Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Соколов, Николай Юрьевич

• Соколов, Николай Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соколов, Николай Юрьевич

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

ГЛАВА 3. Рак молочной железы с синхронным возникновением злокачественных новообразований иных локализаций.

ГЛАВА 4. Рак молочной железы с метахронным возникновением злокачественных новообразований других локализаций.

4.1. Метахронное сочетание рака молочной железы и злокачественных новообразований иных локализаций.

4.2 Синхронно-метахронное и метахронно-синхронное сочетание рака молочной железы с другими злокачественными новообразованиями

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций»

Актуальность проблемы

Рак молочной железы - одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Статистические данные последних лет свидетельствуют об интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы в различных странах, в том числе и в России. В структуре онкологической заболеваемости в России рак молочной железы прочно удерживает первое место, а частота его неуклонно растет. В связи со стабильным ростом заболеваемости увеличилось и число умерших от рака молочной железы. Число заболевших увеличилось в 2002 году до 45 тысяч. (М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2004).

Прогрессивный рост заболеваемости раком молочной железы, наблюдаемый во всех странах мира, естественно, ведет и к увеличению процента выявления рака молочной железы, сочетающегося с другими злокачественными опухолями. По данным ряда авторов [8, 10, 55] на долю рака молочной железы среди всех первично-множественных злокачественных новообразований приходится от 8% до 21,9%. Совершенствование методов диагностики, выявление особенностей или закономерностей возникновения и клинического течения рака молочной железы, сочетающегося с другими злокачественными опухолями, усовершенствование методов комплексного лечения будут способствовать улучшению результатов лечения, и, как следствие, увеличению продолжительности жизни больных.

Данные литературы, освещающие проблему рака молочной железы, сочетающегося со злокачественными опухолями других локализаций, как правило, анализируют небольшое число наблюдений. При этом в подавляющем большинстве проблемы освещаются с позиций заболеваемости другими злокачественными новообразованиями (рак желудка, женская репродуктивная сфера, рак щитовидной железы) в сочетании с раком молочной железы. У больных первично-множественными злокачественными опухолями, одной из которых является рак молочной железы, наиболее часто встречаются мета-хронные опухоли и достоверно реже выявляются синхронные поражения [54, 72]. Причиной этого является, прежде всего, существенное улучшение результатов лечения больных рядом злокачественных новообразований, и, как следствие, увеличение продолжительности их жизни, что в свою очередь увеличивает вероятность возникновения новых опухолей. Анализ доступной литературы показал, что до настоящего времени не установлены закономерности возникновения первично-множественных опухолей, одна из которых является раком молочной железы. Отсутствуют обобщенные и систематизированные данные по этой проблеме, основанные на большом клиническом материале.

Не установлены четкие критерии выбора адекватных методов лечения больных раком молочной железы, сочетающимся со злокачественными опухолями других локализаций.

Все вышеизложенное позволяет считать проблему рака молочной железы, сочетающегося со злокачественными опухолями других локализаций, несомненно, актуальной.

Цель исследования

Основной целью нашего исследования явилось изучение особенностей клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других органов и тканей с позиции рака молочной железы, определение сроков и закономерностей возникновения рака молочной железы и других злокачественных новообразований, при их синхронном и мегахронном возникновении, определение оптимальных методов лечения больных в свете отдаленных результатов.

Задачи исследования

Для достижения намеченной цели были поставлены и решались следующие задачи:

1. Определение частоты возникновения рака молочной железы, сочетающегося со злокачественными новообразованиями других органов и тканей в общей популяции больных раком молочной железы.

2. Определение закономерностей распределения больных первично-множественным раком молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций по возрасту, гормональному статусу, стадиям заболевания.

3. Определение особенностей и частоты локализаций злокачественных опухолей в других органах и тканях в зависимости от сроков и последовательности развития рака молочной железы.

4. Определение сроков, клинических особенностей и закономерностей развития рака молочной железы и злокачественных новообразований других локализаций.

5. Анализ методов лечения в зависимости от сроков и очередности развития рака молочной железы и злокачественных новообразований других локализаций.

6. Сравнительная оценка показателей выживаемости больных синхронным и метахронным раком молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями иных локализаций в зависимости от сроков, очередности возникновения и сочетания с другими злокачественными новообразованиями.

Научная новизна

В представленной работе впервые на большом клиническом материале проведено комплексное клиническое исследование первично-множественного рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями иных органов и тканей, установлены наиболее часто встречаемые сочетания злокачественных опухолей. Всесторонне проанализированы и определены особенности клинического течения заболевания у указанного контингента больных. Данные сравнительного анализа отдаленных результатов лечения больных синхронным и метахронным раком молочной железы и злокачественными образованиями иных локализаций в зависимости от сроков и очередности их возникновения позволили определить оптимальную тактику лечения для каждой конкретной группы больных, что в конечном итоге улучшает прогноз жизни и отдаленные результаты данной категории больных.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования выявлен ряд особенностей и закономерностей в развитии как синхронного, так и метахронного рака молочной железы в сочетании со злокачественными опухолями иных локализаций: установлены наиболее часто встречаемые сочетания злокачественных опухолей в зависимости от сроков и очередности их выявления, определена оптимальная тактика лечения больных каждой группы, дана практическая рекомендация о необходимости динамического диспансерного наблюдения больных злокачественными новообразованиями различных локализаций, излеченных более 5 лет назад.

Полученные данные имеют важное практическое значение в плане адекватности лечения, оптимизации диагностики, профилактики вторичных злокачественных новообразований у указанного контингента больных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Соколов, Николай Юрьевич

Выводы

1. Рак молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других органов и тканей встречается нечасто и составляет 1,5% всех больных РМЖ, находившихся на лечении в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1959 по 2003 год.

2. У большинства больных синхронным и метахронным раком молочной железы в сочетании со злокачественными опухолями иных локализаций выявлены 2 опухоли (89,7% и 91,4% соответственно), в остальных случаях было три или четыре новообразования.

3. Наиболее часто первично-множественный синхронный и мета-хронный рак молочной железы сочетался со злокачественными новообразованиями женской половой сферы - в 44,8% случаев, на втором месте по частоте поражения идут органы ЖКТ - в 20% случаев, далее -органы эндокринной системы - в 8,1% случаев. Что касается отдельных локализаций, то на первом месте по частоте поражения стоят яичники - 18,9% случаев, далее тело матки - 15,1%, толстая и прямая кишка - 9,7%, шейка матки - 8,8%, желудок — 8,3%, щитовидная железа - 7,% случаев.

4. Большинство больных синхронным и метахронным раком молочной железы в сочетании со злокачественными опухолями других локализаций находились в состоянии менопаузы (76,5% и 64,6% соответственно), причем менопауза более 5 лет отмечена в 54,4% и 46,5% случаев соответственно.

5. Злокачественные новообразования иной локализации, возникшие синхронно и метахронно с раком молочной железы, наиболее часто имели строение аденокарциномы (42,7% и 51,8%) наблюдений соответственно).

6. Чаще всего диагностировались следующие гистологические формы синхронного и метахронного рака молочной железы: инфильтративный протоковый рак (66,2% случаев и 71,1% случаев соответственно) и инфильтративный дольковый рак (26,8% и 22,6% случаев соответственно).

7. В основном выявлялись I и II стадии рака молочной железы (69,1% случаев при синхронном и 70,5% при метахронном поражении.

8. Период между первой и второй опухолью у больных метахронным раком молочной железы в случае первичного возникновения рака молочной железы составил 5 и более лет у 63,5% больных. Период между первой и второй опухолью у больных метахронным раком молочной железы в случае первичного возникновения злокачественных новообразований иных локализаций составил 5 и более лет у 70,9% больных. Следовательно, необходимо сохранять онкологическую настороженность и по истечении 5-летнего периода наблюдения.

9. Радикальное лечение больных синхронным раком молочной железы проведено в 83,8% случаев. Хирургическое лечение являлось радикальным и при подавляющем большинстве вторых и последующих синхронных опухолей - (80%) наблюдений. Операция по поводу мета-хронного рака молочной железы (в том числе как составной элемент комбинированного и комплексного лечения) выполнена у 92,1% больных, по поводу метахронных злокачественных опухолей иных локализаций - у 80,8% больных.

10. Наилучшая 5-летняя общая выживаемость отмечена у больных синхронным РМЖ с локализацией второй опухоли в органах мочеполовой системы 66,67±27,22% (р>0,05) и желудочно-кишечного тракта 66,67±27,22% (р>0,05). Лучшие показатели общей 5-летней выживаемости у больных метахронным РМЖ выявлены при локализации вторых новообразований в органах эндокринной, мочеполовой, женской репродуктивной системы и органах кроветворения (95,24-95,93±1,63-4,65%).

11. 5-летняя общая выживаемость больных синхронным РМЖ в сочетании со злокачественными опухолями других локализаций (56,78±12,23%) достоверно ниже 5-летней общей выживаемости больных метахронным РМЖ в сочетании со злокачественными опухолями других локализаций (91,73±1,43%) (р<0,05).

12. Показатели общей 5- и 10-летней выживаемости больных метахронным РМЖ в сочетании со злокачественными опухолями других локализаций, в случае первичного возникновения злокачественной опухоли иной локализации (93,84±2,26% и 84,98±3,48%) достоверно выше аналогичных показателей в случае первичного возникновения РМЖ - 90,22±1,22% и 78,05±3,27% соответственно (р<0,05).

Заключение

Рак молочной железы по-прежнему занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин, и частота его постоянно растет. По мере нарастания заболеваемости увеличивается и частота рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других органов и тканей. Проблема первичной множественности злокачественных опухолей в последнее время становится все более актуальной. Причиной этого является, прежде всего, существенное улучшение результатов лечения ряда злокачественных новообразований, и, как следствие, увеличение продолжительности жизни больных, что в свою очередь увеличивает вероятность возникновения новых опухолей. И в первую очередь это относится к раку молочной железы.

По данным ряда авторов на долю рака молочной железы среди всех первично-множественных злокачественных новообразований приходится от 8% до 21,9%. Однако, до настоящего времени отсутствует обобщенные и систематизированные данные по этой проблеме. Многие вопросы остаются открытыми или не до конца освещенными. Данное положение связано не только с относительной редкостью данной патологии, но и в связи с тем, что большинство публикаций освещают проблему первично-множественных злокачественных опухолей или в общем касаются рака молочной железы с позиции заболеваемости другого органа - рака желудка, женских половых органов, рака щитовидной железы и других. Поэтому изучение различных аспектов проблемы рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями иных локализаций представляет несомненный интерес, поскольку знание, в первую очередь, клинических особенностей может внести существенный вклад как в изучение этиопатогенеза в целом, так и в оптимизацию подходов к современной и своевременной диагностике, выбору лечебной тактики, формированию «группы риска», возможной профилактике и медицинской реабилитации указанного контингента больных.

В основу настоящей работы положены клинические исследования, основанные на материалах анализа 444 историй болезни больных первично-множественным раком молочной железы и злокачественных новообразований иных локализаций, которые наблюдались и находились на лечении в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1959 года по 2003 год, что составляет 1,5% от всех больных раком молочной железы, получавших лечение в данном учреждении. У 444 больных на протяжении всего периода наблюдения выявлено 947 злокачественных новообразований. При этом двойная локализация первичных опухолей диагностирована у 425 (95,7%) женщин, тройная - у 16 (3,6%), четвертная-у 3 (0,7%). Приведенные данные полностью согласуются с данными литературы о подавляющем преимуществе двойной локализации первично-множественных злокачественных опухолей.

Изучение частоты локализаций иных злокачественных новообразований по анатомо-функциональным системам выявило определенные закономерности. Более часто вторые злокачественные опухоли развивались в органах женской половой сферы - у 44,8% пациенток. На втором месте по частоте поражения идут органы желудочно-кишечного тракта - у 20%. Далее по частоте в порядке убывания идут органы эндокринной системы - 8,1%, мочевыделительной системы — 7,2%, органы кроветворения и лимфоидной ткани — 6,8%, кожа (в том числе меланома) и мягкие ткани - 13,5% и т.д. Что касается отдельных органов и тканей, то по частоте возникновения злокачественных опухолей иных локализаций на первом месте идет рак яичников - 18,9%, далее в порядке убывания: рак тела матки - 15,1%, рак толстой и прямой кишки - 9,7%, рак шейки матки - 8,8%, рак желудка — 8,3%, рак щитовидной железы - 7,6%, лимфома и гемобластозы - 6,8%), меланома - 6,3%, рак кожи - 5,4%, рак почки - 4,9%. Другие локализации - в единичных наблюдениях. Таким образом, совершенно четко прослеживаются излюбленные локализации вторых опухолей: органы женской половой сферы, толстая и прямая кишка, щитовидная железа. При этом сочетание рака молочной железы со злокачественными опухолями женской половой сферы и раком щитовидной железы составило 52,5%, а сочетание железы составило 52,5%, а сочетание злокачественных опухолей женской половой сферы и рака толстой и прямой кишки составило 54,5% - то есть более половины всех наблюдений в первом и втором варианте сочетаний.

По срокам возникновения опухолей все больные разделены на две группы:

1) группа с синхронным развитием злокачественных опухолей (интервал до выявления второй опухоли не превышает 6 месяцев) - 68 (15,3%) пациенток;

2) группа с метахронным развитием злокачественных новообразований (интервал между выявлением второй первичной опухоли более 6 месяцев) -376 (84,7%) больных.

Полученные нами данные также подтверждают сообщения большинства исследователей о существенном преобладании метахронного возникновения злокачественных опухолей над синхронным. В наших наблюдениях — в 5,5 раз.

Учитывая существенные клинические различия, каждая из указанных групп проанализирована отдельно.

Из 68 больных первично-множественным синхронным раком молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других органов и тканей у 61 (89,7%) пациентки диагностирована двойная, а у 7 — тройная локализация первичных опухолей. Проведенный анализ показал, что при синхронном развитии рак молочной железы чаще всего сочетался со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы, что диагностировано у 31 (41,3%) пациентки. В том числе рак яичников выявлен у 12 (16%) больных, тела и шейки матки - у 12 (16%) и 6 (8%) больных соответственно. Далее по убывающей частоте поражения идут: рак кожи - 8 (10,7%), мелано-ма 6 (8%>), рак желудка - 5 (6,7%), почки - 5 (6,7%), щитовидной железы — 5(6,7%). Другие локализации встречались гораздо реже.

Следует отметить, что синхронный рак второй молочной железы был выявлен у 3 из 7 пациенток, у которых наблюдалось синхронное развитие трех злокачественных новообразований. Большая часть больных 28 (41,2%) из 68 была в возрасте от 51 до 60 лет. Средний возраст составил 57,2 года. Овариально-менструальная функция была сохранена у 16 (23,5%) женщин, 52 (76,5%) были в менопаузе, то есть женщин в менопаузе было в 3 раза больше.

В 49 (69%>) наблюдениях диагностированы 1-Й стадии заболевания, в 14 (19,7%) — III стадия и в 8 (11,3%) - IV стадия. Иными словами у подавляющего числа больных рак молочной железы диагностировался в ранних стадиях заболевания. Левая молочная железа первично поражалась несколько чаще, чем правая (40 и 31 наблюдение соответственно). Первичная опухоль более часто локализовалась в верхне-наружном квадранте молочной железы - в 37 (52,1%) наблюдениях. Приведенные данные не противоречат статистическим данным в общей популяции заболеваемости раком молочной железы. При этом какой-либо закономерности с возникновением вторых злокачественных опухолей иных локализаций не выявлено.

В 47 (66,2%) наблюдениях диагностирован инфильтративный протоковый рак, в 19 (26,8%) - инфильтративный дольковый. Подобное соотношение морфологических форм опухоли является закономерным при солитарном раке молочной железы. Нам не удалось выявить какие-либо параллели между гистологическим строением РМЖ и частотой и локализацией вторых новообразований.

Для изучения гормонального статуса у 44 больных определены рецепторы эстрогенов и прогестерона (оба показателя - у 36 пациенток). Опухоль оказалась рецепторположительной в 25 (56,8%) наблюдениях: по обоим показателям - в 14 (31,8%), по одному из них - в 11 (25%). В 19 (43,2%) наблюдениях опухоль оказалась рецепторотрицательной. Приведенные данные свидетельствуют о том, что у данной группы больных рецепторположитель-ные опухоли наблюдаются несколько чаще, чем рецепторотрицательные, что в общем соответствует подобному соотношению у больных солитарным раком молочной железы.

Однако не выявлено каких-либо тенденций, указывающих на связь между рецепторным статусом больных РМЖ и локализацией и частотой вторых злокачественных новообразований.

Переходя к характеристике вторых злокачественных новообразований, возникших синхронно с раком молочной железы, прежде всего, необходимо отметить, что в 44 (63,8%) наблюдениях опухоли диагностировались в I—II стадиях заболевания. Иными словами большая часть вторых злокачественных новообразований выявлялась на ранних стадиях их развития, потому что больные находились под постоянным динамическим наблюдением. В то же время сравнительно большую группу составили больные, у которых изначально была установлена IV стадия заболевания - в 15 (21,7%) наблюдениях. Из них в 5 (41,7%) из 12 диагностирована запущенная форма рака яичников, в 2 (33,3%) - рак поджелудочной железы, меланома - в 2 (33,3%), рак толстой кишки - в 1 наблюдении.

При гистологическом изучении в 32 (42,7%) наблюдениях злокачественные новообразования иной локализации имели строение аденокарцино-мы. При этом локализация первичной опухоли была весьма разнообразна: желудок, толстая кишка, матка, яичники и т.д.

Лечение рака молочной железы в сочетании с синхронными злокачественными новообразованиями иных локализаций проанализировано с двух позиций.

1. Лечение по поводу рака молочной железы проведено в 71 наблюдении (у 3 диагностирован рак второй молочной железы). Радикальное лечение проведено в 57 (80,3%) наблюдениях. Из них: исключительно хирургическое - в 14 (19,7%), комбинированное и комплексное - в 43 (60,6%). В последней группе радикальное хирургическое лечение дополнялось пред - или послеоперационной лучевой терапией, и/или гормонотерапией. Оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц выполнено в 45 (78,9%) наблюдениях, в объеме радикальной резекции - в 12 (21,1%). Проведенный анализ показал, что частота выполнения радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц снижается при проведении комплексного лечения до 68,7%о (при только хирургическом - 92,9%) случаев. И наоборот частота оперативных вмешательств в объеме радикальных резекций возрастает с 7,1% при исключительно хирургическом лечении до 31,6% случаев - при комплексном лечении.

2. Лечение по поводу злокачественных новообразований других локализаций, возникших синхронно с раком молочной железы, проведено в 75 наблюдениях (с учетом больных с тройной локализацией первичных опухолей). Радикальное лечение проведено в 60 (80%) наблюдениях. Из них только хирургическое - в 37 (49,3%), комбинированное и комплексное - в 23 (30,7%). Из приведенных данных вытекает, что удельный вес только хирургического лечения других синхронных злокачественных новообразований значительно выше - 49,3%о, чем при раке молочной железы - 19,7%. Данное положение объясняется, прежде всего, тем, что, во-первых, радикальное оперативное вмешательство в лечении большинства злокачественных опухолей до настоящего времени остается методом выбора. Во-вторых, тем, что рак молочной железы относится к сравнительно высоко чувствительным опухолям, как к лучевой терапии, так и к противоопухолевым препаратам.

Из 68 больных прогрессирование заболевания в различные сроки наблюдения выявлено у 25 (36,6%>). У 20 из них выявлены метастазы в различные органы и ткани. У 7 больных — местные рецидивы в области послеоперационного рубца и послеоперационного поля. При этом сочетание местных рецидивов и метастазов диагностировано у 2 пациенток. В течение первого года метастазы выявлены в 83,3%о наблюдений, в течение второго — в 16,7%. Из сказанного следует, что прогноз жизни у данного контингента больных определяется, прежде всего, прогрессированием других злокачественных новообразований, а не рака молочной железы. Указанное положение подтверждается общей и безрецидивной выживаемостью анализируемой группы больных.

Анализ общей и безрецидивной выживаемости 68 больных первично-множественным синхронным раком молочной железы в сочетании со злокачественными опухолями иных локализаций позволил выявить ряд закономерностей. Так, показатели общей 3-летней выживаемости при I, II, III стадиях РМЖ сравнительно высокие и находятся в пределах от 85,71±13,23% при ИВ стадии до 88,24±11,05% при IIA стадии. Вполне закономерно, что худшие показатели оказались при IV стадии - 25±21,65% (р<0,05). Прослеженная динамика выявляет определенные тенденции. Так, если показатели общей 5-летней выживаемости при I стадии по сравнению с 3-летней достоверно не изменились и составили 87,5±11,69%, то при II и III стадии 5-летняя выживаемость значительно снизилась: при IIA стадии - до 29,41±34,16%>, при III -до 52±27,87%.

Лучшие показатели 3-летней безрецидивной выживаемости оказались при I стадии РМЖ - 72,41±11,74%, а худшие при IIA стадии - 17,59± 15,55%. При III стадии 3-летняя безрецидивная выживаемость также оказалась невысокой и составила 2,5±20,41%. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при I и III стадии не изменились по сравнению с 3-летней выживаемостью.

Показатели общей 5-летней выживаемости при сочетании РМЖ с опухолями мочеполовой системы (66,67±27,22%) и желудочно-кишечного тракта (66,67±27,22%>) оказались существенно лучше аналогичного показателя при сочетании с опухолями женской репродуктивной системы — 54,45± 14,41% (р<0,05). Безрецидивная 3- и 5-летняя выживаемость оказалась одинаковой и сравнительно низкой: при злокачественных опухолях ЖКТ - 60± 17,89%, ЖРС - 25,77±9,92%.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость при инфильтративном дольковом РМЖ (77,38± 15,25%) и 57,81±13,18%) оказалась значительно лучше аналогичных показателей при инфильтративном протоковом РМЖ (25,41±20,01% и 2,88±4,06% соответственно), р<0,05.

Таким образом, полученные результаты позволяют прийти к заключению о том, что показатели общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от стадии РМЖ существенно ниже аналогичных показателей при со-литарном РМЖ по данным литературы. Следует особо подчеркнуть, что общая и безрецидивная выживаемость значительно выше при инфильтративном дольковом раке по сравнению с инфильтративным протоковым.

В нашем исследовании из 444 больных раком молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями иных локализаций, метахронное возникновение опухолей выявлено у 376 (84,7%) пациенток. Полученные данные свидетельствуют о том, что в наших наблюдениях метахрон-ный рак выявлялся в 5,5 раз чаще синхронного, что соответствует данным литературы. В зависимости от сроков и последовательности возникновения рака молочной железы и злокачественных новообразований иных локализаций выделены две группы больных.

1. Исключительно метахронный рак: а) рак молочной железы выявлен первым более чем за 6 месяцев до возникновения второй опухоли; б) рак молочной железы диагностирован вторым заболеванием более, чем через 6 месяцев после выявления злокачественного новообразования иной локализации.

2. Метахронно-синхронный или синхронно-метахронный рак молочной железы, то есть смешанный тип развития злокачественных новообразований. При этом две опухоли выявлялись синхронно, а третья — метахронно вне зависимости от последовательности.

На момент возникновения первичной опухоли средний возраст больных составил 49,9 лет, а на момент выявления рака молочной железы - 53,8 года. У большинства заболевание возникло в возрасте от 41 до 60 лет (217 (57,7%) больных). На момент выявления второго злокачественного новообразования средний возраст составил 59,4 года. Большая часть больных были в возрасте от 51 до 70 лет (212 (56,4%) больных). Таким образом, вторые опухоли в среднем возникали через 9,3 года после диагностирования первичной опухоли.

Из 359 больных у 328 (91,4%) выявлена двойная, у 31 (8,6%) - тройная или четверная первичная локализация злокачественных новообразований, одним из которых был рак молочной железы.

Овариально-менструальная функция была сохранена у 127 (35,4%) женщин, у 232 (64,6%) была менопауза, причем у большинства (167 больных) менопауза была более 5 лет. У 268 (74,6%) рак молочной железы диагностирован в I-II стадии заболевания. IV стадия изначально была установлена у 15 (4,2%) пациенток.

Правая и левая молочная железа поражались практически с одинаковой частотой. При этом первичная опухоль чаще локализовалась в верхненаружном квадранте железы - в 48% наблюдений, что соответствует данным литературы.

При гистологическом исследовании инфильтративный протоковый рак диагностирован в 271 (71,1%) наблюдении, что значительно больше, чем инфильтративный дольковый, который установлен в 86 (22,6%) наблюдениях. Выявленная закономерность также не противоречит данным литературы. Какой-либо закономерности между морфологической формой рака молочной железы и локализацией и частотой других злокачественных новообразований в наших наблюдениях не выявлено. Из 248 больных, у которых определялся гормональный статус по содержанию рецепторов эстрогенов и прогестерона, опухоль молочной железы оказалась рецепторположительной по обоим показателям у 72 (29%) женщин, по одному из них - еще у 61 (24,6%) пациентки. Полностью рецепторотрицательной по отношению к обоим рецепторам опухоль оказалась у 115 (46,4%) больных. Таким образом, у большинства больных метахронным раком молочной железы (53,6%) опухоль оказалась рецепторположительной. Полученные результаты также согласуются с данными литературы о том, что у большинства женщин, больных раком молочной железы, в постменопаузальном периоде опухоль рецепторположительная.

Злокачественные новообразования иных локализаций более часто возникали в органах женской репродуктивной системы, что диагностировано в 157 (39,9%) наблюдений. Далее по частоте поражения идут органы пищеварительной системы - в 75 (19,1%) наблюдениях. По локализациям: на первом месте рак яичников - 68 (17,3%), далее рак тела матки - 31 (7,9%), рак щитовидной железы - 28 (7,1%), меланома - 23 (5,8%), рак толстой кишки — 22 (5,6%), прямой кишки - 16 (4,1%).

Если проанализировать отдельно группу больных с тройной или четверной локализацией, то прослеживаются аналогичные тенденции. Так из 21 больной, у которых диагностировался рак второй молочной железы среди злокачественных новообразований иных локализаций, более часто встречался рак яичников - 8 наблюдений, рак тела матки - 4 наблюдения, меланома -2 наблюдения, другие локализации - по 1 наблюдению. Таким образом, и в данной малочисленной группе больных рак молочной железы чаще сочетался со злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы - в 13 (61,9%) из 21 наблюдения.

В то же время у 10 больных с тройной и четверной локализацией рак толстой кишки выявлен в 5 наблюдениях, рак прямой кишки - в 3 наблюдениях, рак щитовидной железы - в 3 наблюдениях, то есть в данной группе прослеживается явная тенденция сочетания рака молочной железы с раком толстой и прямой кишки.

Из 328 больных с двойной локализацией новообразований у 211 (64,3%) рак молочной железы возникал первым. В этой группе вторая опухоль появлялась в среднем через 9 лет. В течение первых 10 лет вторые злокачественные опухоли развились у 148 (70,1%) женщин. У 117 (35,7%) больных рак молочной железы возникал после злокачественных новообразований иных локализаций, то есть был вторым. В данной группе рак молочной железы развивался в среднем через 10,7 года после первой опухоли. В течение 10 лет вторые опухоли выявлены у 64 (54,7%) больных. Таким образом, рак молочной железы развился после других злокачественных опухолей в среднем на 2 года позже, чем вторые опухоли после первичного рака молочной железы.

В зависимости от очередности возникновения рака молочной железы проявляются вполне определенные тенденции. Так, рак яичников возникает чаще в качестве второй опухоли после рака молочной железы, по сравнению с группой, где рак яичников был первым заболеванием - в 56 (82,4%) из 68 наблюдений. Также чаще после первичного рака молочной железы возникал рак желудка - в 29 (90,6%) из 32 наблюдений. Рак щитовидной железы - в 19 (67,8%) из 28, рак тела матки - в 36 (64,3%) из 56, рак толстой кишки — в 13 (59,1%) из 22, рак почки - в 10 (66,7%) из 15, рак мочевого пузыря - в 5 (71,4%) из 7. А при раке легкого, пищевода, поджелудочной железы, тонкой кишки - РМЖ был первым в 100% наблюдений.

И, наоборот, рак шейки матки возникал несколько чаще в той группе, где рак молочной железы был выявлен во вторую очередь - в 17 (54,8%) из 31 наблюдения. Аналогичное соотношение при меланоме — в 13 (56,5%) из 23 наблюдений. При лимфогранулематозе — в 7 из 7 наблюдений.

Что касается морфологической характеристики злокачественных новообразований иных локализаций, то в подавляющем большинстве выявлена эпителиальная природа опухолей - в 89,9% наблюдений. При этом аденокар-цинома диагностирована в 51,8% наблюдений. Анализ проведенного лечения больных метахронным раком проведен с двух позиций: 1) лечение рака молочной железы; 2) лечение других злокачественных новообразований, в зависимости от очередности их развития.

Прежде всего, представлялось целесообразным выяснить - отличалось ли лечение рака молочной железы в зависимости от последовательности его выявления по отношению к злокачественным опухолям иной локализации. Проведенный анализ показал, что радикальное лечение больных, у которых рак молочной железы был первым, проведено в 94,8% наблюдений. В группе больных, где рак молочной железы был вторым, радикальное лечение удалось провести лишь в 87,2% наблюдений. В первой группе несколько чаще проводилось комбинированное и комплексное лечение - в 12,5% наблюдений. Во второй группе - в 65,1%. И, наконец, консервативное лечение в первой группе проведено в 5,3% наблюдений. Тогда как во второй - в 12,8%, то есть более чем в 2 раза чаще.

Выявленные различия можно объяснить, прежде всего, тем, что больные, у которых рак молочной железы был первым, ранее не получали специфического лечения. И, как следствие, возможности проведения как комбинированного, так и комплексного лечения были значительно шире.

Естественно, что выбор метода лечения в первую очередь обусловлен стадией заболевания и дополнительными факторами прогноза. Однако, когда рак молочной железы выявлялся во вторую очередь, немаловажное значение приобретало предшествующее специфическое лечение по поводу злокачественного новообразования иной локализации. По-видимому, именно последним обстоятельством можно объяснить несколько меньший процент проведения комбинированного и комплексного лечения больных, у которых рак молочной железы возник во вторую очередь.

Особо следует обратить внимание на то, что консервативное лечение по поводу рака молочной железы, когда первым было злокачественное новообразование иной локализации, составляет сравнительно большой процент (12,8%). Это обстоятельство можно объяснить во-первых недостаточностью онкологической настороженности в процессе динамического наблюдения и, как следствие, поздней диагностикой рака молочной железы. Во-вторых, выявлением рака молочной железы в тот период, когда уже выявлено прогрес-сирование другого злокачественного новообразования, и на этом фоне радикальное лечение утрачивает свой смысл.

Лечение злокачественных новообразований иных локализаций также проанализировано с позиций очередности их возникновения.

Радикальное лечение злокачественных опухолей, возникших до рака молочной железы, проведено в 85,5% наблюдений. При этом только оперативное вмешательство выполнено в 45,3% наблюдений. В группе больных, у которых злокачественные новообразования возникли после рака молочной железы, радикальное лечение проведено в 78,2% наблюдений, только хирургическое - в 40,7%. Приведенные данные указывают на тенденцию к снижению возможностей проведения радикального лечения, что обусловлено несколькими причинами: во-первых, прогрессированием первого заболевания, во-вторых, в меньшей степени с предшествующем лечением, в-третьих, с поздней диагностикой второго злокачественного новообразования.

Подтверждением вышеуказанного является то, что если консервативное лечение в первой группе проведено в 14,5% наблюдений, то во второй группе, где злокачественные новообразования возникали после рака молочной железы, консервативное лечение проведено в 21,8% наблюдений, то есть существенно чаще.

В то же время возможностей для проведения комбинированного и комплексного лечения в первой группе (40,2% наблюдений) было значительно больше, чем во второй группе больных (25,7% наблюдений). Полученные результаты в определенной мере можно объяснить тем, что злокачественные новообразования иных локализаций значительно менее чувствительны к противоопухолевым лекарствам, которые включаются в состав как комбинированного, так и комплексного лечения. При этом необходимо учитывать возможность развития лекарственной резистентности к противоопухолевым препаратам после ранее приведенной химиотерапии по поводу первой опухоли.

Что касается небольшой группы больных, состоящей из 10 пациенток с тройной и четверной первичной локализацией злокачественных опухолей (22 наблюдения), то по поводу рака молочной железы радикальное оперативное лечение произведено у 9 (90%) больных, из них комбинированное и комплексное - у 8 (80%). По поводу других злокачественных опухолей радикальное лечение проведено в 17 (77,3%) из 22 наблюдений. Доля комбинированного и комплексного лечения в данной группе значительно меньше - 3 (13,6%) наблюдений. Сравнительно высокий процент консервативного лечения в данной группе больных - 5 (22,7%), объясняется не первоначальной запущенностью процесса, а тем, что у 4 из них были диагностированы опухолевые заболевания кроветворной и лимфоидной ткани.

Из 359 больных метахронным раком молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями иной локализации за время наблюдения прогрессирование заболевания выявлено у 140 (39%) больных. При этом прогрессирование рака молочной железы выявлено у 84 (23,4%), из них метастазы диагностированы у 80 (22,3%). Локализация метастазов была типичной для рака молочной железы. Однако некоторые особенности зафиксированы. Если рак молочной железы был первым, то чаще поражались кости - в 19 из 28 наблюдений (67,8%), печень в 10 из 14 (71,4%), лимфоузлы — в 15 из 21 наблюдения (71,4%). Если рак молочной железы был вторым, то чаще поражались легкие - в 8 из 15 наблюдений (53,3%), плевры - в 3 из 5 (60%). Частота метастазирования в обеих группах оказалась практически одинаковой (22,2% и 22,4%).

Метастазы других злокачественных новообразований в период наблюдения выявлены у 55 (15,3%) из 359 больных метахронным раком молочной железы. При этом у 50 (15,2%) из 328 пациенток с двойной локализацией опухоли. Проведенный анализ в зависимости от сроков выявления злокачественных новообразований выявил определенную закономерность: из 211 больных, у которых злокачественные новообразования возникали после рака молочной железы, метастазы выявлены у 43 (20,4%). И всего у 7 из 117 (6%), у которых другие злокачественные опухоли были первыми. Локализация метастазов была весьма вариабельной. Наиболее часто метастазами поражались печень — в 17 (25,7%) наблюдений, канцероматоз брюшины - в 10 (15,2%), лимфатические узлы - в 18 (27,3%), метастатический плеврит — в 7 (10,6%), легкие - в 4 (6,1%) наблюдений.

Общая 5-летняя выживаемость при I, IIA и IIB стадии РМЖ оказалась сравнительно высокой, и колебалась от 95,51±2,19% до 97,1±2,02%. 10-летняя также остается на достаточно высоком уровне - от 82,14±4,19% до 85,91±4,39%. Показатели общей выживаемости при Ilia стадии сравнительно хуже. При анализе безрецидивной выживаемости прослеживаются аналогичные тенденции: лучшие показатели 5-летней выживаемости при IIB стадии -89,15±3,64%, 10-летней - при I стадии - 75,59±5,36% (р<0,05). Сравнительно худшие показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости выявлены при IIIA стадии - 71,56±6,47% и 67,12±6,79% соответственно.

Полученные данные проанализированы с точки зрения последовательности возникновения метахронного рака молочной железы и злокачественных новообразований иных локализаций. Оказалось, что в группе больных, у которых первыми выявлялись злокачественные новообразования иных локализаций, в сравнении с группой больных, у которых РМЖ был первым, общая 5-летняя выживаемость более высокая при ИВ и при Ш стадии, а 10-летняя при IIB и I стадии.

Схожая картина и при анализе безрецидивной выживаемости. При всех стадиях РМЖ, за исключением IV, показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости оказались существенно выше в группе больных, у которых первыми были выявлены злокачественные новообразования иных локализаций.

Анализ общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от локализации других злокачественных новообразований также позволил выявить ряд закономерностей. Высокие показатели общей 5-летней выживаемости выявлены при локализации вторых новообразований в органах эндокринной, мочеполовой, женской репродуктивной системы и органах кроветворения (от 95,24 до 95,93%). Лучшие 10-летние показатели - при злокачественных новообразованиях эндокринной системы (90,62±6,34%) (р<0,05) и органов кроветворения (90,19±6,68%) (р>0,05). Худшие 5- и 10-летние показатели как и предполагалось получены при сочетании со злокачественными новообразованиями ЖКТ. Более высокие показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости оказались при локализации других опухолей в органах эндокринной и женской репродуктивной системы. Анализ полученных результатов в зависимости от сроков выявления РМЖ и злокачественных новообразований иных локализаций показал, что общая 5-летняя выживаемость оказалась гораздо выше в группе больных, у которых первыми возникали злокачественные новообразования эндокринной системы, мочеполовой системы, органов кроветворения. Более высокие показатели общей 10-летней выживаемости зафиксированы при выявлении первичных опухолей в органах эндокринной системы (88,89± 10,48%) (р<0,05), женской репродуктивной системы (87,02±4,95%) (р<0,05) и органах кроветворения (92,31±7,39%) (р>0,05).

Следует особо подчеркнуть, что безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость оказалась значительно выше в группе больных, у которых РМЖ не был первым онкологическим заболеванием.

Выявленная необычная закономерность может быть объяснена с нашей точки зрения тем, что происходит как бы суммация длительности жизни после первого и второго злокачественных новообразований. При этом необходимо высказать предположение о том, что первоначально происходит естественный отбор той части популяции больных, которая доживает до второго злокачественного новообразования. Возможно, именно поэтому выживаемость больных метахронным раком молочной железы в сочетании со злокачественными опухолями иных локализаций выше, чем у больных синхронным РМЖ в сочетании с другими злокачественными новообразованиями и солитарным РМЖ.

Самую немногочисленную группу составляют больные со смешанным типом возникновения новообразований. У 17 женщин зарегистрировано син-хронно-метахронное и метахронно-синхронное развитие рака молочной железы и злокачественных новообразований иных локализаций. Их возраст колебался от 15 до 68 лет. Средний возраст - 50,8 года.

У 15 женщин установлена тройная, а у 2 - четверная локализация первичных опухолей. Всего 52 наблюдения: в 30 - рак молочной железы, в 22 -злокачественные опухоли иных локализаций.

Более часто рак молочной железы сочетался со злокачественными опухолями женской половой сферы - в 11 (50%) наблюдений: раком яичников -4 (18%), тела матки - 4 (18%), шейки матки - 2 (9%>), вульвы - 1 (4,5%) наблюдений. Далее идет желудочно-кишечный тракт - в 4 (18%) наблюдениях: желудок - 2 (9%>), толстая кишка - 2 (9%>) наблюдения.

Характерной особенностью является развитие рака второй молочной железы, что выявлено у 13 больных. Сроки метахронного развития злокачественных опухолей колебались от 1 года до 32,3 лет, в среднем через 5,9 лет при синхронно-метахронном и через 11,3 года при метахронно-синхронном возникновении злокачественных новообразований. У большинства рак молочной железы выявлялся на ранних этапах наблюдений (с учетом поражения обеих молочных желез). I—IX стадии злокачественных опухолей иных локализаций выявлены в 17 (77,3%>) из 22 наблюдений. Таким образом, в большинстве наблюдений опухоли разных локализаций выявлены в ранних стадиях. Естественно, что лечебная тактика и в данной группе больных определялась прежде всего стадией и локализацией первичной опухоли. Радикальное лечение по поводу рака молочной железы проведено в 25 (83,3%) наблюдений, по поводу злокачественных новообразований иных локализаций — в 20 (87%) наблюдениях. При анализе выявляются интересные факты: комплексное лечение проводилось только по поводу рака молочной железы и не проводилось по поводу других злокачественных новообразований. Следует также отметить, что комбинированное и комплексное лечение гораздо чаще проводилось по поводу рака первой молочной железы - в 64,7% наблюдений. По поводу рака второй молочной железы — в 38,5% наблюдениях. За время наблюдения из 17 больных прогрессирование заболевания диагностировано у 6 (35,3%>) больных. Локализация метастазов была разной, но по 1 наблюдению. Однако из-за малого количества наблюдений какой-либо закономерности не выявлено.

Таким образом, на основе проведенного исследования представлены сведения об особенностях клинического проявления рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями иных локализаций именно с позиций рака молочной железы. Полученные сведения имеют важное не только практическое, но и теоретическое значение, как в плане изучения механизмов этиопатогенеза, так и для выявления и поиска путей оптимизации диагностики опухолей молочных желез и злокачественных новообразований иных локализаций, возникающих синхронно или метахронно, учитывая наиболее типичные локализации и сроки возникновения вторых опухолей, а также в плане профилактики и лечения анализируемого контингента больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соколов, Николай Юрьевич, 2006 год

1. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения. Диагностика множественных опухолевых поражений органов пищеварительной и мочевой систем. // Ташкент, Медицина.-1977.- 354 С.

2. Абдурасулов Д.М., Никишин К.Е. Первично-множественные опухоли. //Ташкент, 1968. стр. 651.

3. Акуленко JI.B., Манухин И.Б., Шабалина Н.В., М.М. Высоцкий Современные взгляды на этиологию, патогенез и профилактику наследственного рака органов женской репродуктивной системы.// Проблемы репродукции -2000г. -№1, с. 14-19.

4. Ананьев B.C., Царюк В.Ф. Рак ободочной кишки В кн. «Энциклопедия клинической онкологии».- Москва 2004. с.305-310.

5. Бавли Я. Л. Первично-множественные опухоли у больных раком молочной железы, подвергавшихся адъювантной химиотерапии. // В кн. «Первично-множественные злокачественные опухоли». Ленинград.-1987.-С.134-138.

6. Баженова А.П., Островцев А.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. Москва, Медицина, 1985.

7. Баринов В.В. Злокачественные опухоли тела матки // в кн. «Энциклопедия клинической онкологии».- Москва 2004. с.420-427.

8. Бебякин В.Г. «Первично-множественные опухоли по материалам Башкирского республиканского онкологического диспансера»,автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук, Уфа, 1974.

9. Бебякин В.Г. Первично-множественные опухоли: автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук.-Уфа. 1974.

10. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Патогенетические аспекты первично-множественных опухолей толстой кишки, тела матки и молочной железы. //В кн. «Первично-множественные злокачественные опухоли».-Ленинград.-1987.-С.47-56.

11. Владанов И.П. Диагностика и лечение метахронного рака толстой кишки. // Здравоохр. Беларуси, 1992, № 6. с.30-32.

12. Волченко Н.Н. Первично-множественный рак молочной железы. // Рос. Онкол. Ж. 1999 г. - №2. - с. 9-11.

13. Н.Высоцкая И.В. Лечение рака молочной железы I-IIA стадий // в кн. «Первичные опухоли молочной железы».-Москва 2004, с. 138-169.

14. Ганцев Ш.Х., Мерабишвили В.М., Куликов Е.П. и др. Распространенность и риск возникновения первично-множественных опухолей по материалам популярного канцер-регистра. //Рос. Онкол. Ж. №5: 4-7, 1998.

15. Гарькавцева Р.Ф. Казубская Т.П., Сельчук В.Ю. Анализ генетической предрасположенности к раку в семьях первично-множественными злокачественными новообразованиями //Цитология и генетика.-1992.-Т.26.№ 2- с.32-36.

16. Давыдов М.И., Аксель Е.М., Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 году, Медицинское информационное агенст-во, Москва, 2004.

17. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка: предоперационное обследование и актуальные вопросыстадирования. Практическая онкология: избранные лекции //Санкт-Петербург, 2004 г с. 443-456.

18. Дашков А.В. «Клинико-лабораторные особенности первично-множественного рака молочной железы»,автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук., Ростов-на-Дону, 2004.

19. Демидов В.П., Островцев Л.Д. Первично-множественный рак молочной железы.- Рос. Онкол. Ж.№5: 21-26, 1998.

20. Демидов В.П., Пак Д.Д. Лечебная тактика при первично-множественном раке молочной железы. Маммология, 1998, №3, стр. 46-52.

21. Долгов И.Ю. Первично-множественные метахронные злокачественные новообразования (клиника, лечение, закономерности развития) // Дис. Докт. Мед. Наук.- М., 2000г. с.266

22. Жорданиа К.И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников. Практическая онкология: избранные лекции //Санкт-Петербург, 2004 г с. 338-344.

23. Зауташвили З.О. Мультицентрический рак молочной железы. Автореф. Канд. Мед. Наук. М.-1989 г.

24. Зисман И.Ф., Кириченко Г.Д. Клинические аспекты первичной множественности злокачественных новообразований. Кишинев, 1978.

25. Ильетинов Е.Н., Хансон К.П. «Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей» // Материалы Российского Онкологического журнала, Москва, Медицина, 1998, №5, с 47-51.

26. Ким И.К. Клинические аспекты рака легкого при первично-множественных злокачественных опухолях. Автореф. Канд. Мед. Наук.-М.-1996.

27. Кныш В.И., Черкес В.Л., Ананьев B.C., Сельчук В.Ю., Владанов И.П. О первично-множественном раке желудочно-кишечного тракта // Вопр. Онкологии. 1986.- Т. XXXII. - № 10., с. 36-39.

28. Кузнецов В.В., Козаченко В.П. Злокачественные опухоли шейки матки // в кн. «Энциклопедия клинической онкологии».- Москва 2004. с.407-420.

29. Куликов Е.П., Лебедев A.M., Антонова Т.П. Анализ заболеваемости и результаты лечения первично-множественных злокачественных опухолей. стр. 39-41.

30. Летягин В.П. Хирургические методы лечения // в кн. «Первичные опухоли молочной железы».-Москва 2004, с. 63-72.

31. Летягин В.П., Погодина Е.М., Высоцкая И.В. и соавт. Клинико-морфологические аспекты лечения рака Педжета молочной железы. Маммология, 1996, №1, стр. 19-25.

32. Летягин В.П., Подвязников С.О. О мультицентрическом раке молочной железы. Вопросы онкологии, 1987, №8, стр. 55-58.

33. Лещев В.В. Рак молочной железы в сочетании с опухолевыми заболеваниями иных локализаций: Дисс. Канд. Мед. Наук. М. 2005 г.

34. Любченко Л.Н. «Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания»,автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук. М., 2002.

35. Мамонтов А.С., Шляков С.Л. Первично-множественные опухоли желудочно-кишечного тракта. // Рос. Онкол. Ж. 1996г. №2. - с. 59-64.

36. Марморштейн С.Я., Слесарева Р.И. и Гамбург Ю.Л. «Критерии синхронности и некоторые вопросы рентгенодиагностики первично-множественного рака легкого у больных раком гортани»,«Радиология и диагностика», 1970, т.И, №1, 193-199.

37. Матякин Е.Г. Злокачественные новообразования щитовидной железы. Параганглиомы. В кн. «Энциклопедия клинической онкологии».- Москва 2004. с.582-593.

38. Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А. Патология молочной железы // Издательство Фолиант, Санкт-Петербург, 2003 г., стр.45-56.

39. Новикова Е. Г., Чулкова О.В., Беляева И.Г. Особенности первично-множественных опухолей репродуктивной системы у женщин. Росс. Онкол. Журнал №5 1998. С. 18-21.

40. Новикова Е.Г., Антошечкина Е.Т. В кн.: Ошибки в клинической онкологии.-под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга М.: Медицина, 1993 г.-С.442-451,426-441.

41. Переводчикова Н.И. Химиотерапия метастатического колоректального рака. // Практическая онкология: избранные лекции //Санкт-Петербург, 2004 г с. 230-245.

42. Петров Н.Н. «Злокачественные опухоли»,Л., «Медгиз», 1947, с. 260263.

43. Петров Н.Н. Руководство по общей онкологии.-М., 1961.

44. Плетнев С.Д., Ягунова JI.B. Определение стадии при первично-множественном раке молочных желез. Советская медицина, 1983, №4, стр. 45-49.

45. Плетнев С.Д., Ягунова JI.B. Певично-множественный рак молочной железы. Хирургия. 1983, №9, стр. 14-17.

46. Плетнев С.Д., Ягунова JI.B. Первично-множественные злокачественные опухоли одной молочной железы. Хирургия, 1976, №4, стр. 60-63.

47. Самохина Н.В. первично-множественный рак толстой кишки и его сочетание с карциномой других органов. // Тр. Тадж. Мед. Ин-та. 1981, -т. 141. -с.102-107.

48. Свиридов А.А. Рак желудка в аспекте синхронных первично-множественных злокачественных новообразований: Дисс. Канд. Мед. Наук. М. 2002 г.

49. Сельчук В.Ю. Лечение первично-множественных злокачественных новообрахований. // Вестн. ОНЦ РАМН России.- М., 1993г.- Приложе-ние.-с. 30-33.

50. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития): Дис. Док. Мед. Наук.-М., 1994 г.

51. Сельчук В.Ю., Казубская Т.П. Белев Н.Ф., Нефедов М.Д., Гарькавцева Р.Ф. Генетические аспекты первично-множественных злокачественных новообразований //Вестн. ВОНЦ АМН СССР.-1990-№1. с.28-31.

52. Слинчак С.М. «Множественные злокачественные опухоли»,Киев, «Здоров'я»,1968.

53. Соловьев Ю.Н. Роль и место патологической анатомии в современной клинической онкологии. // Вестн. ВОНЦ АМН СССР.-1990-№1. с.6-8.

54. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы. Практическая онкология: избранные лекции //Санкт-Петербург, 2004 г с. 345-358.

55. Трахтенберг А.Х., Ким И.К., Аникин В.А. Хирургическое лечение двухстороннего рака легких // Вопр. Онкологии. 1987.- T.XXXIII.-№10. с.105.

56. Тугаринов А.И. "Первично множественные злокачественные опухоли пищеварительной системы (диагностика, диспансерное наблюдение)",автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук, М., 1980.

57. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. Практическая онкология: избранные лекции //Санкт-Петербург, 2004 г с. 359368.

58. Ханов A.M. Эпидемиология, факторы риска и оптимизация диагностики первично-множественных злокачественных опухолей: Дис. Канд. Мед. Наук.-М., 1994 г. с. 138.

59. Харченко В.П., Галил-Оглы Г.А. и др. // Вопросы онкологии, 1995, №1, стр. 75-78.

60. Холин А.В. Диагностика рака молочной железы: перспективы. Маммология, 1996, №4, стр. 33-35.

61. Цель Е.А. «Первично множественные злокачественные опухоли", автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук. Л., 1947.

62. Цель Е.А. «Первично-множественные опухоли»,Вестн. Хирургии им. И.И. Грекова, 1949, 4, с.77-79.

63. Черевко М.А., Слонимская Е.М., Окунев В.В. и соавт. Возможности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии. Маммология, 1998, №4, стр. 40-43.

64. Чиссов В.И., Бойко А.В., Дарьялова С.Л. Лечение первично-множественных опухолей. // Рос. Мед. Ж. 1998г. - №5. - с. 58-62.

65. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х. Первично-множественные злокачественные опухоли. // Москва, 2000. -с.332.

66. Чиссов В.М. Старинский В.В., Ковалев Б.Н. И др. Злокачественные новообразования в России: Статистика, научные достижения, проблемы. // Казанск. Мед. Ж. 2000г. - 81, №4.-с. 241-248.

67. Шабад Л.М. и Гольдберг З.В. «О множественности зачатков рака молочной железы»,в сб.: Вопросы онкологии. Труды Всесоюзной онкологической конференции»,М., 1950, с.130-139.

68. Шкроб О.С., Кулакова A.M., Кузнецов Н.С. Двухсторонний рак молочных желез. Хирургия, 1986, №1, стр. 14-18

69. Adamson R., Seiber S. "Studies oncogenecity of procarbazine and other compounds in nonhuman primates" in Rosenberg S., Kaplan H eds.) "Malignant Lymphomas: Etiology, Immunology, Pathology, Treatment",pp. 239-257, Orlando, Academic Press, 1982.

70. Adjadj E., Rubino C., Shamsaldim A., Le M.G. et al. The risk of multiple primary breast and thyroid carcinomas. Cancer. 2003; 98(6): 1309-17.

71. Arimura Т., Fukuda M., Ohtuka Т., et al. Evaluation of possibility of breast conserving for patients with synchronous bilateral breast cancer. Jouranal of Japan Society of cancer therapy, 1994, v. 29, №2, p. 513.

72. Bennett A.K., Mills S.E., Wick M.R. Salivary-type neoplasms of the breast and lung. Semin. Diagn. Pathol. 2003; 20(4):279-304.

73. Berge Т., Cederqvist L., Schonebeck J. "Multiple primary malignant tumors: An autopsy study circumscribed population",Acta path. Microbol. Scand., 1969, v.76, 171-183.

74. Boice J., Green M., Killen J. and all. "Letter: Leukemia after chemotherapy with semustine (methyl-CCNU): Evidence of a dose-response effect",New Eng. J. Med., 1986, v. 314, 119-120.

75. Bonnier P., Body G., Bessenay F. et al. Prognostic factors in ductal carcinoma in situ of the breast: results of a retrospective study of 575 cases. European J. of obstetrics, gynecology and reproductive biology, 1999, v. 84, № 1, p. 27-35.

76. Borg A., Sandberg Т., Nilsson K. et al. High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2Amutation-positive melanoma families. J Nat. Cancer Inst. 2001;93(4):323-5.

77. Brescia A., Muratori L., Micheletti A. et al. Tumori bilaterali della mammella. Journal Chir., 1992, v. 13, № 10, p. 493-495.

78. Broet P., De-LaRochefordiere A., Scholl S.M. et al. Cancer contralateral du sein: metastase ou second cancer primitive? Bull. Cancer, 1996, v. 83, №10, p. 870-876.

79. Burke M. "Multiple primary cancers",Amer. J. Cancer, 1936, v.21, 316325.

80. Burns P., Dabbs K. And al. "Bilateral breast cancer in northen Alberta: risk factors and survival patterns",Canadian Med. Assoc. J., 1984, v.130, 881886.

81. Cai C., Wang M.A. Clinicopathological analysis of 22 cases of multiple malignant tumors. Chin Med Sci J. 2002 (2): 124-6.

82. Carmichael A., Sami A.S., Dixon J.M. Breast cancer risk among the survivors of atomic bomb and patients exposed to therapeutic ionising radiation. Eur. J. Surg. Oncol. 2003 ; 29(5):475-9.

83. Claus E.B., Stowe M., Carter D. Family history of breast and ovarian cancer and the risk of breast carcinoma in situ. Breast Cancer Res Treat. 2003; 78(1):7-15.

84. Cody III H.S. Routine contralateral breast biopsy: helpful or irrelevant? Experience in 871 patients. Annals of surgery, 1997, v. 225, №4, p. 370-376.

85. Coombs J.H., Hubbard E., Hudson K. et al. Ductal carcinjma in situ of the breast: correlation of pathologic and mammographic features with extent of disease. Am. Surgery, 1997, v.63, № 12, p. 1079-1083.

86. Coradini D., Oriana S., Mariani L. et al. Is steroid receptor profile in contralateral breast cancer a marker of independence of the corresponding primary tumor? European J. of cancer, 1998, v. 34, №6, p. 825-830.

87. Crocetti E., Arniani S., Buiatti E. Synchronus and metaxronus diagnosis of multiply primary cancers. // Tumori.-1998.-84.№l.-p.9-13.

88. Cserni G., Meyer J.S. Reproduccibility of a diagnosis of invasive lobular carcinoma. Journal of surgical oncology, 1999, v. 70, №4, p. 217-221.

89. Davini M.D., Morelli M., Farinella M. Et al. II carcinoma bilaterale della mammalia. Presentazione della casistica e revisione della letteratura. Minerva chir., 1993, v, 48, №10, p.521-525.

90. De La Rochefordiere A., Mouret-Fourme E., Asselain B. Et al. Metachronous contrlateral breast cancer as first event of relapse. International J. Of radiat., oncology, biology, physics, 1996, v. 36, №3, p. 615-621.

91. De Paredes E.S., Langer T.G., Cousins J. Interventional breast procedures. Curr. Probl. Diagn. Radiol., 1998, v. 27, №5, p. 133-184.

92. De Vries N., de Lange J., Drexhage H., Snow G. "Immunoglobulin alltypes in head and neck cancer patients with multiple primary cancers",Acta Otolaryngol Stockh.), 1987, v.104, 187-191.

93. Doherty M., Rodger A., Langlands A. "Sarcoma of bone following therapeutic irradiation for breast carcinoma",Int. J. Rad. Oncol. Phys., 1986, v. 12, 103-106.

94. Dong C, ,Hemminki K. Multiple primary cancers of the colon, breast and skin (melanoma) as models for polygenic cancers. Int J Cancer. 2001; 92(6):883-7.

95. Dorffel W.V., Reitzig P., Dorffel Y., Possinger K. Secondaiy malignant neoplasms in patients with breast cancer Zentralbl Gynakol. 2000; 122(8):419-27.

96. Eeles R.A., Powles T.J. Chemoprevention options for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clim Oncol 2000 Nov 1;18(21 Suppl):93S-9S.

97. Egan R.L. Multicentric breast carcinomas: clinical-radiolographic-pathologic whole organ studies and 10-year survival. Cancer, 1982, v. 49, №9, p. 1123-1130.

98. Epstein E. " Assosiation of mucocutaneous and visceral cancers",Arch. Derm. Syph., 1954, v.69, 58-65.

99. Fiberg E., Kindle K., Davidson W., Sodija B. "Cell, 1980, v.19, 365-378.

100. Fish E. В., Chapman J. A., Link M.A. Assesment of tumor size for multifocal primary breast cancer. Annals of surgical oncology, 1998, v. 5, №5, p. 442-446.

101. Fisher E.R., Sass R. Relation of local breast recurrence to multicentricity. Cancer, 1985, v.57, №9, p.1717-1724.

102. Fisher J. and Ketcham A. "Multiple primary malignancies: A critical review",Viirginia Med. J., 1966, v.62, 137-139.

103. Ford D., Easton D.F., Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breastand ovarian cancer incidence. Am. J. Hum. Genet 1995; 57: 1457-1462.

104. Frodin J.E., Ericsson J., Barlow L. Multiple primary malignant tumors in a national cancer registry—reliability of reporting. Acta Oncol. 1997;36(5):465-9.

105. Garber J., Liepman M., Gelles E., Corson J., Antman K. "Melanoma and soft tissue sarcoma in seven patients". Cancer, 1990, v.66, № 11, 24322434.

106. Garipagaoglu M., Munley M.T., Hollis D. et al. The effect of patient-specific factors on radiation-induced regional lung injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;45(2):331-8.

107. Gollamudi S.V., Gelman R.S., Peiro G. Et al. Breast-conserving therapy for stage I-II synchronous bilateral breast carcinoma. Cancer, 1997, v.19, №7, p. 13 62-13 69.

108. Goombs J.H., Hubbard E., Hudson K. Et. Al. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation of pathologic and mammographic features with extent of disease. Am. Surgery, 1997 v. 63, №12, p. 1079-1083.

109. Hadjisawas, A, Charalambous E, Adamou A et al. Hereditary breast and ovarian cancer in Cyprus: identification of a founder BRCA2 mutation. Cancer Genet Cytogenet. 2004 (2): 152-6.

110. Haffty B.G., Harrold E., Khan A.J. et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002 Apr 27; 359 (9316): 1471-7.

111. Haga S., Makita M., Shimizu T. Et. Al. Histopathological study of local residual carcinoma after simulated lumpectomy. Surgery today, 1995, v. 25, №4, p. 329-333.

112. Heaton K.M., Peoples G.E., Singletari S.E. et al. Feasibility of breast conservation therapy in metachronous or synchronous bilateral cancer. Annals of surgical oncology, 1999, v.6, №1, p. 102-108.

113. Hemminki K., Granstrom C. Morphological types of breast cancer in family members and multiple primary tumours: is morphology genetically determined Breast Cancer Res. 2002;4(4):R7.

114. Hoogerbrugge N., Bult P., de Widt-Levert L.M., Beex L.V. et al. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. J Clin Oncol 2003 Jan 1; 21(1): 41-5.

115. Hoznek A., Bellot J., Abbou C.C., Chopin D.K., Histoire naturelle et fac-teurs prognostigues des tumeurs superflcielles de la vessie. // Ann. Urol. Paris.-1993.,27(1). P.20-23.

116. Kato J., Kit Т., Nazzto M. et.al. Second malignancy in stomach cancer patients and its possible risk factors.// Jap. J. Clin. Oncol.-1986.- Vol.16. №4.-p.373-381.

117. Kherirallah S., Rmvikos Y., Mosserti V. et al, Flow cytometric analysis of unilateral and bilateral synchronous breast cancer on 42 fine needle samples. Acta. Cytol., 1992, v.36, №5, p. 801.

118. Kollias J., Gill P.J., Beamond B. Et al Clinical and radiological predictors of complete excision in breast-conserving surgery for primary breast cancer. Australian and New-Zealand J. Of surgery, 1998, v. 68, № 10, p. 702-706.

119. Lee H., Lee В., Kim S., et al. Micro satellite instability in synchronous gastric carcinomas. //Int. J. Cancer. 2001, v.91, p. 619-624.

120. Lee J.S.Y., Grant C.S., Donohue J.H. et al. Arguments against routine Contralateral mastectomy or undirected biopsy for invasive lobular breast cancer. Surgery, 1995, v. 118, №4, p. 640-648.

121. Lee J.S.Y., Grant C.S., Donohue J.H. et al. Arguments against contralateral mastectomies and random biopsies for invasive lobular breast cancer. Cancer conference 12-th Asia Pacific, p. 19, Singapore, 1995.

122. Lee M.M., Heiman R., Powers C. et al. Efficacy of breast conservation therapy in early stage bilateral breast cancer. Breast journal, 1999, v. 5, №1, p. 36-41.

123. Levi F., Randimbisson L., Те V.C., Rolland-Portal I., Franceshi S., La-Vecchia C. Multiple primary cancers in the Yaud Cancer Registry, Switzerland, 1974-B9. // Br. J. Cancer.-1993.-Feb., 67 (2).p. 391-395.

124. Li C.I., Rossing M.A., Voigt L.F., Daling J.R. et al. Multiple primary breast and thyroid cancers: role of age at diagnosis and cancer treatments Cancer Causes Control. 2000 (9):805-l 1.

125. Moertel C., Bargen A., Soule. E. Multiple gastric cancers // Gastroenterology. Lisbon, 1984, p. 801.

126. Moran M., Haffty B.J. Lobular carcinoma in situ as a component of breast cancer: the long-term outcome patients treated with breast-coservation theraphy. International J. Of radiation-oncology-biology-physics, 1998, v. 40, №2, p. 353-358.

127. Morimoto Т., Okazaki K. Et. Al. Cancerous residue in breast-conserving surgery. Journal of surgical oncology, 1993, v. 52, №26 p. 71-76.

128. Moitow M., Schimidt R.A. Bucci C. Breast conservation for mammo-grafically occult carcinoma. Ann. Surgery, 1998, v. 227, №4, p. 502-506.

129. Mosny D.S. Surgical therapy strategies in carcinoma in situ of the breast. Schweiz. Rundch. Med. Prax., 1998, v. 87, № 156 p. 516-519.

130. Muratori L., Giacomelli L., Brescia A. Et al. II carcinoma bilaterale della mammalia: tramento e profilassi. Revisione della letteratura. Annal. Ital. Chir., 1993, v. 64, №5, p. 489-493.

131. Nos C., Bourgeois D., Darles C. Et al. Conservative treatment of multifocal breast cancer: a comparative study. Bulletin du cancer, 1999, v.86, №2, P. 184-188.

132. Oancea T. G., Horvat Т., Singer D. Therapeutic possibilities and limits in multiple primary carcinomas: consideration of 38 cases. //Eur.J. Surg. Dncol.-1993.-Feb., 19(l).p. 1-9.

133. Offit K., Gilad S., Paglin S., Kolachana P., Roisman L.C. et. al Rare variants of ATM and risk for Hodgkin's disease and radiation-associated breast cancers. Clin Cancer Res. 2002 ;8(12):3813-9.

134. Pal Т., Hamel N., Vesprini D., Sanders K. et al. Double primary cancers of the breast and thyroid in women: molecular analysisand genetic implications. Fam Cancer. 2001; 1(1): 17-24.

135. Petit J.Y., Greco M. on behalf of EUSOMA. Position Paper. Quality control in prophylactic mastectomy for women at high risk of breast cancer. European J Cancer., 38, 2002? 23-26.

136. Picciocchi A., Terribile D., Massetti R. Et al. Conservation surgery for breast cancer. Rays International J. Of radiological sciences, 1997, v. 22, № 3, p. 341-351.

137. Prasad A., Mandal A. Kummar, Shinhal V.S. et al. Changes in mammography normal contrlateral breast in cases of breast carcinoma. British J. of cancer, 1989, v. 60, №2, p. 235.

138. Rebbeck T.R., Lynch H.T., Neuhaesen S.L., Narod S.A. et al. Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002 May 23; 346(21): 1616-22.

139. Ringberg A., Palmer В., Linelli F. et. Al Bilateral and multifocal breast carcinoma: a clinical and autopsy study with special emphasis on carcinoma in situ. European J. of surg. Oncology, 1991, v. 17 №3, p.20-29.

140. Robinson E., Rennert G., Bar-Deroma R. Et al. Survival of first and second primary breast cancer. Cancer, 1993, v. 71, №1, p. 172-176.

141. Rosen P.P., Groshen S., Kinne D.W., Hellman S. Nonmammary malignant neoplasms in patients with stage I (TINoMo) and stage II (TlNiM0) breast carcinoma: A long-term follow-up study. //Amer.J. Clin. Oncol.-1989.-12, №5-p. 369-374.

142. Rubin P., O'Hanlon D., Browell D. et al. Tumour bed biopsy detects the presence of multifocal disease in patients undergoing breast conservation therapy for primary breast carcinoma. European J. of surgical oncology, 1996, v. 22, №1, p. 23-26.

143. Schwartz G. F. Breast conservation therapy: role, techniques and contro-cersies. A personal approach. Breast J., 1997, v. 3, №5, p. 242-245.

144. Shannon Vickie R. Et al. Cancer, 1995, v. 43, №2, p. 131-132.

145. Sinn H.P. Anton H.W., Magener A. Et al. Extensive and predominant in situ component in breast carcinoma: their influence on treatment results after breast-conserving therapy. European J. Of. Cancer, 1998, 34/5, p. 646-653.

146. Slingluff C. L. Jr., Vollmer R.T., Sexgler H.I. Multiple orimarv melanoma: incidence and risk factors in 280 patients.//Surgery.-1993.-Mar., 113(3).p. 330-339.

147. Sorkin VM. Breast cancer in women with prior malignant tumors. Lik Sprava. 2001;(5-6):95-8.

148. Starren E.D., Robinson D.A., Witt T.R. et al. Synchronous, bilateral mastectomy. Journal of surgical oncology, 1995, v. 59, №2, p. 75-79.

149. Tsuda H., Hirohashi S. Identification of multiple breast cancers of multicentric origin by histological observations and distribution of allele loss on chromosome 16q. Cancer research, 1995, v. 55, № 15, p. 3395-3398.

150. Tung K.H., Goodman M.T., Wu A.H., McDuffie K., Wilkens L.R. Aggregation of ovarian cancer with breast, ovarian, colorectal, and prostate cancer in first-degree relatives. Am J Epidemiol. 2004;159(8):750-8.

151. Van Leeuwen F.E., Rookus M.A., Benraadt J. et al. Risk factors for contra-lareral breast cancer. Dir. On-going Res. Cancer epidemiology, 1992/IARC, DKFZ, p. 241-242, Lyon, 1992.

152. Van Leeuwen F.E., Travis L.B. Second cancers. Cancer, 2001, edition 6, p. 2939-2944.

153. Veronesi U., Text-book of general Practitioners Springer-Verlag. Berlin Heidelberg., 1990.

154. Warren S. and Gates O. "Multiple primary malignant tumors; a survey of the literature and statistical study",Amer. J. Cancer, 1932, 16, 1358-1414.

155. Wilson L.D., Beinfield M., McKhann C.F. et al. Conservative surgery and radiation in the treatment of synchronous ipsilateral breast cancers. Canceer, 1993, v.72,№l,p. 137-142.

156. Wohlfahrt J., Melbye M. Age at any birth is associated with breast cancer risk. Epidemiology, 2001, 12, 1, 68-73.

157. Yim J.H., Wick M.R., Philpott G.W. et. Al. Underlying pathology in mammary Paget's disease. Ann. Surg. Oncol., 1997, v.4, p. 287-292.