Клинико-лабораторные критерии фертильности при варикоцеле тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Селиванов, Тимофей Олегович

• Селиванов, Тимофей Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Селиванов, Тимофей Олегович

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Проблема бесплодия в современном обществе.стр.

1.1 .Классификация бесплодия у мужчин. стр.

1.2.Причины мужского бесплодия.стр.

Глава 2. Варикоцеле

2.1. Варикоцеле как причина нарушения фертильности.стр.

2.2. Причины возникновения варикоцеле.стр.

2.3. Влияние варикоцеле на сперматогенез.стр.

2.4. Тактика ведения пациентов с варикоцеле.стр.

2.5.Методы лечения варикоцеле.стр.

2.6.Экономический аспект лечения пациентов с варикоцеле.стр.

2.7.Исходы оперативного лечения варикоцеле.стр.

Глава третья. Гормональный статус пациентов с варикоцеле

3.1. Эндокринные аспекты регуляции мужской половой системы .стр.

3.2. Гормональный фон пациентов с варикоцеле. Ингибин В как маркер функциональной активности клеток Сертоли.стр.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 4 Материалы и методы стр.

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Глава 5. Данные первичного клинико-лабораторного обследования .стр

1.1. Данные УЗИ мошонки.стр.

1.2. Показатели спермограммы.стр.

1.3. Гормональные показатели при первоначальном обследовании

1.3.1. Фолликулостимулирующий гормон.стр.

1.3.2. Ингибин В.стр.

Глава 6. Динамические изменения клинико-лабораторных показателей у оперированных пациентов

2.1 Динамика гормональных показателей.стр.

2.2.Динамика показателей спермограммы.стр.

2.2 Динамика Ингибина В.стр.

Глава 7. Динамические изменения клинико-лабораторных показателей у неоперированных пациентов. .стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные критерии фертильности при варикоцеле»

Актуальность темы:

Бесплодный брак, как в нашей стране, так и за рубежом остается одной из важнейших социальных и медицинских проблем. По данным ВОЗ частота бесплодного брака составляет 10-15% от общего числа супружеских пар и не имеет тенденции к снижению. При этом от 40 до 60 % пар в результате лечения могут иметь собственных детей. По данным Российского Центра акушерства, гинекологии и перинаталогии РАМН в Российской Федерации более 4 млн мужчин страдают бесплодием, среди женщин эти цифры значительно выше — от 6 до 12 млн, однако в отношении мужчин следует внести существенные коррективы в сторону увеличения, поскольку в стране не ведется статистика по андрологическим заболеваниям. Поэтому приведенные данные по распространению мужского бесплодия весьма приблизительны. При этом обследования мужчин характеризуются гораздо меньшим риском для здоровья, так как в большинстве случаев исключают применение инвазивных процедур, нежели у женщин и могут быть выполнены в более короткие сроки и с меньшими затратами.

Структура мужского бесплодия, по данным ВОЗ, представлена многочисленными причинами (около 30 в настоящее время). Из них следует выделить варикоцеле, которое встречается примерно у 12-39% пациентов, обратившихся по поводу нарушения фертильности.

Взаимосвязь между варикоцеле и бесплодием очевидна. Однако, несмотря на большой опыт лечения пациентов с варикоцеле, нет четких данных по многим вопросам. Так, в работах отечественных и зарубежных исследователей не выработана концепция в отношении патогенеза нарушения фертильности при варикоцеле, способов хирургической коррекции варикозного расширения вен семенного канатика у суб- и инфертильных пациентов и последующего медикаментозного лечения для восстановления сперматогенеза. Имеющиеся данные и их противоречивость нуждаются в дальнейшей разработке и накоплении дополнительного материала для более ясного решения этих вопросов, а также выработки критериев оценки лечения.

Следовательно, исследования, направленные на изучение механизмов развития варикоцеле и его влияние на мужскую репродуктивную систему, актуальны и будут способствовать формированию более эффективных подходов к вопросу лечения этого заболевания.

Цель работы. Оценить значение клинико-лабораторных маркеров фертильности при варикоцеле до лечения и после проведения варикоцелэктомии и определить возможность их использования в прогнозе эффективности лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить лабораторно-инструментальные показатели у пациентов с варикоцеле (ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, данные спермограммы, УЗИ мошонки).

2. Определить уровень гормональной активности клеток Сертоли по показателю ингибина В и сравнить данные при варикоцеле с данными у здоровых мужчин.

3. Установить взаимосвязь между лабораторными параметрами и бесплодием у пациентов с варикоцеле.

4. Изучить динамику показателей спермограммы, гормонального фона (ФСГ, ЛГ, пролактин, тестостерон), а также ингибина В у пациентов с варикоцеле после лечения.

5. Оценить прогностическую значимость лабораторных показателей при варикоцеле как маркеров бесплодия.

Научная новизна

• Выполнено комплексное обследование пациентов с варикоцеле до и после оперативного лечения, включая данные секреторной активности клеток Сертоли.

• Выявлена корреляция между ингибином В, ФСГ, тестостероном, показателями спермограммы.

• Установлено значение ингибина В, как маркёра бесплодия у пациентов с варикоцеле и оценена возможность его использования в качестве прогностического критерия восстановления фертильности.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с варикоцеле имеется комплекс клинико-гормональных изменений, при этом уровень ингибина В неразрывно связан с показателями фертильности. Сочетание низкого уровеня ингибина В, высокого ФСГ и низкого уровеня тестостерона сопровождается нарушением сперматогенеза.

2. Ингибин В является более ранним и диагностически более значимым маркером нарушения фертильности у мужчин, чем показатель ФСГ, низкая концентрация ингибина В указывает на изменения сперматогенеза.

3. Уровень ингибина В позволяет определить прогноз оперативного лечения варикоцеле. Исходно низкий уровень ингибина В (менее 82 нг/л) позволяет предполагать отрицательный репродуктивный прогноз после варикоцелэктомии.

Практическая значимость и внедрение результатов.

1. Измерение концентрации ингибина В в сыворотке крови рекомендуется для включения в алгоритм обследования пациентов с варикоцеле.

2. Перед проведением варикоцелэктомии необходимо провести комплексное обследование пациента, и на основании полученных результатов (включая уровень ингибина В) решать вопрос о целесообразности оперативного вмешательства.

3. Повышение концентрации ингибина В в сыворотке крови после проведенного оперативного лечения варикоцеле следует рассматривать как положительный прогностический признак в плане восстановления фертильности пациента.

4. Протокол обследования и лечения пациентов с варикоцеле используется в комплексном лечебно-диагностическом процессе в закрытом акционерном обществе «Вымпел-Медцентр», где создана программа обследования и лечения пациентов с варикоцеле.

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации;

1. Долгов В.В., Луговская С.А., Фанченко Н.Д. , Миронова И.И., Назарова Е.К., Ракова Н.Г., Раков С.С., Селиванов Т.О., Щелочков A.M. Лабораторная диагностика мужского бесплодия. - М.- Тверь: Триада, 2006.-145с.

2. Евдокимов В. В., Селиванов Т. О. Нарушение сперматогенеза при варикоцеле - патогенез и прогноз лечения // Андрология и генитальная хирургия.- 2006.- №3.- С. 12-18.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных характеристике обследованных больных, методов исследования, заключения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 29 отечественных и 112 зарубежных источников. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 18 рисунками

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Селиванов, Тимофей Олегович

выводы

1. У пациентов с варикоцеле при обследовании выявлен комплекс лабораторно-инструментальных нарушений: у 70% выявлена патоспермия, у 53% - повышение уровня фолликулостимулирующего гормона, у 14% -снижение уровня общего тестостерона, у 9% диагностировано уменьшение размера левого яичка. Уровни лютеинизирующего гормона и пролактина в сыворотке были в пределах нормы. Стадия варикоцеле не определяет степень клинико-гормональных нарушений.

2. У пациентов с варикоцеле установлено статистически значимое снижение уровня ингибина В относительно группы здоровых мужчин - 141 нг/л при варикоцеле против 216 нг/л у здоровых (р<0,001).

3. Ингибин В имеет статистически значимую корреляционную связь с тестостероном (г8=0,77), ФСГ (г§=-0,51), с размерами левого яичка (г$= 0,76), с количеством сперматозоидов (г8=0,69), жизнеспособностью сперматозоидов (г5=0,69) и подвижностью сперматозоидов (г3=0,67),. По сравнению с фолликулостимулирующим гормоном ингибин В является более ранним маркером нарушения фертильности и более точно отражает уровень андрогенной активности мужчин.

4. В результате проведенной операции лапароскопического лигирования внутренней семенной вены у 55% пациентов было отмечено повышение концентрации сперматозоидов, у 60% - улучшение подвижности, у 52% увеличение процента неизменненных форм. По динамике гормонального фона было установлено, что оперативное вмешательство способствовало повышению уровня тестостерона у 69% прациентов, у 57% увеличилась концентрация ингибина В, у 65% пациентов выявлено снижение уровня фолликулостимулирующего гормона. Положительный исход оперативного лечения регистрировался у пациентов с исходным уровнем ингибина В статистически более высоким, чем у пациентов без эффекта от проведенной варикоцелэктомии.

5. Увеличение ингибина В после варикоцелэктомии сопровождалось повышением количества сперматозоидов в эякуляте и повышением концентрации тестостерона, а у пациентов без значимой динамики ингибина В не было изменений указанных параметров. К числу признаков, позволяющих предполагать отрицательный репродуктивный прогноз при варикоцелэктомии относится исходный низкий уровень ингибина В ( менее 82 нг/л ).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день проблема варикоцеле является одной из самых дискутабельных в урологии. Интерес к этой проблеме объясняется значительной распространенностью и неблагоприятным влиянием этой патологии на сперматогенез и мужскую репродуктивную функцию, а также отсутствием до настоящего времени четких представлений, определяющих лечебную тактику при данном состоянии. Несмотря на многочисленные работы, посвященные варикоцеле, до сих пор многие вопросы этой проблемы не разрешены, а по некоторым ключевым вопросам целесообразности проведения оперативного лечения имеются противоречивые данные. Пожалуй, наиболее дискуссионной темой является изменение сперматогенной и инкреторной тестикулярной функций у пациентов с варикоцеле, влияние варикоцеле на фертильность. Это обосновывает необходимость дальнейших исследований в области патогенеза варикоцеле и его влияния на мужскую репродуктивную систему.

В нашем исследовании мы попытались оценить влияние наличия варикоцеле на состояние эндокринной и репродуктивной системы, причем мы старались не просто оценить уровни этих показателей, но и проанализировать их взаимодействие. Согласно цели и задачам в настоящем исследовании представляло исследовать, как оперативное лечение варикоцеле влияет на гормональные показатели репродуктивной системы и показатели спермограммы.

В основу работы положен анализ результатов обследования 34 пациентов с варикоцеле в возрасте 16-45 лет (средний возраст 24 ±1,3 лет), средняя длительность варикоцеле с момента установления диагноза 2,3±0,34 лет. В качестве группы контроля были обследованы 35 здоровых мужчин в возрасте 17-50 лет без диагностированного варикоцеле и каких-либо нарушений в репродуктивной системе.

В ходе исследования проводили ультразвуковое исследование мошонки, в процессе которого было диагностировано расширение вен семенного канатика и обратный сброс крови по семенным венам. Для оценки репродуктивной системы определяли показатели спермограммы, которые исследовали согласно протоколу Всемирной Организации Здравоохранения. Для комплексной оценки гормонов репродуктивной системы проводили исследование - уровня ингибина В, ЛГ, ФСГ, пролактина и тестостерона. После первоначального обследования у 23 пациентов было выполнено лапароскопическое лигирование внутренней семенной вены на стороне поражения. Повторное обследование всех пациентов (как после оперативного лечения, так и без) проводили через 6 месяцев наблюдения.

При первоначальном лабораторно-клиническом обследовании мы установили, что пациенты с варикоцеле имели признаки нарушения многих показателей фертильности, в частности, изменения параметров спермограммы - средняя концентрация сперматозоидов оказалась на нижней границе нормативных значений, а показатели подвижности, жизнеспособности и количества неизмененных форм у большинства больных были статистически значимо меньше нормы.

Наряду с нарушениями спермограммы, обследованные пациенты имели выраженные изменения в гормональной репродуктивной системе. В нашем исследовании у большинства пациентов (53%) с варикоцеле мы диагностировали повышение уровня ФСГ, среднее значение гормона составило 11,68±0,80 МЕ/л. Таким образом, при обследовании пациентов с варикоцеле мы установили, что уровень ФСГ находился на верхней границе нормальных значений. Для сравнения мы определили среднее значение гормона в группе здоровых - оно составило 6,52 ±1,16 МЕ/л. Таким образом, мы пришли к выводу, что пациенты с варикоцеле имеют статистически достоверное более высокое значение ФСГ, чем группа контроля.

Значимое место в гормональных нарушениях фертильности у мужчин занимает изменение уровня ингибина В. На сегодняшний день этот гормон рассматривается как один из маркеров активности клеток Сертоли. Ингибин В селективно ингибирует освобождение ФСГ из передней доли гипофиза и обладает паракринным действием в гонадах.

Его концентрация у здоровых мужчин обычно меньше 480 пг/мл, и, в отличие от женщин, она постоянна (не носит циклических колебаний). Однако, в патологических ситуациях (бесплодие), уровень ингибина В может быть снижен.

По литературным данным (101, 116, 117) у пациентов с варикоцеле и нарушением фертильности уровень ингибина В гораздо ниже, чем у здоровых мужчин. Наши данные согласуются с данными других исследований (101, 117) - среднее значение ингибина В у обследуемых пациентов с варикоцеле составило 141,53+ 16,1 нг/л, тогда как в группе здоровых среднее значение гормона составляло 216,23 ±15,6 нг/л. Важно заметить, что среди пациентов с низким значением ингибина В наиболее часто регистрировался и повышенный уровень ФСГ.

При проведении корреляционного анализа мы установили, что ингибин В имеет положительную статистически значимую корреляционную связь с тестостероном (г=0,77), отрицательную статистически достоверную связь с

ФСГ (г= - 0,51) и положительную корреляционную связь с основными параметрами спермограммы, включая количество сперматозоидов в 1мл эякулята, процентное содержание жизнеспособных форм, процентное содержание подвижных форм, а также с количеством неизмененных сперматозоидов. Полученные данные свидетельствуют о наличии тесной взаимосвязи ингибина В и уровня фертильности мужчин.

Согласно задачам исследования необходимо было детально изучить взаимоотношения между ингибином В, тестостероном и ФСГ. При решении этой задачи мы получили, что при высоком уровне ингибина В наблюдается и высокое значение тестостерона и низкое ФСГ. А пациенты с высоким содержанием'ФСГ имеют низкую концентрацию ингибина В и тестостерона. Последняя группа больных имеют наиболее выраженные нарушения фертильности.

Опубликованные данные (90, 113, 139) о чувствительности и специфичности маркеров при начальных проявлениях нарушения фертильности противоречивы и требуют уточнения. В нашем исследовании были пациенты с низким значением ингибина В, но нормальным значением ФСГ. Однако у этих пациентов уже имелись нарушения спермограммы. Таким образом, мы установили, что ингибин В является более ранним маркером нарушения, фертильности у мужчин, чем ФСГ.

Согласно дизайну исследования предстояло выяснить, какой показатель, ингибин В или ФСГ, имеет более тесную корреляционную связь с параметрами спермограммы и с уровнем тестостерона. При сопоставлении соответствующих коэффициентов корреляции Спирмена мы констатировали, что именно ингибин В является более точным маркером уровня андрогенной активности, чем концентрация ФСГ.

На основании всего вышеизложенного мы заключили, что ингибин В - более ценный маркер сперматогенеза, чем ФСГ, концентрация ингибина В в сыворотке крови непосредственно отражает секреторную активность клеток Сертоли. Снижение уровня ингибина В отражает снижение функции гонад. Таким образом, полученные результаты после первоначального обследования всех пациентов позволяют предполагать, что больные с варикоцеле имеют целый комплекс гормонально-метаболических изменений, то есть варикоцеле — это не просто косметический дефект, а наличие заболевания, способного влиять на фертильность у мужчин.

На сегодняшний день выработанного подхода к лечению пациентов с варикоцеле пока нет. Самый главный вопрос — кого целесообразно оперировать. В настоящее время многие урологи и детские хирурги выполняют операции почти всем больным с варикоцеле: детям с профилактической целью, а взрослым — как с профилактической , так и с лечебной (бесплодие, болевая симптоматика, осложнения, косметический фактор).

Как показали результаты нашего исследования оперативное лечение варикоцеле способствовало повышению уровня ингибина В, тестостерона и снижению концентрации ФСГ, но эта динамика не достигла уровня статистической значимости. Анализ динамики спермограммы после оперативного вмешательства показал увеличение общей концентрации сперматозоидов в эякуляте.

Согласно задачам исследования предстояло детально разобрать результаты лечения у оперированных пациентов и выяснить, от чего зависит эффективность проведенной операции. Для решения этой- задачи мы разделили всех прооперированных пациентов на две группы — с положительным эффектом лечения и без эффекта от лечения. В качестве критерия - изменения спермограммы (увеличение концентрации сперматозоидов).

Оказалось, что у пациентов с положительными результатами лечения изначально регистрировался значительно более высокий уровень ингибина В, а у пациентов без эффекта от лечения исходный уровень ингибина В был статистически достоверно более низким. Поскольку ингибин В имеет статистически значимую корреляционную связь с уровнем тестостерона и ФСГ, то у этих больных (с положительным эффектом от проведенного лечения) перед операцией регистрировался и более высокий уровень тестостерона и более низкий ФСГ. По нашим данным положительный исход оперативного лечения был у 65% пациентов, а отсутствие эффективности лечения мы наблюдали у 35% пациентов при наблюдении в течении 6 месяцев.

В нашем исследовании повышение количества сперматозоидов в эякуляте сопровождалось статистически значимым увеличением концентрации ингибина В и уровня тестостерона, а у пациентов без улучшения спермограммы не было и значимых изменений в указанных гормонах. То есть, если у пациента до оперативного лечения было низкое значение ингибина В, то маловероятно ожидать положительного эффекта оперативного лечения. В нашем исследовании среди пациентов с положительными результатами варикоцелэктомии не было больных с концентрацией ингибина В ниже 82 нг/л.

Для сравнения эффективности варикоцелэктомии мы обследовали группу пациентов с варикоцеле без оперативного лечения через 6 месяцев наблюдения. У данной группы больных мы не выявили значимых изменений ни со стороны гормонального фона, ни со стороны показателей спермограммы.

На основании выше изложенных данных мы заключили, что низкая концентрация ингибина В указывает на неадекватный сперматогенез и ставит под вопрос целесообразность проведения оперативного вмешательства. То есть изначальный уровень гормона является полезным дополнением к оценке прогноза лечения варикоцеле, а само увеличение гормона подтверждает факт положительного исхода оперативного лечения. Необходимо подчеркнуть, что ингибин В является более чувствительным показателем нарушения фертильности и обладает большей диагностической значимостью, чем уровень ФСГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Селиванов, Тимофей Олегович, 2008 год

1. Абоян И. А, Павлов С. В., Грачев С. В. и др. Лапароскопическое лечение варикозного расширения вен яичка// Андрология и генитальная хирургия -2000 -№ 1, с. 44.

2. Андрология (Клинические рекомендации) Под редакцией Щеплева П. А., Аполихина О. И. Москва: ИД Медпрактика-М, 2007, 164с.

3. Билич Г. JL, Божедомов В. А. Репродуктивная функция и сексуальность человека. — СПб.: Издательство «Де-ан», 1999, с. 269.

4. Божедомов В.А., Николаева М.А., Липатова H.A., и др. Антиспермальный иммунитет при варикоцеле// Мужское здоровье, Материалы конференции 19-21 октября 2005года Москва.

5. Великанов К. А., Чахикина Н. П., Ломакин О! П. Оперативное лечение варикоцеле// Тезисы докладов к IV пленуму Всероссийского научного общества урологов. Москва, 1973, с. 110-111

6. Гончар М. А., Попов А. И. Варикоцеле как одна из причин бесплодия у мужчин// Урология № 20, Киев, 1986, с. 91—92.

7. Горюнов В. Г., Жиборев Б. Н. Евдокимов В. В. Причины и признаки мужского бесплодия. Рязань, 1993, 82с.

8. Джарбусынов Б. У., Халбагаев Е. Ж., Агнашев Е. Р., Токсанбаев А. Т. Хирургическое 'восстановление нарушенного сперматогенеза при варикоцеле// Третья конференция урологов Казахстана (Тезисы докладов). -Актюбинск, 1986. с. 443—\А5

9. Долгов В.В., Луговская С.А., Фанченко Н. Д.,Миронова И.И., Назарова Е.К., Ракова Н.Г., Раков С.С., Селиванов Т.О., Щелочков A.M. Лабораторная диагностика мужского бесплодия М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2006, с.145.

10. Жиборев Б.Н. Репродуктивный прогноз хирургического лечения больных мужским бесплодием, ассоциированным с варикоцеле // Материалы конференции мужское здоровье. Москва, 2005, стр 49.

11. З.Исаков Ю. Ф., Ерохин А. П., Еерасъкин В. И, Воронцов Ю. П. К проблеме варикоцеле у детей.//Урология и нефрология 1977-№5, С. 51—56.

12. Кадыров З.А., Мингболатов Ф.Ш. Сравнительный анализ методов оперативного лечения варикоцеле.// Андрология и генитальная хирургия , 2005, №5, С. 12-21.

13. Коган М. И. Эректильная дисфункция. Ростов-на- Дону. 2005г. 336с.

14. Коган М. И, Сизякин Д. В., Дерижанова И. С. Морфологические эквиваленты иммунного бесплодия при варикоцеле.// Андрология и генитальная хирургия 2000 - №1, С.41.

15. Кондаков В. Т., Окулов А В., Тандилава Р. 3. и др. Модификационная методика операции Иваниссевича при варикоцеле у детей.// Клиническая хирургия — 1992 — № 6, С. 9— 12.

16. Корнилов В. Г., Перепанова Т. С. Мужское бесплодие при варикоцеле.// Материалы III Всесоюзного съезда урологов. — Минск, 1984. — с. 319— 320.

17. Лопаткин H.A., Морозов A.B., Дзеранов Н.К. Трансфеморальная эндоваскулярная облитерация яичковой вены в лечении варикоцеле // Урология и нефрология -1983.- Вып.6.-С.50-53.

18. Лопаткин НА Патогенетическое основание нового способа оперативного лечения варикоцеле // Урология и нефрология 1973.- Вып.5.- С.31-34.

19. Мазо Е. В., Корякин М. В., АкопянА. С. Левостороннее варикоцеле и бесплодие: диагноз и лечение.// Хирургия. — 1994.— № 12. — С. 28—33.

20. Рациональная фармакотерапия в урологии: Руководство для практикующих врачей / Лопаткин Н. А., Перепанова Т. С., Алленов С. Н. и др.; Под общ. редакцией Лопаткина Н. А., Перепановой Т. С. Мю: Литтера, 2006.-824с.

21. Степанов В. Н., Кадыров 3. А. Диагностика и лечение варикоцеле. Москва, 2001 с. 169

22. Степанов В. Н. Варикоцеле в генезе мужского бесплодия.// Тезисы докладов к IV пленуму Всероссийского научного общества урологов.- Москва, 1973. — С. 102—103.

23. Степанов В. И., Мумладзе Р. В., Кадыров 3. А., и соавт. Лапароскопическое лечение варикоцеле.// Урология и нефрология — 1997. — № 1. — С. 3-5.

24. Таневский В. Э. Сравнительный анализ эффективности варикоцелэктомии у суб(ин-)фертильных пациентов.// Андрология и генитальная хирургия — 2001—№1С.25-39.

25. Тиктинский О. Л., Михайличенко В. В. Андрология. — СПб.: Медиа Пресс, 1999. —С. 267.

26. Устинкина Т. И. Эндокринология мужской половой системы. — СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2007.- с. 160.

27. Хеффнер Л. Половая система в норме и патологии: Учеб. пособ. / Пер. с англ. Гунина А. Г. М.: ГЭОТАР - МЕД, 2003.- 128 с.

28. Abdel-Meguid Т. A., Hirsch I. Н, Noninsufflative extraperitoneal laparoscopic varicocele ligation.// Tech. Urol. 1997. -V. 3 (1). - P. 12-15.

29. Abdulmaaboud M. R, Shokeir A. A., Farage Y. et all. Treatment of 55 varicocele: a comparative study of conventional open surgery, percutaneous retrograde sclerotherapy and laparoscopy // Urology- 1998.- Vol.52, N2.-P.294-300.

30. Adjiman M. Termographie et varikocele.// Annals of Urology — 1977.-№.11. -P. 117-120.

31. Andersson A. M., Toppari J, Haavisto A. M. et al. Longitudinal reproductive hormone profiles in infants: peak of inhibin B levels in infant boys exceeds levels in adult men // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998 №83, 675-681.

32. Armellino M. F., Romano G., Imperato L, Rispoli G. Surgical therapy ofvaricocele. Technical note on the inguinal approach.// Minerva Chir. — 1999-1. V. 54 (5).-P. 367-371.

33. Auger J., Kunstmann J. M., Czyglik F et al. Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years // New England Journal of Medicine, 1995, Feb 2;332(5):281-5.

34. Baker H., Burger H., DeKretserD. et al. Testicular vein ligation and fertility in men with varicocele.// British Medicine Journal 1985.-V. 291.-P. 1678-1682.

35. Blumenfeld Z., Ritter M. Inhibin, activin, and follistatin in human fetal pituitary and gonadal physiology // Annals of the New York Academy of Sciences, 2001 943 34-48.

36. Bohring C, Krause W. Serum levels of inhibin B in men of different age groups. Aging Male 2003, June, p.73-78.

37. Bong G.W., Koo JIP. The adolescent varicocele: to treat or not to treat // Urol. Clin. North. Am,- 2004, Aug.- Vol.31, N3.- 61. P.509-15

38. Carlsen E., Giwercman A., Keiding N. et al. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years // British Medical Journal, 1992, Sep. 12;305(6854):609-13.

39. Cayan S., Kadioglu T.C, Tefekli A, Kadioglu A. et al. Comparison of results and complications of high ligation surgery and 66 microsurgical high inguinal varicocelectomy in the treatment of varicocele // Urology- 2000, May- Vol. 55, N5.-P.750-4.A

40. Cheng K.W., Leung P. C. The expression, regulation and signal transduction pathways of the mammalian gonadotropin-releasing hormone receptor // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 2000, 78, 1029-1052.

41. Childs G., Unabia G. Cytochemical studies of the effects of activin on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) binding by pituitary gonadotropes and growth hormone cells // Journal of Histochemistry and Cytochemistry, 1997, 45, 1603-1610.

42. Cockett A T., Takihara H., Iwamura M., Koshiba K. Pathophysiology of clinical varicoceles in infertile men.//International journal of urology. 1998.-V. 5 (2).-P. 113-115.

43. Comhaire F., Vermeulen A. Varicoceles: Cortisol and catecholamines.// Fertility and Sterility. — 1974. —V. 25. -P. 88.

44. Dublin L, Amelar R. D. Varicocele size and results of varicocelectomy in selected subfertile men with varicocele.// Fertility and Sterility. 1970. - V. 21. - P. 606.

45. Duval D.L., Ellsworth B.S., Clay C.M. Is gonadotrope expression of the gonadotropin releasing hormone receptor gene mediated by autocrine/paracrine stimulation of an activin response element // Endocrinology, 1999, 140, 19491952.

46. Fazeli-Matin S., Morrison G, Goldstein M. What is the pregnancy rate in vasovasostomy and varicocelectomy patients who are «lost to follow-up?".// Journal of Urology — 1994.-V. 151.-P. 303.

47. Feneley M. R, Pal M. K., Nockler I. B., Hendry W. F. Retrograde embolization and causes of failure in the primary treatment of varicocele.// British Urology Journal. — 1997.-V. 80.-P. 642-646.

48. Fernandez-Vazquez G., Kaiser U.B., Albarracin C.T. et al. Transcriptional activation of the gonadotropin-releasing hormone receptor gene by activin A // Molecular Endocrinology, 1996, 10,356-366.

49. Fingscheidt U., Weinbauer G. F., Fehm H. L. et al. Regulation of gonadotrophin secretion by inhibin, testosterone and gonadotrophin-releasing hormone in pituitary cell cultures of male monkeys // Journal of Endocrinology 1998, 159, 103-110.

50. Flati G, Talarico C, FlatiD., La Pinta M., Porowska B. et al. Long-term results of• ~ tmicrosurgical drainage for idiopathic varicocele.// International Urology and * » Nephrology, 1997. — V. 29 (1). P. 63-69.

51. Fowkes R.C., Burch J., Burrin J.M. Stimulation of extracellular signal-regulated kinase by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in alpha T3-1 gonadotrophs // Journal of Endocrinology 2001, 171, R5-R10.

52. Fuse H., Okumura A., Sakamoto M„ Ohta S., Katayama T. Laparoscopic varicocele ligation.// International Urology and Nephrology, 1996. V. 28 (1). -P. 91-97. 124.

53. Goldstein M., Gilbert B. R, Dicker A, DwoshJ., Gnecco C Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of the testis: an artery and lymphatic sparing technique.// Journal of Urology , 1992. — V. 148. — P. 1808—1811. 06

54. Goldstein M, and Matthews GJ. Induction of spermatogenesis and pregnancy after microsurgical varicocelectomy in azoospermtc men // Journal of Urology, 1996.-Vol.155.- P. 443A.

55. Goldstein M. Surgery of male infertility and other scrotal disorders./ Campbell's Urology. Philadelphia, Saunders. 1992. - V. 3, chapt 87. - P. 3114-3149

56. Goldstein M. Complications and results of varicocelec-lomy, in Goldstein M (Ed): Surgery of Male Infertility Philadelphia, WB Saunders, 1995, chapter 22.

57. Goldstein M, Eid J. F. Elevation of intratesticular and scrotal skin surface temperature in men with varicocele // Journal of Urology, 1989, Sep;142(3):743-5/

58. Gray P. C., Bilezikjian L. M., Vale W. Antagonism of activin by inhibin and inhibin receptors: a functional role for betaglycan // Molecular and Cellular * . Endocrinology , 2002, 188, 254-260.

59. Haensch E., Hornstein O. Varikozele und fertilitat sctorung.// Dermatologial (Basel).— 1968. —V. 136. —P. 355-361.

60. HanleyH. G. Surgical corrections of errors of testicular temperature regulation.// Proceedings of the 11 World Congress on fertility and sterility. — Amsterdam, 1956. —P. 953—964.

61. Harrison R. G. Functional importance of the vascular-ization of the testis and epididimis for the maintenance of normal spermatogenesis.// Fertility and Sterility — 1952.-V.3.- P. 366-375.

62. Hendin B. K, Kolettis P. N., Sharma R. K. et all. Varicocele is associated with elevated spermatozoal reactive oxygen species production and diminished seminal plasma antioxidant capacity.// Journal of Urology, 1999. -V. 161 (6). P. 1831-1834.

63. Herbst K.L., Anawalt B.D., Amory J.K. et al. Acyline: the first study in humans of a potent, new gonadotropin-releasing hormone antagonist // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002, 87, 3215-3220.

64. Heritier A.G., Dubois P. M. Influence of thyroliberin on the rat pituitary cell type differentiation: an in vitro study // Endocrinology, 1993, 132, 634-639.

65. Heritier A.G., Dubois P. M. et al. Réévaluation of gonadotropin-releasing' * hormone (GnRH) action on pituitary cell differentiation with special regard to its effect on LH and TSH cell types // Journal of Neuroendocrinology 1994, 6, 33-37.

66. Inoue K, Couch E. F., Takano K. The structure and function of folliculo-stellate cells in the anterior pituitary gland // Archives of Histology and Cytology, 1999, 62, 205-218.

67. JarowJ. P., CobumM., SigmanM. Incidence of varicoceles in men with primary and secondary infertility.//Urology. 1996 - V.47(l). - P. 73 - 76

68. JarowJ. P. Varicocele repair: Low ligation.// Urology. — 1994. V. 44. - P. 470-472

69. Jarow J. P. Diagnostic approach to the infertile male patient // Endocrinol. Metab. Clin North Am., 2007 Jun;36(2):297-311.

70. Kakar S.S., Malik M.T., Winters S.J. Gonadotropin-releasing hormone receptor: cloning, expression and transcriptional regulation // Progress in Brain Research, 2002, 141, 129-147.

71. Kakar S.S., Winters S.J., Zacharias W. et al. Identification of distinct gene expression profiles associated with treatment of LbetaT2 cells with gonadotropin-releasing hormone agonist using microarray analysis // Gene, 2003, 308, 67—77.

72. Kass E. J., Belman A. B. Reversal of testicular growth failure by varicocele ligation.// Journal of Urology, 1987. — V. 137.-P. 475.

73. Kawakami S, Fujii Y, Okada Y et al. Paracrine regulation of FSH by follistatin in folliculostellate cell-enriched primate pituitary cell cultures // Endocrinology, 2002, 143 2250-2258.

74. Kim E. D., LeibmanB. B., GrinblatD. M., LipshultzL I. Varicocele repair improves semen parameters in azoospermic men with spermatogenic failure.// Journal of Urology, 1999. V. 162 (3 Pt 1). - P. 737-740.

75. Krsmanovic L. Z., Martinez-Fuentes A. J., Arora K. K. et all. Local regulation of gonadotroph function by pituitary gonadotropin-releasing hormone// Endocrinology, 2000,141, 1187-1195.

76. KuenkelM. R, Korth K Rationale for antegrade scle-rotherapy in varicoceles.// European Urology, 1995. — V. 27 (1).- P. 13-17.

77. Kumanov P., Nandipaki K., Tomova A. et al. Inhibin B is a better marker of spermatogesis than other hormones in the evaluation of male factor infertility// Fertility and Sterility 2006, August; 86(2) : 332-8.

78. Kumar T.R., Low M. J. et al. Hormonal regulation of human follicle-stimulating hormone-beta subunit gene expression: GnRH stimulation and GnRH-independent androgen inhibition // Neuroendocrinology , 1995, 61, 628-637.

79. Lindholmer Ch., Thulin L, Eliasson R. et al. Semen characteristics before and after ligation of the left internal spermatic veins in men with varicocele //

80. Scandinavian Journal of Urology andNephlogy, 1975. V. 9 (3). - P. 177-180.

81. Lipshults L. I., Corriere J. N. Progressive testicular atrophy in the varicocele patient. // Journal of Urology, 1977 Feb; 117(2): 175-6.

82. MacomberD., Sanders M. The spermatozoa count: its value in the diagnosis, prognosis and treatment of sterility.// New England Journal of Medicine, 1929. -V. 200. -P. 981-984.

83. MarmarJ. L„ Kim Y. Subinguinal microsurgical varicocelectomy a technical critique and statistical analysis of semen and pregnancy data.// Journal of Urology , 1994. —V. 152(4).-P. 1127-1132.

84. Marsman J. W., Brand R, Schats R, Bernardus R. E. Clinical and subclinical varicocele: a useful distinction?// European Journal of Obstetrics and j Gynecology and Reproductive Biology, 1995. — V.60(2).-P. 165-169.

85. McLeod S. W., Loftus T. A., Bradlow P. A. et al. Mental health II Prog Neurol. Psychiatry, 1965;20:600-7.

86. Medras M, Trzmiel A, Grabowski M et al. Inhibin B—a marker of the function of male gonad // Ginekol Pol. 2005 Jun;76(6):484-90.

87. Miyamoto S., Irahara M., Ushigoe K. et all. Effects of activin on hormone secretion by single female rat pituitary cells: analysis by cell immunoblot assay // Journal of Endocrinology, 1999, 161, 375-382.

88. Mormandi E., Levalle O., Ballerini MG et al. Serum levels of dimeric and monomeric inhibins and the degree of seminal alteration in infertile men with varicocele// Andrologia, 2003, April; 35(2), p. 106-111.

89. Nieschlag E., Behre H. M. Andrology, Male reproductive health and dysfunction 2nd Edition, 2000, 454pp.

90. Norwitz E.R., Xu S., Jeong K.H. et all. Activin A augments GnRH-mediated transcriptional activation of the mouse GnRH receptor gene // Endocrinology, 2002, 143,985-997.

91. Okada Y., Fujii Y., Moore J.P. et all. Androgen receptors in gonadotrophs in pituitary cultures from adult male monkeys and rats // Endocrinology, 2003, 144, 267-273.

92. Olson R. O., Stane E. P. Varicocele: symptomatologic and surgical concepts.// New England Journal of Medicine, — 1949. — V. 240 (22). P. 877-880.

93. PalomoA. Radical cure of varicocele by a new technique: preliminary report.// J. Urol. — 1969- — V. 61. — P. 604-607.

94. Palomo A. Radical cure of varicocele by a new technique; preliminary report // Journal of Urology, 1949 Mar;61(3):604-7.

95. Pangas S.A., Woodruff T.K. Activin signal transduction pathways // Trends in Endocrinology and Metabolism 2000,11, 309-314.

96. Phillips D.J., de Kretser D.M. Follistatin: a multifunctional regulatory protein // Frontiers in Neuroendocrinology, 1998,19, 287-322.

97. Pierik FH, Vreeburg JT, Stijnen T et al. Serum inhibin B as a marker of spermatogenesis// Annals of medicine 2003, 35(1), p. 12-20.

98. PryorJ., Howards. Varicocele.// Urol. Clin. North Am. — 1987. V. 14. - P. 499-513

99. Robertson D., Burger H.G., Sullivan J. et all. Biological and immunological characterization of inhibin forms in human plasma // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, 81, 669-676.

100. Romeo C., Arrigo T., Impellizzeri P. et al. Altered serum inhibin B levels in adolescents with varicocele// Journal of pediatric surgery, 2007 February 42(2), p.390-394.

101. Rosenfeld M.G., Briata P., Dasen J. et all. Multistep signaling and transcriptional requirements for pituitary organogenesis in vivo // Recent Progress in Hormone Research 2000, 55, 1-13 (discussion 13-14).

102. Sayfan J., SofferY., Orda R. Varicocele treatment: Prospective randomized trial of three methods // Journal of Urology, — 1992. — V. 148. — P. 1447— 1449.

103. SchatteE. C, HirshbergS.J., FallickM. L, LipschultzL. I, KimE. D. Varicocelectomy improves sperm strict morphology and motility.// Journal of Urology, 1998.—V 160(4).—P. 1338-1340.

104. ScottL. S, Young D. Varicocele: a study of its effect on human spermatogenesis and of the results produced by spermatic vein ligation.// Fertility and Sterility. — 1962. — V. 13.-P. 335-340.

105. SigmanM.,.arow]. P. Ipsilateral testicular hypotrophy is associated withdecreased sperm counts in infertile men with varicoceles.// Journal of Urology, — 1997. —V. 158(2).—P. 605-607.

106. Sharpe R. M., Turner K. J., McKinnell C., Groome N et all. Inhibin B levels in plasma of the male rat from birth to adulthood: effect of experimental manipulation of Sertoli cell number // Journal of Andrology, 1999, 20, 94-101.

107. Spady T.J., Shayya R., Thackray V.G. et all. Androgen regulates FSFIB gene expression in an activin-dependent manner in immortalized gonadotropes // Molecular Endocrinology 2004, 18, 925-940.

108. Spaziani E., Silecchia G., Ricci S., Raparelli L., Materia A, Fantini A, Basso N. Minimally invasive approach for the treatment of idiopathic varicocele.// Surg. Laparosc. Endosc. — 1997. — V. 7 (2). — P. 140—143.

109. Steckel ., Dicker A. P., Goldstein M. Relationship between varicocele size and response to varicocelectomy.// Journal of Urology, 1993. V. 149. - P. 769-771.

110. Stern K, Kistler W., Scharli A. F. The Palomo procedure in the treatment of boys with varicicele: A retrospective study of testecular growth and fertility.// Pediatric Surgery International, 1998 Nov. - V. 14 (1-2). - P. 74-78.

111. Student V., Zatura K, ScbeinarJ., Vrtal R, Vrana J. Testicle hemodynamics in patients after laparoscopic varicocelectomy evaluated using color Doppler sonography.// European Urology, 1998. - V. 33 (1). - P. 91-93.

112. Surgery of male infertility/ Ed. Marc Goldstein. — Philadelphia'(USA): WB • Saunders Company, 1997.— P. 169-196.

113. Szabo R, Kessler R. Hydrocele following internal spermatic vein ligation: A retrospective study and review of the literature.// Journal of Urology, 1984. — V. 132, —P. 924—928.

114. Takibara H., Sakatoku J., Cockett A. The pathophisiology of varicocele in male infertility // Fertility and Sterility. — 1991. V. 55 (5). - R 861-868.

115. Takihara H., Yamaguchi M., Baba Y., Sakatoku J. Deep body intrascrotal • thermometer: Theory and methodology.// Edited by A. Zorgniotti, New York, Plemium Press Publishers. — 1990. — P. 115.

116. Tulloch W.S. A consideration of sterility factors in the light of subsequent pregnancies. Subfertility in the male.// Trans Edinburg Obstet. Sos. — 1952. — V. 59 (3). P. 29-34.

117. Tulloch W. S. Varicocele in subfertility, results of treatment.// Brit. Med. J. -1955.-V. 2.-P. 356-358.

118. Uccella S., La Rosa S., Genasetti A. et all. Localization of inhibin/activin subunits in normal pituitary and in pituitary adenomas // Pituitary 2000, 3, 131— 139.

119. Weber R.F., Dohle G.R., Romijn .J.C. Clinical laboratory evaluation of male subfertility // Advances in clinical chemistry 2005; 40:317-64.

120. Witt M. A, Lipsbultz L. I. Varicocele: a progressive or static lesion?// Urology 1993.-V 42.-P. 541-542.

121. Wright E.J., Young G. P., GoldsteinM. Reduction in testicular temperature after varicocelectomy in infertile men.// Urology. 1997. - V. 50 (2). - P. 257-259.

122. Yamamoto M., Tsuji Y, Ohmura M., Hibi H., Miyake K. Comparison of artery-ligating and artery-preserving varicocelectomy: effect on post-operative sper-matogenesis.// Andrologia. — 1995. — V. 27 (1). — P. 37-40.