Клинико-морфологические особенности поражения печени у больных с инсулинорезистентностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Егорова, Елена Геннадьевна

• Егорова, Елена Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Егорова, Елена Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Литературный обзор

1 Л.Современные представления об инсулинорезистентности.

1.2. Метаболическая роль печени в регуляции инсулинорезистености.

1.3. Патогенетические процессы поражения печени при инсулинорезистентности.

1.4. Клинико-лабораторные изменения печени при инсулинорезистентности.

1.5.Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности.

1.6. Современные подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1 .Антропометрические исследования больных.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Лабораторные исследования.

2.4. Морфологическое исследование биоптата печени.

2.5. Лекарственная терапия больных.

2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Клинические варианты течения НАЖБП.

3.2. Антропометрические показатели больных с НАЖБП.

3.3. Результаты лабораторных исследований больных НАЖБП.

3.4. Гистологические изменения в печени у больных с НАЖБП без ИР, с НТГ и с СД 2типа.

3.5. Терапия больных НАЖБП, ассоциированной с ИР.

3.5.1. Результаты лечения больных НАЖБП с НТГ препаратами УДХК.

3.5.2. Результаты лечения больных НАЖБП с НТГ метформином.

3.5.3. Результаты лечения больных НАЖБП с СД 2 типа метформином.

3.6. Сравнительная оценка результатов лечения метформином и УДХК у больных НАЖБП с НТГ и с СД 2типа.

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности поражения печени у больных с инсулинорезистентностью»

Актуальность исследуемой проблемы:

В последнее время одной наиболее из актуальных проблем современной клинической медицины является проблема метаболического синдрома (МС), а также состояний, связанных с ним. Накапливается все больше сведений об общности этиологических и патогенетических факторов артериальной гипертонии, нарушения углеводного обмена, дислипидемии, что позволило эти состояния объединить в единое понимание метаболического синдрома [Яеауеп, 1986; ЭеРгопго, 1991; Би^Нск!, 1991]. Возрастающая распространенность МС, и, как следствие, увеличение числа заболеваний, являющихся осложнением данной патологии обусловливает актуальность проблемы МС. В настоящее время этиологические факторы МС до конца не изучены, однако выделяется ведущая роль нарушения углеводного обмена. В углеводном обмене участвуют многие органы и системы человеческого организма, и большое значение придается тем факторам, которые отражают повреждение процессов гликолиза. Поэтому особенное внимание уделяется печени, как главному органу, участвующему в процессе глюконеогенеза. В процессе механизмов повреждения углеводного обмена печень выступает в роли не только как органа, в котором происходит формирование метаболических нарушений, но и сама является органом-мишенью. Одним из основных проявлений патологических изменений со стороны углеводного обмена, в котором принимает участие и печени является ожирение. Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности (ИР) позволяют рассматривать неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) как поражение печени при МС. Таким образом, в 2001 году экспертами Национального института Здоровья США к уже признанным составляющим метаболического синдрома был добавлен 6 критерий - НАЖБП.

Понятие неалкогольной НАЖБП четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (ЖД), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) (П.О.Богомолов, Т.В.Павлова, 2006). Распространенность НАЖБП в общей популяции составляет 14-25 % (Powell Е. Е., 1990; Bellentani S. et al., 2000; Hamaguchi M. et al., 2005), при этом y 10% больных обнаруживаются гистологические признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (Marchesini G. et al., 2001; Neuschwander-Tetri В. А., Caldwell S. H., 2002; Harrison S. A., 2003). Следует признать, что взаимосвязь с общими механизмами формирования метаболического синдрома остаются до конца невыясненными (Dam-Larsen S. et al., 2004). В частности, синдром инсулинорезистентности у больных с НАЖБП носит описательный характер (Dixon J. et al., 2001; Paradis V. et al. 2001; Bugianesi E. et al., 2004). До настоящего времени среди ученых не сформировалось единого мнения о том, какие изменения происходят в гепатоцитах при нарушении углеводного обмена. Практически не изучены тонкие механизмы его развития, и связь с характером клинического течения заболеваний печени. Существует мнение, что основным патогенетическим звеном, запускающим развитие НАЖБП, являются процессы перекисного окисления липидов и жировое повреждение гепатоцитов (Brunt E. M. et al., 1999; Rinella M. E. et al., 2004; Varman T. Samuel et al., 2004; Hamaguchi M et al., 2005). В этом случае детальной оценке подлежат факторы риска возникновения НАЖБП и сопряженность между воспалительными и фиброзными изменениями в печени.

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что изменения углеводного обмена влияют на метаболизм гепатоцитов, приводящих к формированию дистрофических, воспалительно-некротических и фибротических изменений печени (Elisabetta Bugianesi, Arthur J. McCullough , Giulio Marchesini, 2005; P. Angulo, 2007; Sanyal A J, 2001), но во многом эмпирическими продолжают оставаться подходы к лечению стеатогепатоза и стеатогепатита.

Таким образом, изучение клинико-морфологического состояния печени у больных с инсулинорезистентностью, а также разработка новых методов адекватной коррекции выявленных изменений как одного из важнейших компонентов комплексной терапии являются крайне необходимым и составляют предмет данного исследования.

Цель: изучение клинической картины и морфологических особенностей поражения печени у больных с инсулинорезистентностью и разработка методических подходов терапии с учетом выявленных нарушений

Задачи исследования:

Выявить клинические особенности и степень нарушения углеводного обмена у больных с НАЖБП

Оценить качество жизни и антропометрические показатели

На основе морфометрического анализа изучить особенности структуры печени у больных с ИР

Разработать дифференцированное лечение поражения печени у больных с ИР

Научная новизна:

Заболевание печени у пациентов НАЖБП с ИР рассматривается как самостоятельное заболевание, имеющее единый патогенетический фактор -РТР, и требующий соответствующей терапии с учетом патогенеза поражения печени. В данной работе оценены изменения качества жизни больных НАЖБП, ассоциированной с ИР, связанные с психическим компонентом здоровья, а не физическим. В процессе исследования выявлены выраженность морфологических изменений в ткани печени при ИР, в частности, наличие «вакуолеподобных» ядер и полиморфизма ядер у больных с ИР. Определены варианты течения НАЖБП при ИР, предложена классификация НАЖБП, учитывающая клинические, лабораторные и морфологические изменения у больных с ИР. Изучены особенности влияния 16-недельной монотерапии препаратов метформина и УДХК на степень морфологических изменения в печени и доказано, что монотерапия метформином может использоваться при НАЖБП с ИР с целью улучшения клинических, лабораторных и морфологических показателей.

Практическая ценность:

Полученные данные о клинической картине и морфологических изменениях печени у больных с ИР позволят предложить использование эти данные с целью профилактики возникновения НАЖБП и ее дальнейшего прогрессирования.

Результаты работы явились основой для формирования дальнейших исследований по лечению больных НАЖБП с ИР.

Оптимизация схем лечения больных НАЖБП с ИР будет способствовать уменьшению сроков нетрудоспособности и сокращению количества койко-дня, что улучшит качество жизни и уменьшит вероятность осложнений.

Полученные данные позволят разработать и внедрить в практику гастроэнтеролога, кардиолога и эндокринолога диагностические и прогностические критерии поражения печени у больных с ИР.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Егорова, Елена Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. У больных с неалкогольной жировой болезнью печени наличие инсулинорезистентности выявляется в 65,71 ± 2,6 % случаев.

2. Жалобы больных неалкогольной жировой болезнью печени малоспецифичны и не зависят от наличия и степени инсулинорезистентности.

3. При оценке качества жизни выявляется достоверное доминирующее снижение психического компонента здоровья в группе больных с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом 2 типа. Показатель социального функционирования в группе с сахарным диабетом 2 типа коррелирует с уровнем глюкозы (г = 0,60, р < 0,001).

4. Морфологические изменения печени у больных с нарушением углеводного обмена характеризуются гистологичесикми признаками лобулярного гепатита без вовлечения в процесс портальных трактов и желчных протоков. Активность стеатогепатита и выраженность фиброза печени нарастает с увеличением степени инсулинорезистентности.

5. Характерной морфологической особенностью печени при инсулинорезистентности являются внутриядерные отложения гликогена, проявляющиеся формированием «вакуолеподобных» ядер гепатоцитов. Частота встречаемости и выраженность ядерного полиморфизма в гепатоцитах увеличиваются с нарастанием инсулинорезистентности (42,86 % в группе без инсулинорезистентности, 70,59 % в группе с нарушением толерантности к глюкозе и в 100 % в группе больных сахарным диабетом).

6. УДХК в терапевтической дозе 13-15 мг/кг/сутки в течение 16 недель у больных с неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью достоверно снижает индекс гистологической активности (с 4,50 ± 1,35 до 2,50 ± 0,50). Уменьшение активности воспаления способствует нормализации уровня печеночных ферментов.

7. Препаратом выбора лечения больных неалкогольной жировой болезнью печени с инсулинорезистентностью является метформин, назначение которого в терапевтической дозе 850-1500 мг/сутки в течение 16 недель уменьшает выраженность показателей цитолитического и холестатического синдрома, снижает выраженность структурных изменений печени.

Практические рекомендации

1. Лечение больных неалкогольной жировой болезнью печени, страдающих одновременно нарушением углеводного обмена, может осуществляться препаратами УДХК и метформином.

2. При лечении неалкогольной жировой болезни печени следует учитывать наличие инсулинорезистентности.

3. Для лечения больных неалкогольной болезнью печени на фоне нарушения углеводного обмена бигуаниды (метформин) может быть средством выбора, т.к. обладает гипогликемическим эффектом.

4. Препараты УДХК и бигуаниды при лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью оказываются эффективными и безопасными в общепринятых дозах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Егорова, Елена Геннадьевна, 2008 год

1. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности// Артериальная гипертония. 2002. - № 1. - С. 29-33.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Терапевтический архив// 1999. № 10. - С. 18-22.

3. Аметов A.C. Ожирение эпидемия XXI века // Тер архив. - 2002. - № 10.-С. 57.

4. Бабич E.H. Клинико-функциональная и морфологическая характеристика гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом: Автореф. Дисс.канд.мед.наук. — М., 2004. -27 с.

5. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит / Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. акад. РАМН проф. В. Т. Ивашкина // Изд-е 2-е, испр. и доп. — М.: Изд. дом «М-Вес-ти», 2005. — С. 205-216.

6. Биопсия печени: показания, противопоказания, методика проведения: Методические рекомендации /Под ред. Л.Б.Лазебника. М.: «Анахарсис», 2004. - С. 16.

7. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Многофакторный генез жировой болезни печени // Гепатологический форум. 2006. - № 3. — С.4-11.

8. Буеверов А.О., Богомолов А.О. Гепатологический форум // 2006. № 3. - С. 6.

9. Бурневич Э.З., Щаницына С.Е. Современные подходы к лечению неалкогольной жировой болезни печени // Гепатологический форум. — 2006. -№3. С.15.

10. Геллер Л.И. Патология внутренних органов при сахарном диабете. -М., Медицина, 1975. 131с.

11. Геллер Л.И. Диагностика и лечение нарушений панкреатического ферментовыделения, функции печени и моторной активности желудкапри сахарном диабете // Пробл. Эндокринологии. 1982. - т.28.- № 2. — С.7-12.

12. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Крюков H.H. Ожирение и метаболический синдром // Самара. — 2000 г. С. 160.

13. Диденко В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез// Лабораторная медицина. 1999. - № 2. - С. 49-56.

14. Зайчикова В.И. Функциональное и морфологическое состояние печени при сахарном диабете. Автореф.дисс.канд.мед.наук — Москва. 1970. -17 с.

15. Зимин Ю.В. Артериальная гипертензия при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения // Терапевтический архив. — 1998. -№10.-С. 15-20.

16. Камердина Л.А. Состояние печени при сахарном диабете и синдроме сахарного диабета при некоторых поражениях печени: Автореф. Дисс.канд.мед.наук. Москва. 1980. - 25 с.

17. Кахновский И.М., Королева Т.В. О взаимосвязи функционального состояния печени и микрососудистых поражений при сахарном диабете// Развитие идей акад. В.Х.Василенко в современной гастроэнтерологии. — 1993. — Т.1. — С. 184-186.

18. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей // Российский кардиологический журнал. 2002. - №1. - С. 85 - 89.

19. Мишнев О.Д., Щеголев А.И. Структурно-метаболическая характеристика ацинуса печени // Арх.патологии, гистологии и эмбрионологии. -1988.- Т. XCV.- № 10- С.89 96.

20. Мосин В.И. Патология органов пищеварения при эндокринных заболеваниях. Ставрополь: Ставропольское кн.изд-во, 1975. - 109 с.

21. Новик A.A., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и др. Оценка качества жизни больного в медицине // Клин. мед. 2000. - № 2. - С. 10-13.

22. Парфенова Н.С. Метаболический синдром// Рос. Кардиологический журнал.- 1998.- № 2.- С. 42-48.

23. Перова Н.В., Метельская В.А. Решенный и нерешенный вопросы патогенеза метаболического синдрома // Гепатология. 2003. — №6. — С.26-33.

24. Перова Н.В., Метельская В. А. , Мамедов М. Н., Оганов Р. Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома// Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. 2001. — 4(1). — С. 18-31.

25. Петрова Т.В., Стрюк Р.И, и др. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и нарушении толерантности к глюкозе // Кардиология. — 2001. С.30-33.

26. Сплавский О.И. Секреция желчи у больных сахарным диабетом // Врачебное дело. 1985. -№3.-С.97-98.

27. Шадрин С.А., Науменко Г.В. Патология желудочно-кишечного трака у детей больных сахарным диабетом // Росс.журнал гатроэнтерологии, гепатологии и колонопроктологии. — 1996. Т.6, № 4. - С.355.

28. Aaronson, N.K. Quality of life: what is it? How should it be measured? // Oncology. 1988. - Vol. 2. - P. 69-74.

29. Adams LA, Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Postgrad Med J. 2006. - P.82.

30. Andersen Т., Gluud C., Franzmann M. et al. Hepatic effects of dietary weight loss in motbidly obese subjects // J. Hepatol. 1991. - 12. - P. 224229.

31. Angulo P. et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis// Hepatology. 1999. - 30. - P. 1356-1362.

32. Bailey CJ, Turner RC. Metformin // N Engl J Med. 1996. - 334. - P.574-79.

33. Bell P.M., Hadden D.R. Metformin // J. Clin. Endocrinol.Metab. 1997. -26 (3).-P. 523-537.

34. Belentani S. et al. Ptevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy // Ann. Intern. Med. 2000. - 132. - P.l 12-117.

35. Betteridge DJ. How dose obesity increases cardiovascular risk? // Obesity and cardiovascular disease. London, 1998. — P. 15-17.

36. Bloomgarden Z.T. Obesity, Hypertension, and Insulin Resistance// Diabetes Care. 2002. - 25. - P.2088-2097.

37. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions // Am. J. Gastroenterol. 1999. - 94 - P. 2467-2474.

38. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and patology // Sem. Liver Dis.-2001.-21.-P. 3-16.

39. Bugianesi E., Arthur J. McCullough , Giulio Marchesini . Insulin resistance: A metabolic pathway to chronic liver disease // Hepatology. 2005. -Volume 42. - Issue 5. - P. 987-1000.

40. Carey J.B. Jr, Wilson I.D., Zaki F.G., Hanson R.F. The metabolism of bile acids with special reference to liver injury// Medicine (Baltimore). 1966. — 45:461-70.

41. Campbell I.W., Menzies D.G., Chalmers J, et al. One year comparative trial of metformin and glipizide in type 2 diabetes mellitus // Diabete Metab. -1994.-20.- P.394-400.

42. Capron J.P., Deamarre M., Dupas J.L. et al. Fasting in obesity: another cause of liver injury with alcoholic hyaline? // Dig. Dis. Sci. 1982. — 54. -P.374-377.

43. Cefalu W.T. Insulin Resistence: cellular and clinical concepts|| Exp. Biol. Med.- 2001.-№ l.-P. 13-26.

44. Chandron M., Phillips S. A., Ciaraidi T., Henry R. R. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? // Diabetes Care. 2003. - 26. - P.2442-50.

45. Clain D.J., Lefkowitch J.H. Fatty liver disease in morbid obesity// Gastroenterol Clin North Am. 1987. - 16:239-52.

46. Claire Z. Larter, Geoffrey C. Farrell. Insulin resistance, adiponectin, cytokines in NASH: Which is the best target to treat? // Journal of Hepatology. 2006. - Vol. 44.- Issue 2. - P 253-261.

47. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2003. - 98. - P.955-956.

48. Clarke B.F., Duncan L.J.P. Comparison of chlorpropamide and metformin treatment on weight and blood glucose response of uncontrolled obese diabetes // Lancet. 1968. - 1:123-26.

49. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: The evidence report. NIH Publication// 1998-No. 98-4083.

50. Consensus Development Conference on Insulin Resistence. Am. Diabetes Association. Diabetes Care // 1997. 21. - P.310-312.

51. Creutzfeldt W., Frerichs H., Sickinger K. Liver disease and Diabetes mellitus // Progress in liver disease. New York. - 1970. - Nol.3. - P.371-407.

52. De Fronzo R.A., Tobin J.D., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance// Am J Physiolio 1979. -237.-P. 214-223.

53. DeFronzo R.A., Goodman A.M. The Metformin Investigator Group: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus//NEngl J Med. 1995.-P.333: 541-49.

54. DeWind L.T., Payne J.H. Intestinal bypass surgery for morbid obesity. Long term results.// J. Am. Med. Assoc. 1976. - 236. - P. 2298-2301.

55. Despres J-P. Inflammation and cardiovascular disease: is abdominal obesity the missing link? // Int J Obes. 2003. - 27 (Suppl). - P. 22-24.

56. Dianzani MU. Biochemical aspects of fatty liver. In: Meeks RG, Harrison SD, Bull RJ, eds. //Hepatotoxicology. Boca Raton, FL: CRC Pr.- 1991. -P.327.

57. Dixon J.B., Bhathal P.S., Hughes N.R., O'Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss // Hepatology. 2004. - 39. - P. 1547-1654.

58. Drenick E.J., Simmons F., Murphy J.F. Effect on hepatic morphology of treatment of obesity by fasting, reducing diets and small-bowel bypass // N Engl J Med. 1970. - P.282:829-34.

59. Dunchini A., Brunson M.E. Roux-en-Y gastric bypass for recurrent nonalcoholic steatohepatitis in liver transplant recipient with morbid obesity// Transplantation. 2001. - 72. - P.156-159.

60. Engeli S., Nergel R., Sharma A.M. Physiology and Pathophysiology of the adipose Tissue. Renin-Angiotensin System // Hypertension. 2000. — 35. — P.1270.

61. Ferrannini E., Natali A., Bell P. et al. Insulin Resistance and Hypersecretion in Obesity//J. Clin. Invest 1997.- 100.-P. 1166-1173.

62. Fontbonne A., Charles M.A., Juhan-Vague I. et.al. The effects of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper-body fat distribution// BIG PRO Study Group. Diabetes Care. 1996. - P. 19 (9): 920-926.

63. Fraze E. Ambient plasma free fatty acid concentration in noninsulin-dependent diabetes mellitus: evidence for insulin resistance// J. Clin. Endocrin. Metab.- 1995. P. 61.

64. Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without usef the preparative ultracentrifuge // Clin Chem. 1972. - P.18: 499-502.

65. Furuya C.K., Oliveria C.P.M.S., Mello E.S. et al. Effects of beriatric surgery in non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2006. - 44 (Suppl.2). - P.667.

66. Garrison R.J., Higgins M.W, Kannel W.B. Obesity and coronary heart disease // Curr. Opin. Lipidol. 1996. - Vol 7 . - P. 199-202.

67. Garwey W.T. Glucose transportand and NIDDM// Diabetes Care. 1992.15. -P.396 -415.

68. Gerber MA, Popper H. Relation between central canals and portal tracts in alcoholic hepatitis. A contribution to the pathogenesis of cirrhosis in alcoholics// Hum Pathol. -1972.- P. 3:199-207.

69. Ginsberg H.N. Insulin resistance and cardiovascular disease// J. Clin. Invest. -2000.- 106.-P.453-458.

70. Glueck C.J., Wang P, Fontaine R, et al. Metformin induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91 %) previously amenorrheic women with the polycystic ovary syndrome // Metabolism. 1999. - 48. - P. 511-19.

71. Goossens GH, Blaak EE, van Baak MA. Possible involvement of the adipose tis sue renin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-relat ed disorders // Obesity Rev. — 2003. 4. — P.43-55.

72. Guyatt, G.H.; Jaeschke R. Quality of Life Assessments in Clinical Trials // New York: NY Raven Press Publisher, 1990. 36 p.

73. Hauner H, Petruschke T, Russ M, et al. Effects of tumor necrosis factor alpha (TNFcc) on glucose transport and lipid metabolism of newly differentiated human fat cells culture // Diabetologia.- 1995. 38. — P.764-771.

74. Henefeld M., Naumann H., Haller H. Statistische Untersuchungen über den Einfluss des Diabetes types und der Therapieform auf die Ausprägung und

75. Frequenz der Leberverfettung bei Diabetes mellitus // Dtsch. Z. Verdanungs. Kr. - 1967. - Br.27. - P. 13.

76. Henry R.R., Wallace P., Olefsky J.M. Effects of weight loss on mechanisms of hyperglycemia in obese non-insulin-dependent diabetes// Diabetes — 1986. P.35:990-8.

77. H0II A., Mangels W., Dreyer M. Biguanide treatment increase the number of insulin receptor sites on human erytrocytes// N Engl J Med. 1981.- P. 305: 563-566.

78. Howard B.V. Insulin resistance and lipid metabolism // Am J Cardiol. — 1999. 84. - P.28-32.

79. Hundal R.S., Krssak M, Dufour S, et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes // Diabetes. 2000. - P. 49: 2063-69.

80. Hornquist, J.O. The concept of quality of life// Scandinavian Journal of Social Medicine. 1982. - Vol.10. - P. 57-61.

81. James O.F., Gason C.P. Non-alcoholic steatohepatitis: a disease of emerging identity and importance // J.-Hepatol. — 1998. — Vol.29. № 3. -P.495-501.

82. Jeng CY, Sheu WH, Fuh MM, et al. Relationship between hepatic glucose production and fasting plasma glucose concentration in patients with NIDDM // Diabetes. 1994. - 43. - P. 1440-44.

83. Knowlere W., Pettitt D.J., Bennett P.H., Williams R.C. Diabetes mellitus in the Pima Indians: Genetic and evolutionary considerations // Am. J. Phys. Anthropol. 1983. - Vol. 62. - № 4. - P. 107 - 114.

84. Landin K, Tengborn L, Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors // J Intern Med. 1991. -229:181-P.87.

85. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S., Gossard A., Gores G.J., Ludwig J., et al. Ursodeoxycholic acid or Clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study // Hepatology. 1996. - 23:1464—P.7.

86. Lin H.Z., et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice//Nat Med. 2000. - 6:998-P.1003.

87. Lindor KD, et al. The role of ultrasonography and automatic needle biopsy in outpatient percutaneous liver biopsy// Hepatology. 1996. - № 23. — P. 1079-1083.

88. Lindsay RS, Funahashi T, Habson RL et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population// Lancetio- 2002.- 360: 57-P.58.

89. Lorenz G. Disorders of gastrointestinal motility diabetes mellitus // Leber. Magen. Darm. - 1989.-Vol.19. -№ 2.-P.84-93.

90. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohetitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed desiase // Mayo Clin. Proc. 1980. - 55. - P.434-438.

91. Luyckx F.H., Desaive C., Thiry A et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effects of drastic weight loss after gastroplasty // Int.J.Obes. 1998.-22.-P. 222-226.

92. MacSween R.N., Burt A.D. Histologic spectrum of alcoholic liver disease// Semin Liver Dis.- 1986. 6:221-P.32.

93. Marceau P. et. al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity // J. Clin. End. Metab. 1999. - 84. - P. 1513-1517.

94. Marfella R., Acampora R., Verrazzo G., et al. Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients// Diabetes Care. 1996. - 19:934-P.39.

95. Marchesini G, et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. — 2001. 358:893-P.4.

96. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski AS. et al. Diabetology// 1985. — 28: 412- P.9.

97. Mattews D.R., Hosker J.P., Rudensky A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistence and betaOcell function from fasting plasma glucosae and insulin concentration in man // Diabetologia. 1985. - 28: 412-P.19.

98. Mohamed-Ali V., Pinkney J.H., Coppack S.W. Adipose tissue as an endocrine and I paracrine organ // Int J Obes Relat Metab Disord. — 1998. -22.-P. 1145-1158.

99. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitorin NIDDM subjects. A study of two ethnic groups // Diabetes Care. — 1993. 16:621-P.29.

100. National Task Force on Obesity . Overweight, obesity, and health risk // Arch Intern Med. 2000. - Vol. 160 - P. 898-904.

101. Neel J.V. Diabetes Mellitus: A "Thrifty" genotipe rended detrimental by "Progress" // Am.J.Hum. Genet. Vol 14. - № 4. - P. 353 - 362.

102. Nosadini R., Avogaro A., Trevisan R. Effect of metformin on insulin-stimulated glucose turnover and insulin binding to receptors in type 2 diabetes // Diabetes Care. 1989. - 10. - P. 62.

103. Okita M., Hayashi M. et al. Effects of moderately energy-restricted diet on obese patients with fatty liver // Nutrition. 2001. - 17. - P.542-547.

104. Partin J.S., Partin J.C., Schubert W.K., McAdams A.J. Liver ultrastructure in abetalipoproteinemia: evolution of micronodular cirrhosis// Gastroenterology 1974. - 67:107-P.18.

105. Pajvani U.B., Scherer P.E. Adiponectin: systemic contributor to insulin sensitivity // Curr Diab Rep. 2003. - 3. - P.207-213.

106. Perriello G, Misericordia P., Volpi E, et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production // Diabetes. 1994. - 43. — P. 920.

107. Periello G. Mechanisms of metformin action in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Metab Rev. 1995; 11 (Suppl. 1).- 51-56S.

108. Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. Molecular mechanisms of insulin secretion and insulin action // Journal of Biological Education. 1991. - № 2. -P. 25.

109. Phillips S.A., Ciaraldi T.P., Kong A.P.S., et al. Modulation of Circulating and Adipose Tissue Adiponectin Levels by Antidiabetic Therapy//Diabetes. 2002. - 52:667-P.74.

110. Piatti P.M., Monti L.D., et al. Forearm insulin-and-non-insulin mediated glucose uptake and muscle metabolism in man: role of free fatty acids and blood glucose levels // Metab. Clin. Exp. 1991. - 40. - P.926-933.

111. Pierre M. Gholam. Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Severely Obese Subjects // The American Journal of Gastroenterology. 2007. - Vol. 102. - Issue 2. - P.399.

112. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis, a case control study // Hepatology. — 2000. 32. -P.689-692.

113. Porter M.H., Cuthins A., Fine J.B. et al. Effects of TNF-u on glucose metabolism and lipolysis in adipose tissue and isolated fat-cell preparations // J Clin Med. 2002. - 139. - P. 140-146.

114. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R., Searle J., Halliday J.W., Powell L.W. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years // Hepatology. 1990. - 11:74-P.80.

115. Pouneh S. Mofrad, MD, Arun J. Sanyal, MD. Nonalcoholic fatty liver // Medscape General Medicine 5(2). 2003. - Medscape, Posted 04/16/2003

116. Prager R., Schernthaner G. Insulin receptor binding to monocytes, insulin secretion and glucose tolerance following metformin treatment. Results of a double-blind cross-over study in type 2 diabetics// Diabetes. -1983; 32 (12).-P. 1083-1086.

117. Propst A, Propst T, Judmaier G, Vogel W. Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis// Gastroenterology. -1995. № 5. - P. 108:1607.

118. Rabinovitch A, Suares-Pinzon W.L. Cytokines and their roles in pancreatic islet |3-cell destruction and insulin-dependent diabetes mellitus// Biochem Pharmacol.- 1998.- 55.- P. 1139-1149.

119. Rashid M, Roberts EA. Nonalcoholic steatohepatitis in children// J Pediatr Gastro Nutr. 2000. - 30. - P. 48-53.

120. Reaven G.M., Johnston P, Hollenbeck C.B., et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with noninsulin-dependent diabetes in fair to poor glycemic control // J Clin Endocrino Metab. 1992. -74:1020- P.26.

121. Redlich C.A., Cullen M.R. Nonalcoholic steatohepatitis // Ann. Intern. Med. 1997. - P. 127.

122. Robertson R.P., Olson L.K., Zhang H.J. et al. Differetiating glucosae toxity from glucose desensitization: a new message from insulin gene// Diabetes. 1994.-43 (9).-P. 1085-1089.

123. Robinson A.C., Burke J, Robinson S, Johnston D.G., Elkeles R.S. The effects of metformin on glycemic control and serum lipids in insulin-treated NIDDM patients with suboptimal metabolic control // Diabetes Care. 1998 . -21:701-P.5.

124. Sakata R., Ueno T., Nakamura T. et al. Green tea with high-densiry catachins improves liver function and fat infiltration in non-alcoholic fatty liver disease patients: a double-blind placebo-controlled study // J.Hepatol. -2006.-44 (Suppl.2). P.713.

125. Scott L.M., Tomkin G.H. Changes in hepatic and intestinal cholesterol regulatory enzymes. The influence of metformin // Biochem Pharmacol. — 1983.- 32: 827- P.830.

126. Sevenhuysen G.P., Trumble-Waddell J. A new perspective on quality of life // J. Clin. Epidemiol. 1997. V. 50(3). - P. 231-232.

127. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance in humans // Am J Cardiol. 1999.-84.-P.3-10.

128. Sheen A., Paquot N., Lefebore P. How to measure insulin axtion in vivo // Diab. Met. Rev.- 1994.- 10: 151.-P.158.

129. Sheen A. J., Letiexhe M.R. Effects of metformin in obese patients with impared glucose tolerance// Diabet Metab Rev. 1995.- №11. - P 69-80.

130. Schwimmer, J.B., et al. Obesity, insulin resistance, and other clinicopathological correlates of pediatric nonalcoholic fatty liver disease// J Pediatr. 2003. - 143(4). - P. 500.

131. Sims E.A., Danforth E., Norton E.S. et al. Endocrine and metabolic effects of experimental obesity in man. Ree Prog Harm Res // 1973. 29. -P.457-496.

132. Sirtori C.R., Catapano A., Ghiselli G.G. et al. Metformin: an antiatherosclerotic agant modifying very low density lipoproteins in rabbits// Atherosclerosis. 1997.- 26 (1).- P. 79-89.

133. Sonne O., Gliemann J. Insulin receptors of cultured human lymphocytes (IM-9). Lack of receptor-mediated degradation // Biol. Chem. 1980. - Vol. 255. - Issue 15. - P. 7449-7454.

134. Spadaro L., Magliocco O., Spampinato D. et al. Omega-2 polunsaturated fatty acids: a pilot trial in non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2006. - 44 (suppl.2). - P.718.

135. Spieth L.E., Harnish J.D., Lenders C.M. et al. A low-glycemic index diet in the treatment of pediatric obesity // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -2000.- 154. P.947-951.

136. Spranger J., Kroke A., M.Jilig M et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus// Lancet. 2003. - 361. - P.226-228.

137. Steiner G., Lewis G. Hyperinsulinemia and triglyceride-rich lipoproteins // Diabetes. 1996,- 45 (Suppl.3).- P. 24-26.

138. Takanashi M, Funahashi T, Shimomura I et al. Plasma leptin levels and boby fat; distribution // Horm Metab Res. 1996. - 28. - P.751-752.

139. Taranni P.A., Bogarus C. Changing habits to delay diabetes //N.Engl. J.Med. -2001.-344. -P.1390-1391.

140. Taskinen M.R. Triglyceride is the major atherogenic lipid in NIDDM //Diabetes Metab Rev. 1997. - 13:93-P.98.

141. Teli M.R. et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow-up study // Hepatology. 1995. - 22. - P. 1714-1719.

142. The WHOQOL Group. What Quality of Life? World Health Forum.1996.-Vol. 17. P.354-356.

143. Tolman KG./ Int J Clin Pract. 2000. - Suppl. 113: 29-4.

144. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance// N.Eng. J. Med. 2001. - 344. - P. 1343-1350.

145. Ueno T., Sugawara H., Sujaku K. et al. Terapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver // J. Hepatol.1997. — 27. -P.103-107.

146. Urso R, et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. -2002. 359:355-P.56.

147. Wanless I. et. al Fatty liver hepapitis and obesity: an autopsy study with analisisof risk factors // Hepatology. 1990. — 11.- P.74-80.

148. Wanless I.R., Lentz J.S. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology. 1990. - 12:1106-P.10.

149. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - 86. - P. 1930-1935.

150. Wiernsperger N.F., Bailey C.J. The antihyperglycaemic effect of metformin: therapeutic and cellular mechanisms // Drugs. 1999. -58(Suppl. 1).-P. 31-39.

151. Willner I. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistence, familial tendency and severity of disease // Am. J. Gastroenterol. 2001. - 96. - P. 2957-2961.

152. Wu M.S., Johnston P, Sheu W.H., et al. / Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients // Diabetes Care. 1990,- 13:l-p.8.

153. Younossi Z. et. al. Nonalcoholic fatty liver disease. Curr. Gastroenterol. Rep.// 1999. - 1. -P. 57-61.

154. Zinman B, Hanley A J G, Harris S B et al. Circulating tumor necrosis factor-a con centrations in a native Canadian population with high rates of type 2 diabetes mel litus. J Clin Endocrinolol Metab 1999, 84: 2172-2178.

155. Zhou G, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J Clin Invest. 2001. - 108:1167-P.74.