Патогенетические механизмы клеточных реакций перисинусоидального фиброза при неалкогольной жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Одинцова, Альфия Харисовна

• Одинцова, Альфия Харисовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Одинцова, Альфия Харисовна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История изучения неалкогольной жировой болезни печени.

1.2. Распространенность.

1.3. Клиническое течение болезни.

1.4. Клиника.

1.5. Диагностика.

1.6. Этиологические факторы.

1.7. Патогенез.

1.7.1. Метаболический синдром.

1.7.2.Перекисное окисление липидов.

1.7.2.1. Метаболизм липидов в печени.

1.7.3. Роль эндотоксина в развитии неалкогольного стеатогепатита.27 1.7.3.1. Роль эндотоксина в патологии.

1.8. Желчнокаменная болезнь и неалкогольный стеатогепатит.

1.9. Гистологические критерии диагноза.

1.9.1.Эндотелиальные клетки.

1.9.2. Печеночные звездчатые клетки.

1.9.3. Клеточные источники развития фиброза печени.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Изучение частоты неалкогольной жировой болезни печени у лиц с избыточной массой тела.

2.2. Диагностика неалкогольного стеатогепатита у больных с клиническими признаками болезни.

2.3. Диагностика неалкогольной жировой болезни печени у больных с избыточной массой тела в сочетании с желчнокаменной болезнью.

2.4. Биопсия печени у больных хроническим гепатитом С.

2.5. Иммуногистохимические методы.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Частота стеатоза и воспаления печени в различных группах больных.

3.1.1. Частота неалкогольной жировой болезни печени у больных с избыточной массой тела.

3.1.2. Стеатоз гепатоцитов у больных хроническим гепатитом С.

3.1.3. Неалкогольный стеатогепатит у больных с клиническими признаками болезни.

3.1.4. Частота неалкогольной жировой болезни печени у больных с избыточной массой тела в сочетании с желчнокаменной болезнью.

3.2. Сравнительный анализ морфологической активности неалкогольного стеатогепатита и изменений функциональных проб печени.

3.3. Перисинусоидальный фиброз и трансдифференцировка печеночных звездчатых клеток.

3.4. Перисинусоидальный фиброз и экспрессия СБ34 в синусоидах печени.

3.5. Активность неалкогольного стеатогепатита и выраженность капилляризации синусоидов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические механизмы клеточных реакций перисинусоидального фиброза при неалкогольной жировой болезни печени»

Актуальность. Неалкогольная жировая болезнь печени в настоящее время рассматривается как клинико-гистологическая группа заболеваний. Она включает широкий спектр поражений печени от неосложненного стеатоза до стеатогепатита, стеатонекроза, выраженного фиброза и цирроза. До недавнего времени накопление жира в гепатоцитах (стеатоз) рассматривалось как доброкачественное изменение фенотипа гепатоцитов, которое не вызывает выраженных нарушений функции печени. Считалось, что стеатоз, в частности, связанный с ожирением и сахарным диабетом, не прогрессирует в тяжелые формы заболевания печени при отсутствии приема алкоголя. Лишь при алкогольном стеатогепатите и хроническом гепатите С стеатоз рассматривался как одна из причин воспаления и фиброза печени. У 31% - 72% больных вирусным гепатитом С развивается стеатоз [194,148,27]. Патофизиологические механизмы его развития до сих пор являются предметом научных дискуссий. Предполагают, что избыток массы тела может быть причиной развития стеатоза у инфицированных вирусом гепатита С пациентов [69,87,112]. В то же время, остается неясным, является ли накопление жира в печени ответственным за последующее воспаление или же воспаление, вызванное какой-либо причиной, приводит к дисфункции гепатоцитов с развитием стеатоза.

В последние десятилетия в работах различных авторов, в частности Са^ Нп Я., МсвП О.В.(1972), было показано, что у лиц не употребляющих алкоголь в токсических дозах и не зараженных вирусом гепатита С, отложение триглицеридов в печени может сопровождаться воспалительной реакцией, приводящей к развитию фиброза и цирроза. Многочисленные последующие клинические наблюдения [18,22,124,189] позволили выделить отдельную нозологическую форму гепатита, которую назвали неалкогольным стеатогепа-титом. Гистологическими критериями диагноза неалкогольного стеатогепатита являются стеатоз в сочетании с различной степенью выраженности воспаления и фиброза [35]. Фактически, заболевание может быть частым предшественником криптогенного цирроза печени.

Неалкогольный стеатогепатит рассматривается как часть метаболического синдрома, характеризующегося ожирением, гиперинсулинемией, периферической инсулиновой резистентностью, диабетом, гипертриглицеридемией и гипертензией [137]. Несмотря на огромный интерес и многочисленные научные публикации, до сих пор неизвестно, существует ли связь между развитием стеатогепатита и другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы, которые также укладываются в понятие метаболического синдрома, в частности желчнокаменной болезнью. Непонятно, почему в одних случаях при избыточном весе больных развивается только стеатоз (накопление жира без воспаления), а в других стеатогепатит (стеатоз с воспалительной реакцией не в портальных трактах, а в паренхиме печени);

Неалкогольный стеатогепатит существенно отличается от других заболеваний печени последовательностью развития фиброза. Практически при всех гепатитах (в том числе алкогольном и вирусном гепатите С, когда наблюдается стеатоз) отложение соединительной ткани начинается в портальных трактах, вокруг них или в области центральных вен. При неалкогольном стеатоге-патите начальным этапом фиброзирования является перисинусоидальный фиброз, то есть отложение соединительной ткани в просвете синусоидов печени.

Синусоиды печени являются уникальными по своему строению и функции кровеносными сосудами. Уникальность эта определяется тем, что эндотелий синусоидов не имеет базальной мембраны, обязательно присутствующей во всех других капиллярах, и не экспрессируют на своей поверхности маркер эндотелия - молекулу С034. Между эндотелиальной выстилкой-и ге-патоцитами имеется щель - пространство Диссе. Эндотелиальные клетки синусоидов имеют кластеры фенестр, которые регулируют поступление в пространство Диссе, а, следовательно, к гепатоцитам, хиломикронов [191]. В составе последних транспортируются по крови триглицериды, холестерин, эфиры холестерина, апопротеины и эфиры ретинола [30]. Хроническое воздействие алкоголя приводит к стойкому уменьшению диаметра фенестр [39] и рассматривается как один из механизмов развития стеатоза гепатоцитов. Однако задействованы ли эндотелиальные клетки в патогенезе неалкогольного стеа-тогепатита до сих пор неизвестно. Неизвестно, почему избыток триглицери-дов легко проникает через фенестрированный эндотелий и не является ли первоначальное повреждение эндотелия пусковым механизмом для накопления жира в гепатоцитах и развития перисинусоидального фиброза. Непонятно почему на ранних этапах этого заболевания развивается перисинусоидаль-ный фиброз, то есть формируется подобие базальной мембраны. Какие клетки участвуют в синтезе компонентов соединительной ткани? Принадлежит ли и в этом случае доминирующая роль, трансдифференцированным в миофиб-робласты печеночным звездчатым клеткам, которые являются основным источником коллагена при фиброзе печени на фоне алкогольных и вирусных гепатитов?

Все выше перечисленное позволило нам сформулировать цель и задачи исследования.

Цель работы - изучить патогенетические механизмы клеточных реакций синусоидных клеток печени в развитии неалкогольного стеатогепатита.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту неалкогольной жировой болезни печени у лиц с избыточной массой тела, избыточной массой тела в сочетании с желчнокаменной болезнью и у больных хроническим гепатитом С.

2. Изучить последовательность трансдифференцировки печеночных звездчатых клеток в миофибробласты и роль последних в развитии перисинусоидального фиброза при различной степени активности гепатита.

3. Изучить реакцию эндотелия и изменение фенотипа при различных степенях активности и стадиях неалкогольного стеатогепатита.

4. Провести сравнительный анализ гистологической степени активности неалкогольного стеатогепатита с изменениями функциональных проб печени во всех трех группах больных.

Научная новизна. Проведена оценка клеточных реакций, участвующих в развитии фиброза при неалкогольном стеатогепатите. Установлено, что пе-рисинусоидальный фиброз, выявляемый при любой степени активности и на всех стадиях неалкогольного стеатогепатита, сопровождается трансдиффе-ренцировкой печеночных звездчатых клеток. Впервые показано, что экспрессия СЭ34 в эндотелии синусоидов, то есть изменение фенотипа эндотелия, коррелирует с активностью неалкогольного стеатогепатита.

Впервые получены данные о частоте неалкогольного стеатогепатита у больных с избыточной массой тела в сочетании с желчнокаменной болезнью. Выявлена высокая частота заболевания в этой группе больных.

Практическая значимость работы.

Высокая частота неалкогольного стеатогепатита в группе больных с избыточной массой тела в сочетании с желчнокаменной болезнью позволяет сделать вывод, что ожирение в сочетании с желчнокаменной болезнью является фактором риска стеатогепатита. Эти больные нуждаются в диспансерном наблюдении с исследованием функциональных проб печени и проведением профилактических мероприятий для предупреждения развития цирроза печени.

В нашем исследовании интраоперационная биопсия печени не вызывала осложнений и не влияла на течение раннего послеоперационного периода, что позволяет рекомендовать выполнение биопсии печени при проведении лапароскопической холецистэктомии в этой группе больных, что будет способствовать ранней диагностике неалкогольного стеатогепатита, а следовательно, эффективной профилактике цирроза печени.

В группе больных с избыточной массой тела и клиническими признаками гепатита также была выявлена высокая частота НАСГ, подтвержденная биопсией печени. Это означает, что даже при отказе больных от биопсии печени, при наличии клинических признаков заболевания (увеличение печени, УЗИ признаки стеатоза, повышение уровня сывороточных трансаминаз), этих больных надо вести как больных с НАСГ, проводя все необходимые профилактические мероприятия и лечение гепатотропными препаратами с обязательным диспансерным наблюдением.

Иммуногистохимический анализ особенностей клеточных реакций, участвующих в развитии фиброза печени при неалкогольном стеатогепатите, позволил уточнить патогенетические механизмы и последовательность транс-дифференцировки печеночных звездчатых клеток и изменения фенотипа эндотелия в развитии перисинусоидального фиброза. Выявленная последовательность активации ПЗК и эндотелия позволяет рекомендовать изучение этих клеток при биопсии как дополнительный метод исследования для уточнения степени активности и прогноза течения НАСГ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Трансдифференцировка печеночных звездчатых клеток и перисинусои-дальный фиброз с начальных этапов развития неалкогольного стеатогепа-тита являются взаимосвязанными процессами, которые приводят к изменению фенотипа эндотелия и «капилляризации» синусоидов.

2. Сочетание избыточной массы тела с желчнокаменной болезнью является благоприятным фоном для развития неалкогольной жировой болезни печени.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты исследований внедрены в практическую деятельность гастроэнтерологического, эндохирургического и патологоанатомиче-ского отделений РКБ МЗ РТ и используются в учебном процессе при проведении конференций по гастроэнтерологии в районах РТ, городской клинической больницы №1, кафедры терапии КГМА.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на конференциях и симпозиумах: VII Всероссийском съезде по эндоскопической хирургии (Москва, 16-19 февраля 2004года), V Общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов ( Казань, 17-18 сентября 2004 года), Республиканской научно-практической конференции «Научные методы диагностики и лечения» (Казань, 1996), II Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатиты В, С, Д и в - проблемы диагностики, лечения и профилактики» ( Москва, 1997), Республиканской конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Казань, 2005), X Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва 2005).

Публикации по теме диссертации: Основной материал диссертационной работы опубликован в 9 научных трудах, в том числе в центральной печати — 6.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований с обсуждением полученных данных, выводов, заключения, практических рекомендаций и указателя литературы, который состоит из 206 отечественных и иностранных источников. Работа иллюстрирована 20 рисунками, 16 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Одинцова, Альфия Харисовна

5. ВЫВОДЫ

1. Перисинусоидальный фиброз, выявляемый при любой степени активности и на всех стадиях неалкогольного стеатогепатита, наблюдается одновременно с трансдифференцировкой печеночных звездчатых клеток в миофибробласты, которые синтезируют макромолекулы межклеточного матрикса и обладают сократительной способностью, экспрес-сируя альфа-гладкомышечный актин.

2. Экспрессия CD34 в эндотелии синусоидов печени начинается после развития перисинусоидального фиброза и миофибробластической трансдифференцировки печеночных звездчатых клеток, и зависит от активности неалкогольного стеатогепатита. Чем выше активность гепатита (стеатоз, некрозы и воспаление), тем больше эндотелиальных клеток экспрессируют CD34. Последнее является отражением начала ка-пилляризации синусоидов с нарушением обменных процессов между кровью и гепатоцитами и выражается в прогрессировании фиброза.

3. В группе больных с избыточной массой тела в сочетании с желчнокаменной болезнью неалкогольный стеатогепатит встречается в три-раза чаще (70%), чем в группе больных только с ожирением (22%), а у больных хроническим гепатитом С стеатоз гепатоцитов не связан с избытком массы тела и гиперлипидемией.

4. Биохимические показатели цитолиза (повышение АЛТ< и ACT) не являются четким критерием выраженности дистрофии, некроза и воспаления в паренхиме печени у больных неалкогольным стеатогепатитом.

4.3АКЛЮЧЕНИЕ

Неалкогольный стеатогепатит - заболевание, являющееся одной из клинических форм жирового перерождения печени, морфологически характеризующееся стеатозом и воспалением, отличающееся неопределенностью прогноза и возможным развитием фиброза и цирроза печени у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах [6,99,123]. Несмотря на то, что этот термин был предложен Ludwig et al. не более трех десятилетий назад [143], связь стеатоза печени с воспалительными изменениями и фиброзом была известна намного раньше [206].

Истинная распространенность НАСГ неизвестна, так как для постановки этого диагноза необходимо исследование биопсии печени, которое проводится лишь по показаниям и в определенных группах больных. В тоже время следует отметить, что НАСГ обнаруживается, у 1,2-9% больных [179], которым проводят биопсию печени. Более того, согласно данным литературы около 20-30% взрослого населения США и стран Европы имеют чрезмерное накопление жира в печени, а 10% (2-3% взрослого населения) из них болеют НАСГ [130].

Несмотря на то, что стеатоз встречается у 10-15% лиц с нормальным весом и у 70-80% лиц с ожирением, частота стеатогепатита составляет соответственно 3 и 15-20% [23,203]. Таким образом, частота именно гепатита, а не просто стеатоза тем выше, чем больше масса тела, то есть НАСГ чаще всего сочетается с ожирением. В настоящее время НАСГ рассматривается, как часть метаболического синдрома, характеризующегося ожирением, гиперин-сулинемией, периферической инсулиновой резистентностью и гипертензией [142]. Одним из проявлений метаболического синдрома может быть ЖКБ. Более того, неоднократно отмечалось, что ожирение чаще встречается среди больных желчнокаменной болезнью, чем в общей популяции [13]. Однако в литературе нет данных о частоте НАСГ у больных с ожирением в сочетании с

ЖКБ. Существуют публикации о том, что диагностируемый на УЗИ стеатоз печени, связан с повышенной частотой ЖКБ [193]. Но что это — просто жировая дистрофия гепатоцитов (стеатоз) или стеатогепатит неизвестно.

До настоящего времени патогенез НАСГ остается неизвестным. Предполагают, что накопление жиров в печени может быть следствием избыточного поступления свободных жирных кислот в орган, усиления синтеза жирных кислот в печени, пониженного бета-окисления свободных жирных кислот, снижения синтеза или секреции холестерина липопротеидов очень низкой плотности [101]. Подтверждением этого является то, что в ткани печени у больных с ожирением отмечено повышенное содержание свободных жирных кислот [80]. Накопление свободных жирных кислот может быть причиной нарушения функции печени, поскольку жирные кислоты химически очень активны и могут повреждать биологические мембраны [17]. Еще одним практически неизученным феноменом является связь между стеатозом, стеатогепа-титом и развитием фиброза. Даже существующая в настоящее время теория двух толчков, которая рассматривает в качестве пусковых механизмов развития НАСГ усиление ПОЛ и эндотоксемию, не может объяснить причинно-следственных взаимоотношений между стеатозом и фиброзом [52].

Большинство больных НАСГ асимптомны. Заболевание выявляется случайно при проведении рутинных лабораторных тестов или при исследовании по поводу других болезней, таких как ожирение, диабет или гипертензия. Утомляемость, наверное, наиболее частый сообщаемый симптом, не коррелирует с тяжестью гистологического повреждения печени. Другой частый симптом - дискомфорт в правом подреберье [179]. При физикальном осмотре больных не обнаруживается патогномоничных признаков. Ожирение является наиболее частым нарушением и встречается у 30-100% больных [130,143,198]. Печеночные трансаминазы могут быть повышены в 2-4 раза, однако по некоторым данным уровень повышения трансаминаз не отражает тяжести заболевания [134,182]. В то же время НАСГ наиболее частая причина необъяснимого повышения АЛТ при исключении вирусных гепатитов и других хронических заболеваний печени. Недавно было показано, что у больных с ожирением и измененными функциональными пробами печени часто встречается фиброз в сочетании с воспалением [104]. Избыточная масса тела, повышение трансаминаз, возраст старше пятидесяти лет, повышение триглице-ридов могут быть показанием для проведения биопсии печени [104].

Диагноз НАСГ может быть установлен только при биопсии печени, так как лабораторные данные и данные УЗИ и КТ не могут помочь врачу в проведении дифференциального диагноза стеатоза и стеатогепатита [46]. Следует отметить, что до сих пор не существует общепринятой шкалы для определения активности и стадии стеатогепатита. Наиболее удобный и простой метод полуколичественной оценки степени активности и стадии НАСГ был предложен Brunt et al. [35]. Этот метод полуколичественной оценки степени активности и стадии патологического процесса является адаптированным аналогом методов морфологической диагностики хронических вирусных гепатитов и первичного билиарного цирроза. В то же время только НАСГ характеризуется выраженным перисинусоидальным фиброзом, который выделяется морфологами отдельно не только с начальных стадий фиброза, но и как обязательный компонент среднетяжелой и тяжелой степени активности воспаления НАСГ.

Многочисленные работы были посвящены изучению клеточных типов, участвующих в отложении соединительной ткани при фиброзе печени [7,14,21,37,72,127,201]. Как in vitro, так и in vivo было показано, что три клеточных типа в пределах печеночной дольки могут синтезировать макромолекулы соединительной ткани, а, следовательно, участвовать в развитии фиброза. Источником соединительной ткани может быть эндотелий, гепатоциты, но в большей степени печеночные звездчатые клетки, которые трансдифферен-цируются в миофибробласты [65,163]. Поскольку патогенез НАСГ до сих пор неизвестен и ясно лишь то, что стеатоз гепатоцитов развивается не без участия фенестрированного синусоидного эндотелия [10,97,191], который первым вступает в контакт с хиломикронами, важно понять, почему же именно при НАСГ развивается перисинусоидальный фиброз, и какие клеточные типы в этом участвуют. Синусоидные эндотелиальные клетки отличаются от типичного сосудистого эндотелия. СД 34, экспрессирующийся в эндотелии практически всех сосудов, отсутствует в эндотелии синусоидов. Однако для синусоидов печени характерна, так называемая "капилляризация", когда при перипортальном фиброзе в перипортальных зонах на месте синусоидов появляются мелкие сосуды, в эндотелии которых экспрессируется СЭ34 [55]. Не является ли "капилляризация" синусоидов, если она есть при НАСГ, пусковым механизмом стеатоза, ведущего к воспалению и фиброзу.

Исходя из вышеизложенного, нами были сформулированы задачи исследования. Эти задачи* включали в себя изучение частоты НЖБП в группе больных с избыточной массой тела, с избыточной массой тела в сочетании с ЖКБ, с избыточной массой тела и стойким повышением трансаминаз, проведение сравнительного анализа морфологической активности НАСГ и повышения трансаминаз. Отдельной задачей было определение частоты стеатоза при хроническом гепатите С и его связи с избыточной массой тела. Но ключевой целью для себя мы поставили уточнение патогенетических звеньев НАСГ. Именно поэтому, была изучена причинно-следственная связь между развитием перисинусоидального фиброза, активацией миофибробластов и "капилляризацией" синусоидов при НАСГ.

С целью изучения частоты НЖБП у больных с избыточной массой тела были проанализированы истории болезней умерших в терапевтических отделениях РКБ МЗ РТ от различных причин в период с 1996 по 2003 годы. Были отобраны случаи, удовлетворяющие следующим критериям:

1 наличие избыточной массы тела;

2 отсутствие злоупотребления алкоголем;

3 отсутствие приема гепатотоксических препаратов, длительного голодания;

4 исключение хронических заболеваний печени.

Из 20 аутопсий лиц с избыточной массой тела, умерших в РКБ МЗ РТ от различной патологии, стеатоз диагностирован у 70%, но морфологические признаки НАСГ обнаружены-только в 25% случаев. В тоже время эти цифры несколько выше данных литературы, что может быть связано с тем, что больные скрывают от врача информацию о приеме алкоголя. Среди двадцати исследованных 12 были мужчинами, а вероятность злоупотребления' алкоголем выше у мужчин, чем у женщин.

С целью изучения частоты НЖБП у больных с избыточной массой тела в сочетании с ЖКБ в эндохирургическом отделении РКБ проводилась пункци-онная биопсия печени при проведении плановой лапароскопической холеци-стэктомии. Показаниями для проведения интраоперационной диагностической, пункционной биопсии печени являлись:

1 наличие избыточной массы тела;

2 неосложненная ЖКБ;

3' отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе.

Было поведено 40 биопсий, НАСГ диагностирован в 70% случаев (28 больных). Биопсия печени у этих больных не вызывала осложнений и не влияла на течение раннего послеоперационного периода. Частота НАСГ составила 70%), что значительно выше, чем у лиц с ожирением без ЖКБ. Таким образом, ЖКБ может быть предиктором НАСГ у больных с ожирением. Возможно, это связано с тем, что в патогенезе НАСГ играет роль эндотоксемия, которая рассматривается как «толчок» к развитию воспаления при стеатозе [11,19,52,197]. Повышенное содержание эндотоксина в крови наблюдается у больных с нарушениями желчеотделения, что связывают либо с недостаточным поступлением в кишечник желчных кислот, нейтрализующих эндотоксины, либо с нарушением секреции содержащегося в 4 желчи секреторного А [11,19]. Возникновение воспалительных реакций связано в первую очередь* с тем, что липополисахариды кишечной флоры являются мощным индуктором провоспалительных цитокинов. Под воздействием ЭТ в печени развиваются различной выраженности дистрофические процессы, появляются воспалительные клеточные инфильтраты как по ходу синусоидов, так и в паренхиме.

Нами также была изучена частота НАСГ у больных с избыточной массой тела и со стойким повышением трансаминаз, при исключении вирусных гепатитов и других хронических заболеваний печени. Во всех случаях (п=8) гистологически обнаружен НАСГ различной степени активности и стадии. В этой группе больных и в 28 случаях НАСГ при ожирении в сочетании с ЖКБ был проведен сравнительный анализ повышения трансаминаз и степени активности гепатита. Оказалось, что нет связи активности НАСГ с изменением AJIT. Трансаминазы были повышены только в одном случае НАСГ при ЖКБ. Таким образом, при неизмененных трансаминазах нельзя клинически исключить НАСГ при наличии факторов риска заболевания, а степень повышения AJIT не отражает активности процесса. Это еще раз подтверждает необходимость проведения пункционной биопсии печени у больных с факторами риска НАСГ для раннего выявления заболевания и определения прогноза. Пунк-ционная биопсия печени, проводимая во время лапароскопической холеци-стэктомии также является безопасной процедурой, не вызывает осложнений и позволяет диагностировать НАСГ даже при неизмененных трансаминазах. В случаях стойкого повышения AJIT и ACT у больных с избыточной массой тела высока вероятность НАСГ, однако степень повышения ферментов не отражает активности процесса [134]. Поэтому в этой группе пациентов также целесообразно проводить пункцию печени для определения активности и стадии болезни, что позволит точнее определить не только диагноз НАСГ, но прогноз заболевания на будущее.

Стеатоз гепатоцитов наблюдается ^ большого числа больных хроническим гепатитом С, особенно при 3-м генотипе вируса. Предполагают, что вирус С вызывает такие же изменения метаболизма свободных жирных кислот, какие наблюдаются при НАСГ [184,185]. Неалкогольный стеатогепатит может сочетаться с гепатитом С и способствовать прогрессированию заболевания [183]. Существует предположение, что ожирение может играть определенную роль в развитии не только стеатоза но и ацинарного фиброза у больных хроническим гепатитом С [184]. В гастроэнтерологическом отделении РКБ проводится диагностическая пункционная биопсия печени у больных хроническим гепатитом С перед назначением этиологического лечения. Так за период с 2002 по 2004 годы проведено более 150 биопсий. Выборочно было отобрано 40 случаев и проанализирована частота стеатоза, а также связь с избыточной массой тела. Из 40 больных только у девяти при морфологическом исследовании выявлен стеатоз. При этом только у двоих из них имелся небольшой избыток массы тела (ИМТ 27). Таким образом в нашем исследовании стеатоз печени при хроническом гепатите С не был связан с избыточной массой тела. Возможно, на результаты нашего исследования повлияло то, что для лечения были отобраны молодые пациенты ( 34 в возрасте до 40 лет, средний возраст 24,9 лет) с непродолжительной длительностью хронического гепатита С, что является предиктором хорошего ответа на лечение интерфероном. В тоже время, можно предположить, что механизмы развития жировой дистрофии при НАСГ и гепатите С могут быть различными.

Диагноз НАСГ может быть выставлен только на основании анализа биопсии печени. Изучение особенностей фиброза при НАСГ с окрашиванием препаратов на СЭ34 и альфа-гладкомышечный актин у 23 больных с ожирением и ЖКБ позволило нам установить последовательность клеточных реакций, приводящих к развитию фиброза. Было обнаружено, что уже на первой стадии НАСГ развивается перивенулярный и перисинусоидальный фиброз в 3-й зоне ацинуса. Таким образом, в отличие от хронических вирусных гепатитов, при НАСГ на начальном этапе заболевания, который характеризуется умеренной степенью активности, развивается перисинусоидальный фиброз. Среднетяжелая степень активности, как правило, сопровождается второй стадией заболевания, когда фиброз развивается и в портальных зонах.

Для выяснения роли отдельных клеточных типов в развитии перисину-соидального фиброза в первую очередь нами была проанализирована связь между степенью активности гепатита и выраженностью активации миофибробластов. Оказалось, что активация миофибробластов и их распределение в пределах синусоидов различных зон ацинуса высокая при любой степени активности НАСГ. Та же самая связь была прослежена и при сравнении активации миофибробластов со стадией болезни (фиброз), активация миофибробластов наблюдалась уже на первой стадии фиброза и оставалась высокой на второй и третьей стадиях. Таким образом, мы установили, что выраженность активации миофибробластов или трансдифференцировки ПЗК не зависит от степени активности и стадии болезни. Уже при умеренной активности НАСГ, то есть в самом начале заболевания, в синусоидах появляется достаточно много миофибробластов, что означает, что перисинусоидальный фиброз может быть следствием миофибробластической трансдифференцировки ПЗК. Таким образом, перисинусоидальный фиброз, выявляемый при любой степени активности НАСГ, сопровождается трансдифференцировкой ПЗК.

Исследование экспрессии СОЭ4 позволило изучить связь трансдифференцировки миофибробластов с "капилляризацией", то есть с изменением,фенотипа эндотелиальных клеток. В норме в синусоидах СЭ34 не экспрессиру-ется, а его обнаружение свидетельствует о трансформации синусоидов печени в капилляры [105,127,169]. Проведя анализ, мы обнаружили, что нет зависимости между выраженностью экспрессии С034 в синусоидах и миофибробластической трансдифференцировкой ПЗК. Возможно, это связано .с тем, что активация ПЗК возникает в самом начале болезни, уже при первой степени активности, а "капилляризация" синусоидов появляется позже, когда вместо прерывистой базальной мембраны в просвете синусоидов откладывается коллаген, формирующий подобие непрерывной базальной. мембраны сосудов.

Сравнение активности НАСГ с экспрессией С034, отражающей процесс капилляризации, показало, что чем выше активность, тем больше в синусоидах экспрессия С034. По-видимому, миофибробласты запускают перисинусоидальный фиброз, что приводит к появлению соединительно-тканного каркаса по типу базальной мембраны, и эндотелий синусоидов на этом фоне приобретает фенотип, свойственный эндотелию сосудов, то есть происходит капилляризация". Именно это предположение может объяснить то что, экспрессия СЭ34 в эндотелии синусоидов печени коррелирует с активностью НАСГ, чем выше активность, тем больше эндотелиальных клеток экспресси-руют СЭ34. Другими словами, метаболические нарушения на уровне гепато-цитов вызывают трансдифференцировку ПЗК, которые в свою очередь, синтезируя коллаген и откладывая его в просвет синусоидов, изменяют микроокружение эндотелия. Последний теряет присущий ему фенотип и становится подобен эндотелию капилляров. "Капилляризация" же синусоидов является отражением финальной перестройки синусоидов, в частности, и межклеточных взаимоотношений, в общем, что усугубляет нарушения функции органа. По-видимому, схему патогенеза развития НАСГ и последовательность клеточных реакций при перисинусоидальном фиброзе можно представить следующим образом (Рис. 19, 20).

Рис. 19

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА НЕ АЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА

Первый "толчок" ожнгчснш

CHATOS ПЕЧЕНИ

Увеличение содержания жира

Второй "толчок"

Притон ' вббоцнь» t.nfii-ь > ti!<j¡' Окислительные слреге: ¡.i-'.uv

Снижение функции макрофагов

Ахтиi3Uttft перекиси-г о окиплвния пигнядов | Снижение АТФ а ткам' печени ПаВышонпс MVEC'Hil Т'-ЛЬНОС 1 и , * ачдоюиоину ч В результате активации ПЗК i

Пврисинусоидальный фиброз i

Капилляризация эндотелия

Рис. 20

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ КЛЕТОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ПЕРИ-СИНУСОИДАЛЬНОМ ФИБРОЗЕ

Нгёьпочио« нм-тлилш« жкрм

ЭК кк сгкмн

-ГМЛ(-) С

Mrnaiopu в<ц-п j.fffiHH

ППМЛЩСЛЬЫЫ! кк

CD-Ж-) в-ГМА(->

КК

С&-М1-) гм.лш

Трянсднфференцуровка IHK

КК

СО-34<-) в-ГМЛ<+)

Синтез кшма) ска I

Перисннусондальный фиброз

Капилляризация" У

С&-34Н а-ГМА(+)

Условные обозначения:

Л - лейкоциты

С - синусоид

ПК - печеночные клетки

ЭК - эндотелиальные клетки ПЗК - печеночные звездчатые клетки КК - клетки Купфера

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Одинцова, Альфия Харисовна, 2005 год

1. Абдулхаков С.Р. Экспериментальное обоснование роли эндотоксина и дис-биоза кишечника в патологии печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Р. Абдулхаков Казань, 2004.- 17с.

2. Афанасьев И.Б. Кислородные радикалы в биологических процессах / И.Б. Афанасьев // Хим.-фарм. Журнал. 1985. - №1. - С. 11-23.

3. Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфо-логия, клиника и подходы к лечению / П.О. Богомолов, Т.В. Павлов // Фармо-тека. 2003. - №10. - С. 31-40.

4. Буеверов А.О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2003.-№3.-С.2-7.

5. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соросовский Образовательный Журнал.-2000.-Т.6.-№12.-С.13-19.

6. Ивашкин В.Т. Неалкогольный стеатогепатит / В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпе-кова // Российский медицинский журнал. 2000. - №2. - С.41-46.

7. Маянский Д.Н. Клетки Купфера и система мононуклеарных фагоцитов / Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1981. - С. 172.

8. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М.:Медицина, 1991.-С. 205-230.

9. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии / Э.П.Яковенко, П.Я.Григорьев, Н.А.Агафонова и др. // Фарматека. -2003.-№10.-С.47-53.

10. Мироджов Г.К. Синусоидальные клетки печени: природа, функциональная характеристика и кооперативная взаимосвязь: обзор литературы / Г.К. Мироджов, В.Л. Павлов // Арх. Патол. 1991. - Т. 53. - №4. - С. 72-76.

11. Нарушение функций печени и дисбиоз при жировом гепатозе и липидном дистресс-синдроме и их лечение препаратом Дюфалак (лактулоза) / В.А. Петухов, A.B. Каралкин, Т.И. Ибрагимов и др. // Российский гастроэнтерологический журнал.- 2001.- Т.2.- С.93-102.

12. Свободные радикалы в живых системах /Ю.А. Владимиров, O.A. Азизова, А.И. Деев и др. // Итоги науки и техники. Биофизика. 1991.- Т.29.- С.З.

13. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей. Практич. рук.: Пер. с англ./Под ред. Апросиной З.Г., Мухина H.A. М.: Гэотар Медицина, 1999.-стр.671-674.

14. Щеголев А.И. Структурно-метаболическая характеристика синусоидальных клеток печени / А.И. Щеголев А.И, О.Д. Мишнев // Успехи совр. биол.-1991.-Т.111,В. 1.-С.73-82.

15. Яковенко Э.П. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // Рус. мед. Жур. 2003ю - №5. - С. 40-44.

16. A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases / T. Poynard, P. Mathurin, C.L. Lai et al. // J Hepatol. 2003. - V. 38.- P. 357-60.

17. Acosta D. Injury produced by free fatty acids to lysosomes and mitochondria in cultured heart muscle and endothelial cells / D. Acosta, D.G. Wenzel // Atherosclerosis.- 1974.- V.20.- P.417-26.

18. Adler M. Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients / M.Adler, F. Schaffner // Am J Med.- 1979.-V. 67.- P.811.

19. Adverse metabolic and microbiological effects of tube feeding in experimental canine obstructive jaundice / J.H. Chuang, W.J. Chen, S.K. Lo, N.K. Chang // J. of Parent. And Ent. Nutr.- 1997.- V.21.- No.l.- P.36-40.

20. AGA technical review: Nonalcoholic fatty liver disease // 2003 UpToDate.-http://www.uptodate.com/

21. Alcolado R. Pathogenesis of liver fibrosis / R. Alcolado, M.J. Arthur, J.P. Iredale // Clin Sei (Lond). 1997. -V. 92(2). - P. 103-12.

22. Anderson T. Liver morphology in morbid obesity: a literature study / T. Anderson, C. Gluud // Int J Obes. 1984. - V. 8. - P. 97-106.

23. Andersen T. The liver in consecutive patients with morbid obesity: a clinical, morphological and biochemical study / T. Andersen, P. Christofferse, C. Gluud // Int J Obes.- 1984.-V. 8.-P.107.

24. Angulo P. Non-alcoholic fatty disease / P.4 Angulo, K.D. Lindor // J Gastroenterol Hepatol.- 2002 Feb.- V.17.- SuppliS 186-90.

25. Association' of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance- / G. Marchesini, M. Brizi, A.M.' Morselli-Labate et al. // Am J Med. 1999. - V. 107. -P. 450-455.

26. Aterman K. The Kupffer cell. A short historical review / K. Aterman // Kupffer Cells and Other Liver Sinusoidal Cells.-Amsterdam, 1977.-P.3-20.

27. Bach N. The histological features of chronic hepatitis C and> autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis / N. Bach, S.N. Thung, F. Schaffner // Hepatol-ogy. 1992. -V. 15. - P. 572-7.

28. Baddeley R.M. An epilogue to jejunoileal bypass / R.M. Baddeley // World J* Surg. 1985. -V. 9.-P. 842-9.

29. Baddeley R.M. Results of jejuno-ileostomy for gross refractory obesity / R.M: Baddeley // BrJ Surg. 1976. - V. 63. -P: 801.

30. Blomhoff R. Perisinusoidal stellate cells of the liver: important roles in retinal metabolism and fibrosis / R. Blomhoff, K. Wake // FASEB J.- 1991'.- V.5.- P.271-277.

31. Blomhoff R. Preparation of isolated liver endothelial cells and Kupffer cells, in high yield by means of enterotoxhr/ R. Blomhoff R, B. Smedsrod, W. Eskild // Exp. Cell Res.-1984.-V. 150.-P: 194-204.

32. Blouin A. Distribution of organelles and membranes between hepatocytes and non-hepatocytes in the rat liver parenchyma. A stereological study / A. Blouin; R.P. Bo-lender, E.R. Weibel //J. CellBiol.-1977.-V.72.-P.271-277.

33. Body fat topography as an independent predictor of fatty liver / J.G. Krai, F. Schaffner, R-.N. Pierson, J. Wang // Metabolism. 1993. - V. 42. - P. 548-551.

34. Brolin, R.E. Unsuspected cirrhosis discovered during obesity operations / R.E. Brolin, L.J. Bradley, R.V. Taliwal // Arch Surg. 1998. - V. 133. - P. 84-88.

35. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology / E.M. Brunt // Semin Liv Dis.- 2001,- V. 21(1).- P.3-16.

36. Capillarization of hepatic sinusoid by liver endothelial cell-reactive autoantibodies in patients with cirrhosis and chronic hepatitis / B. Xu, U. Broome, M. Uzunel et al. //Am J Pathol.-2003.-V. 163(4).-P. 1275-89.

37. Casu A. Perisinusoidal stellate cells or Ito cells and their role in hepatic fibrosis / A. Casu, M. Canepa, G. Nanni // Pathologica. 1994. - V. 86(5). - P. 467-99.

38. Catlin R. Liver dysfunction after intestinal bypass / R. Catlin // JAMA.- 1963.-V.185.- P.693.

39. Cell biological functions of sinusoidal cells / E. Wisse, A. Geerts, L. Bouwens et al. // Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford-New York-Tokyo. - 1992. - P. 235-244.

40. Characterization of pathogenic and prognostic factors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity / C. Garcia-Monzon, E. Martin-Perez, O.L. Iacono et al. // J Hepatol. 2001. - V. 34(1). - P. 180.

41. Cirrhosis and death after jejunoileal shunt / D.B. McGill, S.R. Humpherys, A.H. Baggenstoss, E.R. Dickson // Gastroenterology.- 1972.- V.63.- P.872-7.

42. Clain D,J. Fatty liver in morbid obesity / DJ. Clain, J.H. Lefkowitch // Gastroenterol Clin North Am. 1987. - V. 16. - P. 239-52.

43. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values / P. Mofrad, M.J. Contos, M. Hague et al. // Hepatology. -2003. V. 37(6).- P. 1286-92.

44. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes / Y. Falck-Ytter, Z.M. Younossi, G. Marchesini, A.J. McCullough // Semin Liver Dis. -2001.-V. 21(1).-P. 17-26.

45. Clinicopathologic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics; nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis / A. Nonomura, Y. Mizukami, M. Kobayashi et al. // Gastroenterol Jpn. 1992. - V. 27(4).- P. 521-8.

46. Clouston A.D. Nonalcoholic fatty liver disease: is all the fat bad? / A.D. Clouston, E.E. Powell // Intern Med J. 2004.- V.34(4).- P. 187-91.

47. Concurrence of histologic features of steatohepatitis with other forms of chronic liver disease / E.M. Brunt, S. Ramrakhiani, B.G. Cordes et al. // Mod Pathol. -2003.-V. 16(1).-P. 49-56.

48. Creutzfeldt W. Liver disease and diabetes mellitus / W. Creutzfeldt, H. Frerichs, K. Sickinger // Prog Liver Dis. 1970. - V. 3. - P. 371-407.

49. Cryptogenic cirrhosis: a disease largely of mild to moderately obese, mildly diabetic older females / D.H. Oelsner, S.H. Caldwell, E.E. Hespenheide, C J. Driscoll // Hepatology. 1998. - V. 26. - P. 357.

50. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease / S. H. Caldwell, D.H. Oelsner, J.C. Lezzoni et al. // Hepatology.- 1999.- V. 29.- P.664-669.

51. Daad H. Akbar. Nonalcoholic fatty liver disease in Saudi type 2 diabetic subjects attending a medical outpatient clinic / Daad H.Akbar, Abeer H. Kawther. // Diabetes Care. 2003. - V. 26. - P. 3351-3352.

52. Day C.P. Steatohepatitis: A tale of two "hits" ? / C.P. Day, OFW James // Gastroenterology.- 1998.- V.114.- P.842-845.

53. Diehl A. M. Alcohollike disease in nonalcoholics. A clinical and histologic comparison with alcohol- induced liver injury / A.M. Deihl, Z. Godman, K.G. Ishak // Gastroenterology. 1988. - V. 95. - P. 1056-62.

54. Diehl A.M. Nonalcoholic steatohepatitis / A.M. Diehl // Semin Liver Dis. 1999. -V. 19.-P. 221-9.

55. Dinamic changes of capillarization and peri-sinusoid fibrosis in alcoholic liver diseases / Guang-Fu Xu, Xin-Yue Wang, Gue-Ling Ge et al. // World J Gastroenterol.- 2004.- V. 10(2).- P.238-243.

56. Dixon J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O'Brien // Gastroenterology.- 2001 Jul.- V.121(l).- P.91-100.

57. Drenick E.J. Hepatic steatosis after intestinal bypass. Prevention and reversal by metronidazole irrespective of protein-calorie malnutrition / E.J. Drenick, J. Fisler, D. Johnson // Gastroenterology.- 1982.- V.82.- P. 534-48.

58. Effect of body mass index on nonalcoholic fatty liver disease patients undergoing minimally invasive bariatric surgery / C.T. Frantzides, M. A. Carlson, R.E. Moor et al. // J Gastrointest Surg. 2004. - V.8(7). - P. 849-855.

59. Eldon A. Nonalcoholic steatohepatitis: more than just being fat / A. Eldon, M.D.Shaffer // The Canadian J of Gastroenterology.- 2002 May.- V. 16.- Num. 5.

60. Endotoxin-inactivating activity in normal and pathological human blood samples / T. Obayashi, H. Tamura, S. Tanaka et al. // Infection and Immunity. 1986. - V. 53. - No.2. - P. 294-297.

61. Eriksson S. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition / S. Eriksson, K.F. Eriksson, L. Bondesson // Acta Med Scand. 1986. - V. 220. - P. 83-8.

62. Estrogen receptors and oxidative damage in the liver / F. Farinati, R. Cardin, M. Bortolami et al. // J Hepatol. 2002. - V 36, suppl 1. - 270A.

63. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma / E. Bugianesi, N. Leone, G. Marchesini et al. //Gastroenterology.-2002.-V. 123.-P. 134-140.

64. Expression of the gene of the a-smooth muscle-actin isoform in rat liver and in rat fat-storing (Ito) cells / G. Ramadori, T. Veit, S. Schwogler et al. // Virchows Arch. B Cell Pathol.- 1990.- V.59.- P.349-357.

65. Factors associated or related to with pathological severity of nonalcoholic fatty liver disease / K.S. Park, Y.S. Lee, H.W. Park et al. // Korean J Intern Med. 2004. -V. 19(1).-P. 19-26.

66. Fatty metamorphosis of the liver in morbid obesity / W. Kern, A.H. Heger, J.H. Payne et al. // Arch Pathol. 1973. - V. 96. - P. 342-346.

67. Fausto N. Liver regeneration / N. Fausto, E.M. Webber // The liver: biology and pathobiology.- New York: Raven Press, Ltd., 1994.- P. 1059-1084.

68. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis / L.F. Hourigan, G.A. Macdonald, D. Purdie et al. // Hepatology. 1999. -V. 29.-P. 1215-9.

69. Freudenberg M.A. The fate of lipopolysaccaharide in rats: evidance for chemical alteration in the molecule / M.A. Freudenberg, B. Kleine, C. Galanos // Reviews of infectious diseases.- 1984.- V.6.- No.4.- P. 483-487.

70. Freudenberg M.A. Time course of cellular distribution of endotoxin in liver, lungs and kidneys of rats / M.A. Freudenberg, N. Freudenberg, C. Galanos // Br. J. Exp. Pathol.- 1982.- V.63.- P. 56-65.

71. Friedman S.L. Cellular sources of collagen and regulation of collagen production in liver / S.L. Friedman // Semin. Liver Dis. 1990. - V. 10. - P. 20-29.

72. Friedman S.L. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. The cellular basis of hepatic fibrosis. Mechanisms and treatment strategies / S.L. Friedman // N Engl J Med. 1993. - V. 328. - P. 1828-35.

73. Fromenty B. Microvesicular steatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation / B. Fromenty, A. Berson, D. Pessayre // J Hepatol. 1997. - V. 26.-P. 13-22.

74. Fuchs M. Bile acid regulation of hepatic physiology III. Regulation of bile acid synthesis: past progress and future challenges / M. Fuchs // Am J Physiol Gastro-intest Liver Physiol. 2003. - V. 284. - P. 551-557.

75. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF- receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients / J. Crespo, A. Cayon, P. Fernandez-Gil et al. // Hepatology. 2001. - V. 34(6). - P. 1158-63.

76. Gressner A.M. Liver fibrosis: perspectives in pathobiochemical research and clinical outlook / A.M. Gressner // Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1991. - V. 29(5). -P. 293-311.

77. Gressner A.M. Mediators of hepatic fibrogenesis / A.M. Gressner // Hepato-Gastroenterol.- 1996.- V.43.- P.92-103.

78. Harrison S.A. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a clinical histopathological study / S.A. Harrison, S. Torgerson, P.H. Hayashi // Am J Gastroenterol. 2003. - V. 98(9). - P. 2042-7.

79. Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity / P.G. Mavrelis, H.V. Amnion, J J. Gleysteen et al. // Hepatology.- 1983.- V.3.- P.226-31.

80. Hepatic lesions of pericellular fibrosis in morbid obesity, and after jejunoileal bypass / Jr. A.T. Marubbio, H. Buchwald, M.Z. Schwartz, R. Varco // Am J Clin Pathol. 1976. -V. 66. - P. 684-91.

81. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rat liver / S.L. Friedman, F.J. Roll, J. Boyles, D.M. Bissel // PNAS USA.- 1985.- V.82.- P.8681-8685.

82. Hepatic stellate cell activation in nonalcoholic steatohepatitis and fatty liver / K. Washington, K. Wright, Y. Shur et al. // Hum Pathol. 2000. - V. 31. - P. 822828.

83. Hepatitis C virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice / K. Mo-riya, H. Yotsuyanagi, Y. Shintani ey al. // J Gen Virol. 1997. - V. 78. - P. 15271531.

84. Hepatitis C virus does not cause nonalcoholic steatohepatitis / D.W. Rogers, C.H. Lee, D.C. Pound et al. // Dig Dis Sci.- 1992.- V. 37.- P. 1644-7.

85. Host-and disease-specific factors affecting steatosis in chronic hepatitis C / A,J. Czaja, H.A. Carpenter, P.J. Santrach, S.B. Moore // J Hepatol. 1998. - V. 29. - P. 198-206.

86. Huber D.A. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) syndrome / D.A. Huber // Gastroenterol Nurs. 2004. - V. 27(2). - P. 55-8.

87. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J.C. Keach, K. P. Batts, K.D. Lindor // Hepatology.- 1999 Dec.-V.30(6).- P.1356-62.

88. Induction of macrophage scavenger receptor MARCO in nonalcoholic steatohepatitis indicates possible involvement of endotoxin in its pathogenic process / M. Yo-shimatsu, Y. Terasaki, N. Sakashita et al. // Int J Exp Pathol. 2004. - V. 85(6). -P. 335-43.

89. Itoh S. Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis / S. Itoh, T. Yougel, K. Kawagoe // Am J Gastroenterol. 1987. - V. 82. - P. 650-4.

90. James Oliver F.W. Non-alcoholic steatohepatitis: a disease of emerging identity and importance / O.F.W. James, C.P. Day // J of Hepatology.- 1998.- V. 29.- P.495-501.

91. Jansen P.L. Nonalcoholic steatohepatitis / P.L. Jansen // Neth J Med. 2004. - V. 62(7).-P. 217-24.

92. Joy D. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary? / D. Joy, V.R. Thava, B.B. Scott // Eur J. Gastroenterol Hepatol.- 2003 May.- V. 15(5).- P.539-43.

93. Kallei L. Correlation between histological findings and serum transaminase value in chronic diseases of the liver / L. Kallei, A. Hahn, V.Z. Roder // Acta Med Scand. 1964. -V. 175.-P. 49-56.

94. Kleiner D.E. Steatosis and steatohepatitis in patients with chronic hepatitis C / D.E. Kleiner // Hepatology.- 2002.- V. 36.- No 4.

95. Kmiec Z. Cooperation of liver cells in health and disease / Z. Kmis // Adv Anat Embryol Cell Biol.- 2001.- 161:III-XIII, 1-151.

96. Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients / R.G. Lee // Hum Pathol.- 1989.- V. 20.- P. 594-8.

97. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis : tightening the morphological screws on a hepatic rambler / R.G. Lee // Hepatology. 1995. - V.21. - P.1742-3.

98. Leevy C.M. Diabetes mellitus and liver dysfunction / C.M. Leevy, C.M. Ryan, J.C. Fineberg // Am J Med. 1950. - V. 8. - P. 290-299.

99. Lefkowitch J.H. Hepatobiliary pathology / J.H. Lefkowitch // Curr Opin Gastroenterology.- 2003.- V.19.- P. 185-93.

100. Li D. Liver fibrogenesis and the role of hepatic stellate cells: new insights and prospects for therapy / D. Li, S.L. Friedman // J Gastroenterol Hepatol. — 1999. V. 14(7).-P. 618-33.

101. Liver damage in obese patients / A. Del'Gaudio, L. Boschi, G.A. Del Gaudio et al. // Obes Surg. 2002. - V. 12(6). - P. 802-4.

102. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratzui, P.Giral, F. Charlotte et al-. // Gastroenterology.- 2000.- V.l 18(6).- P.l 117-23.

103. Liver fibrosis: insights into migration of hepatic stellate cells in response to extracellular matrix and growth factors / C. Yang, M. Zeisberg, B. Mosterman et al. // Gastroenterology. 2003.- V. 124(1). - P. 147-59.

104. Liver histology abnormalities in the morbidly obese / J. Klain, D. Frazer, J. Goldstein et al. // Hepatology. 1989. - V. 10. - P. 873-876.

105. Liver injury with alcohol like hyaline after gastroplasty for morbid obesity / D.L. Hamilton, T.K. Vest, B.S. Brown et al. // Gastroenterology. 1983. - V. 85. - P. 722-726.

106. Liver in obesity / A. Braillon, J.P: Capron, M.A. Herve et al. // Gut. 1985. - V. 26.-P. 133-9.

107. Liver pathology in morbidly obese patients with and* without diabetes / J.F. Silverman, K.F. O'Brien, S. Long et al. // Am J Gastroenterol. 1990. - V. 85. -P. 1349-1355.

108. Liver sinusoidal endothelial cells represents an important blood clearance system in pigs / Nedredali Geir I.,H. Kjetil; Lars M. Elvevold, Lars M. et al: // Comp Hepatol.- 2003.- V.2(4).

109. Liver steatosis in chronic hepatitis C: A morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3 / L. Rubbia-Brandt, G. Leandro, L. Spahr et al. // Histopa-thology. 2001. - V. 39. - P. 119i

110. Liver steatosis and chronic hepatitis C: a spurious association? / G. Fiore, G. Fera, N. Napoli et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996. - V. 8. - P. 125-9.

111. Lombardi B. Considerations on the pathogenesis of fatty liver / B. Lombardi // Lab Invest. 1966. - V. 15. - P. 1-20.

112. Manes J.L. Relationship between hepatic morphology and clinical and biochemical findings in morbidly obese patients / J.L. Manes, H.B. Taylor, G.B. Starkloff // J Clin Pathol. 1973. - V.26. - P. 776.

113. McFarland R.J. A 13-year review of jejunoileal bypass / RJ. McFarland, J.C. Gazet, T.R. Pilkington // Br J Surg. 1985. - V. 72. - P. 81-7.

114. McGarry J.D. Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production / J.D. McGarry, D.W. Foster // Ann Rev Biochem. 1980. - V. 49. - P. #95420.

115. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / T. Lamireau, A. Desmouliere, P. Bioulac-Sage, J. Rosenbaum // Arch Pediatr. 2002. - V. 9(4). - P. 392-405.

116. Mitsuru Sato. Hepatic Stellate Cells: Unique Characteristics in Cell Biology and Phenotype / S. Mitsuru, S. Suzuki, H. Senoo // Cell Structure And Function.-2003.- V. 28.-P. 105-112.

117. Model of nonalcoholic steatohepatitis / C.S. Lieber, M.A. Leo, K.M. Mak et al. // Am J Clin Nutr. 2004. - V. 79(3). - P. 502-9.

118. Molloy R.M. Recurrent nonalcoholic steatohepatitis and cirrosis after liver transplantation / R.M. Molloy, R. Komorowski, R.R. Varma // Liver Transpl Surg. -1997.-V. 3(2).-P. 177-8.

119. Morphologic investigation of sinusoidal cells / A.D. Burt A, M.R.C. Path, B. Le Bail et al. // Semin. Liver Dis.-V.13.-№1.-P.21-38.

120. Morphology of the liver before and after intestinal bypass for mobidly obesity / L.G. Halloran, N.E. Hutcher, S.A. Levinson et al. // Surg Forum. 1974. - V. 25. -P. 359.

121. Mulhall B.P. Nonalcoholic steatohepatitis / B.P. Mullhall, Z.M. Younossi // Curr Treat Options Gastroenterol. 2004. - V. 7(6). - P. 423 -430.

122. Nasrallah S.M. Hepatic morphology in obesity / S.M. Nasrallah, C.E. Wills, J.T. Galambos // Dig Dis Sci. 1981. - V. 26. - P. 325.

123. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies / E. Fassio, E. Alvarez, N. Dominguez et al. // Hepatology. 2004. - V. 40(4).-P. 820-6.

124. Nazim M. Non-alcoholic steatohepatitis associated with small intestinal diverticu-losis and bacterial overgrowth / M. Nazim, G. Stamp, HJF Hodgson // Hepatogas-troenterology. 1989. -V. 36. - P. 349-51.

125. Neubauer K. Liver fibrosis and altered matrix synthesis / K. Neubauer, B. Saile, G. Ramadori // Can J Gastroenterol. 2001. - V. 15(3). - P. 187-93.

126. Neuschwander-Tetri B.A. Fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis / . B.A. Neuschwander-Tetri // Clin Cornerstone. 2001. - V. 3(6). - P. 47-57.

127. Neuschwander-Tetri B.A. Nonalcoholic steatohepatitis / B.A. Neuschwander-Tetri // Clin Liver Dis. 1998. - V. 2(1). - P. 149-73.

128. Neuschwander-Tetri B.A. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference / B.A. Neuschwander-Tetri, S.H. Caldwell // Hepatology.- 2003.- V.37.- P.1202-19.

129. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency and severity of disease / I.R. Willner, B. Waters, S.R. Patil et al. // Am J Gastroenterol.- 2001.- V.96(10).- P.2813-14.

130. Nolan J.P. The role of endotoxin in liver injury / J.P. Nolan // Gastroenterology.-1975.- V.69.- P.1346-1356.

131. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity / Christi A. Matteoni, Zobair M. Younossi, Terry Gramlich et al. // Gastroenterology. 1999. -V. 116.-P. 1413-19.

132. Nonalcoholic fatty liver disease in patients investigated for elevated liver enzymes / K. Kichian, R. McLean, L.M. Gramlich et al. // Can J Gastroenterol. -2003.-V. 17(1).-P. 38-42.

133. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with hepatitis C is associated with features of the metabolic syndrome / A .J. Sanyal, MJ. Contos, R.K. Sterling et al. // Am J Gastroenterol. 2003. - V. 98(9). - P. 2064-71.

134. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / John B. Dixon, S. Prithi, Bhathal, Paul E. O'Brien. // Gastroenterology.- 2001.- V.121.- P.91-100.

135. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani et al. // Hepatology.- 2003.- V.37.- P.917-923.

136. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity / B.R. Bacon, MJ. Farahvash, C.G. Janney, B.A. Neuschwander-Tetri // Gastroenterology. 1994,-V. 107.-P. 1103-9.

137. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions / E.M. Brunt, C.G. Janney, A.M. Di Bisceglie et al. // Am Gastroenterol. -1999. -V. 94(9). P. 2467-74.

138. Nonalcoholic steatohepatitis. Clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients / H.C. Pinto, A. Baptista, M.E. Camilo et al. // Dig Dis Sci. 1996. - V. 41. - P. 172-9.

139. Nonalcoholic steatohepatitis: histologic features and clinical correlations with 30 blinded biopsy specimens / E.M. Brunt, B.A. Neuschwander-Tetri, D. Oliver et al. // Hum Pathol. 2004. - V. 35(9). - P. 1070-82.

140. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance and metabolic syndrome: further evidance for an etiologic association / G. Pagano, G. Pacini, R. Gambino et al. // Hepatology.- 2002.- V. 35.- P.367-372.

141. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo clinic experiences with hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T.R. Viggiano, D.B. McGill, B.J.Oh // Mayo Clin Proc.-1980.- V. 55.-P.434-8.

142. Obesity assessment and management in primary care / J.M. Lyznicki, D.C. Young, J.A. Riggs, R.M. Davis // Am Fam Physician. 2001. - V.63. - P. 2185.

143. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: implications for the pathogenesis of steatohepatitis / S.Q. Yang, H.Z. Lin, M.D. Lane et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - V. 94. - P. 2557-62.

144. Overweight and obesity, hepatic steatosis, and progression of chronic hepatitis C: a retrospective study on a large cohort of patients in the United States / K. Q. Hu, N.L. Kyulo, E. Esrailian et al. // Hepatol. 2004. - V. 40(1). - P. 147-54.

145. Oxidative stress and enzymatic antioxidant status in patients with nonalcoholic steatohepatitis / M. Koruk, S. Taysi, M.C. Savas et al. // Ann Clin Lab Sci. -2004.-V. 34(1).-P. 57-62.

146. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: a multicenter comparative study with chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group / J.H. Le-fkowitch, E.R. Schiff, G.L. Davis et al. // Gastroenterology. 1993. - V. 104. - P. 595-603.

147. Pathologic features associated with fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease / T. Gramlich, D.E. Kleiner, A.J. McCullough et al. // Hum Pathol. 2004. - V. 35(2).-P. 196-9.

148. Pera N. Oxidative stress in hepatic fibrogenesis: implications from a nutritional model of nonalcoholic steatohepatitis / N. Pera, N. Phung, G.C. Farrel // Hepatol-ogy. 1999. - V. 30. - P. 493A.

149. Pericentral hepatic fibrosis and intracellular hyaline in diabetes mellitus / K.R. Falchuk, S.C. Fiske, R.C. Haggit et al. // Gastroenterology. 1980. - V. 78. - P. 535-541.

150. Pessayre D. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis / D. Pessayre, A. Mansouri, B. Fromenty // Am J Physiol Gas-trointest Liver Physiol. 2002. - V. 282. - P. 193-199.

151. Peters R.L. Hepatic morphologic changes after jejunoileal bypass / R.L. Peters // Prog Liver Dis.- 1979.-V. 6.-P. 581-594.

152. Peters R.L. Post-jeunoileal-bypass hepatic disease. It's similarity to alcoholic hepatic disease / R.L Peters, T. Gay, T.B. Reynolds // Am J Clin Pathol.- 1975.-V.63.-P.318.

153. Pinzani M. Liver fibrosis: from the bench to clinical targets / M. Pinzani, K. Rombouts // Dig Liver Dis. 2004. - V. 36(4). - P. 231-42.

154. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case-control study / A. Poonawala, S.P. Nair, P J. Thuluvath // Hepa-tology. 2000. - V. 32. - P. 689-692.

155. Prevalence and predictors of asymptomic liver disease in patients undergoing gastric bypass surgery / C. Beymer, K.V. Kowdley, A. Larson et al. // Arch Surg. -2003. — V. 138(11).-P. 1240-4.

156. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northen Italy / S. Bellentani, G. Saccoccio, F. Mazuti et al. // Ann Intern Med. 2000. - V. 132. - P. 112-117.

157. Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity / K. To-minaga, J.H. Kurata, Y.K. Chen et al. // Dig Dis Sci. 1995. - V. 40. - P. 2002.

158. Prevalence of gallstone disease in a general population of Okinawa, Japan / H. Nomura, S. Kashiwagi, J. Hayashi ey al. // Am J Epidemiol. 1988. - V. 128. -P. 598.

159. Pro-fibrotic polymorphisms predictive of advanced liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, J.R. Jonsson et al. // J Hepatol. 2003. - V. 39(6).-P. 967-71.

160. Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis (letter) / A. Propst, T. Propst, G. Jud-maier, W. Vogel // Gastroenterology. 1995. - V. 108. - P. 1607.

161. Purified rat liver fat storing cells divide in culture and contain collagen / A.M. DeLeeuw, S.P. McCarthy, A. Geerts, D.L. Knook // Hepatology.- 1984.- V.4.-P.392-403.

162. Ramadori G. The stellate cell (Ito-cell, fat-storing cell, lipocyte, perisinusoidal cell) of the liver. New insights into pathophysiology of intriguing cell / G. Ramadori // Virchows Arch. B Cell Pathol.- 1991.- V.61.- P.147-158.

163. Rat liver sinusoidal endothelial cell phenotype is maintained by paracrine and autocrine regulation / L.D. DeLeve, X. Wang, M.K. McCuskey et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004.- V. 287(4).- P. 757-63.

164. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis following liver transplantation / W.R. Kim, J.J. Poterucha, M.K. Porayko et al. // Transplantation. 1996. - V.62(12). -P. 1802-5.

165. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis in a liver transplant recipient / K. Carson, M.K. Washington, W.R. Treem et al. // Liver Transpl Surg. 1997.- V. 3(2). -P. 174-6.

166. Reeves H.L. Activation of hepatic stellate cells a key issue in liver fibrosis / H.L. Reeves, S.L. Friedman // Front Biosci. - 2002. - V. 7. - P. 808-26.

167. Reichen J. The role of the sinusoidal endothelium in liver function / J. Reichen // News Physiol Sci. 1999. - V. 14.-P. 117-121.

168. Reid A.E. Nonalcoholic steatohepatitis / A.E. Reid // Gastroenterology. 2001. -V. 121(3).-P. 710-23.

169. Risk of endotoxinemia during the initial phase of gut decontamination with antimicrobial agents / C. Schulze, S. Oesser, H. Hein, J. Seifert // Res Exp Med (Berl). 2001. - V. 200(3). - P. 169-74.

170. Saadeh S. The spectrum of nonalcoholic fatty liver disease: From steatosis to nonalcoholic steatohepatitis / S. Saadeh // Cleve Clin J Med. 2000. - V. 67. - P. 96.

171. Safadi R. Hepatic fibrosis role of hepatic stellate cell activation / R. Safadi, S.L. Friedman // Med Gen Med. - 2002. - V. 4. - P. 27.

172. Salmon P.A. Fatty metamorphosis in patients with jejunoileal bypass / P.A. Salmon, L. Reedyk // Surg Gynecol Obstet. 1975. - V. 141. - P. 75.

173. Selection and outcome of living donors for adult right lobe transplantation / A. Marcos, R.A. Fisher, J.M. Ham, et al. // Transplantation.- 2000.- V.69.-P.2410.

174. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxydation and fibrogenesis in mi-cropig model of alcohol-induced liver disease /O. Niemelo, S. Parkkila, S. Yla-Herttuala et al. // Hepatology.- 1995.- V.22.- P. 1208-14.

175. Serum lipids, lipoproteins and apolipoproteins levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis / M. Koruk, M.C. Savas, O. Yilmaz et al. // J Clin Gastroenterol. 2003. - V. 37(2). - P. 177-82.

176. Severity of liver injury in experimental alcoholic liver disease. Correlation with plazma endotoxin, prostaglandin E2, leukotriene B4 and thromboxane B2 / A.A.

177. Nanju, U. Khettry, S.M. Sadrzadch, T. Yamanaka // Am J. Pathol.- 1993.-V.142.- P.367-373.

178. Sheth Sunil G. Nonalcoholic steatohepatitis / Sunil G. Sheth, Fredric D. Gordon, Sanjiv Chopra // Annals of Internal Medicine. 1997. - V. 126. - P. 137-145.

179. Should a liver biopsy be done in patients with subclinical chronically elevated transaminases? / V. de Ledinghen, M. Combes, H. Trouette et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004. - V. 16(9).-P. 879-83.

180. Silent non-alcoholic fatty liver disease a clinical- histological study / P. Sorren-tino, G. Tarantino, P. Conca et al. // J Hepatol. - 2004. - V. 41(5).- P. 751-7.

181. Sonsuz A. Relationship between aminotransferase levels and histopathological findings in patients with nonalcoholical steatohepatitis / A. Sonsuz, M. Basaranoglu, G. Ozbay // Am J Gastroenterol. 2000. - V. 95. - P. 1370-1371.

182. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity / L.E. Adi-nolfi, M. Gambardella, A. Andreana et al. // Hepatology. 2001. - V. 33. - P. 1358.

183. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation / A.D. Clouston, J.R. Jonsson, D.M. Purdie et al. // J Hepatol.- 2001.- V.35(3).-P.432-3.

184. Steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C / J. Wyatt, H. Baker, P. Prasad et al. // J Clin Pathol. 2004. - V. 57(4). - P. 402-6.

185. Steatosis and nonalcoholic steatohepatitis. A comparative analysis / V. Pinol, X. Bessa, M. Bruguera, J. Rodes // Gastroenterol Hepatol. 2000. - V. 23(2). -P.57-61.

186. Struben V.M. Nonalcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrhosis mithin< kindreds / V.M. Struben, E.E. Hespenheide, S.H. Caldwell // Am J Med.- 2000 Jan.-V.108(l).- P.9-13.

187. Sugimoto M. Clinical and pathological differences between alcoholic hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis / M. Sugimoto, T. Sadamoto, H. Nonaka // Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi. 2003. - V. 38(1). - P. 34-45.

188. Thaler H. Relation of steatosis to cirrhosis / H. Thaler I I Clin Gastroenterol.-1975.- V.4.- P.273.

189. The importance of routine liver biopsy in diagnosing nonalcoholic steatohepatitis in bariatric patients / S. Shalhub, A. Parsee, S.F. Gallagher et al. // Obes Surg. — 2004.-V. 14(1).-P. 54-9.

190. The liver sieve: considerations concerning the structure and function of endothelial fenestrae, the sinusoidal wall and space of Disse / E. Wisse, R.B. De Zanger, K. Charels etal. //Hepatology.- 1985.- V.5.- P.683-692.

191. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow-up study / M.R. Teli, O.F. James, A.D. Burt et al. // Hepatology. 1995.- V.22 (6).- P. 1714-9.

192. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of 42 patients for up to 21 years / E.E. Powell, W.G. Cooksley, R. Hanson et al. // Hepatology.- 1990.- V. 11.- P.74-80.

193. The pathology of hepatitis C / P.J. Scheuer, P. Ashrafzadeh, S. Sherlock et al. // Hepatology. 1992. - V. 15. - P. 567-71.

194. The prevalence of metabolic syndrome in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.W. Moon, J.M. Leem, S.S. Bae et al. // Korean J Hepatol. 2004. - V. 10(3).-P. 197-206.

195. The risk factors of fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis / C. Fierbinteanu-Braticevici, A. Bengus, M. Neamtu, R. Usvat // Rom J Intern Med. 2002. -V.40(l-4).-P. 81-8.

196. Underwood Ground K.E. Prevalence of fatty liver in healthy male adults accidentally killed / K. E.Underwood Ground // Aviat Space Environ Med.- 1984.- V. 55.-P.59.

197. VanNess M.M. Is liver biopsy useful in the evaluation of patients with chronically elevated liver enzymes? / M.M. VanNess, A.M. Diehl // Ann Intern Med. -1989.-V. 111.-P. 473-478.

198. Vitamin C and Vitamin E in prevention of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in cholin deficient diet fed rats / Claudia P.M.S. Oliveira, Luiz Carlos da Costa Gayotto, Caroline Tatai et al. // Nutr J. 2003. - V. 2(1). - P. 9.

199. Wake K. Structure of the sinusoidal wall in the liver / K. Wake // Cells Hepatic Sinusoid . 1995. - V. 5. - P. 241-246.

200. Wanless I.R. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: An autopsy study with analysis of risk factors / I.R. Wanless, J.S. Lentz // Hepatology.- 1990.-V.12.-P.1106.

201. Wolter J. Hepatic clearance of endotoxins: differences in arterial and portal perfusion / J. Wolter // J. Ret. Soc. 1978. - V.3. - P. 145-152.

202. Zamin I Jr. Nonalcoholic steatohepatitis in nondiabetic obese patients / I Jr. Zamin, A.A. de Mattos, C.G. Zettler // Can J Gastroenterol. 2002.- V. 16 (5).-P. 303-7.

203. Zelman S. The liver in obesity / S. Zelman // Arch Intern Med.- 1958.- V. 90.-P.141.