценка фармакоэкономической эффективности аторвастатина при вторичной профилактике ИБС // Качественная клиническая практика,- 2002, № К- С. 1-9.

6. Белоусов Ю.Б., Леонова MB. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии И Москва, ОАО "Издательство Бионика"'. 2002.- С.357.

7. Белоусов Ю.Б., Чучалнн AT,, Насонов ЕЛ. и др. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы. По материалам читательской конференции РМЖ // Русский Медицинский Журнал.- 2001.-Т.9-№12.- С.487-503.

8. Березовский В.А,, Бернлгтейн С.А., Гурсвнч М.И., Кочерга Д.А, Полярографическое определение кислорода а биологических объектах// Материалы 2-го Всесоюзного симпозиума // Киев: Наукова думка.- 1974.-С.292

9. Богомолов ПО., Павлова Т. В. Неалкогольный стеатогепатит; патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека-2005№ 1О.-С.З1 -39.

10. Боровиков В,П. Statistic»: Искусство анализа данных на компьютере. 2-е изд. - СПб. и др.: Питер-принт, 2003- - 688 с.

11. И. Буеверов А. О. "Жирная печень": причины и последствия// Практикующий врач,- 2004.- № 1,- С, 36-38.

12. Буеверов А, О,, Маевская М, В, Некоторые патогенетические и клинические вопросы н еал ко гол ьно го стеатогепатнта// Клин, перспективы в гастроэнтерол., гепатол.- 2003.- № 3.- С. 2-7.

13. Буеверов АО. Алкогольная болезнь печени // Consilium' Medicum.- 2005.- №L- С.23-26.

14. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени U Болезни органов пищеварения.- 2001,- Т,3, №1 С. 1618.

15. Венгеровский А.И., Саратнков А.С. Механизм действия гепатопротекторов при токсических поражениях печени // Фармакол. и токсикол 2000 - N.I.- С. 89-93.

16. Венгеровский A.R, Чучалин B.C., Паульс О. В. Влияние гепатопротекторов на метаболизм лнпндов при ТХМ~ гепатите // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -1987 N.4.- С.430-432.

17. Гордненко А.Д. Влияние гепатопротекторов на функциональную активность митохондрий гепатоцитов крыс в системах in vitro и in vivo // Эксперим. н клкннч. фармакология, 1992, - №4. - С. 18-19,

18. Гулак П.В., Дудченко A.M., Зайцев В.В, Лукьянова Л.Д. и др. Гспатоцнт: Функционально-метаболические свойства // М.: Наука.» 1985,-С.270.

19. Гундермаи К.Й. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологнн,- 2002,- №2,- С,21-24.

20. Ивашкин В.Т., Раппопорт С.И. М.: Русский врач,- 1998 - С.96.

21. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю-О- Неалкогольный стеатогепатит // Рус. мед. жури 2000,- Т.2, №2,- С.8-12.

22. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Нсалкогольный стеатогепатнт// Болезни органов пищеварения.- 2002,- Т. 2. Ns 2,- С.41-45.

23. Калинин А.В. Алкогольная болезнь печенн // Фарматека.-2003.-J&10.-C.48-54.

24. Карнсйро де Мура М. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологни 2001. №3,- С. 12-15

25. Карнейро де Мура М, Нсалкогольный стеатогепатнт // В интернете: http J/www.gastrosite.ru/dociors/liver/anicle.asp?id= 1050.-2005.

26. Константинов В.О. Лечение нарушений липидного обмена. -СПб.- 2000,- С.47.

27. Кроннна Л.А, Алкогольное поражение печенн // Русский медицинский журнал.- 2003.- ТЗ, № 6.- С.24-27,

28. Кудрявцев Б.Н., Кудрявцева M B., Шалахметова Т.М. и др. Цнтофотометрическое исследование содержания гликогена в гепатоцитах различной шюидности у взрослых крыс U Цитология.- 1979.- Т.21, №4,-С ,218-221.

29. Кудрявцева М.В., Завадская Е.Э., Скорина А.Д. н др. Метод получения изолированных клеток печенн из материала прижизненных пункционных биопсий И Лаб. дело.- 1983.- Т.9.- С.21-22.

30. Логинов А.С,, Царегородцева Т.М., Зотина М.М. и др. Хронический вирусный гепатит С И Росс, журн. гастроэитер., гепатол., колопроктол. -1994, Т.4- - №2, - С63-65.

31. Мансуров Х.Х., Мнролжаноа Г.К., Асфанднярова Н,С, и др. Некоторые клинико-морфологические особенности хронических активных гепатитов вирусной этиологии И Тер. архив. 2001,- №7,- С, 17-20.

32. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Болынкнна В.М. Хроническая вирусная инфекция у больных с алкогольным поражением печени U Терапевтический архив 1998,- Т.70, № 2.- С.37.

33. Нурмухаметов P.M. Новые перспективы лечения алкогольной болезни печени // Consilium medicum.- 2000.- №7, С.2.

34. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // ФАРМиндекс: ПРАКТИК,- 2005,- Вып.З,- СЗЗ-58,

35. Оковитый С.В., Ярославиев М.Ю., Шулсннн С.Н., Кудрявцев Б.Н. Экспериментальная оценка безопасности применения статинов при гепатопатии у крыс // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологин, колопроктологин.- 2005.- ТЛ 5, №1, Прил№24.- С. 104.

36. Пирс Э. Гистохимия. Теоретическая и прикладная // М.: Изд-во иностр. лит.-1962,- С962.

37. Подымова С.Д, Болезни печени. Руководство для врачей // С.ДПодымова М. Медицина.- 1993.- С.704.

38. Роскнн ГЛ Микроскопическая техника // М.: Советская наука.-1957.- С467.

39. Савельев В.С„ Петухов В.А., Карапкнн А,В„ Фомин Д-К, Внепеченочные билиарные дисфункции при липндном дистресс-синдроме: этиопатогеиеэ, диагностика и принципы лечения // Болезни органов пищеварения 2002,- №2.- С. 62-69.

40. Серов В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печенн //

41. B.В.Серов, КЛалнш. М.: Медицина - 1989.- С.336.

42. Серов В.В. Морфолотческие критерии оценки этнологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С / В.В Серов, Л.О. Севергнна И Арх. Пат. -1996 Т.5, №5- С.47-52,

43. Строжакова Г.К., Эттннгер О.А. Поражение печени при хронической сердечной недостаточности И Сердечная недостаточность. -2005.- T.6t№L-C.28-32.

44. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Сердечная недостаточность и желудочно-кишечный тракт И Лечащий врач. 2004 февраль Т.2.- С.22-24,

45. Фанк Г.М., Кондрашева М.Н. Мохова Е.Н., Ротенберг Ю-С Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом it Под ред. М.: Наука.- . 973.- С.222,

46. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И, Неалкогольный стеатогепатнт: клиника, патогенез, диагностика, лечение // Consilium-Medicum 2004.- №6,- С.401-405.

47. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология-Основы доказательной медицины: Пер. с англ.- М.: Медиа Сфера, 2004.1. C.347.

48. Целуйко В.И., Чернышов В,А. Влияние симвастатина на выраженность постпищевой липидемни у пациентов с ишемичсской болезныо сердца с гнперхолестерннемней натощак И Харьков 2001- С.67-69.

49. Шуленнн С Л, Пособие по диагностике и клинической морфологии хронических гепатитов И С-Н. Шуленин, В.Ю, Голофеевский, С.А. Бойцов и др. СПб.- 2001. - С.74.

50. Шульпекова Ю.О, Неалкогольный стеатогепатит // Рус, мед. жури,- 2004,' Т.2, №2.- С.8-12,

51. Юнкеров В,И, Основы математико-статнстнческого моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях.- Пб.: ВМедА, 2000. • С. 140.

52. Якове нх о ЭЛ., Григорьев П.Я., Агафонова НА. и др. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии // Фарматека.-2003,-J&1Q.-C.47-52.

53. Angulo P. Non-alcoholic fatly liver disease // N. Engl. J. Med 2004,-P.346-122I,

54. Bacon B.R. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity / B.R.Bacon, MJ.Farahvash, C.GJanney et al. // Gastroenterology- 1994,- Vot.107, №1.- P. 103-106,

55. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janncy C.G., Ncuschwandcr-Tctri В .A. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity U Gastroenterology.-2005 Vol.107.- P. 1103-1109.

56. Bacon B.R,, Joshi S.N., Granger D.N, Ischemia, congestive heart failure, Budd-Chiari syndrome and veno-occlusive disease. In: Kaplowitz N. editor // Liver and biliary disease. Baltimore: Williams&Wilkins 2002 - P.421-431.

57. Baldndge A.D., Perez-Atayde A.R., Graeme-Cook F., Higgins L., Lavine J,E, Idiopathic steatohepatitis in childhood; a muhiccnter retrospective study // J. Pediatr,-1995,- Vol.127.- P.700-704.

58. Bass N.M. Interaction of fatty acid-binding proteins (FABP) with the peroxisome proliferator-activated receptor alpha. In; Frontiers in Bioactive Lipids И Plenum Press 1996,- P.67-72.

59. Caldwell S.H. et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterisation and risk factors for underlying disease ti Hepatology.- 1999.- Vol.29.- P.664-669.

60. Cannon C.P., Braunwald E., Cabe C.H., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acutc coronary syndromes // N. Engl. J. Med 2004.- Vol.350, №15.- P. 1495-1504.

61. Cello J.P., Grendell J.H. The liver in systemic conditions. In: Zakim D., Boyer T.D, // Hepatology; A Textbook of Liver Disease, Philadelphia; WB Saunders -1990,-P.1428-1429.

62. С tain DJ., Lcfkowitch J.H. Fatty liver disease in morbid obesity t! Gastroenterol. Clin. North. Am.-l987.-Vol.l6 -P.239-252.

63. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States // Am, J. Gastroenterol 2003,- Vol,98,- P.955-956,

64. Connolly S.J. Evidence-based analysis of amiodarone efficacy and safely // Circulation.- 1999.- Vol. 100, suppt. 19.- P.2025-2034.

65. Craig R.M., Neumann T,t Jeejeebhoy K.N., Yokoo H. Severe hepatocellular reaction resembling alcoholic hepatitis with cirrhosis after massive small bowel resection and prolonged total parenteral nutrition // Gastroenterology.-1980.- VoL79.- P. 131-137,

66. Crow ICE., Cornell N.W., Veech R.L. Lactate-stimulated elhanol oxidation in isolated rat hepatocytes // Biochem. J.- 1998,- Vol. 172.- P. 29-36,

67. Cunningham C.C., Coleman W.B. Spach P.I. The effects of chronic ethanol consumption on hepatic mitochondrial energy metabolism // Alcohol Alcohol 1990.- Vol.25.- P. 127-136.

68. Day C. P., Daly A. K. The genetic basis for non-alcoholic and alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U,, James O. F. W., Dancygier H, (eds), Steatohepatitis (NASH and ASH) // Dordrecht: Kluwcr Academic Publishcrs-2003,-P,43-52,

69. Diehl A.M. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis IV, Nonalcoholic liver disease abnormalities in macrophage function and cytokines // Am. J. Physiol. Gastrointest, Liver Physiol.- 2002,- Vol,282,- P.2-5.

70. Diehl A.M., Goodman Z,, Ishak K.G, Alcoholtikc disease in nonalcoholics. A clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver injury //Gastroenterology 1988.- Vol.95.- P.l 056-1062.

71. Dubinsky W.P., Cockrell R.S. Respiratory control and mitochondrial monovalent cation permeability of isolated liver cells // Biochem. And Biophys. Res. Communs.- 1994,-Vol.56,- P.415-422,

72. Dunn G,D„ Hayes P„ Brecn К J. et al. The liver in congestive heart failure: a review// Am. J. Med. Sci 1983 - Vol.265, Suppl.3.- P 174-189.

73. Eriksson $., Eriksson K.F,, Bondesson L. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition // Act. Med. Scand -1986.- Vol.220.- P.83-88,

74. Gabriele I. et al. Glucose Regulation of angiotensinigen gene expression // Am. J. Physiol.- 2001.- P.795-8Q2.

75. Gabriele 1. et al. Hyperglycemia induces PAJ-1 gene expression in adipose tissue by activation of the hexosaminc biosynthetic pathway it Atherosclerosis 2002,- P,115-122.

76. Gambino S.R., Freda VJ. The measurement of amniotic fluid bilirubin by the method of Jendrassik and Grof // AmerJ.CIin.Pathol.- 1966.-Vol.46. P. 198-203.

77. Garcia-Monzon C. A wider view of diagnostic criteria of nonalcoholic steatohepatitis H Gastroenterology.- 2002,- Vol. 11.- P.560-565,

78. George K,D, Increase hepatic iron concentration in non-alcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis / JC.D.George, S.Goldwurm, G.A.MacDonald et aL // Gastoenterology. 1998.- Vol.114.- P.311-318.

79. Giallourakis C.C., Rosenberg P.M., Friedman L.S. The liver in heart failure It Clin. Liver Dis.- 2002.- Vot.6, Suppl.4.- P.947-967.

80. Gonial I A.G., Bardawiil SJ„ David M.M, Determination of scrum proteins by means of the biuret reaction t! J.Biol.Chem 1989.- Vol.!77. - P.751-766.

81. Gotta A.M. Jr. Safety and statin therapy: reconsidering the risks and benefits//Arch. Intern. Med.- 2003.- Vol, 163.- P.657-659.

82. Grimm I.S., Schindler W„ Haluszka O, Steatohepatitis and fatal hepatic failure after biliopancreatic diversion // Am. J. Gastroenterol 1992.-Vol.87 - P.775-779.

83. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals; a randomised placebo-controlled trial // Lancet.- 2002,- Vol.360.- P.7-22.

84. Henrion I., Schapira M., Luwaert R. et a!. Hypoxic hepatitis. Clinical and hemodinamic study in 142 consecutive cases // Medicine {Baltimore}.- 2003.-Vol.82, suppl.6 P.392-406.

85. Henrion J., Shapira M, Heller F.R. Ischemic or hypoxic hepatitis // Aust N.Z.I. Med 1991.- VoL2I, Suppl.2.- P.29I-292.

86. Huriimann R, Binek J, Oehlschlegel C. Enalaprit (Reniten)-as50ciated toxic hepatitis И Schweiz. Med. Wochenschr.- 1994.- Vol.124, suppl.29.- P. 12761280.

87. Itoh S„ Yougel Т., Kawagoe K. Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis // Am, J, Gastroenterol,- 1987,- Vol.82,-P.650-654,

88. Jendrassik L., Grof P. Vereinfachte photometrishe Methoden Zur Bestimmung des Blutbilirubins H Biochem.Z.- 1938.- T.297.- P.81-89.

89. Jeserich M. IhJing C., Allgaier H.P, el al, Acute liver failure due to enalapril // Hera.- 2000,- Vol.25, suppl,7 P.689-693,

90. Joseph A.E. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease / A.EJoseph, S.H.Savetymuttu, S.AI-Sam et at. // Clin. Radiol -1991,- Vol.43.- P.26-31.

91. Kimura H., Kako M„ Yo K., Oda T. Alcoholic hyalins (Malloiy bodies) in a case of Weber-Christian disease; electron microscopic observations of liver involvement И Gastroenterology.- 2000.- Vot.7S.- P.807-8I2.

92. Krahenbuhl S., Brass E.P. Fuel homeostasis and camitinc metabolism in rats with secondary biliary cirrhosis U Hcpatology- 199l.-Vot.14-- P.927-934.

93. KrShenbflhl S., Rcichcn J., Zimmcrmann A., Gehr P., Stucki J. Mitochondria. structure and function in CCl4-induced cirrhosis in the rat It Hepatology- 1990,- Vol. 12-P.526-532

94. KrthenbQhl S., Stucki J., Reichen J. Reduced activity of the electron transport chain in liver mitochondria isolated from rats with secondary biliary cirrhosis // Hepatology,- 1992.- Vol.15.- P. 1160-1166.

95. Kristensen S.R. A critical appraisal of the association between energy charge and cell damage it Biochem. Biophys, Acta.- 1989.- Vol, 101.- P, 272-278,

96. Laney D„ Babany G., Bemuau J. et al. Fulminant hepatitis after lisinopril administration it Gastroenterology- 1990,- Vol.99, suppl.6- P. 18321833,

97. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients ii Hum, PathoL-1989,- Vol.20.- P.594-598.

98. Lee Y. et al. Liporegulation in diet-induced obesity: the antisteatotic role ofhyperleptinemia Hi. Biol. Chem,- 2001.- Vol276.- P.5629-5635.

99. Liu H. et al. Increased cytochrome P-450 2E1 expression sensitizes hepatocytes to c-Jun-mediated cell death from TNF-alpha H Am. J, Physiol. Gastrointest. Liver Physiol,- 2002,-Vol.282.- P.2S7-66.

100. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo. Clin. Proc.-1980.- Vol.55 P.434-438.

101. Ludwig J. Nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol, Hepatol,-1997.-Vol.12.- P.398-403.

102. MacSween R.N., Burt A.D. Histologic spectrum of alcoholic liver disease ti Semin. Liver Dis- 1986 Vol.6.- P.221-232.

103. Manton N.D. Non-alcoholic steatohepatitis in children and adolescents / N D Manton, J Lipseti, DJ Moore ct al. // Med. J. Aust 2000 -Vol.173 - P.476-479.

104. Mareeau P. et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity//J. Clin. Endo Metab- 1999.-Vol.84.- P.15I3-I517.

105. Marchesini G. et al. Association of nonalcoholic liver disease with insulin resistance // Am. J. Med.- 1999.- Vol,92 P,73-79.

106. Martinelli A,C. et al. Nonalcoholic fatty liver disease and familial partial lipodystrophy a strong association // Hcpatology,- 2001Vol,34,- P.461 A.

107. Masuzaki H, et al. A transgenic model of visccral obesity and the mclabolic syndrome // Science.- 2001.- Vol ,294 P.2166-2170.

108. Mavrelis P.G. et al. Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity // Hepatology.- 1983.- Vol,3.- P,223-226.

109. McFarland R.J., Gazet J.C., Pilkington T.R. A 13-yeax review of jejunoileal bypass//Br. J. Surg.- 1985- Vol.72.- P,81-87.

110. Mognol P. Prevalence of obesity and diabetes in patients with hepatocellular carcinoma developed in cryptogenetic underlying liver disease Abstract . / P.Mognot, M.ColombaL, J.Regimbeau et al. // Hepatology.- 2000-Vol.24, suppl.2- P.449.

111. Moran J R., Ghishan F,K., Halter S.A., Greene H.L, Steatohepatitis in obese children: a cause of chronic liver dysfunction // Am, J. Gastroenterol-1983.- Vol.78.- P.374-377.

112. Morgentcm S„ Kessler G., Auerbach J., Flor R.V. et all. An automated p-nitropheny(phosphate serum alkaline phosphatase procedure for the AutoAnalyzer// Clin. Chem 1965 - Vol Л I.- P.876-888,

113. Mylonas C. et al. Lipid peroxidation and tissue damage // In Vivo.-1999 -Vol.13.- P.295-309.

114. Naschitz J.E., Slobodin G., Lewis R.J. et al. Heart diseases affecting the liver and liver diseases affecting the heart // Am. Heart J.- 2000,- Vol.140, №1,- P.l 11-120.

115. Naschitz J.E., Slobodin G-, Lewis R.J. et al. Heart diseases affecting the liver and liver diseases affecting the heart H Am. Heart J 2000.- Vol.140, suppl.l P 111-120

116. Nazim M., Stamp G., Hodgson HX Non-alcoholic steatohepatitis associated with small intestinal diverticulosis and bacterial overgrowth П Hepatogastroenterology,- 1989,- Vol.36.- P.349-351.

117. Nissen S.E., Tuzeu E.M., Schoenhagen P., et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-towering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA,- 2004,- Vol.291.- P.I07I-1080.

118. Nonomura A., Mizukami Y-, Unoura M., Kobayashi K., Takeda Y., Takeda R. Clinicopathotogic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics; nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis // Gastroenterol. Jpn.- 1992,- Vol.27.-P.521-528,

119. Omokawa S,, Koyama K,, Suzuki K„ Asanuma Y, Mitochondrial function of isolated rat hepatocytes from normal and cirrhotic liver U Tohoku J. Esp. Med 1989,- Vol.158 - P.256-258.

120. Qse L., Scott R. al the Simvastatin-Fluvastatin Study Group. Double-blind comparison of the efficacy and tolerability of simvastatin and flu vastatin in patients with primary hypercholesterolemia // Clin. Drug. Invest. 1995. - Vol. 10, №3-P. 127-138.

121. Partm J.S. et al. Liver ultrastructurc in abetalipoprotcmcmia: evolution of micronodular cirrhosis // Gastroenterol 1974.- Vol.67.- P. 107-118.

122. Pessayre D. et al. Mitochondria in steatohepatitis // Semin. Liver Dis.-2001,- Vol.21 P.57-69.

123. Pinto H.C„ Baptista A., Camilo M,E„ Valente A„ Saragoca A., de Moura M,C. Nonalcoholic steatohepatitis. Clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory1 and hospitalized patients // Dig. Dis. Set.- 1996 -Vol.41.- P. 172-179.

124. Poonawala A, Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic einhosis, a case control study U Hepatology-- 2000,- Vol.32,- P.689-692,

125. Propst A., Propst Т., Judmaier G., Vogel W. Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis It Gastroenterology.- 1995,- Vol. 108,- P.1607.

126. Rao M.S. et al. Peroxisomal beta-oxidation and steatohepatitis U Semin. Liver Dis- 2001Vol.21.- P.43-55.

127. Reddy J.K. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis III. Peroxisomal b-oxidation, PPAR-a and steatohepatitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol 2001- Vol,282 - P. 133 3-1339.

128. Robertson G. et al. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis II, Cytochrome P450 and oxidative stress U Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol 2001Vol.282P.I 135.

129. S.Yang, H-Z.Lin, J.Hwang et al, Hepatic hyperplasia in nonsirrhotic fatty livers: is obesity-related hepatic steatosis a premalignant condition U Cancer Res,- 2001,- Vol.61,- P.5016-5023.

130. Sanyal A.J. et al. Nonalciholic steatohepatitis; Association of insulin resistance with mitochondrial abnormalities it Gastroenterology,- 2001,- Vol, 120,-P.1183-1192,

131. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study (4S) II Lancet.- 1994,- Vol.344.- P. 13831389,

132. Schafiner F„ Thaler H, Nonalcoholic fatty liver disease // Prog. Liver Dis 1986 - Vol.8,- P.283-298.

133. Seeto ILK,. Fcnn B,, Rockey D.C. Ischcmic hepatitis: clinical presentation and pathogenesis // Am. J. Med.- 2000.- Vol, 109, №,2,- P.109-113.

134. Sheth S,G„ Gordon F.D„ Chopra S, Nonalcoholic Steatohepatitis // Ann. Intern, Med 2002.- VoU26.- P, 137-145149. Simon de Denus, M.Sc.; Sarah A. Spinier, Pharm.D., FCCP; Kristin

135. Miller, Pharm.D.; Andrew M. Peterson, Pharm.D. Statins and Liver Toxicity: A Meta-Analysis H Pharmacotherapy. 2004,- Vol.24, J&S.- P.584-591

136. Skeggs L.T., Hochstrasser H. Multiple automatic sequential analyses // Clin.Chem, 1964,- Vol.10.- P 918-936,

137. Spaeh P.I., Herbert J.S., Cunningham C.C, The interaction between chronic ethanol consumption and oxygen tension in influencing the energy state of rat liver//Biochim, Biophys, Acta. Bio-Energetics -1991 Vol, 1056 - P 40-46

138. Tanaka A„ Morimoto T„ Wakashiro S„ fkai L, Ozawa K., Orii Y. Kinetic alterations of cytochrome с oxidase in carbon tetrachloride induced cirrhotic rat liver// Life ScL- 1997.- VoML- P.741-748.

139. Tang D.G, et al. FA oxidation and signaling in apoptosis // Biol, Chem 2002.- Vol.383.- P.425-42.

140. Thaler H. Relation of steatosis to cirrhosis i H,Thaler it Clin. Gastroenterol 1988 - Vol.4-P.273-280,

141. Urso R., et al, Metformin in non-alcoholic steatohepatitis H Lancet-2002,- Vol.359 -P.355-3S6

142. Valenti L. et al. Tumor necrosis factor-a promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease IS Gastroenterology,- 2002.-Vol.122,- P.274-280.

143. Van Steenbergen W, et al. Liver disturbances in obesity and diabetes mellitus // Int. J. Obes Relat. Mctab, Disord 1995 -Vol ,19, Suppl.3.- P.27-36.

144. Wanless I.R,, Lente J.S. Fatly liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity-: an autopsy study with analysis of risk factors И Hepatology.- 1990.-Vol,I2.- P. 1106-1110.

145. Whitehead M,W„ Hawkes N,D„ Hainsworih I. et al, A prospective study of the causes of notably raised aspartate aminotransferase of liver origin U Gut 1999 - Vol.45, suppl.I ,- P. 129-133.

146. Wigg A J. et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumour necrosis factor a in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // GuL- 2001.- Vol.48 .- P.206-211.

147. Yoshidome H-, Каю A., Edwards. MJ- Imerleukin-10 suppresses hepatic ischemia/reperfusion injury in mice: implications of a central rote for nuclear factor kappa В // Hepatology.- 1999,- Vol.30, suppl.l P.203-208.

148. Younossi Z,M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease, // Сшт, Gastroenterol. Reports 1999 - Vol t - P.57-6L

149. Yuki T„ Thurman R.G. The swift increase in alcohol metabolism: Time course for the increase in hepatic oxygen uptake and the involvement of glycolysis // Biochem. J,- 1990.- Vol.186.- P. 119-126.