Метаболические и гормональные особенности перстневидноклеточного рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Сальникова, Мария Михайловна

• Сальникова, Мария Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сальникова, Мария Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ОРГАНИЗМЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА (обзор литературы).

1.1. Роль половых гормонов в патогенезе рака желудка

1.2. Свободнорадикальные процессы и рак желудка.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И

МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ НЕКОТОРЫХ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ РАКА ЖЕЛУДКА РАЗЛИЧНОЙ ГИСТОСТРУКТУРЫ.

3.1. Роль возраста и половой принадлежности в развитии рака желудка.

3.2. Частота встречаемости групп крови при различных морфологических формах рака желудка.

3.3. Особенности питания и наличие вредных привычек и их роль в развитии рака желудка.

3.4. Фоновые заболевания при раке желудка различной гистоструктуры.

3.5. Факторы внешней среды и их влияние на развитие рака желудка различной гистоструктуры

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ СТЕРОИДНОГО ГОМЕОСТАЗА ТКАНИ ОПУХОЛИ И ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНЫ РАЗЛИЧНЫХ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ РАКА ЖЕЛУДКА.

4.1. Гормональный гомеостаз ткани опухоли желудка при различных морфологических вариантах рака.

4.2. Состояние гормонального гомеостаза ткани перифокальной зоны злокачественных опухолей желудка.

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ТКАНИ РАЗЛИЧНЫХ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ РАКА ЖЕЛУДКА.

5.1. Свободнорадикальные процессы в ткани опухоли злокачественных новообразований желудка.

5.2. Свободнорадикальные процессы в ткани перифокальной зоны злокачественных новообразований желудка.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ТКАНИ СЕЛЕЗЕНКИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМАХ РАКА ЖЕЛУДКА.

6.1. Сравнительный анализ состояния свободнорадикальных процессов ткани селезенки у больных раком желудка различного гистологического типа.

6.2. Влияние интраоперационной ингракорпоральной химиоиммуннотерапии на состояние некоторых показателей активности процессов ПОЛ в крови из сосудов селезенки больных перстневидноклеточным раком желудка.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболические и гормональные особенности перстневидноклеточного рака желудка»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Рак желудка является распространенным онкологическим заболеванием в мире. Он занимает одно из ведущих мест, как в структуре заболеваемости, так и среди причин смертности от злокачественных опухолей. Показатели заболеваемости раком желудка в России составили в 2009г 28,41 (17,17) на ЮОгыс. населения. В структуре онкологической заболеваемости данная патология занимает второе место (Чиссов В.И., Старинский В.В. и соавт., 2011). Как первая причина смертности от онкологических заболеваний рак желудка уступил свое главенствующее место в мире еще в конце 1980-х годов раку легкого.

В настоящее время, не смотря на положительную тенденцию снижения заболеваемости, смертность от рака желудка находится на втором месте среди мужского и женского населения (11,9%) (Чиссов В.И., Старинский В.В. и соавт., 2012). Данная ситуация обусловлена поздней диагностикой заболевания. Несмотря на успехи, достигнутые в развитии диагностических технологий, число больных, выявляемых в далекозашедшей стадии (III-IV), остается большим, достигая 60,9% (Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., 2000, Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).

Тенденцией последних десятилетий является изменение частоты встречаемости основных морфологических гистологических типов рака желудка, в пользу превалирования диффузных (перстневидноклеточный рак) и смешанных, достигающих по данным некоторых авторов до 88% от всех форм (Henson D.E. et al., 2004).

В большинстве стран перстневидноклеточный рак желудка относят к неблагоприятной форме с плохим прогнозом (Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., 2007, Локтионова О.В., 2009). Эта морфологическая форма рака характеризуется диффузным ростом, преимущественно внутриклеточным слизеобразованием, первично-множественной очаговостью, высокими темпами роста, ранней лимфогенной и перитонеальной диссеминацией.

Перстневидноклеточный рак желудка рассматривается больше в клинико-морфологических и молекулярно-генетических аспектах (Неред С.Н., Климеыков A.A. и соавг., 2006, Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., 2009, Степанов И.В., Завьялова М.В. и соавт., 2010). Лишь незначительная часть работ посвящена изучению метаболических изменений при данной нозологической форме (Дмитриенко А.П., 2004, Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М. и соавт., 2010). Вместе с гем, опухоли желудка способны секретировать широкий спектр гормонов и биологически активных веществ. Участие гормонов в злокачественном росте гормонозависимых опухолей в настоящее время не оспаривается. Об этом свидетельствует эффективность проводимой гормональной терапии при раке молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Однако, значительные уровни стероидных рецепторов в опухолях, традиционно не считавшихся гормонозависимыми (рак пищевода, толстой кишки, желудка, поджелудочной железы), говорят в пользу гормональной чувствительности злокачес гвенных клеток (Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. и соавт., 1996, Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е. и соавт., 1998). В опухолях желудка часто выявляют клетки с признаками эндокринной дифференцировки, на основании чего можно полагать важную роль гормонов в патогенезе развития рака желудка (Белоус Т.А. 2001).

В настоящее время не оспаривается роль активности свободнорадикального окисления липидов и дисбаланса антиокислительных факторов в канцерогенезе. А слизистая желудка, как гкань с высоким уровнем пролиферации и быстро обновляющимся клеточным составом, считается более «подготовленной» к развитию злокачественных опухолей. В этом случае значимо увеличивается вероятность дисбаланса в нормальном функционировании окислительных процессов и oönei чается переход в «канцерогенезный» диапазон соотношения перекисное окисление (ГЮ)-антиоксиданты (Лю Б.Н., 2003).

Процессы прогрессирования злокачественных опухолей некоторые авторы (Черезов А.Е., 1997) связывают с нарушением тканевого контроля как надклеточной системы над механизмами пролиферации. Лишь, исходя из представления о природе и механизмах устойчивости гомеостагических систем в тех условиях и факторах, которые сопровождают их нарушение, можно выявить причину срыва тканевой системы регуляции.

В настоящее время значительное внимание в онкологии уделяется исследованию перифокальной зоны - ткани, непосредственно прилегающей к опухоли, в связи с ее возможным участием в развитии злокачественного процесса. Зачастую не имея признаков морфологической перестройки, в данном регионе отмечаются нарушения метаболизма, являющиеся неблагоприятным фоном для прогрессирования неопластического процесса.

В связи с вышесказанным, разумным представляется предложение рассматривать перстневидноклегочный рак желудка как особую разновидность злокачественных новообразований желудка, и, следовательно, рационально выявить метаболические механизмы его развития для выработки патогенетически обоснованных подходов к лечению.

Цель исследования: изучить особенности гомеостаза опухоли у больных раком желудка различной гистоструктуры.

Задачи исследования:

1. Выявить сходство или различие эпидемиологических факторов развития рака желудка различной гистоструктуры, определить их влияние на развитие персгневидноклеточного рака желудка.

2. Исследовать изменения некоторых показателей гормонального гомеостаза в ткани рака желудка различной гистоструктуры, а также в соответствующих перифокальных зонах.

3. В сравнительном аспекте изучить свободно-радикальные процессы опухолевой ткани, ее перифокальной зоны у больных аденокарциномой, перстневидноклеточным раком и биморфной формой рака желудка.

4. Изучить особенности метаболизма ткани селезенки при различных гистологических формах рака желудка и обосновать использование химиоиммунотерапии при перстневидноклеточном раке желудка.

Научная новизна исследования:

В диссертационной работе впервые:

- в сравнительном аспекте изучен местный гормональный гомеостаз, включая основные половые гормоны, при перстневидноклеточном раке желудка, аденокарциноме различной степени дифференцировки и биморфной форме рака желудка;

-в сравнительном аспекте изучены свободнорадикальные процессы опухолевой ткани, ее перифокальной зоны у больных аденокарциномой, перстневидноклеточным раком и биморфной формой рака желудка; проведен сравнительный анализ состояния процессов перекисного окисления липидов в ткани селезенки у больных раком желудка различных морфологических типов;

- предложен метод химиоиммунокоррекции организма больного перстневидноклеточным раком желудка путем воздействия на орган иммунитета иммуномодулягорами и цитостатиками (Патент №2414890 от 27.03.201 1).

Научно-практическая значимость исследования

Получены новые знания о развитии перстневидноклеточного рака желудка, что может явиться базой для разработки патогенетически обоснованных способов воздействия на опухоль.

В составе комплексного лечения разработан и предложен метод химиоиммунокоррекции организма, пораженного злокачественной опухолью, путем воздействия на периферический орган иммунитета иммунопрепаратами и цитостатиками, модулирующий состояние свободнорадикальных процессов в ткани органа и оттекающей от нее крови, и способствующий двухлетней 50% выживаемости больных перстневидноклеточным раком желудка 1П-1У стадии. «Способ лечения перстневидноклеточного рака желудка» (Патент №2414890 от 27.03.2011).

Положение, выносимое на защиту Особенности метаболизма опухоли и ее перифокальной зоны, а именно, гормонального и свободнорадикального звена, обуславливает более агрессивное течение патологического процесса при перстневидноклеточном раке желудка.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 146 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики клинического материала и методов исследования, четырех глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 90 отечественных и 74 зарубежных источников, иллюстрирована 24 таблицами и 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сальникова, Мария Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Эпидемиологических факторов, достоверно способствующих развитию именно перстневидноклеточного рака желудка, не обнаружено. Напротив, внешние неблагоприятные факторы принимают минимальное участие в возникновении данной формы рака, в отличие от других гистологических форм рака желудка, при развитии которых эти воздействия имеют более выраженный характер.

2. Перстневидноклеточный рак желудка развивается на фоне выраженной локальной относительной гиперэстрогении (содержание эстрадиола в ткани опухоли в среднем равно 528,6±43,8 нг/г тк против 330,2±28,6 нг/г тк в интактной слизистой желудка) в сочетании с неизменной активностью прогестерона у женщин, и на фоне локальной относительной гиперандрогении (содержание тестостерона в ткани опухоли 174,5±14,9 нг/г тк против 4,3±0,35 нг/г тк в интактной слизистой желудка) в сочетании с повышением уровня прогестерона (174,5± 14,91 нг/г гк против 4,3±0,35 нг/г гк в интактной слизистой желудка) у мужчин. Это свидетельствует о более выраженном потенциале опухолевой зоны к прогрессированию роста.

3. Свободнорадикальные процессы в ткани перстневидноклеточного рака желудка более выраженно репрессированы, чем при других гистологических формах (уровень МДА в ткани опухоли составил 9,4±1,4 нмоль/г тк против 13,6±1,2 и 13,5±0,9 нмоль/г тк при аденокарциноме и сочетанной форме рака соответственно), на фоне значительного повышения активности каталазы на 61,2% относительно нормативных значений.

4. Сходство гормональной активности и свободно-радикальных процессов ткани перстневидноклеточного рака желудка и соответствующей перифокальной зоны говорит об отсутствии метаболических границ «опухолевого поля» и определяет более агрессивное течение патологического процесса при данной форме рака желудка.

5. В селезенке больных перстневидноклеточным раком желудка по сравнению с больными аденокарциномой желудка отмечается активация свободнорадикальных процессов с накоплением первичных и вторичных продуктов (содержание ДК и МДА на 46% и 57,4%о выше уровня у больных с аденокарциномой) и подавлением антирадикальной (содержание витаминов А и Е было в 3,5 и 10,4 раза соответственно ниже, чем у больных с аденокарциномой) и антиперекисной систем защиты (количество общих 8Н-групп ниже в 2 раза, чем при АК), что способствует нарушению функционирования органа периферического иммунитета.

6. Применение интраоперационной иммунохимиотерапии, проводимой непосредственно в сосуды селезенки, модулирует состояние свободнорадикальных процессов в ткани органа и оттекающей от нее крови, и способствует двухлетней 50% выживаемости больных перстневидноклеточным раком желудка 1П-1V стадии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Занимая одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости и смертности рак желудка входит в число наиболее распространенных форм злокачественных новообразований. Поздняя выявляемость и неудовлетворительные отдаленные результаты делают проблему лечения данной патологии одной из наиболее актуальных и сложных задач онкологии. В последние годы отмечается тенденция к некоторому увеличению случаев перстневидноклеточного рака (частота встречаемости колеблется от 3 до 46%) с параллельным снижением частоты аденокарциномы кишечного типа. Отсутствие явного прогресса в лечении рака желудка объясняется недостаточным знанием этиопатогенеза этого заболевания. Трудности в разрешении этой проблемы обусловлены многообразием причинных факторов и проявлений рака желудка, о чем свидетельствуют разные патогенетические основы и механизмы развития двух гистологически отличных типов: диффузного и интестинального. Поэтому нам представляется целесообразным выявление комплекса эндокринно-метаболических расстройств, которые могут привести к развитию различных морфологических форм рака желудка.

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей гомеостаза опухоли у больных раком желудка различной гистоструктуры.

Для достижения поставленной цели были сформулированы задачи исследования: выявить сходство или различие эпидемиологических факторов развития рака желудка различной гистоструктуры, определить их влияние на формирование перстневидноклеточного рака желудка; исследовать изменения некоторых показателей гормонального гомеостаза в ткани рака желудка различной гистоструктуры, а также в соответствующих перифокальных зонах; в сравнительном аспекте изучить свободнорадикальные процессы в опухолевой ткани, ее перифокальной зоне у больных аденокарциномой, перстневидноклеточным раком и биморфной формой рака желудка; изучить особенности метаболизма ткани селезенки при различных гистологических формах рака желудка и обосновать использование химиоиммунотерагши при перстневидноклеточном раке желудка.

В основу работы положены данные о 92 больных раком желудка: перстневидноклеточной структуры - 20 больных, биморфной гистоструктуры (аденокарцинома + перстневидноклегочный рак) - 30 больных, а также 42 больных с аденокарциномой желудка различной степени дифференцировки. Все больные находились на учете в ФГБУ «РНИОИ Минздравсоцразвития» с 2009 по 2011 годы с клинически и морфологически установленным диагнозом.

Группу для лабораторных исследований составили 68 пациентов в возрасте от 40 до 70 лет, которым было выполнено оперативное вмешательство в объеме резекции желудка и гастрэкгомии, в том числе циторедуктивной.

Сравнительный анализ контингента больных в изучаемых группах показал сопоставимость их по полу, возрастному составу, степени распространенности опухолевого процесса.

В настоящее время известно, что прогресс в борьбе со злокачественными новообразованиями может быть достигнут не только при совершенствовании методов диагностики и лечения, но, что оптимально, реализацией комплексной системы раннего выявления, основанной на знании факторов риска развития патологии и условий увеличивающих риск возникновения заболевания. Мы использовали эпидемиологический анализ и изучение историй болезни больных перстневидноклеточным раком желудка (первая группа), биморфной формой рака желудка (вторая группа) и больных аденокарциномой желудка различной дифференцировки (третья группа). Анамнез обследуемых пациентов изучали по разработанной нами анкете. В ней учитывались половозрастные характеристики, генетические особенности, особенности питания, вредные привычки, влияние экзогенных факторов внешней среды и ряд других факторов.

При проведенном анализе было показано, что заболеваемость перстневидноклеточным раком имела два пика, 40-50 и 60-70 лет, тогда как, при биморфной форме рака желудка большинство больных находилось в возрасте 40-60 лет, при аденокарциноме, этот интервал составил 50-70 лет. При анализе полового состава в исследуемых группах была прослежена следующая тенденция - при персгневидноклеточном раке преобладали женщины - 55%, при сочетанной форме рака соотношение мужчин и женщин было 50%) и 50%), при аденокарциноме большинство пациентов было представлено мужчинами - 66,8%. Полученные нами данные не расходятся с общепризнанными данными литературы (Zheng Н, Takahashi Н. et al., 2007).

Ряд исследований указывают на повышенный риск развития рака желудка, особенно диффузного, у пациентов с А (II) группой крови (Fuchs C.S, Mayer R.J., 1995, Белялова Н.С., Белялов Ф.И., 2005). При изучении особенности распространения антигенов ABO у больных раком желудка различной гистологической структуры, выявлено преобладание А (II) группы крови среди больных перстневидноклеточным раком - 45% против 23,3% и 28,6% при биморфной форме рака и аденокарциноме желудка соответственно.

Установлено, что низкий социально-экономический уровень повышает риск развития рака желудка. Высокая заболеваемость наблюдается в Японии, Китае, Корее, Южной и Центральной Америке, странах Европы, Скандинавских странах, а также в России (Сельчук В.Ю., Никулин М.П., 2003). Одним из наиболее значимых факторов, по-видимому, является питание. Но, несмотря на проводящиеся во всем мире обширные эпидемиологические исследования удалось установить лишь незначительную корреляцию между образом жизни и степенью риска при раке желудка (Stemmerman G.N., Kolonel L.N., 1978). Улучшение характера питания приводит к снижению частоты РЖ, в основном за счет кишечного типа рака, пропорция же диффузного рака увеличивается (Василенко И.В., Сургай H.H.,

2003). Harrison L.E. (1997) отмечает, что в отличие от кишечного рака, частота перстневидноклеточного не зависит от изменения диеты.

Согласно полученным нами данным, характер питания и наличие вредных привычек не являлись определяющими для развития перстневидноклеточного рака желудка, так 55% опрошенных не имели определенных пищевых предпочтений, или даже старались ограничивать себя в приеме «агрессивных» продуктов.

В некоторых исследованиях было показано повышение риска возникновения рака желудка в 1,5-3 раза среди курящих (Fuchs C.S, Mayer R.J., 1995). В нашем исследовании этот процесс отмечается в привычке поведения исследуемых групп больных в основном среди мужчин. Так, среди больных перстневидноклеточным раком курящие мужчины составили 40%, сочетанной формой - 30% и 35,7% среди больных аденокарциномой желудка.

При сравнении изучаемых форм рака желудка по наличию соматической патологии обращала внимание частая встречаемость у больных хронического гастрита и хронического холецисто-панкреатита. Так при перстневидноклеточном раке хронический гастрит выявлен у 35% больных, при биморфной форме у 33,3%, при аденокарциноме у 24% больных. Причем, в первых двух случаях хронический гастрит чаще наблюдался у мужчин - по 20%, против 15% и 13% у женщин соответственно, тогда как при аденокарциноме данная патология с одинаковой частотой наблюдалась у мужчин (12%) и женщин (12%). К особенностям хр. холецисто-панкреатита в исследуемых группах можно отнести явное преобладание женщин (15% против 5% мужчин) в группе перстневидноклеточного рака (р<0,05).

Проанализировав частоту встречаемости различных гистотипов рака желудка у сельского и городского населения, выявлено, что из общего числа опрошенных больных всех исследуемых групп две трети проживало в городе. В группах больных перстневидноклеточным раком и биморфной формой среди городского населения преобладали женщины - 40% против 25% мужчин в первой, и 40% против 30% во второй соответственно.

Среди жителей сельской местности наблюдалась обратная тенденция в сторону преобладания мужчин: в группе перстневидноклеточного рака оказалось 20% мужчин и 15% женщин; в группе биморфного рака 20% и 10% соответственно.

Иная картина наблюдалась при аденокарциноме желудка. Здесь в городской и сельской местности наблюдалось достоверное преобладание мужчин более чем в два раза по сравнению с женщинами.

Анализ воздействия на пациентов таких неблагоприятных факторов, как химические вещества (инсектициды, пестициды, ПАВ, бытовая химия), физическое воздействие (ИИ, электромагнитное излучение, вибрация) показал, что влиянию комплекса экзогенных факторов в большей степени подвергались больные биморфной формой рака желудка - 43,3%, тогда как в группе аденокарциномы - 33,3%. При перстневидноклеточном раке желудка только 20% больных отмечали воздействие внешних факторов (р<0,05).

Таким образом, указав на некоторые отличительные факторы относительно риска возникновения перстневидноклеточного рака, мы не обнаружили тех, которые бы достоверно способствовали развитию именно этой формы рака желудка. Напротив, оказалось, что внешние неблагоприятные факторы принимали минимальное участие в возникновении данной формы рака, в отличие от других гистологических форм рака желудка, при развитии которых эти воздействия имели более выраженный характер.

Ни клинико-морфологические, ни этиологические характеристики не дают в настоящее время однозначного ответа - в чем причина столь агрессивного течения перстневидноклеточного рака желудка. Почему, имея столь неплохие результаты при лечении ранних форм данного рака, мы видим противоположные результаты при распространенных формах перстневидноклеточного рака?

Опухоли желудка способны секретировать широкий спектр гормонов и биологически активных веществ. В опухолях желудка часто выявляют клетки с признаками эндокринной дифференцировки, на основании чего можно полагать важную роль гормонов в патогенезе развития рака желудка. В настоящее время также не оспаривается роль дисбаланса антиокислительных факторов и активности свободнорадикального окисления липидов в канцерогенезе. А слизистая желудка, как ткань с высоким уровнем пролиферации и быстро обновляющимся клеточным составом, считается более «подготовленной» к развитию злокачественных опухолей. В этом случае значимо увеличивается вероятность дисбаланса в нормальном функционировании окислительных процессов и облегчается переход в «канцерогенезный» диапазон соотношения перекисное окисление (ПО)-антиоксиданты (Лю Б.Н., 2003).

При изучении некоторых особенностей гормонального гомеостаза и состояние свободно-радикальных процессов в ткани опухолей желудка различного гистологического строения выявились отличительные особенности в метаболизме перстневидноклеточного рака.

Так, в ткани перстневидноклеточного рака желудка у мужчин уровень прогестерона и эстрадиола был повышен в 3,5 3,8 и раза по сравнению с условно-интактной слизистой. Считается, что прогестерон устраняет стимулирующее влияние эстрогенов за счет ингибирования синтеза рецепторов эстрадиола, а также за счет индукции ферментов метаболизма эстрогенов. Также показано, что прогестерон вызывает замедление клеточного цикла и индукцию апогпоза клеток рака эндометрия (Мое ВС. е! а1. 2009). При перстневидноклеточном раке уровень коэффициента соотношения эстрадиол/прогестерон в опухоли у женщин увеличился на 57%, а в ткани опухоли мужчин коэффициент достоверно не изменился относительно контроля. Это свидетельствует о том, что в ткани опухоли у женщин количество прогестерона было недостаточно для подавления активности эстрадиола. Интересно, что другим морфологическим формам рака желудка свойственно изменение коэффициента соотношения эстрадиол/прогестерон в сторону большей активности прогестерона и соответственно уменьшение соотношения по сравнению с показателями условно-интактной слизистой. Риск возникновения рака определяется не только эстрогенами и избыточной стимуляцией ими ткани-мишени, но и действием андрогенов, в частности тестостерона, поскольку они регулируют секрецию факторов роста (Берштейн Л.М., 2004). Коэффициент соотношения эстрадиола к тестостерону также выделялся при перстневидноклеточном раке желудка. У мужчин относительно интактной ткани он был снижен в 11,7 раз, тогда как в ткани опухоли других морфологических форм желудка независимо от пола этот показатель был снижен в среднем 3,7 раза.

В группе больных мужчин с перстневидноклегочным раком уровень тестостерона возрос в десятки раз и превышал показатель в контроле более чем в 40 раз. Это отразилось и на коэффициенте соотношения тестостерона и прогестерона. При перстневидноклеточной форме рака у мужчин отмечалось увеличение коэффициента в 13 раз, у женщин увеличение произошло в 6 раз. В остальных вариантах рака желудка изменение коэффициента не имело достоверных отличий от показателя в условно-интактной слизистой. Соотношение же тестостерона к эстрадиолу значительно изменилось только у мужчин в ткани опухоли перстневидноклеточного рака (увеличилось в 10,5 раз).

Проведенное нами исследование содержания пролактина у больных раком желудка, не выявило активного участия гормона в развитии данного злокачественного процесса. Однако здесь опять стоит отметить перстневидноклеточный рак желудка, при котором наблюдалось снижение активности гормона у мужчин на 24,6 % по сравнению с контрольными показателями.

Из представленных данных видно, что в целом при развитии злокачественного процесса в желудке активность стероидов повышается, и состояние местного гормонального гомеостаза в значительной мере зависит от взаимоотношений половых гормонов. Несомненно участие прогестерона в злокачественной трансформации желудка. На это указывает не столько его повышенный уровень в ткани опухоли, сколько выраженные половые различия соотношения его с эсградиолом и тестостероном.

В этом аспекте особо выделяется перстневидноклеточный рак, ткань которого характеризовалась выраженной локальной относительной гиперэстрогенией на фоне неизменной активности прогестерона у женщин и локальной относительной гиперандрогенией на фоне повышенного уровня прогестерона у мужчин.

При изучении свободнорадикальных процессов и процессов антиоксидантной защиты в ткани опухоли обнаружено снижение уровня одного из продуктов ПОЛ - МДА вне зависимости от гистологического типа.

Ткань перстневидноклеточного рака характеризовалась разнонаправленной активностью антиокислительных ферментов: активность СОД была снижена практически в 3 раза относительно нормативных значений, а кагалазы, напротив, повышена на 61,2%. Величина коэффициента СОД/каталаза, отражающего эффективность работы одного из естественных каскадов антиокислительных ферментов, при перстневидноклеточном раке была в 4,4 раза ниже показателя в условно интактной слизистой. Интересно, что все исследуемые показатели в ткани опухоли при сочетании в ней перстневидноклеточного рака и аденокарциномы вне зависимости от степени ее дифференцировки достоверно не отличались от значений в ткани перстневидноклеточного рака.

В целом можно говорить о том, что в ткани злокачественных опухолей желудка различного гистологического строения свободнорадикальные процессы были репрессированы. Вместе с тем, имеются принципиальные различия изучаемого звена метаболизма ткани перстневидноклеточного рака от других форм рака желудка. Так результаты, полученные при исследовании ткани аденокарциномы различной степени дифференцировки, согласуются с данными литературы о состоянии свободнорадикальных процессов при злокачественной трансформации, росте и развитии опухоли (Galeotti Т., Borello S., Masotti L., 2001, Singh S.V., Brunnerrt S.R. et al., 1990). В ткани же перстневидноклеточного рака активность СОД была подавлена более выражено, чем в ткани аденокарциномы, а активность каталазы при этом значимо превосходила показатели, как в интактной слизистой так и в ткани низкодифференцированной аденокарциномы. И это происходило на фоне значимо низкого образования продуктов ПОЛ. Очевидно, что приоритетным действием каталазы в данном случае является не ее активность как фермента-антиоксиданта. Возникает вопрос: что обеспечивает повышенная активность каталазы в ткани, имеющей полный или частичный клеточный состав перстневидноклеточного рака?

Мы предположили, что в случае перстневидноклеточного рака функциональная перестройка идет еще «дальше» назад в филогенетическом отношении, постепенно превращая эту опухоль в подобие первых многоклеточных, а вернее в клеточную систему, с присущей ей полной автономией секреторных, сократительных и координирующих функций. И в такой системе каталаза выполняет функцию запасания энергии в виде макроэргов. Это предположение требует дальнейшего подтверждения, но вполне имеет право на существование.

Зачастую не имея признаков морфологической перестройки, в ткани, непосредственно прилегающей к опухоли, отмечаются нарушения метаболизма, являющиеся неблагоприятным фоном для прогрессирования неопластического роста. В связи с вышесказанным и учитывая особенности роста и распространения перстневидноклеточного рака, наряду с изучением гормонального статуса и свободно-радикальных процессов ткани опухоли различных гистотипов рака желудка, были исследованы также образцы ткани, непосредственно прилегающей к патологическому очагу (перифокальная зона). При анализе гормонального статуса ткани перифокальной зоны различных гистотипов злокачественных образований желудка обнаружилась сходная направленность изменений показателей у мужчин и у женщин. Интересной оказалась разница в активности стероидов в перифокальной зоне при перстневидноклеточном раке у мужчин и женщин. Так, в ткани перифокальной зоны содержание прогестерона увеличивалось в 3,8 раза у мужчин и 1,3 раза у женщин. Активность эстрадиола у мужчин была повышена в 3 раза относительно интакгной слизистой, у женщин в 1,9 раза. Уровень тестостерона в образцах ткани был повышен в 41 и 9,5 раз соответственно у мужчин и женщин.

Для выяснения участия окружающего опухоль региона в рецидивировании и метастазировании неоплазмы, состояние метаболизма в перифокальной зоне важно сравнить с процессами, происходящими в самой опухолевой ткани.

Отличительной чертой метаболизма перифокальной зоны перстневидноклегочного рака было сходство ее гормональной активности с тканью самой опухоли и изменения у больных обоего пола были однонаправленным. Активность стероидов в перифокальной зоне опухолей других морфологических типов была подавлена или, наоборот, усилена по сравнению с гормональным статусом неоплазмы.

Наиболее выраженный характер различий между показателями в опухолевом очаге и в перифокальной зоне был показан при сравнении коэффициентов соотношения половых гормонов. Особенно интересным в этом плане также оказался перстневидноклеточный рак, в перифокальной зоне которого активность самих половых гормонов, так и их соотношение друг к другу не отличалось от опухолевой ткани.

При изучении состояния свободно-радикальных процессов в перифокальной зоне различных гистологических типов рака желудка были отмечены достоверные изменения в уровнях активности СОД и каталазы. Активность СОД в перифокальной зоне перстневидноклеточного рака была подавлена относительно интактной ткани, в то время как активность каталазы повышена. Соответственно, коэффициент соотношения

СОД/каталаза достоверно отличался в перифокальной зоне по сравнению с показателем в интактной слизистой и был снижен в среднем в 6,2 раза.

Уровень одного из продуктов ПОЛ - МДА во всех исследованных образцах изменялся в сторону снижения. В гкани перифокальной зоны перстневидноклеточного рака этот показатель уменьшился более выражено, чем в ткани перифокальной зоны опухоли остальных гистологических типов - на 56% по сравнению с контрольными значениями.

Обобщая полученные данные о состоянии процессов ПОЛ в перифокальной зоне злокачественных опухолей желудка необходимо отметить их некоторое сходство с тканью самих опухолей. В этом смысле опять же выделялся только перстневидноклеточный рак, в ткани которого активность СОД была на 33 % ниже, чем в ткани соответствующей перифокальной зоны.

К числу сильных стрессорных факторов, вызывающих снижение защитно-компенсаторных процессов в органах иммунной системы можно отнести рост опухоли в организме. Известно, что центральные (тимус) и периферические (селезенка) органы иммунной системы чувствительно реагируют на воздействие неблагоприятных факторов, к которым относится опухолевый рост, развитием толерантности иммунной системы. В этой связи одним из наиболее перспективных и динамично развивающихся методов терапии злокачественных новообразований является иммунотерапия. Известно, что фенотип иммунокомпетентных клеток и их функциональная активность напрямую зависят от структурно-функционального состояния клеточных мембран. В свою очередь последнее обстоятельство непосредственно определяется уровнем процессов пероксидации.

При проведении сравнительного анализа активности свободнорадикальных процессов и ферментативного звена антиокислительной защиты в ткани селезенки у больных раком желудка различных морфологических типов было показано, что в селезенке больных перстневидноклеточным раком происходило накопление первичных и вторичных продуктов ПОЛ - ДК и МДА. При этом за счет уменьшения в 2,5 раза функциональных групп белков снижалось в 2раза количество общих 8Н-групп в ткани органа. В 3,5 и 10,4 раза соответственно ниже, чем у больных с аденокарциномой было содержание витаминов А и Е.

В целом можно констатировать, что в селезенке больных перстневидноклеточным раком желудка по сравнению с больными аденокарциномой желудка отмечается подавление антирадикальной и антиперекисной систем защиты и активация свободнорадикальных процессов с накоплением первичных и вторичных продуктов.

Обнаруженные особенности протекания свободнорадикальных процессов, то есть нарушение структурно-функциональной целостности систем, в ткани селезенки у больных перстневидноклеточным раком желудка натолкнули нас на мысль о поиске патогенетически обоснованной терапии, направленной на некоторую иммунологическую реабилитацию именно для тех больных, которым нет необходимости проводить при оперативном лечении спленэктомию. Учитывая сопутствующую иммуносупрессию организма больных злокачественными опухолями, нами был предложен метод химиоиммунокоррекции организма, пораженного злокачественной опухолью, путем воздействия на орган иммунитета иммуномодуляторами и цитостатиками (Патент №2414890 от 27.03.2011). Метод основан на интраоперационной интраартериальной химиотерапии непосредственно в селезеночную артерию с одномоментной иммунотерапией реафероном альфа2. В послеоперационном периоде после плазмафереза больному проводился повторный курс аутогемохимотерапии на клеточной массе и иммунотерапия реафероном альфа2 на аутоплазме.

Предлагаемым способом было пролечено 10 больных перстневидноклеточным раком желудка Ш-1У стадии. В сроки 24 -29 месяца без признаков прогрессирования процесса наблюдаются 5 человек. Таким образом, двухлетняя выживаемость больных пролеченных предложенным способом составила 50%, тогда как по данным литературы при распространенных формах перстневидноклеточного рака выживаемость колебалась от 11,4% до 35% (Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. и соавт., 2008, Уоо С.Н., е1 а1., 1999). Эти результаты сопоставимы с литературными данными, о положительном эффекте от включения иммунопрепаратов в схемы лечения аденокарциномы желудка (Зырянов Б.Н. и соавт., 1998).

Помимо выраженного клинического эффекта от примененной терапии, заключающейся в продолжительности жизни больных, были отмечены изменения некоторых показателей свободнорадикальных процессов в крови, взятой во время операции из сосудов селезенки. Было найдено, что до проведения примененного лечения в мембранах эритроцитов больных перстневидноклеточным раком желудка основной группы отмечались признаки активации свободнорадикальных процессов. Это выражалось в повышении уровня вторичных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида (МДА), снижения активности ферментативного и неферментативного звена антирадикальной и антиперикисной защиты. Только активность каталазы, напротив, была повышена на 33,2%. Это приводило к снижению в 1,8 раза значений коэффициента СОД/каталаза, характеризующего работу физиологического каскада антиокислительных ферментов.

В плазме крови больных до лечения также найдено подавление активности неферментативного звена антиокислительной защиты — содержание витаминов Е и А было снижено по сравнению с показателями у здоровых доноров в среднем на 70,1%. Отмечено увеличение активности каталазы на 30,8%> и повышение в плазме крови больных уровня суммарной пероксидазной активности (СПА) в 7,6 раза по сравнению с показателями у здоровых доноров, что принято рассматривать как показатель нарушения целостности клеточных мембран, в результате которого происходит утечка внутриклеточных ферментов.

Полученные результаты указывали на наличие в организме больных раком желудка до проведения оперативного пособия оксидативного стресса, сопровождающегося нарушением структурно-функциональной целостности мембран форменных элементов крови.

Непосредственно после интраоперационной химиоиммунокоррекции было получено косвенное подтверждение восстановления структурно-функциональной целостности клеток органа периферического иммунитета. Так, в эритроцитах крови из сосудов селезенки были отмечены значимые изменения: наблюдалось повышение уровня витаминов Е и А в мембранах эритроцитов 3,3 и 2,1 раза соответственно относительно показателей до лечения. В плазме крови после лечения также наблюдалось повышение уровня витаминов-антиоксидантов в среднем в 2,3 раза.

Изучив показатели свободнорадикальных процессов в лимфоцитах и нейтрофилах крови из сосудов селезенки больных перстневидноклеточным раком желудка на этапе до лечения, были обнаружены признаки дискоординации в функционировании ферментативного звена антиокислительной системы. В этот срок отмечался диссонанс в содержании первичных и конечных продуктов ПОЛ.

После лечения обнаружены изменения в лимфоцитах и нейтрофилах -накопление витаминов А и Е, снижение по сравнению с фоновыми показателями активности СПА и увеличение активности каталазы, изменение содержания продуктов ПОЛ, которые отражали модулирующее влияние данной схемы лечения на звенья антиокислительной защиты клеток крови, выделенных из селезенки больных перстневидноклеточным раком желудка.

Полученные результаты показывают, что у больных перстневидноклеточным раком желудка до применения интроперационной инкубации химиопрепатаров с реафероном в селезенке, происходит усугубление метаболических нарушений, связанных с наличием в их организме оксидативного стресса. Проведение предложенной химиоиммуннотерапии больным перстневидноклеточным раком желудка напротив, способствует сохранению и даже некоторому накоплению эндогенных антиоксидантов в клетках крови из сосудов селезенки больных и снижению содержания в них продуктов ПОЛ. При этом особо надо отметить влияние примененного метода терапии на уровень витамина А в селезенке больных, учитывая его важную роль в функционировании именно лимфоидной ткани, а так же гот факт, что дополнительное введение витамина А повышает чувствительность опухолей к воздействию цитостатиков. Повышение же уровня токоферола обусловливает защиту микросомальных ферментов от ингибирующего влияния опухоли и токсических метаболитов цитостагика, восстанавливая нормальный уровень их экскреции.

Положительный эффект от предложенного нами метода интраоперационной инкубации в селезенке химиопрепаратов с иммуностимулятором реафероном у больных перстневидноклеточным раком желудка, а также выявленные изменения протекания процессов ПОЛ в условиях такой терапии доказывают патогенетическую значимость свободнорадикального звена метаболизма селезенки. Все это свидетельствует об урегулировании и дальнейшем поддержании нормальной проницаемости клеточных мембран, создании условий для возрастания спонтанной трансформации и повышения функциональной активности клеток органной крови, а также косвенно указывает на участие иммунных процессов при росте неоплазмы в желудке. Что в свою очередь, позволяет использовать предложенный метод в качестве дополнения к противоопухолевой терапии больных перстневидноклеточным раком и проводить дальнейшее развитие иммуномодулирующей терапии рака желудка.

Принимая во внимание, что перстневидноклеточный рак является по сравнению с другими морфологическими типами быстро прогрессирующей формой рака желудка, состояние гомеостаза его перифокальной зоны расценивается как имеющее более благоприятные условия для распространения злокачественного процесса в самом органе. Сходство состояния гормонального статуса перифокальной зоны и опухолевого очага этого варианта рака позволяет предположить, что «опухолевое поле» не имеет метаболических границ, по крайней мере, в том регионе, который был нами исследован. Важным моментом в обоих случаях является сниженный уровень прогестерона, что говорит о более выраженном потенциале опухолевой зоны к прогрессированию роста, не контролируемого защитной антипролиферативной активностью этого гормона. Отсюда возникает вопрос: а целесообразно ли выполнение резекций желудка в пределах видимо здоровых тканей при распространенных формах перстневидноклеточного рака желудка?

Сравнивая состояние метаболизма ткани окружающей опухолевый очаг при разных морфологических формах рака желудка, возникает мысль о том, что аденокарцинома в сочетании с перстневидноклеточным раком занимает как бы промежуточное положение между аденокарциномой и перстневидноклеточным раком в самостоятельном варианте. Однако, для подтверждения такого предположения необходимы исследования различных аспектов злокачественного роста в желудке в динамике, что возможно только в условиях эксперимента.

С нашей точки зрения, изменения, выявленные при изучении метаболического состояния перифокальной зоны при перстневидноклеточном варианте рака: выраженная локальная гиперэстрогения на фоне неизменной активности прогестерона у женщин и локальной гиперандрогения на фоне повышенного уровня прогестерона у мужчин, а также, выраженное увеличение активности СОД и неизменный уровень МДА, являются патогенетическими моментами, определяющими более агрессивное течение патологического процесса при перстневидноклеточном варианте рака желудка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сальникова, Мария Михайловна, 2012 год

1. Адамян М.Л. Роль некоторых метаболических и морфологических изменений эндометрия в патогенезе рака тела матки. Дисс.канд. мед. Наук. Ростов-на-Дону, 2011. 168с.

2. Белоус Т.А. Клиническая морфология рака желудка // Рос. онк. журнал- 2001.-№1, -С.46.

3. Белоус Т.А. Морфология начального рака желудка //Рос. онкол. журнал 1998, - №3. - С. 38-42.

4. Белоус Т.А., Литвинова Л.В. и соавт., Прогностическое значение морфологических параметров рака желудка// Рос. онк. журнал №2. 1997, -С. 13-17.

5. Белялова Н.С., Белялов Ф.И., Факторы риска и профилактика рака. Часть 1 .Клиническая медицина. 2005. №11. -С. 17-21

6. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология. СПб., 2004, 341 С.

7. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб., 1998.

8. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез // Природа. 2000. №3. -С.22-27.

9. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб., 2000.

10. Берштейн Л.М. Феноменальный эстроген и эстрогенный феномен// Природа №9, 2003.

11. Бобро вский М.Ю., Хотченкова Н.В., Кузина И.Н. Патогенетические подходы к гормонотерапии рака желудка. // Кремл. Мед.: Клин, вести. 2000. - № 2. - С. 54-57.

12. Василенко И.В., Садчиков В.Д., Галахин К.А. и др. Предрак и рак желудка: этиология, патогенез, морфология, лечебный патоморфоз. -К.:Книга плюс, 2001.-С.9-54.

13. Василенко И.В., Сургай H.H., К вопросу об этиологии и патогенезе диффузного и кишечного типов рака желудка.// Вопросы онкологии, 2003. Том 49. № 2. С. 239-244.

14. Верескунова М.И., Эндокринно-метаболические механизмы развития гиперпластических процессов органов женской репродуктивной системы в пери- и посгменопаузе. Дисс.канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. -2011. 275с.

15. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М."Наука". 1972. 252с.

16. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н. Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях // Биохимия. 2001. - Т. 66, №2. - С. 273-278.

17. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007г. ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. -М.: Мед. информ. аг-во, т. 20, №3 (прил. 1 ), 2009. - С. 158

18. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004г//Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.-2006,-т. 17, №3. С. 11-19,43-48, 70-83

19. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д. Современные стратегии хирургического лечения РЖ //Современная онкология, том2. №1. 2000. - С. 4-10

20. Деев. М.Н., Старинин A.C., Терехина H.A. и соавторы. Состояние свободнорадикального окисления в сыворотке крови больных с диагностированной шизофренией. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. - №2. - С. 204.

21. Дикштейн Е.А., Василенко И.В. Гистогенез и морфологические особенности рака желудка//Архив патологии 1977.-Вып. 1 - С. 11-17;

22. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л., 1987

23. Дмитренко А.П., Малейко МЛ. Перстневидно-клеточный рак желудка. Онкоэпидемиологические особенности. Проблемы диагностики и лечения //Сб. Знания молодых- будущее нации. Ростов-на-Дону, 2003., -С.41-43.

24. Дмитриенко А.П. Прогностические факторы в лечении перстневидно-клеточного рака желудка: Дисс. .канд.мед.наук. Ростов н/Д -2004.

25. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этиология злокачественных заболеваний в кн. Канцерогенез.-М.: Научный мир, 2000.-С.26-30,34-56.

26. Зырянов Б.Н., Коломиец Л.А., Тузиков С.А. Рак желудка: профилактика, ранняя диагностика, комбинированное лечение, реабилитация.- Томск. -1998,- 528 с.

27. Илларионов М.Ю. Биохимические процессы, лежащие в основе свободнорадикального окисления, механизмы антирадикальной защиты, оценка их эффективности у онкологических больных /Онкология/ Медицинские статьи. 2004.

28. Какарыкин О.Я. Влияние антиоксидангов и фенобарбитала на ферменты метаболической активации циклофосфамида у крыс // Эксперим. онкология. 2001. - 23, № 3. - С.213-216.

29. Кампанелла Л. Некоторые причины возникновения опухолей: точка зрения химика-аналитика // Экспериментальная онкология. 2001. -№23,- С. 76-77.

30. Кибарова Г.Р., Камарли З.П., и соавт. Клинические особенности и морфофункциональные изменения пораженных участков слизистой оболочки при раке желудка у лиц молодого возраста. Вопросы Онкологии. 2009, том 55, №6. - С. 775-779.

31. Комарова Е.Ф. Патогенетические аспекты злокачественных новообразований легкого. Автореф. дисс.докт.биол. наук. Ростов-на-Дону. 2011. 50 с.

32. Кондакова И.В. Регуляция пролиферации и аппоптоза опухолевых клеток свободными радикалами. Автореф. дис. . доктора мед наук, Томск,- 2005.

33. Корман Д.Б. Антиоксидантный статус организма и рак. // Высокие технологии в онкологии: сб. науч. тр. V Всерос. съезда онкологов. -Казань, 2000.-С. 177-178.

34. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности катал азы // Лаб. Дело. 1988. - № 1. - С. 16-18.

35. Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Кучерянц В.Г. и соавт. Уровень продуктов перекисного окисления липидов в крови больных болезнью Паркинсона разного возраста. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 19946. - №2. - С. 209.

36. Кучерова Т.И. Роль моноаминооксидазы и нейрогуморальных факторов в патогенезе злокачественного процесса. Дисс.докт.биол.наук. -Ростов н/Дону, 2002.

37. Кушлинский Н.Е., Богов Р.К., Патютко Ю.И., Лякина Л.Г. Половые стероидные гормоны и их рецепторы при опухолях поджелудочной железы. Бюлл. эксперим. биол. мед. 1998: 197-200

38. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Дегтярь В.Г. и др. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода. Вестник ОНЦ РАМН. 1996. -С. 42-46

39. Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. и др. Рецепторы роста и половых стероидных гормонов при аденоматозе эндометрия. Вестн. ОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 1998. № 2. -С. 35-38

40. Локтионова О.В. Предоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении перстневидно-клеточного рака желудка // Автореф. дисс. .канд наук, Обнинск, 2009.

41. Лю Б.Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция). Алмагы: КазН'ГУ. - 2003. -808с.

42. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке (обзор) // Биохимия. 1998. - Т.З, вып.7. - С. 1007-1019.

43. Манойлов С.Е. Биохимические основы злокачественного роста. -Л., «Медицина», -1971,- 229 С.

44. Манойлов С.Е. Роль каталазы в энергетическом обмене.// В сб.: Межвузовский сборник научных работ. Йошкар-Ола. - 1981. - С. 237-254.

45. Маркин И.Е., Доманин A.A. Перстневидно-клеточный рак желудка. — Тверь: Триада, 2005. - 88 С.

46. Меньшикова Е.Б., Зегков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь H.A. и др. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. -Новосибирск. 2008 .- 283 С.

47. Мерабишвили В.М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне // Практическая онкология. №3(7). 2001.

48. Неред С.H., Клименков A.A. Хирургическое лечение рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования// Вопросы онкологии. 2005. - Т.49. - С.75-80

49. Неред С.Н., Клименков A.A., Стилиди И.С. и другие Перстневидноклеточный рак желудкажлинико-морфологические аспекты, результаты хирургического лечения и прогноз // Вопросы онкологии. Т.52, №3. 2006. - С. 294-300

50. Никулин A.A., Дунаев В.В. Роль прямых и опосредованных реакций в механизме противоопухолевого эффекта тиофосфамида.//В кн.: «Биология и фармакология опухолевого процесса» под ред. А.А.Никулина и Е.А.Строева. Научные труды. Рязань. 1974. Т.48. С.65-79.

51. Никулин М.П., Любченко Л.Н., Сельчук В.Ю. и соавт. Наследственный рак желудка: молекулярно-генетические и клинические аспекты// Современная онкология №2. Том 8. 2006. - С. 22-27.

52. Оковитый C.B. Клиническая фармокология антиоксидантов. "ФАРМиндекс-Практик" выпуск 5. 2003 - С. 85-111.

53. Пальмина Н.П. // Юбилейная конференция, посвященная 85-летию академика Н.М. Эмануэля «Свободные радикалы и антиоксидаты в химии и биологии». Москва, 29 сент., 2-4 окт., 2000. - С. 127-130.

54. Патент №2414890 от 27.03.2011 (СПИСОК отчета)

55. Перевощиков А.Г., Стилиди И.С., Делекторская В.В., Неред С.Н., Клименков A.A. Перстневидноклеточный рак желудка: клинико-морфологические аспекты,результаты хирургического лечения и прогноз. Вопросы онкологии, 2006.-№ 3.-С.294-300

56. Пескин A.B. Взаимодействие активного кислорода с ДНК// Биохимия. 1997,- Т. 62, вып. 12,- С. 1571-1578.

57. Прохорова В.И., Машевский A.A., Державец Л.А. 2007. http://www.doktonby/medicine/detail.php?ID=3873

58. Русин Е.В., Афонина Г.Б., Брюзгина Т.С., Белый A.B. К вопросу о применении антиоксидантов для коррекции иммунных растройств. // В кн.

59. Биоантиоксидант: матер, межд. симп. в рамках межд. выставки "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека" (16-19 сентября). Тюмень. 1997. -С.116-118.

60. Сельчук В.Ю., Никулин М.П.// Особенности питания и факторы окружающей среды. РМЖ 2003 г, том 1 1, № 26 ОНКОЛОГИЯ.

61. Сидоренко Ю.С., Кучерова Т.И., Орловская Л.А. Эндокринные и медиаторные системы при раке желудка. Ростов/Дон. РГМУ. 2000. - С. 144.

62. Сидоренко Ю.С., Чирвина Е.Д., Тютюнова A.M. Эндокринная система и рак легкого. Ростов н/Д, - 1994. - 128 с.

63. Скоропад В.Ю. и соавт. Закономерности развития рецидивов и метастазов перстневидноклеточного рака желудка после комбинированного и хирургического лечения // Вопросы онкологии. 2007, том 53, - №5, -С.538-543.

64. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Влияние морофлогического строения рака желудка на закономерности развития рецидивов и метастазов // Вопросы онокологии. т.55, №1. - 2009. - С.60-65.

65. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Локтионова О.В. Перстневидноклеточный рак желудка: особенности клинического течения и метастазирования, результаты комбинированного и хирургического лечения. Онкохирургия. Междунородный конгресс. №1, 2008, с.-38.

66. Смирнова Л.П., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. и др. Зависимость активности антиокислительных ферментов от митотического индекса опухолей молочной железы // Сибир. онкол. журнал. 2002. - №2. -С. 47-51.

67. Смолякова P.M., Залуцкий И.В., Фрадкин С.З., Мавричев С.А. Эндогенная интоксикация у больных с генерализованными формами злокачественных новообразований в динамике эфферентной терапии // Эфферентная терапия. 2004. Т. 10. №1. - С.42-46.

68. Соухами Р., 'Гобайс Дж., Рак и его лечение. Москва. 2009, - С. -214-215.

69. Степанов И.В., Завьялова М.В., Григорьева Е.С. и соавтоы Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности интестинального и диффузного типов карцином желудка // Сибирский онкологический журнал. т.40, №4. - 2010. С. 55-66.

70. Сьюрала М., Варис К., Сиппонен П. канцерогенез в верхнем отделе пищеварительного тракта. Гастроэнтерология. В 3 частях. Часть 1. Пищевод, желудок: Под ред. Дж.Х. Барона, Ф.Г. Муди. М.: Медицина, -1988.-304 с.

71. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. М.: Медицина, -1983. - 256 с.

72. Тодоров И.Н. Митохондрии: окислительный стресс и мутации митохондриальной ДНК в развитии патологий, процессе старения и апоптоза // Рос. химич. журнал. -2007. Т. LI, №1. - С.93-106.

73. Федосов A.B., Семейкин A.B. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 1. - С. 9-20.

74. Фроумен Лоренс А. Эндокринные проявления опухолевых болезней. Внутренние болезни. Книга 8. Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. М.: Медицина. 1996. 320 е., Глава 303.

75. Харагезов Д.А. Показатели гормонального и медиаторного гомеостаза при комплексном лечении больных раком желудочно-кишечного тракта. Дисс.канд. мед. Наук Ростов-на-Дону, 2006. 129с.

76. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевой подход. М.:Изд-во МГУ, - 1997.-252с.

77. Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А., Годжело Э.А. Ранний рак и предопухолевые заболевания желудка М.:ИздАТ, - 2002.-256 с.

78. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Москва. 2012.

79. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году, Моска. 201 1.

80. Шляхова О.В. Некоторые патогенетические особенности новообразований желудка. Дисс.канд.мед.наук. Ростов н/Дону, - 2010.

81. Щепотин И.Б., Эванс С.Р. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению. Киев «Книга Плюс» -- 2000.-227С.

82. Юшков П. В. Роль эндокринных факторов в развитии рака желудка. //Архив Пагол. 1998. - 3. - С. 67-70.

83. Якубовская Р.И., Ненмцова В.Р., Сургай В.В. и др. Коррекция гомеостаза у онкологических больных препаратом лапрот. // Российский онкологический журнал. 1996. -№2. - С. 10-12.

84. Ahn В., Han B.S., Kim D.J. et al. Immunohistochemical localization of induciblr nitric oxide synthase and 3-nitrotyrosine in rat liver tumors induced by N-nitrosodiethylamine // Carcinogenesis. 1999. - Vol. 20, № 7. - P. 1337-1344.

85. Banka C.B., Lund C.V., Nguyen M.T. Estrogen induces lung metastasis through a host compartment specific response // Cancer Res. 2006. -Vol. 66, № 7. - P. 3667-3672.

86. Beauchamp C., Fridovich 1. Superoxide dismutase: Improved assays and assayapplicable to acrylamide gels. // Anal. Biochem. 1971. - vol.44. - p. 276-281.

87. Bianchi M.S., Bianchi N.O., Bolzan A.D. Superoxide dismutase activity and superoxide dismutase 1 gene metylation in normal and tumoral human breast tissues. //Cancer Genet, and Cytogenet. - 1992. - 59, № 1. - C. 26-29.

88. Brockman J.L., Schroeder M., Schuler L.A. Prolactin activates the cyclin. D1 promoter via the JAK2-STAT pathway // Mol. Endocrinol. 2002. -Vol. 16.-P. 774-784.

89. Chang Y.T., Wu M.S., Chang C.J. et al. Preferential loss of Fhit expression in signet-ring cell and Krukenberg subtypes of gastric cancer // Lab.Invest. — 2002. -Vol.82(9). P.1201-8.

90. Chuang C.H., Hu M.L. Effect of dietary vitamin E and selenium on DNA damage in fresh and frozen tissues // Int J Vitam Nutr Res. 2005. - Vol. 75. -P. 251-256.

91. Correa P., Cuello C, Duque E., Burbano L. C, Carcla F. Т., Bolanos O., Brown C, Haenszel W. Gastric cancer in Colombia. III. Natural history of precursor lesions. — Journal of the National Cancer Institute, 1976, 57, 1027— 1033.

92. Dincer Y, Akcay T, Tortum OB, Dogusoy G. Nitric oxide and antioxidant defense in patients with gastric cancer. Dig Dis Sci. 2006 Aug;51(8):1367-70.

93. Dincer Y, Himmetoglu S, Akcay T, et al. Prognostic significances of oxidative DNA damage evaluated by 8-hydroxy-deoxyguanosine and antioxidant enzymes in patients undergoing resection of gastric and colon carcinoma. Neoplasma. 2007;54(2):131-6.

94. Dutz W„ Kohout E., Vessal K. Epidemiologic studies gastric carcinoma: comparison between Iranians and two racial groups in the USA. — Israel Journal of Medical Sciences, 1979, 15, 410—413

95. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other diseases // Nat. Med. 1995. - Vol. 1. - P. 27-31.

96. Fox Sb, Gasparini G, harris Al. Angiogenesis: Pathways and link to trial design and anticancer drugs. Lancet Oncol 2001; 2;278-89

97. Frommel T.O., Zarling E.J. Chronic inflammation and cancer potential role of Bcl-2 gene family members as regulators of cellular antioxidant status. // Med. Hypotheses. 1999. -52. № 1. - C. 27-30.

98. Fuchs CS, Mayer RJ: Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995 ;333( 1 ):32-41

99. Gackowski D., Kowalewski J., Siomek A. Oxidative DNA damage and antioxidant vitamin level: comparison among lung cancer patients, healthy smokers and nonsmokers // Int J Cancer. 2005. - Vol. 114.-P. 153-156.

100. Galeotti T., Borello S., Masotti L. Oxy-radical sources, savender systems and membrane damade in cancer cell// Oxygen radicals: Systemic Events and Disease Processen.- Basel: Karger, 1990,- P. 129-148;

101. Goto T., Haruma K., Kitadai Y. et al. Enhanced expression of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine in gastric mucosa of gastric cancer patients // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5, № 6. - P. 1411-1415.

102. Jaiswal M., La Russo N.F., Burgart L.J., Gores G.J. Inflammatory cytokines induce DNA damage and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism // Cancer Res. 2000. - Vol. 50, № 1. -P. 184-190.

103. Jarvi O., Lauren P. On the role of heterotopias of the intestinal epithelium in the pathogenesis of gastric cancer. — Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica, 1951, 29, 26—44.

104. Kaneko S., Yoshimura T. Time trend analisys of gastric cancer incidence in Japan by histological types 1975-1989.// British Journal of Cancer. 2001.-V.84. -N.3. - P.400-5.

105. Kang Young-Hwa, Lee Eunmyong, Choi Moon-Kyung et al. Role of reactive oxygen species in the induction of apoptosis by a-tocopheryl succinate. Int. J. Cancer. 2004. - 112, № 3. - P. 385-392.

106. Kath R., Fiehler J., Schneider C.P. et. Al. Gastric cancer in very young adults: apropos four patients and a review of the literature. // Journal of Cancer Research and Clin Oncol. 2000. - V. 126. - n.4. - p.233-7.

107. Kim R., Emi M., Tanabe K., Murakami S. et al. Regulation and interplay of apoptotic and non-apoptotic cell death. J. Pathol. 2006. - 208, № 3. -P. 319-326.

108. Kitaoka H. Sex hormone dependency and endocrine therapy in diffuse carcinoma of the stomach. // Gan to Kagaku Ryoho. Cancer & Chemotherapy. -1983. V.10. - №.12. - P.2453-60.

109. Kline K., Weiping K.W., Sanders B.G. Vitamin E and Breast Cancer // The American Society for National Sciences J. 2004, December. - Vol. 134. -P. 3462-3558.

110. Kulig J., Popiela T., Kolodziejczyk P. et al. Clinicjpathological profile and long-term outcome in young adults with gastric cancer: multicenter evaluation of 214 patients//Langenbecks Arch. Surg. 2008,-vol. 393.-P. 37-43.

111. Lauren P. The histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal types of carcinoma // Acta Pathol. Microbiol. Scand.-1965,-Vol. 64.-P.31 -49.

112. Lehtola J. Family study of gastric carcinoma; with special reference to histological types. — Scandinavian Journal of Gastroenterology, 1978, 13 (Supplement 50).

113. Li Ch., Kim S., Lai J.F. Advanced Gastric Carcinoma with Signet Ring Cell Histology // Oncology. 2007. Vol.72. - P.64-68.

114. Marrelli D., De Stefano A., de Manzoni G. et al Prediction of recurrence after radical surgery for gastric cancer: a scoring system obtained from a prospective multicenter study \\ Ann. Surg. 2005. - Vol.241. - P.247

115. Matthew H. Vitamin E: new research. Nova Science Publishers. -2006.-215 P.

116. Messa C, Pricci M., Linsalata M. et al. Inhibitorieffect of 17-(3-estradiol on growth and the polyamine metabolism of a human gastric carcinoma cell line (HGC-27). // Scand. Journal Gastroenterology. 1999. 34,1. - P. 79-84.

117. Moe BG, Vereide AB, Orbo A, Sager G: High concentrations of progesterone and mifepristone mutually reinforce cell cycle retardation and induction of apoptosis. Anticancer Research 2009, 29(4): 1053-1058.

118. Mooney L., Perera F.P., Van Benekum A. Gender differences in autoantibodies to oxidative DNA base damage in cigarette smokers // Cancer Epidem. Biomed. Prev. 2001.-Vol. 10.-P. 641-648.

119. Morrison BC, Dawson MP, Day DW, Jass JR, Price AB, Williams GT, eds. Morson and Dawson's gastrointestinal pathology. 3rd edn. Oxford: Blackwell Scientific Publishing, 1990: 435-436.

120. Nikitin A.Y., Alcaraz A., Anver M.R. Classification of proliferative pulmonary lesions of the mouse: recommendations of the mouse models of human cancers consortium // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 2307-2316.

121. Pagano G., Korkina L.G., Brunk U.T. et al. Congenital disorders sharing oxidative stress and cancer proneness as phenotypic hallmarks: Protects for joint research in pharmacology. // Med. Hypotheses. 1998. - 51,3. - P. 253-266.

122. Piazuelo E., Cebrian C., Escartin A. et. al. Superoxide dismutase prevents development of adenocarcinoma in a rat model of Barrett's esophagus. World J. Gastroenterol. -2005. -11. №47. p. 7436-7443.

123. Poon R.T., Fan S.T., Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. - P. 1207-1225.

124. Ray S., Chakrabit P. Altered lipid peroxidation and antioxidant potential in human uterine tumors. // Indian Journal Experimental Biology. 1999. -37,5.-P. 439-443.

125. Razandi M., Oh P., Pedram A. et al. // Mol. Endocrinol. 2002. V.16. P.100-115.

126. Roller A, Weller M. Antioxidants specifically inhibit cisplatin cytotoxity of human malignant glioma cell. //Anticancer Res.- 1998.-18, № 6a.-P.4493-4498.

127. Rubin P., MacDonald E. J., Ming S. C, Nagayo T., Yokoyama H„ Sena-de R. 0. K., Colcher H., Janower M. L. Cancer of the gastrointestinal tract. Gastric cancer. — Journal of the American Medical Association, 1974, 288r 883— 896.

128. Rush Benjamin F. Breast cancer. Which paradigm // J. Surg. Oncol. -2000.-Vol. 75, №1,-P. 1. bctp 2pa3a

129. Sandstrom J., Caresson L., Marklund S.E., Endlund T. The heparin-binding domain of extracellular superoxide dismutase C and formation of variants with reduced heparin affinity. // J/Biol. Chem.1993. V.267/№ 25. P. 18205-18209.

130. Shaul P.W. Novel role of estrogen receptors in vascular endothelium // Semin. Perinatol. 2000. - Vol. 24. - P. 70-74.

131. Shimomura M., Higashi S. 32P-postlabeling analysis of DNA adducts in rats during estrogen-induced hepatocarcinogenesis and effect of tamoxifen on DNA adduct level // Jpn. J. Cancer res. 1992. - Vol. 83, № 5. - P. 438-444.

132. Singh S. V., Brunnerrt S.R., Roberts B., Krishan A. Differential expression of glutathione S-transferase, glutathione peroxidase and glutathione reduktase in normal and malignant human breast tissue// Cancer Lett.- 1990.- Vol. 51.- P. 43-48.

133. Stemmerman G. N., Kolonel L. N. Talc-coated rice as a risk factor for stomach cancer. — American Journal of Clinical Nutrition, 1978, 31, 2017— 2019.

134. Straus EW, Patei H, Chang J et al. H.pylory infection and genotyping in patients undergoing upper endoscopy at inner city hospitals. Dig Dis Sci 2002; 47; 1575-81.

135. Valko M., Izakovic M., Mazur M. Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence // Mol Cell Biochem. 2004. - Vol. 266. - P. 37-56.

136. VoLker H., Lewin G., Winzer K.J. et. al. Die antioxidative kapazitat des Blutplasmas bei Patientinnen mit Mamma-Tumoren. // Z. Oncol. 1997. -29,2.-P. 40-43.

137. Wu Chew Wun, Chi Chi Wen, Chang Tai Gay et al. Sex hormone receptors in gastric cancer. // Cancer. 1990. - 65, 6. - P. 1396 1400.

138. Wu Chew Wun, Tsay Shyn Haw, Chang Tai Gay et al. Clinicopathologic comparisons between estrogen receptor positive and negative gastric cancer. // Journal Surg. Oncology. 1992. - 51, 4. - P. 231 235.

139. Wu Wen, Wang Zhen-yi. Retinoids and their applications in clinic // Clin. J. Cancer Res. 2004. -16, № 1. - P.67-72.

140. Wynder E. L., Reddy B. S., McCoy G. D., Wei&burger J. H., Williams G. AT. Diet and gastrointestinal cancer. — Clinical Gastroenterology, 1976, 5, 463—482.

141. Yokota T., Kunii Y., Teshima S. et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach: a clinicopathological comparison with the other histological types. // The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 1998. -№2. -C. 121-130.

142. Yoo C.H., Noh S.H., Shin D.W. et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) for advanced gastric cancer / 3rd International gastric cancer congress, April 27-30, 1999, Seoul, Korea, p. 103

143. Zaldivar R. Geographical pathology of oral, oesophageal gastric and intestinal cancer in Chile. — Zeitschrift fur Krebsforschung, 1970, 75, 1 —13.

144. Zhao Xinhan, He Jianjum, Gu Shanzhi. Expression of estrogen receptor and estrogen receptor RNA information in tissue of stomach cancer.//Xian yike daxuebao J. Xian Med. Univ. - 2001. -22, № 2.-C. 115-118.

145. Zheng H, Takahashi H, Murai Y, et al. Pathobiological characteristics of intestinal and diffuse-type gastric carcinoma in Japan: an immunostaining study on the tissue microarray. J Clin Pathol. 2007 Mar;60(3):273-7.