Клинико-молекулярные аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Егоренков, Виталий Викторович

• Егоренков, Виталий Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Егоренков, Виталий Викторович

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиология рака толстой кишки.

1.2 Наследственный рак толстой кишки.

1.3 Клинические критерии наследственного неполипозного рака толстой кишки.

1.4 Молекулярно-генетические признаки наследственного неполипозного рака толстой кишки.

1.5 Морфологические особенности наследственного неполипозного рака толстой кишки.

1.6 Профилактика наследственного неполипозного рака толстой кишки.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинический материал.

2.2. Методика проведения теста на микросателлитную нестабильность.

2.2.1. Выделение ДНК.

2.2.2. Полимеразная цепная реакция.

2.2.3. Электрофоретическое разделение в полиакриламидном геле.

2.2.4. Окрашивание полиакриламидных гелей.

2.2.5 Оценка теста на микросателлитную нестабильность.

2.3. Статистический анализ результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 "Семейный анамнез" у больных раком ободочной кишки в зависимости от возраста пациентов, локализации опухоли и первичной множественности.

3.2. Морфологические особенности рака толстой кишки в зависимости от возраста пациента, локализации опухоли и "семейного анамнеза".

3.2.1. Макроскопическая характеристика опухолей.

3.2.2. Гистологическая характеристика опухолей.

3.3 Генетическое консультирование.

3.3.1 Клиническая характеристика группы генетического консультирования.

3.3.2 Частота определения микросателлитной нестабильности при различных клинико-морфологических формах рака толстой кишки.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-молекулярные аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рак толстой кишки является одним из наиболее часто встречающихся новообразований у человека. В структуре онкологической заболеваемости в России рак толстой кишки занимает четвёртое-пятое место, с показателями 5 - летней выживаемости на уровне 70% для больных со II стадией и только 4050 % - для больных с III стадией опухолевого процесса [Старинский В.В. и соавт., 2002; Чиссов В.И. и соавт,, 2004].

На протяжении многих лет в Санкт-Петербурге регистрируется самый высокий в нашей стране уровень смертности населения от злокачественных новообразований толстой кишки, частота и удельный вес которой продолжает увеличиваться [Мерабишвили В.М., 2003].

В основе молекулярного патогенеза рака толстой кишки лежит феномен накопления соматических мутаций. Суть этого феномена сводится к тому, что на протяжении жизни организма в клетках накапливаются различные нарушения генома. Эти генетические повреждения могут возникать как спонтанно, так и под воздействием различных канцерогенов. Известно, что единичные повреждения в онкогенах или аитионкогенах обычно компенсируются, а к злокачественной трансформации приводит только накопление критического количества мутаций (5-6) [Boland С. et al., 1998]. В некоторых случаях подобные мутации присутствуют уже на стадии зиготы (вследствие вертикальной передачи от родителей). При этом, все клетки организма будут содержать одно онкологически значимое повреждение. В результате, молекулярный патогенез опухоли сокращается на одно звено, что обусловливает высочайшую предрасположенность подобных пациентов к онкологическим заболеваниям [Lawes D.A. et al., 2002]. Более того, у носителей зародышевых "раковых" мутаций онкологическая патология может реализовываться в более молодом возрасте (до 50 лет) и зачастую носить первично-множественный характер [Ilyas М. et al., 1999].

В связи с этим, в последние годы все чаще возникает вопрос о роли наследственного фактора в патогенезе рака толстой кишки. Соответственно, выделена определенная группа онкологических заболеваний, которые принадлежат к категории т.н. "наследственных раковых синдромов" [Lynch Н.Т. et al., 1999].

Наследственные раки характеризуются частой встречаемостью злокачественных опухолей в нескольких поколениях кровных родственников. В многочисленных исследованиях показано, что 15-20% больных раком толстой кишки имеют родственников первой степени родства с такой же патологией [.Jarvinen H.J., 2000; Белев Н.Ф. и соавт., 2004; Гаръкавцева Р. Ф. и соавт., 2004].

По современным представлениям [Lynch Н.Т. et al., 1994; Leggett В., 2002; Church J. et al, 2004], наследственные факторы, предрасполагающие к развитию рака толстой кишки, включают в себя две категории заболевания, проявляющиеся в виде полипоза и/или рака. Первая категория представляет собой синдромы, характеризующиеся развитием множественных полипов, к ним относятся: семейный аденоматозный полипоз, синдром Гарднера, синдром Пейтца-Егерса, семейный ювенильный полипоз. К синдромам другой категории развития злокачественных новообразований толстой кишки, относится наследственный неполипозный колоректальный рак {Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer - HNPCC-синдром). Наследственный неполипозный рак является наиболее выраженной формой наследственного рака толстой кишки и составляет 4-5% случаев среди всех форм злокачественных опухолей данной локализации [Aaltonen L.A. et al., 1993; Lynch Н.Т. et al., 1998; Lawes D.A. et al., 2002]. Таким образом, учитывая сравнительно частое развитие наследственного неполипозного рака толстой кишки, актуальным является разработка схем своевременной диагностики данного заболевания. Подобный дифференциальный диагноз исключительно важен, так как позволяет с высокой степенью достоверности прогнозировать возникновение опухолей у кровных родственников пациента, а также метахронных первично-множественных новообразований у самого больного [HawkE. etal., 1999].

Установлено, что причиной наследственного неполипозного рака толстой кишки являются зародышевые мутации в генах репарации опухолевой ДНК [Prolla Т. A. et al., 1994]. Инактивация генов репарации выражается в особом фенотипе опухолевых клеток: последние накапливают тысячи мутаций в т.н. микросателлитных повторах ДНК опухоли, т.е. проявляют «микросателлитную нестабильность» [Hemminki A. etal., 2000].

Наличие микросателлитной нестабильности (нестабильность длины коротких (1-5) тандемных повторов в ДНК опухоли - индикатор дефектной работы системы коррекции неспаренных оснований) является достаточно специфическим молекулярным критерием, позволяющим дифференцировать наследственные формы заболевания от спорадических случаев рака толстой кишки. Следует учитывать, однако, что микросателлитная нестабильность может выявляться и примерно в 15% спорадических случаев опухолей толстой кишки [Jays J.R., 2003]. Именно поэтому выявление микросателлитной нестабильности, хотя и указывает на возможное наличие наследственного неполипозного рака толстой кишки, тем не менее, не является абсолютным и достоверным признаком этой формы рака [Bubb V.J. etal., 1996].

Семейный анамнез" (наличие злокачественных опухолей у кровных родственников I и II степени родства), который также является важным дифференциально-диагностическим признаком наследственной формы рака, зачастую не прослеживается, вследствие преждевременной гибели родственников или отсутствия достоверной информации. По-видимому, в подобных ситуациях следует уделять большее внимание другим критериям семейного рака, таким как: более молодой, чем обычно, возраст обнаружения заболевания, мультифокальность опухолевого роста [Emery J. et al., 2000]. Однако такие проявления заболевания могут наблюдаться и в спорадических случаях рака толстой кишки. К сожалению, отечественные данные по этому вопросу до сих пор отсутствуют.

При дифференциальной диагностике могут быть использованы особенности морфологической структуры опухолей и их клиническое течение. Однако этот вопрос мало изучен. Несмотря на актуальность проблемы, сохраняется ряд определенных трудностей в дифференциальной диагностики наследственного неполипозного рака толстой кишки. Все выше изложенное явилось побудительным мотивом настоящего исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования является уточнение критериев диагностики наследственного неполипозного рака толстой кишки. В соответствии с этим решались следующие задачи:

1. Определить клинико-морфологические особенности рака толстой кишки, указывающие на его возможную наследственную природу.

2. Оценить частоту обнаружения рака толстой кишки, рака эндометрия, рака яичников у кровных родственников пациента (первой и второй степени родства) в зависимости от клинико-морфологических особенностей рака толстой кишки.

3. Определить частоту микросателлитной нестабильности в карциномах, больных с подозрением на семейный раковый синдром, т.е. выявить наследственные формы рака толстой кишки.

4. Посредством сопоставления результатов клинического и молекулярно-генетического обследований установить, какие из анализируемых характеристик заболевания являются наиболее информативными для формирования группы риска рака толстой кишки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на большом отечественном клиническом материале произведена оценка частоты микросателлитной нестабильности в зависимости от клинико-морфологических особенностей рака толстой кишки и выявлены критерии дифференциальной диагностики наследственного неполипозного рака толстой кишки.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Сформированы критерии отбора в группы риска развития наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC-синдром) и программа мониторинга пациентов этих групп, что важно для своевременной диагностики и профилактики рака.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация работы состоялась на научной конференции отделения опухолей желудочно-кишечного тракта и лаборатории молекулярной генетики ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (09 марта 2005 года). Материалы работы доложены на VIII Российском Онкологическом Конгрессе

Москва, 2004 год). Всего по теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

ПУБЛИКАЦИИ

1. В.В.Егоренков, А.В.Гуляев, Е.Н.Имянитов. Медико-генетические аспекты наследования рака толстой кишки // Гастроэнтерология, СПб - 2002. - № 2-3.-С. 51.

2. В.В.Егоренков, А.В.Гуляев, Е.Н.Имянитов, О.Р.Мельников, И.В.Правосудов. Опыт генетического консультирования больных с наследственной предрасположенностью к раку толстой кишки // Материалы Ш съезда онкологов и радиологов СНГ, Минск - 2004. - № 2. -С. 276.

3. В.В.Егоренков, О.Р.Мельников Е.Н.Имянитов Медицинские аспекты наследования колоректального рака. // Лекции по фундоментальной и клинической онкологии, СПб. - 2004. - С. 86-92.

4. В.В.Егоренков, Е.Н.Имянитов, О.Р.Мельников, А.В.Гуляев, М.М.Гергова Клинико-молекулярные аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки. // Материалы научно-практичнской конференции "Современные подходы к диагностики и лечению гинекологического рака", СПб. - 2004. - С. 34-35.

5. С.Я.Максимов, Е.Н.Имянитов, М.М.Гергова, В.В.Егоренков. Исследование феномена микросателлитной нестабильности с целью оценки чувствительности рака яичников. // Материалы научно-практической конференции "Современные подходы к диагностики и лечению гинекологического рака", СПб. - 2004. - С. 56-57.

6. В.П.Филимоненко, В.В.Егоренков, К.Г.Буслов, Е.Н.Суспицин. Поиски путей индивудуализации лекарственного лечения больных колоректальным раком препаратами фторпиримединового ряда // Медицинский академический журнал, СПб. - № 4. - 2004. - С. 190.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, трех глав с описанием собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 138 источников. Работа изложена на 105 страницах, иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Егоренков, Виталий Викторович

ВЫВОДЫ

1. Тест на микросателлитную нестабильность подтвердил наследственный характер заболевания у 7 из 67 больных (10,4%).

2. Основными клиническими факторами наследственного неполипозного рака толстой кишки явились: локализация опухоли в ободочной кишке -17%, возраст больных до 50 лет включительно - 24%, наличие у кровных родственников рака толстой кишки и/или рака яичников, рака эндометрия

- 44%, первично-множественный характер опухолевого процесса - 29%, степень дифференцировки опухоли (низкодифференцированные аденокарциномы) - 70%.

3. По данным генетического консультирования ни один из клинико-морфологических признаков по отдельности не является абсолютным. Направление на генетическую консультацию целесообразно при наличии не менее трех клинических факторов.

4. Для солитарных опухолей толстой кишки информативным явилось сочетание следующих клинических признаков:

- возраст на момент установления заболевания до 50 лет;

- наличие рака толстой кишки и/или новообразований ассоциированных с ним (рак эндометрия и/или рак яичников) у кровных родственников пациента первой и второй степени родства; локализация опухоли в ободочной кишке.

5. Для первично-множественных опухолей толстой кишки информативным явилось сочетание следующих клинических признаков:

- возраст больного на момент развития первичной опухоли до 50 лет;

- наличие рака толстой кишки и/или новообразований ассоциированных с ним (рак эндометрия и/или рак яичников) у кровных родственников пациента первой и второй степени родства;

- одна из опухолей должна быть локализована в ободочной кишке, а синхронный или метахронный характер опухолевого процесса должен носить ассоциированный характер (рак толстой кишки и/или рак эндометрия, рак яичников).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Медико-генетическое обследование пациентов с подозрением на наследственный неполипозный рак толстой кишки (HNPCC-синдром) должно включать: оценку "онкологического семейного анамнеза";

- получение согласия на ДНК-тестирование (тест на микросателлитную нестабильность);

- сообщение результатов тестирования и всей необходимой информации лично пациенту;

- при постановке диагноза HNPCC-синдрома, включение пациента и его родственников в необходимое мониторинговое наблюдение; привлечение к мониторингу пациентов специалистов различного профиля.

2. Программа мониторинга, в отношении больных с подтвержденной наследственной формой рака толстой кишки, может включать в себя: выявление метахронных опухолей ободочной и прямой кишки; выявление опухолей других локализаций (например, у женщин сочетание рака толстой кишки и рака эндометрия и/или рака яичников);

- обеспечение психологического комфорта пациентов при постановке диагноза - наследственный рак толстой кишки.

3. Основными задачами скрининга родственников пациента с выявленной наследственной формой рака толстой кишки могут являться: раннее выявление первичных опухолей толстой кишки;

- раннее выявление опухолей других локализаций (чаще всего женской репродуктивной системы); обеспечение психологического комфорта пациентов при сообщении информации о включении в группу риска наследственного неполипозного рака толстой кишки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Егоренков, Виталий Викторович, 2005 год

1. Белев Н.Ф. Роль генетических факторов в этиопатогенезе рака толстой кишки. // Материалы III съезда онкологов и радиологов 2004. - Часть 2. - С. 64 - 67.

2. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Амосенко Ф.А., Любченко Л.Н. Генодиагностика, прогнозирование развития и профилактика наследственных форм злокачественных новообразований. // Материалы III съезда онкологов и радиологов 2004. - Часть. 2. - С. 58-63.

3. Мерабишвили В.М., Попова С.П., Скрябина Е.А. Рак ободочной кишки: диагностика и заболеваемость // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. 2002. - С. 418 - 420.

4. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга // СПб, Медицинская пресса 2003. - С. 143

5. Савина И.А., Васильев С.В., Симонов Н.Н., Моисеенко В.М. Оценка влияния циторедуктивных операций на выживаемость больных метастатическим раком ободочной кишки // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. 2002. - С. 428 - 431.

6. Скрябина Е.А., Мерабишвили В.М., Попова С.П. Оценка показателей выживаемости больных раком ободочной кишки в Санкт-Петербурге // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. 2002. - С. 434 -436.

7. Старинский В.В., Петрова Г.В., Чиссов В.И., и др. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. // Российский онкологический журнал 2002. - №3. - С. 39-44.

8. Симонов Н.Н. Хирургическое лечение рака прямой кишки, при наличие отдаленных метастазов. Циторедуктивные, паллиативные, симптоматические операции. // Практическая онкология: избранные лекции. 2004; - С. 207-214.

9. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 году // М., МНИОИ им. П.А.Герцена. -2004; - С. 256

10. Aarnio М., Mecklin J.P., Aaltonen L.A. et al. Life-time risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. // Int. J. Cancer. -1995.- Vol. 64-P. 430-433.

11. Aaltonen L.A., Peltomaki P., Leach F.S. et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. // Science. 1993. - Vol. 260. - P. 812 - 816.

12. Adachi M., Muto Т., Okinaga K., Morioka Y. Clinicopathologic features of the flat adenoma. // Dis. Colon Rectum. 1991. - Vol. 34. - P. 981 - 986.

13. Al-Taie O., Mork H., Seufert J. et al. Hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma (HNPCC). Current review of etiology, clinical aspects, diagnosis and therapy // Med. Klin. (Munich). 2001. - Vol. 96. - P. 529 - 538.

14. Albano W.A., Lynch H.T., Recabaren J.A. et al. Familial cancer in an oncology clinic. // Cancer. 1981. - Vol. 47. - P. 2113 - 2118.

15. Boland C.R., Troncale F.J. Familial colonic cancer without antecedent polyposis. // Ann. Intern. Med. 1984. - Vol. 100. - P. 700 - 701.

16. Bourne Т.Н., Whitehead M.I., Campbell S. et al. Ultrasound screening for familial ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 1991. - Vol. 43 - P. 92 - 97.

17. Burke W., Petersen G., Lynch P. et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics Studies Consortium. // JAMA. 1997. - Vol. 277. -P. 915-919.

18. Bhattacharyya N.P., Skandalis A., Ganesh A. et al. Mutator phenotypes in human colorectal carcinoma cell lines. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1994. Vol. 91. -P. 6319 -6323.

19. Baba S. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an update. // Dis. Colon Rectum 1997. - Vol. 40 (Suppl). - P. S 86 - 95.

20. Boyer J.C., Umar A., Risinger J.I. et al. Microsatellite instability, mismatch repair deficiency, and genetic defects in human cancer cell lines. // Cancer Res. 1995. -Vol. 55.-P. 6063-6070.

21. Billings P.R., Kohn M.A., de Cuevas M. et al. Discrimination as a consequence of genetic testing. // Am. J. Hum. Genet. 1992. - Vol. 50. - P. 476 - 482.

22. Bodmer W., Bishop Т., Karran P. Genetic steps in colorectal cancer. // Nat. Genet.- 1994.-Vol. 6.-P. 217-219.

23. Branch P., Bicknell D.C., Rowan A. et al. Immune surveillance in colorectal carcinoma. // Nat. Genet. 1995. - Vol. 9. - P. 231 - 232.

24. Bubb V.J., Curtis L.J., Cunningham C., Dunlop M.G. et al. Microsatellite instability and the role of hMSH2 in sporadic colorectal cancer. // Oncogene. -1996. Vol. 12 - P. 2641 - 2649.

25. Church J., Kiringoda R., La Guardia L. Inherited Colorectal Cancer Registries in the United States: The state of the Union. // Dis. Colon Rectum 2004. - Vol. 47.- P. 674-678

26. Chung D.C, Rustgi A.K. DNA mismatch repair and cancer. // Gastroenterology. -1995. Vol. 109. - P. 1685 - 1699.

27. D'Emilia J.C., Rodriguez-Bigas M.A., Petrelli N.J. The Clinical and Genetic Manifestations of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma // The American J. of Surgery 1995. -Vol. 169.-P. 368-372.

28. Dunlop M.G., Farrington S.M., Carothers A.D. et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. // Hum. Mol. Genet. 1997. -Vol. 6.-P. 105-110.

29. Emery J., Murphy M., Lucassen A. Hereditary cancer the evidence for current recommended management. // The Lancet Oncology. - 2000. - P. 9-16.

30. Eddy D.M. Screening for colorectal cancer. // Ann. Intern. Med. 1990. - Vol. 113.-P. 373-384.

31. Fujiwara Т., Stolker J.M., Watanabe T. et al. Accumulated clonal genetic alterations in familial and sporadic colorectal carcinomas with widespread instability in microsatellite sequences. // Am. J. Pathol. 1998. - Vol. 153. - P. 1063 - 1078.

32. Frayling I.M. Microsatellite instability. // Gut. 1999. - Vol. 45. - P. 1-4.

33. Frei J.V. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome II). Diploid malignancies with prolonged survival. // Cancer. 1992. - Vol. 69. - P. 1108 -1111.

34. Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. // Cell. -1990.-Vol. 61. -P. 759-767.

35. Hawk E, Lubet R, Limburg P. Chemoprevention in hereditary colorectal cancer syndromes. // Cancer. 1999. - Vol. 86 (Suppl). - P. 2551 - 2563.

36. Helm J.F., Sandler R.S. Colorectal cancer screening. // Med. Clin. North Am.1999. Vol. 83. - P. 1403 - 1422.

37. Jarvinen H.J., Mecklin J.P., Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. // Gastroenterology. -1995. Vol. 108. - P. 1405 - 1411.

38. Jarvinen H.J., Aarnio M., Mustonen H. et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. - P. 829 - 834.

39. Jass J.R., Stewart SM. Evolution of hereditary non-polyposis colorectal cancer. // Gut. 1992. - Vol. 33. - P. 783 - 786.

40. Jass J.R., Smyrck T.C., Stewart S.M. et al. Pathology of hereditary non-polyposis colorectal cancer. //Anticancer Res. 1994. - Vol. 14. - P. 1631 - 1634.

41. Jass J.R., Do K.A., Simms L.A. et al. Morphology of sporadic colorectal cancer with DNA replication errors. // Gut. 1998. - Vol. 42. - P. 673 - 679.

42. Jass J.R. Diagnosis of hereditary non-polyposis colorectal cancer // Histopathology 1998. Vol. 32. - P. 491 - 497.

43. Jass J.R., Biden K.G., Cummings M.C. et al. Characterisation of a subtype of colorectal cancer combining features of the suppressor and mild mutator pathways. // J. Clin. Pathol. 1999. - Vol. 52. - P. 455 - 460.

44. Jass J.R., Young J., Leggett B.A. Hyperplastic polyps and DNA microsatellite unstable cancers of the colorectum. // Histopathology. 2000. - Vol. 37. - P. 295301.

45. Jass J.R. Histopathology of early colorectal cancer. // World J. Surg. 2000. - Vol. 24.-P. 1016- 1021.

46. Jass J.R. Pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. // Ann. N Y Acad. Sci. 2000. - Vol. 910. - P. 62 - 73.

47. Jass J.R. Clinical Significance of Early-Onset "Sporadic" Colorectal Cancer With Microsatellite Instability. // Dis. Colon Rectum, 2003. - Vol. 46. - P. 1305 -1309.

48. Jen J., Kim H., Piantadosi S. et al. Allelic loss of chromosome 18q and prognosis in colorectal cancer. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 213 - 221.

49. Johnson R.E., Kowali G.K., Prakash L., Prakash S. Requirement of the yeast MSH3 and MSH6 genes for MSH2-dependent genomic stability. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 7285 - 7288.

50. Kolodner RD, Tytell JD, Schmeits JL, Kane MF, Gupta RD, Weger J et al. Germ-line msh6 mutations in colorectal cancer families. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59.- P. 5068 5074.

51. Knudson A.G. Hereditary cancer: two hits revisited. // J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 1996. Vol. 122. - P. 135 - 140.

52. Kerber R.A., Slattery M.L. Comparison of self-reported and database-linked family history of cancer data in a case-control study. // Am. J. Epidemiol. 1997. -Vol. 146. - P. 244 - 248.

53. Kodish E., Wiesner G.L., Mehlman M., Murray T. Genetic testing for cancer risk: how to reconcile the conflicts. // JAMA. 1998. - Vol. 279 - P. 179 - 181.

54. Kahlenberg M.S., Stoler D.L., Rodriguez-Bigas M.A. et al. p53 tumor suppressor gene mutations predict decreased survival of patients with sporadic colorectal carcinoma. // Cancer. 2000. - Vol. 88. - P. 1814 - 1819.

55. Marra G., Boland C.R. Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer: the Syndrome, the Genes, and Historical Perspectives. // J. of the Nat. Cancer Inst. 1995. - Vol. 87.-P. 1114-1125.

56. Mecklin J.P., Sipponen P., Jarvinen H.J. Histopathology of colorectal carcinomas and adenomas in cancer family syndrome. // Dis. Colon Rectum. 1986. - Vol. 29. -P. 849-853.

57. Moore J., Cowled P. Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome. // Aust. N. Z. J. Surg. 1999. - Vol. 69. - P. 6 - 13.

58. Mecklin J.P., Jarvinen H.J. Clinical features of colorectal carcinoma in cancer family syndrome. // Dis. Colon Rectum. 1986. - Vol. 29. - P. 160 - 164.

59. Myrhoj Т., Bisgaard M.L., Bernstein I. et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical features and survival. Results from the Danish HNPCC register. // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32. - P. 572 - 576.

60. Moslein G., Krause-Paulus R., Hegger R. et al. Clinical aspects of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. // Ann. N Y Acad. Sci. 2000. - Vol. 910. - P. 7583.

61. Marsischky G.T., Filosi N., Kane M.F., Kolodner R. Redundancy of Saccharomyces cerevisiae MSH3 and MSH6 in MSH2-dependent mismatch repair. // Genes. Dev. 1996. - Vol. 10. - P. 407 - 420.

62. Messerini L., Mori S., Zampi G. Pathologic features of hereditary non-polyposis colorectal cancer // Tumori. 1996; Vol. 2; - P. 114 - 116

63. Nicolaides N.C., Papadopoulos N., Liu B. et al. Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. // Nature. 1994. - Vol. 371. - P. 75-80.

64. Nilbert M., Planck M., Fernebro E. et al. Microsatellite instability is rare in rectal carcinomas and signifies hereditary cancer. // Eur. J. Cancer. 1999. - Vol. 35. -P. 942-945.

65. Olschwang S., Hamelin P., Laurent-Puig P. et al. Alternative genetic pathways in colorectal carcinogenesis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 122 - 127.

66. Olschwang S., Slezak P., Roze M. et al. Somatically acquired genetic alterations in flat colorectal neoplasias. // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 77. - P. 366 - 369.

67. Peltomaki P. Deficient DNA mismatch repair: a common etiologic for colon cancer. // Human Mol. Gen. 2001. - Vol. 10. - P. 735 - 740.

68. Peltomaki P., Vasen H., Jass J.R. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer. // Path, and Gen. 2004. - Vol. 2. - P. 126 - 128.

69. Park J.G., Yuan Y. Genetic identification and management of hereditary nonpolyposis colorectal cancer // Int. J. Oncol. 1998. - Vol. 12. - P. 947 - 955.

70. Papadopoulos N., Nicolaides N.C., Liu B. et al. Mutations of GTBP in genetically unstable cells. // Science. 1995. - Vol. 268. - P. 1915 - 1917.

71. Pare Y.R., Hailing K.C., Wang L. et al: HMSH6 alterations in patients with microsatellite instability-low colorectal cancer. // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. -P. 2225 -2231.

72. Rodriguez-Bigas M.A., Boland C.R., Hamilton S.R. et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol. 89.-P. 1758- 1762.

73. Rosen L., Bub D.S., Reed J.F., Nastasee S.A. Hemorrhage following colonoscopic polypectomy. // Dis. Colon Rectum. 1993. - Vol. 36. - P. 1126 - 1131.

74. Shashidharan M., Smyrk Т., Lin, K.M. et al. Histologic comparison of hereditary nonpolyposis colorectal cancer associated with MSH2 and MLH1 and colorectal cancer from the general population. //•Dis Colon Rectum. 1999; Vol - 6: - P. 722 - 726.

75. Shashidharan M., Smyrk Т., Lin K.M et al. Histologic comparison of hereditary nonpolyposis colorectal cancer associated with MSH2 and MLH1 and colorectal cancer from the general population. // Science. 2003. - Vol. 84. - P. 350-353

76. Shia J., Ellis N.A., Paty P.B. Value of histopathology in predicting microsatellite instability in hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic colorectal cancer//Am. J. Surg. Pathol. 2003; - Vol. 11; - P. 1407 - 1417.

77. Schlesselman J.J. Risk of endometrial cancer in relation to use of combined oral contraceptives. A practitioner's guide to meta-analysis. // Hum. Reprod. 1997. -Vol. 12.-P. 1851 - 1863.

78. Strand M., Prolla T.A., Liskay R.M., Petes T.D. Destabilization of tracts of simple repetitive DNA in yeast by mutations affecting DNA mismatch repair. // Nature -1993. Vol. 365. - P. 274 - 276.

79. Todor V., Chirila D., Tompa S. Familian colorectal cancer: The Lynch syndrome. // Chirurgia (Bucur). 1998. - Vol. 93. - P. 427 - 432.

80. Theis В., Boyd N., Lockwood G., Tritchler D. Accuracy of family cancer history in breast cancer patients. // Eur. J. Cancer Prev. 1994. - Vol. 3. - P. 321 - 327.

81. Thorson A.G., Knezetic J.A., Lynch H.T. A century of progress in hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). // Dis. Colon Rectum 1999. -Vol.42.-P. 1-9.

82. Thibodeau S.N., Bren G., Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. // Science. 1993. - Vol. 260. - P. 816-19.

83. Vernava A.M., Longo W.E. Complications of endoscopic polypectomy. // Surg. Oncol. Clin. North Am. 1996. - Vol. 5. - P. 663 - 673.

84. Vasen H.F., den Hartog Jager F.C., Menko F.H., Nagengast F.M. Screening for hereditary non-polyposis colorectal cancer: a study of 22 kindreds in The Netherlands. // Am. J. Med. 1989. - Vol. 86. - P. 278 - 281.

85. Vasen H.F., Mecklin J.P., Khan P.M., Lynch H.T. The International Collaborative Group on Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). // Dis. Colon Rectum 1991. - Vol. 34. - P. 424 - 425.

86. Vasen H.F., Nagengast F.M., Khan P.M. Interval cancers in hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). // Lancet 1995. - Vol. 345. - P. 1183- 1184.

87. Vasen H.F., Wijnen J.T., Menko F.H. et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. // Gastroenterology 1996. - Vol. 110 - P. 1020 - 1027.

88. Vasen H.F., Watson P., Mecklin J.P., Lynch H.T. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. // Gastroenterology. 1999. -Vol. 116.-P. 1453- 1456.

89. Verma L., Kane M.F., Brassett C. et al. Mononucleotide microsatellite instability and germline MSH6 mutation analysis in early onset colorectal cancer. // J Med. Genet. 1999. - Vol. 36. - P. 678-682.

90. Watson P., Vasen H.F., Mecklin J.P. et al. The risk of endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. //Am. J. Med. 1994. - Vol. 96. - P. 516-520.

91. Warthin A.S. Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan, 18951913. //Arch. Intern. Med. 1913. - Vol. 12. - P. 546 - 555.

92. Warthin AS. The further study of a cancer family. // J. Cancer Res. 1925. - Vol. 9. - P. 279 - 286.

93. Warthin A.S. Hereditaly of carcinoma in man. // Ann. Intern. Med. 1931. - Vol. 4.-P. 681 -696.

94. William A., Recabaren J., Lynch H.T. Natural History of Hereditary Cancer of the Breast and Colon. // Cancer. 1982. - Vol. 50. - P. 360 - 363

95. Weitzel J.N. The current social, political, and medical role of genetic testing in familial breast and ovarian carcinomas. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1999. -Vol. 11.-P. 65 -70.

96. Watanabe Т., Muto Т., Sawada Т., Miyaki M. Flat adenoma as a precursor of colorectal carcinoma in hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. // Cancer. -1996. Vol. 77. - P. 627 - 634.

97. Wright C.M., Dent O.F., Barker M. et al. Prognostic significance of extensive microsatellite instability in sporadic clinicopathological stage С colorectal cancer. // Br. J. Surg. 2000. - Vol. 87 - P. 1197 - 1202.

98. Winawer S.J., Zauber A.G., Ho M.N. et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 1977 - 1981.

99. Wijnen J., de Leeuw W., Vasen H. et al. Familial endometrial cancer in female carriers of MSH6 germline mutations. // Nat. Genet. 1999. - Vol. 23. - P. 142144.

100. Wright C.L., Stewart I.D. Histopathology and mismatch repair status of 458consecutive colorectal carcinomas.

101. Am. J. Surg. Pathol. 2003; - Vol. 11; - P. 1393 - 1406.

102. Wullenweber H.P., Sutter C., Autschbach F. et al. Evaluation of Bethesda guidelines in relation to microsatellite instability. // Dis. Colon Rectum. 2001. -Vol.44(9). - P. 1281 - 1289.

103. Wullenweber H.P., Sutter C., Autschbach F. et. al. Evaluation of Bethesda guidelines in relation to microsatellite instability. // Dis. Colon Rectum. 2001 -Vol. 44-P. 1281-1289.

104. Winawer S.J, Zauber A.G., O'Brien M.J. et al. Randomized comparison of surveillance intervals after colonoscopic removal of newly diagnosed adenomatous polyps. The National Polyp Study Workgroup. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 901 - 906.

105. Webb W.A., McDaniel L., Jones L. Experience with 1000 colonoscopic polypectomies. // Ann. Surg. 1985. - Vol. 201. - P. 626 - 632.

106. Wu Y., Berends M.J., Mensink R.G. et al. Association of hereditary nonpolyposis colorectal cancer-related tumors displaying low microsatellite instability with MSH6 germline mutations. // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. - P. 12911298.