Репродуктивная функция мужчин при варикоцеле: роль иммунного фактора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Александрова, Лиля Михайловна

• Александрова, Лиля Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Александрова, Лиля Михайловна

Введение.

Глава I. Репродуктивная функция мужчин при варикоцеле: роль иммунного фактора (обзор литературы).

1.1. Исторический очерк.

1.2. Роль варикоцеле в формировании мужского бесплодия.

1.3. Каков механизм повреждения сперматогенеза при варикоцеле.

1.4. Иммунный фактор бесплодия при варикоцеле.

1.5. Диагностика варикоцеле.

1.6. Хирургические вмешательства по поводу варикоцеле. Какой метод наиболее эффективный в лечении варикоцеле.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования мужского бесплодия.

2.2.1. Инструментальные методы исследования.

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Статистические методы исследования.

Глава III Результаты исследования

3.1. Клиническая характеристика контрольной группы фертильных

Мужчин.

3.2. Особенности пациентов из бесплодных пар с аутоиммунными реакциями против сперматозоидов на фоне варикоцеле: данные сравнительного клинико-лабораторного обследования.

3.3. Эффективность различных способов варикоцелэктомии у мужчин из бесплодных пар с аутоиммунными реакциями против сперматозоидов.

Глава IV. Обсуждение результатов исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Репродуктивная функция мужчин при варикоцеле: роль иммунного фактора»

Актуальность исследования

Варикоцеле традиционно рассматривают в качестве одной из причин мужского бесплодия (Лопаткин H.A. и соавт., 1998; Gorelick J., Goldstein М, 1993; WHO, 2000; Nagler H., Grotas A., 2009). Однако все больше сторонников приобретает гипотеза, что варикоцеле выступает в качестве кофактора в развитии бесплодия только в комбинации с другими генетическими и молекулярно обусловленными причинами (Marmar J., 2001; Nieschlag Е. et al., 2010; Dohle G. et al., 2010). Одной из таких причин могут являться аутоиммунные реакции против сперматозоидов. Многие авторы (Курносов А., 1979; Сизякин Д.В., 1996; Dubin L., Hotchkiss R., 1969; Kawahara H., 1988; Takuhara H. et al., 1991; Benoff S. et al., 2005; Libman J. et al., 2006) обращали внимание на двусторонность морфо-функционального поражения яичек при одностороннем варикоцеле, что давало основание предположить аутоиммунный механизм данной патологии. В 1959 г. P.Rumke и G.Hellinga впервые описали ассоциацию между варикоцеле и антиспермальными антителами (АСАТ). Позже, используя метод иммуноферментного анализа (ИФА), J.Golomb et al. (1986), В.Крупин (1989) и B.Gilbert et al. (1998) показали, что у пациентов с варикоцеле АСАТ встречаются в большем титре, чем без варикоцеле. С тех пор варикоцеле присутствует в качестве одной из причин развития иммунного бесплодия во многих публикациях (Михайличенко В., Тиктинский О., 1990, 1999; Божедомов В. и соавт., 2001, 2004; Тер-Аванесов Г. и соавт., 2007; Oshinsky G. et al., 1993; Cardoso E. et al., 1998 и др.). Есть мнение (Walsh Т., Turek P., 2009), что варикоцеле приводит к появлению АСАТ за счет повышения температуры яичек.

В то же время имеются работы, в которых ставится под сомнение связь развития аутоиммунных реакций против сперматозоидов с варикоцеле (Hellstrom W. et al., 1988; Jarov J. et al., 1992; Heidenreich A. et al., 1994; Gubin

D.A. et al., 1998). Авторы обзора по этой проблеме S.Mazumdar и A.S.Levin (1998) называют связь между варикоцеле и AC AT «теоретической». А авторы соответствующей главы недавней британской монографии «Immune infertility» (Marconi M., Weidner W., 2009, p. 105) считают, что данных за то, что варикоцеле является фактором риска появления АСАТ сегодня недостаточно. Отсутствует варикоцеле и в перечне причин развития аутоиммунных реакций против сперматозоидов в ряде других современных Руководств (Witkin S., 2004; Oehninger S., Kruger T., 2007; Nieschlag E. et al., 2010).

Таким образом, не известно, является ли варикоцеле независимым фактором риска развития аутоиммунных реакций против сперматозоидов. Не известно, являются аутоиммунные реакции против сперматозоидов значимым патогенетическим фактором снижения фертильности мужчин при варикоцеле. Противоречивы так же данные литературы о том, как влияет наличие АСАТ на результаты лигирующих операций у пациентов с варикоцеле (Сизякин Д. и соавт., 1996; Knudson G. et al., 1994; Gubin D. et al., 1998; Mehrsai A. et al., 2005; Djaladat H. et al., 2006; Kendrick M, Hellstrom W, 2006).

Цель исследования:

Установить взаимосвязь между варикоцеле и аутоиммунными реакциями против сперматозоидов с целью повышения эффективности профилактики, диагностики и лечения нарушения репродуктивной функции мужчин.

Задачи:

1. Установить распространенность аутоиммунных реакций против сперматозоидов при варикоцеле.

2. Охарактеризовать особенности патогенеза снижения фертильности у мужчин с варикоцеле и аутоиммунными реакциями против сперматозоидов.

3. Уточнить этиологическую роль варикоцеле в развитии иммунного бесплодия.

4. Показать возможности патогенетического лечения мужчин с варикоцеле и аутоиммунными реакциями против сперматозоидов.

5. Разработать рекомендации по профилактике, диагностике и лечению нарушений репродуктивной функции в парах с аутоиммунными реакциями против сперматозоидов на фоне варикоцеле.

Объекты и методы исследования

Исследование открытое, контролируемое, многоцентровое, обсервационное одномоментное, проспективное и ретроспективное. Ретроспективный анализ включал данные клинико-лабораторного обследования более 2500 мужчин из бесплодных пар. Основная группа: 107 мужчин из бесплодных пар с варикоцеле, у 28 из которых после комплексного обследования были обнаружены аутоиммунные реакции против сперматозоидов. Критерием исключения являлись инфекционно-воспалительные заболевания органов репродуктивной системы, системные соматические заболевания, грубая олигозооспермия (концентрация сперматозоидов менее 5 млн/мл). Всем пациентам основной группы выполняли лигирующие операции:

• микрохирургически из субингвинального минидоступа (п=58, в т.ч. 15 с АСАТ);

• лапароскопически (п=49, в т.ч. 13 с АСАТ).

Группы по возрасту и параметрам спермограммы до операции не различались. После операции пациенты проходили плановое исследование эякулята через 1, 3 и 6 мес.

Группа сравнения: 63 мужчины, у жен которых диагностирована беременность 6-20 недель, наступившая в естественном цикле.

Методы исследования: общеклиническое обследование;

УЗИ простаты и органов мошонки, в т.ч. доплерометрия сосудов семенного канатика; оценка качества эякулята в соответствии с требованиями ВОЗ (1999; 2010); определение АСАТ методом MAR%IgG и IgA ("Ferti Pro N.V.", Бельгия); определение АСАТ методом проточной цитофлюорометрии (ПЦМ) по Николаевой (Nikolaeva М., et al., 1993); оценка апоптоза сперматозоидов методом дисперсии хроматина в агарозном геле ("Halo-test", Испания); оценка акросомы и структуры хроматина сперматозоидов методом электронной микроскопии; определение лейкоцитов в секрете простаты методом световой микроскопии; определение интенсивности свободнорадикальных процессов и антиокислительной активности методом хемилюминесценции (люминометр «LKB-Wallac 1256», Финляндия; «Хемилюминометр-003», Россия); определение содержание гормонов (ФСГ, тестостерон и др.) в периферической крови методом ИФА; обнаружение инфекций репродуктивного тракта методами ПЦР, ИФА, посевом на питательные среды; статистические методы исследования - выполнены с применением электронных таблиц «Microsoft Excel» и «Statistica» (StatSoft, США); вычисляли медиану, М, SD, значимость различий оценивали по критериям Стьюдента, Манна-Уитни и Фишера для независимых и парных выборок, Хи-квадрат и критерию знаков, выполняли корреляционный анализ (вычисляли коэффициенты г, R, Gamma). Проводили анализ частных корреляций посредством сравнения результатов построения общих линейных моделей с учетом ковариат. Для оценки эффектов межгрупповых факторов применяли дисперсионный анализ и метод логистической регрессии, анализ модели оценивался по показателям хи-квадрат, Яквадрат Кокса и Снелла.

Новизна исследования

Впервые на большой выборке (более 2500 человек) получены эпидемиологические данные о частоте обнаружения аутоиммунных реакций против сперматозоидов у мужчин с варикоцеле.

По результатам комплексного клинико-лабораторного анализа впервые охарактеризован патогенез снижения фертильности при развитии аутоиммунных реакций против сперматозоидов у мужчин из бесплодных пар с варикоцеле, учитывающий нарушения акросомной реакции, развитие оксидативного стресса и фрагментацию ДНК сперматозоидов (апоптоз).

Впервые показано значение дополнительных повреждающих факторов (травмы мошонки, орхит, образ жизни и др.) в развитии мужского иммунного бесплодия при варикоцеле.

Уточнены показания для выполнения лигирующих операций при варикоцеле, учитывающие наличие аутоиммунных реакций против сперматозоидов.

Разработан алгоритм оптимальной диагностики и лечения мужского иммунного бесплодия, ассоциированного с варикоцеле.

Практическая значимость

Установлена распространенность иммунного бесплодия при варикоцеле, на основе чего оценен объем необходимых медицинских услуг данной категории больных.

Уточнен патогенез снижения фертильности при варикоцеле, учитывающий наличие аутоиммунных реакций против сперматозоидов.

Разработана и рекомендована в практику программа профилактики, диагностики и лечения для данной категории мужчин.

Положения, выносимые на защиту:

1. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов имеют место у 30% мужчин с варикоцеле и усиливают отрицательное влияние варикоцеле на качество спермы. Важным патогенетическим механизмом ухудшения фертильности мужчин при развитии аутоиммунных реакций против сперматозоидов на фоне варикоцеле является гиперпродукция активных форм кислорода, нарушение спонтанной и индуцированной акросомной реакций, усиление апоптоза гамет.

2. Варикоцеле не является непосредственной причиной появления АСАТ, но повышает вероятность нарушения гемато-тестикулярного барьера при различных повреждающих воздействиях (травмы).

3. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов снижают эффективность варикоцелэктомии для восстановления мужской репродуктивной функции. Операция ослабляет, но не прекращает аутоиммунный процесс против сперматозоидов. Прогностически неблагоприятным является более высокий процент АСАТ-позитивных сперматозоидов при меньшей стадии варикоцеле.

Заключение диссертации по теме «Урология», Александрова, Лиля Михайловна

Выводы

1. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов и значимые количества антиспермальных антител (МАЯ 1§0>10%) встречаются у 30% мужчин с варикоцеле.

2. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов усиливают отрицательное влияние варикоцеле на качество спермы. Важным патогенетическим механизмом ухудшения фертильности мужчин при развитии аутоиммунных реакций против сперматозоидов на фоне варикоцеле является гиперпродукция активных форм кислорода, нарушение спонтанной и индуцированной акросомной реакций, усиление апоптоза гамет (фрагментация ДНК).

3. Варикоцеле не является непосредственной причиной появления АСАТ, но повышает вероятность нарушения гемато-тестикулярного барьера при различных повреждающих воздействиях (травмы).

4. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов снижают эффективность варикоцелэктомии для восстановления мужской репродуктивной функции. Операция ослабляет, но не прекращает аутоиммунный процесс против сперматозоидов. Прогностически неблагоприятным является более высокий процент АСАТ-позитивных сперматозоидов при меньшей стадии варикоцеле.

5. Ведение мужчин с варикоцеле требует обязательного обследования на АСАТ, продукцию активных форм кислорода, апоптоза сперматозоидов с последующим проведением патогенетической терапии; отсутствие эффекта лечения в течение двух лет является основанием к направлению пары в программу ВРТ.

Практические рекомендации

• Расширение вен семенного канатика не является независимым фактором риска бесплодия, в т.ч. иммунного, поэтому не всегда требует хирургического лечения.

• Оксидативный стресс и избыточный апоптоз сперматозоидов являются патогенетическими механизмами снижения фертильности на фоне варикоцеле в ряде случаев, что является показанием для специфического лечения.

• У пациентов с АСАТ на фоне варикоцеле повышен риск гиперпродукции АФК и нарушения целостности ДНК, поэтому обследование мужчин с варикоцеле из бесплодных пар и привычном невынашивании беременности должно включать определение АСАТ, продукции АФК, акросомной реакции, апоптоза гамет (по фрагментации их ДНК).

• Наличие варикоцеле является кофактором риска развития аутоиммунных реакций против сперматозоидов после травм мошонки, что необходимо учитывать у спортсменов, занимающимися единоборствами, и у представителей ряда других специальностей.

• Обнаружение АСАТ является неблагоприятным признаком, существенно снижающим вероятность улучшения качества спермы после варикоцелэктомии. Поэтому пациентам с иммунным бесплодием на фоне варикоцеле сразу после операции следует дополнительно назначать специфическую терапию (энзимы и

ДР-)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Александрова, Лиля Михайловна, 2012 год

1. Артифексов С.Б. О роли температурного фактора в патогенезе субфертильности при варикоцеле// Hypoxia Medica. 1986. №5. - С. 47.

2. Артифексова A.A. Влияние циркуляторной гипоксии, обусловленного варикоцеле, на мужскую фертильность/ Артифексова A.A., Артифексов С.Б., Потемкина Т.Е.// Hypoxia Medica. 1988. №2. - С. 27.

3. Артюхин A.A. Фундаментальные основы сосудистой андрологии. 2008.

4. Алхасов Г.М. Двустороннее варикоцеле. Эпидимиология и диагностика: дис. . .канд.мед.наук. М., 2004.

5. Бытка П.Ф. Проксимальный тестикуло-сафенный анастомоз при варикоцеле./П.Ф. Бытка, Г.М. Крипс//Урология и нефрология. -1976.-№4. -С. 59-62.

6. Великанов К.А. Оперативное лечение варикоцеле / Великанов К.А., Чахикина Н.П., Ломакин О.Г. // Тезисы докладов IV пленума Всероссийского научного общества урологов. -М. 1973. -С. 110-111.

7. Голубева Е.Л. Аутоантитела при бесплодии и их влияние на функции сперматозоидов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2000.

8. Горпинченко И.И. Патогенез бесплодия у мужчин/ Горпиченко И.И., Малышкин И.Н.//Сексология и андрология/под редакцией Возианова А.Ф., Горпиченко И.И. Киев, 1997. - С. 716-743.

9. Долгов В.В., Луговская С.А., Фанченко Н.Д., Миронова И.И., Назарова Е.К., Ракова Н.Г. и др. Лабораторная диагностика мужского бесплодия. 2006).

10. Камалов A.A., Лопаткин H.A. и соавторы. Мужские болезни, (книга первая). 2008.

11. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. 2009.

12. Ковалев В.А., Королева С.В. Влияние варикоцеле на сперматогенез/ Современные технологии в оценке отдаленных результатов лечения урологической патологии у детей. Тезисы докладов научно-практической конференции детских урологов. -М., 2001. С. 13-15.

13. Кондаков В.Т. Варикоцеле / Кондаков В.Т. Пыков М.И. М., 2000.

14. Кадыров З.А., Теодоровия О.В., Жуков О.Б. Атлас ультразвуковой диагностики органов мошонки. 2008г.

15. Кондрат B.C. Влияние одновременной перевязки семенной вены и артерии на функционально-морфологическое состояние половых органов //Актуальные вопросы урологии. Львов, 1983. - С. 43-46.

16. Кирпатовский И. Д. Очерки по хирургической андрологии./И.Д. Кирпатовский. М., 1989.

17. Люлько A.B., Асимов A.C. Кондрат П.С. Варикозное расширение вен семенного канатика (варикоцеле). Душанбе, 1985. - С. 208.

18. Люлько A.B. К проблеме варикоцеле у детей. / Люлько A.B., Кондрат П.С. ТопкаЭ.Г. //Урология.- 1981.-Вып. 15.-С. 76-80.

19. Лопаткин H.A., Морозов A.B., Дзеранов Н.К. Трансфеморальная эндоваскулярная облитерация Яичковой вены в лечении варикоцеле// Урол. И нефрол. 1983. -№6. - С. 50-53.

20. Лопаткин H.A. Клинические рекомендации. Урология. 2007.

21. Лопаткин H.A. Патогенетическое обоснование нового способа оперативного лечения варикоцеле. // Урология и нефрология. 1973. -№5.-С. 31-34.

22. Мазо Е.Б. Корякин М.В. Новое в лечении мужского бесплодия приварикоцеле. -М.: Медицина, 1992. -С. 170

23. Мазо Е.Б., Корякин М.В., Акопян A.C. //Материалы IV Всесоюзного съезда урологов. -М., 1990. -С. 450-451.

24. Мазо Е.Б. Роль функциональной взаимосвязи надпочечников и яичек в патогенезе бесплодия у больных с левосторонним варикоцеле / 27) Мазо Е.Б., Корякин М.В., Евсеев Л.П., Акопян A.C. // Урология и нефрология. -1990. -№2. -С. 93-119.

25. Нишлаг Э., Бере Г.М. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы, 2005.

26. Нечипоренко А.З. О модификации операции Makar по поводу варикоцеле / А.З. Нечипоренко, H.A. Нечипоренко// Урология и нефрология. 1968. -№6. -С.54-56.

27. Оперативное лечение варикоцеле у мужчин с бесплодием. Гамидов С.И., Павловичев A.A. Вестник Российского общества урологов. №2; стр 4. 20 Юг (004).

28. Руководство для врачей. Ультразвуковая диагностика. Под редакцией Труфанова Г.Е., Рязанова В.В. 2009г

29. Степанов В.Н., Кадыров З.А. Диагностика и лечение варикоцеле. 2001.

30. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. Новейшее руководство для урологов и гинекологов. 2009.

31. Страхов С.А. Варикозное расширение вен гроздевидного сплетения и семенного канатика (варикоцеле). М., 2001. -С.235.

32. Сизякин Д.В. некоторые механизмы формирования бесплодия при варикоцеле: автореферат дис. . канд. мед. наук. -М., 1996.

33. Спиридонов A.A. Хирургическая коррекция регионарной венозной почечной гипертензии (пластика левой почечной вены и тестикулоилиакальные анастомозы)/А.А. Спиридонов, С.Н. Страхов , С.И. Прядько//Ангиология и сосудистая хирургия. 1996.-№3. -С. 11-25.

34. Танаго Э. и Дж. Маканинча. Урология по Дональду Смиту. Перевод с англ.языка к.м.н. Нечушкиной В.М. 2005.

35. Терехина JI.H. Клиническое значение антиспермальных антител в цервикальной слизи и эякуляте в генезе бесплодия супружеских пар: Автореф. дис. .канд. Мед. наук. -М., 1991.

36. Тикстинский O.JL, Калинина С.Н., Михайлеченко В.В. Андрология. 2010.

37. Тиктинский O.JI. Андрология. /O.JI. Тиктинский, В.В. Михайлеченко. -СП. ,1999.

38. Учебник для вузов. Урология. Под редакцией акад. РАМН Лопаткина Н.А.

39. Aitken RJ, Clarkson JS, Fishel S. Generation of reactive oxygen species, lipid peroxidation, and human sperm function. Biol Reprod (1989) 41:183-197.

40. Ahlberg NE, Bartley O, Chidekel N. Right and left gonadal veins: an anatomic and statistical study. Acta Radial Diagn (Stockh) 1966; 4: 593-601.

41. Ahlberg NE, Bartley O, Chidekel N. Right and left gonadal veins: an anatomic and statistical study. Acta Radial Diagn (Stockh) 1966; 4: 593-601.

42. Agger P, Johnsen SG. Quantitative evaluation of testicular biopsies in varicocele. Fertil Steril 1978; 19: 52-7.

43. Amelar RD, Dubin L. Right varicocelectomy in selected infertile patients who have failed to improve after previous left varicocelectomy. Fertil Steril 1987; 47: 833-7.

44. Ayodeji O, Baker HWG. Is there a specific abnormality of sperm morphology in men with varicoceles? Fertil Steril 1986; 45: 839-42.

45. Abdulmaaboud M.R., Shokeir A.A., Farage Y. et al. Treatment of varicocele: a comparative study of conventional open surgery, percutaneous retrograde scleroterapy, and laparascopy//Urogy. -1998. Vol. 52 - P. 294-300.

46. Austoni E. Varicocele and its repercussion on infertility. Idications and limitations of surgical intervention/ Austoni E., Cazzaniga et al. //Arch. Ital. Urol. Androl.-1998.-V.70.- P. 103-107.

47. Bennett WHo Varicocele, particularly with reference to its radical cure. Lancet 1889; 1:261.

48. Beck EM, Schlrgel PN, Goldstein M. Intraoperative varicocele anatomy: a macroscopic and microscopic study. J Urol 1992; 148(4): 1190-4).

49. Barwell R. One hundred cases of varicocele treated by the subcutaneous wire loop. Lancet 1885; 1:978.

50. Buschi N, Harrison RB, Norman A. Distended left renal vein: CT/sonographic normal variant. AJR Am J Roentgenol 1980; 135:339-42.

51. Barqawi A, Caruso A, Meacham RB. Experimental varicocele induces testicular germ cell apoptosis in the rat. JUrol 2004; 171: 501-3.

52. Benoff S, Goodwin LO, Millan C, et al. Deletions in L-type calcium channel alpha 1 subunit testicular transcripts correlate with testicular cadmium and apoptosis in infertile men with varicoceles. Fertil Steril 2005; 83: 622-34.

53. BarwellR. 100 cases of varicocele treated by the subcutaneous wire loop. Lancet 1885; 1:978.

54. Bennet WH. Varicocele, particularly with reference to its radical cure. Lancet 1889; 1:261-3

55. Bochring C., Krause W. Characterization of spermatozoa antigens//Int.J. Androl. - 1997. - Vol.2, Suppl.l -P.23.

56. Coolsaet BL. The varicocele syndrome: venography determining the optimal level for surgical management. / Urol 1980; 124: 833-9.

57. Cohen MS, Plaine L, Brown JS. The role of internal spermatic vein plasma catecholamine determinations in subfertile men with varicoceles. Fertil Steril 1975; 26: 1243-9.

58. Comhaire F, Vermeulen A. Varicoceles: Cortisol and catecholamines. Fertil Steril 1974; 25: 88-95.

59. Comhaire F, Vermeulen A. Plasma testosterone in patients with varicocele and sexual inadequacy. / Clin EndocrinolMetab 1982; 40:824-9.

60. Cockett ATK, Takihara H, Consentino MJ. The varicocele. Fertil Steril 1984; 41:5-11.

61. Comhaire FH, Kunnen M, Nahoum C. Radiologic anatomy of the internal spermatic vein(s) in 200 retrograde venograms. IntJAndrol 1981; 4:379-87.

62. Comhaire F, Monteyne R, Kunnen M. The value of scrotal thermography as compared with selective retrograde venography in the internal spermatic vein for the diagnosis of "subclinical" varicocele. Fertil Steril 1976; 27:694-8.

63. Comhaire F, Monteyne R, Kunnen M. The value of scrotal thermography as compared with selective retrograde venography in the internal spermatic vein for the diagnosis of "subclinical" varicocele. Fertil Steril 1976; 27:694-8.

64. Cameron DF, Snydle FE. Ultrastructural surface characteristics of seminiferous tubules from men with varicocele. Andrologia 1982; 14:425-33.

65. Cockett ATK, Takihara H, Consentino MJ. The varicocele. Fertil Steril 1984; 41:5-11.

66. Chamley LW, Clarke GN. Antisperm antibodies and conception. Semin Immunopathol. 2007 Jun;29(2): 169-84.

67. Golomb J, Vardinon N, h #p. Homonnai Z, et al. Demonstration of antispermatozoal antibodies in varicocele-related infertility with an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) Fertil Steril 1986;45:397.

68. Dubin L, Amelar RD. Etiologic factors in 1294 consecutive cases of male infertility. Fertil Steril 1971; 22(8): 469-474.

69. Dubin L, Hotchkiss RS. Testis biopsy in subfertile men with varicocele. Fertil Steril 1969; 20: 51-7.

70. Ishigami K.A. New operation for varicocele use of microvascular anastomosis / K. Ishigami, Y.Yoshida, M.Hirooka, K.Mohri// Surgery. 1970. - V.67. - P. 620-623.

71. Free ML, Jaffe RA. Dynamics of circulation in the testis of the conscious rat. Am JPhysiol 1972; 223: 241-8.

72. Fisch H, Hyun G, Hensle TW. Testicular growth and gonadotrophin response associated with varicocele repair in adolescent males. BJUInt 2003; 91: 75-8.

73. Fretz PC, Sandlow J. Varicocele: current concepts in pathophysiology, diagnosis, and treatment. Urol Clin N Am 2002; 29(4):921-937.

74. Grillo-Lopez AJ. Primary right varicocele. J Urol 1971; 105(4):540-541.

75. Gat Y, Bachar GN, Zukerman ZV, et aL- Varicocele: a bilateral disease. Fertil Steril 2004; 81(2):424-429.

76. Gorelick J, Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril 1993; 59(3):613-616.

77. Gat Y, Gornish M,Belenky A, Bachar GN. Elevation of serum testosterone and free testosterone after embolization of the internal spermatic vein for the treatment of varicocele in infertile men. Hum Reprod 2004; 19: 2303-6.

78. Guarino N, Tadini B, Bianchi M. The adolescent varicocele: the crucial role of hormonal tests in selecting patients with testicular dysfunction. JPediatr Surg 2003; 38:120-3.

79. GoldsteinM, Bid F. Elevation of intratesticular and scrotal skin surface temperature in men with varicocele. fUrol 1989; 142: 743-5.

80. Gilbert BR, Witkin SS, Goldstein M. Varicocele-related infertility is not associated with increased sperm-bound antibody. J Urol. 1994 Nov; 152(5 Pt 1): 1563.

81. Gilbert B, Witkin SS, Goldstein M. Correlation of sperm-bound immunoglobulins with impaired semen analysis in infertile men with varicoceles. Fertil Steril 1989;52:469.

82. Grasso Leanza F. Velocimetric evalution of spermatic vessels with echo color Doppler in patients with idiopathic varicocele // Minerva Urol. Nefrol. 1997. -V.49.-P. 179-182.

83. Goldstein M. Testicular artery damage due to infiltration with a fine gauge needle'.Experimental evidence suggesting that blind cord block should be abandoned/M. Goldstein, G.P.H. Young, N.Einer-Jensen//Surg. Forum.- 1983. -V.24.-P. 653 656.

84. Cornud F. Varicocele: strategies in diagnosis and treatment / Cornud F., Belin X. et al. // Eur. Radiol. -1999. V. 9. P. 536-545.

85. Hudson RW, Hayes KA, Crawford VA>, McKay DE. Seminal plasma testosterone and dihydrotestosterone levels in males with varicoceles. IntJ Androl 1983; 6: 135-42.

86. Hudson RW, Perez-Marrero RA,Crawford VA, McKay DE. Hormonal parameters of men with varicocele before and after varicocelectomy. Fertil Steril 1985; 43: 905-10.

87. Harrison RM, Lewis RW, Roberts JA. Pathophysiology of varicocele in nonhuman primates: long-term seminal and testicular changes. Fertil Steril 1986; 46: 500-10.

88. Hudson RW, Perez-Marrero RA,Crawford VA, McKay DE. Hormonal parameters of men with varicocele before and after varicocelectomy. Fertil Steril 1985; 43: 905-10.

89. Hendin BN, Kolettis PN, Sharma RK, Thomas AJ, Agarwal A. Varicocele is associated with elevated spermatozoal reactive oxygen species production and diminished seminal plasma antioxidant capacity. / Urol 1999; 161:1831-4.

90. Hadziselimovic F, Herzog B,Liebundgut B, Jenny P, Buser M. Testicular and vascular changes in children and adults with varicocele. / Urol 1989; 142: 583-5.

91. Hienz HA, Voggenthaler J, Weissbach L. Histological findings in testes with varicocele during childhood and their therapeutic consequences. EurJPediatr 1980; 133:139-46.

92. Ito H, Fuse H,Minagawa H, Kawamura K,Murakami M, Shimazaki J. Internal spermatic vein prostaglandins in varicocele patients. Fertil Steril 1982; 37:218-22.

93. Ivanissevich O. Left varicocele due to refkux; experience with 4470 operative cases in forty-two years //J.Int. Coll. Surg. -1960. Vol.34. - P. 742-755.

94. Ivanissevich O., Gregorini H. Una nueva operacion paraeurar et varicocel //Semana Med. 1918. - Vol. 25. -P. 575-576.

95. Johnson DE, Pohl DR, Rivera-Correa H. Varicocele: an innocuous condition? South Med J 1970; 63(l):34-36.

96. Jarow JP, Coburn M, Sigman M. Incidence of varicoceles in men with primary and secondary infertility. Urology 1996; 47(l):73-76.

97. Jarow JP, Assimos DG, Pittaway DE. Effectiveness of laparoscopic varicocelectomy. Urology 1993; 42(5): 544-7.

98. Jarow JP, Ogle SR, Eskew LA. Seminal improvement following repair of ultrasound detected subclinical varicoceles. J Urol 1996; 155(4): 1287-90

99. Jung A, Eberl M, Schill W. Improvement of semen quality by nocturnal scrotal cooling and moderate behavioural change to reduce genital heat stress in men with oligoasthenoteratozoospermia. Reproduction 2001; 121: 595-603.

100. Jones MA, Sharp GH, Trainer TD. The adolescent varicocele: a histopathologic study of 13 testicular biopsies. Am J Clin Pathol 1988; 89: 321 -8.

101. Johnsen SG, Agger P. Quantitative evaluation of testicular biopsies before and after operation for varicocele. Fertil Steril 1978; 29: 58-63.

102. Kursh ED. What is the incidence of varicocele in a fertile population? Fertil Steril 1987; 48(3):510-511.

103. Kilinc F, Kayaselcuk F, Aygun C, et al. Experimental varicocele induces hypoxia inducible factor-la, vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis in the rat testis. / Urol 2004; 172:1188-91.

104. Ku JH, Shim HB, Kirn SW, Paick JS. The role of apoptosis in the pathogenesis of varicocele. BJUInt 2005; 96:1092-6.

105. Kim ED, Leibman BB, Grinblat DM, Lipshultz LI. Varicocele repair improves semen parameters in azoospermic men with spermatogenic failure. / Urol 1999; 162: 737-40.

106. Kass EJ, Chandra RS, Belman AB. Testicular histology in the adolescent with a varicocele. Pediatrics 1987; 79: 996-8.

107. Kao SH, Chao HT, Chen HW, Hwang TI, Liao TL, Wei YH. Increase of oxidative stress in human sperm with lower motility. Fertil Steril (2007) (30 July, 2007, online publication ahead of print).

108. Knudson G, Ross L, Stuhldreher D, et al. Prevalence of sperm-bound antibodies in infertile men with varicocele: The effect of varicocele ligation on antibody levels and semen response. J Urol 1994;151:1260-1262.

109. Kavrukov T. Microsurgical treatment of idiopathic varicocele/ T. Kavrukov, D. Petkov //Khirurgiia (Soffia). 1996. - V. 49. - P. 24-27.

110. Libman J, Jarvi K, Lo K, Zini A. Beneficial effect of microsurgical varicocelectomy is superior for men with bilateral versus unilateral repair. / Urol 2006; 176: 2602-5.

111. Lindholmer C, Thulin L, Eliasson R. Concentrations of Cortisol and renin in the internal spermatic vein of men with varicocele. Andrologie 1973; 5:21-2.

112. Lee JD, Jeng SY, Lee TH. Increased expression of hypoxia-inducible factor- la in the internal spermatic vein of patients with varicocele. / Urol 2006; 175: 1045-8.

113. Lewis RW, Harrison RM.Contact scrotal thermography: application to problems of fertility. J Urol 1979; 122: 40-2.

114. Lipshultz LI, Corriere JN. Progressive testicular atrophy in the varicocele patient. / Urol 1977; 117: 175-6.

115. Macomber D, Sanders MB. The spermatozoa count: its value in the diagnosis, prognosis, and treatment of sterility. N Engl J Med 1929; 200:981-984.

116. MacLeod J. The role of oxygen in the metabolism and motility of human spermatozoa. Am J Physiol (1943) 138:512-518.

117. MacLeod J, Hotchkiss RS. The effect of hyperpyrexia on spermatozoa counts in men. Endocrinology 1941; 28: 780-4.

118. Mieusset R, Bujan L, Mondinat C, et al. Association of scrotal hyperthermia with impaired spermatogenesis in infertile men. Fertil Steril 1987; 48:1006-11.

119. Marks JL, McMahon R, Lipshultz LI. Predictive parameters of successful varicocele repair./Urol 1986; 136:609-12.

120. Mahony MC, Blackmore PF, Bronson RA, et al. Inhibition of human sperm-zona pellucida tight binding in the presence of antisperm antibody positive polyclonal patient sera. J Reprod Immunol 1991;19:287-301.

121. Mulhall J.P. Simultaneous microsurgical vassal reconstruction and varicocele ligation:safety profile and outcomes/ J.P. Mulhall, S. Stokes, R. Andrawis, J.P. Buch// Urology.-1997. -V.50.- P. 438-442.

122. Marmar J.L. The management of varicoceles by microdissection of the spermatic cord at the external inguinal ring/J.L. Marmar, T.J. de Benedictis, D.E. Praiss//Fertil. Steril. 1985. - V.43.-P.583-588.

123. Marmar JL, Kim Y. Subingunal microsurgical varicocelectomy: a technical critique and statistical analysis of semen and pregnancy data. J Urol 1994 152(4) 1127-32.

124. Marmar J.L. Comprehensive scrotal flow and scan technique for detection of varicoceles /J.L. Marmar, L.S. Zeiger, T.J. de Benedictis, D.E. Praiss// Urology. -1985.-V.25.-P.505.

125. Male Infertility Bast Practice Policy Committee of the American Urological Association; Practice Committee of the American Society for Reproductive

126. Medicine. Report on varicocele and infertility (abstract). Fertile Steril 2004; 82(Suppl 1): S 142-5.

127. Nagler HM, Tomashefsky P, Zippe CD. Microvascular hemodynamic observations in the experimental varicocele. Paper presented at the American Urologie Association Meeting, Boston, MA, 1998.

128. Nawrot T, Plusquin M, Hogervorst J, et al. Environmental exposure to cadmium and risk of cancer: a prospective population-based study. Lancet Oncol 2006; 7: 11926.

129. Nieschlag E, Hertie L, Fischedick A, et aL Treatment of varicocele: counselling as effective as occlusion of the vena spermatica. Hum Reprod 1995; 10(2):347-353.

130. Oster J. Varicocele in children and adolescents. Acta Paediatr Scand Suppl 1970; 206:81.

131. Ozbek E, Yurekli M, Soylu A, Davarci M, Balbay MD. The role of adrenomedullin in varicocele and impotence. BJUInt 2000; 86:694-8.

132. O'Brien J, Bowles B.Kamal KM, Jarvi K, Zini A. Does the gonadotropin-releasing hormone stimulation test predict clinical outcomes after microsurgical varicocelectomy? Urology 2004; 63:1143-7.

133. Oshinsky GS, Rodriguez MV, Mellinger BC. Varicocele-related infertility is not associated with increased sperm-bound antibody. J Urol. 1993 Sep;150(3):871-3.

134. Ozen H, Asgar G, Gungor S, et al. Varicocele and antisperm antibodies. Int Urol Nephrol 1985; 17:97.

135. Pasqualotto FF, Lucon AM, de Goes PM, et al. Relationship between the number of veins ligated in a varicocelectomy with testicular volume, hormonal levels and semen parameters outcome. . Assist Reprod Genet 2005; 22:245-9.

136. Polomo A. Radical cure of varicocele by a new technique preliminary report //J.Urol.(Baltimore). 1949. - V.61. - P. 604-607.

137. Romeo C, lentile R, Impellizzeri P, et al. Preliminary report on nitric oxidemediated oxidative damage in adolescent varicocele. Hum Reprod 2003; 18:26-9.

138. Spencer WG. Celsus de Medicina (With an English Translation). Cambridge: Harvard University Press, 1938.

139. Saypol DC Varicocele. J Androl 1981; 2(2):61.

140. Skoog SJ, Roberts KP, Goldstein M, et aL The adolescent varicocele: what's new with an old problem in young patients? Pediatrics 1997; 100(1): 112-122.

141. Saleh RA, Agarwal A, Sharma RK, Said TM, Sikka SC, Thomas AJ. Evaluation of nuclear DNA damage in spermatozoa from infertile men with varicocele. Fertil Steril (2003) b 80:1431-1436.

142. Siegel Y, Gat Y, Bacher GN, Gornish M. A proposed anatomic typing of the right internal spermatic vein: Importance for percutaneous sclerotherapy of varicocele. Cardiovasc Intervent Radial 2006; 29(2): 192-7.

143. Steeno O, Koumans J, De Moor P. Adrenal cortical hormones in the spermatic vein of 95 patients with left varicocele. Andrologia 1976; 8:101-4.

144. SwerdloffRS, Walsh PC. Pituitary and gonadal hormones in patients with varicocele. Fertil Steril 1975; 26:1006-12.

145. Su LM, Goldstein M, Schlegel PN. The effect of varicocelectomy on serum testosterone levels in infertile men with varicoceles. / Urol 1995; 154: 1752-5.

146. Santoro G, Romero C. Normal and varicocele testis in adolescents. Asian J Androl 2001; 3:259-62.

147. Shiraishi K, Naito K. Increased expression of Leydig cell haem oxygenase-1 preserves spermatogenesis in varicocele. Hum Reprod2005; 20:2608-13.

148. Smith R, Kaune H, Parodi D, et al. Increased sperm DNA damage in patients with varicocele: relationship with seminal oxidative stress. Hum Reprod 2006; 21: 986-93.

149. Sinsi AA, Difinizo B, Pasquali D. Prevalence of antisperm antibody by sperm Mar test in subjects undergoing a routine sperm analysis for infertility. Int J Androl 1993;16:311-314.

150. Stephenson J.D. Hypospermia and relationship to varicocele and intrascrotal temperature / J.D. Stephenson J.D., O'Shaughnessy E.J. // Fertil. Steril. 1968.-V.19.-P.110-117.

151. Shafik A., The fasciomuscular tube of the spermatic corf/ A. Shafik, A.M. Khalil, M. Saleh //Brit. J. Urol. -1972. V.44. P. 147-151.

152. Shafik A., Plication operation a new technique for the radical cure of varicocele /Brit. J. Urol. 1972. V.44. P. 152-154.

153. Turner T, Lopez TJ. Effects of experimental varicocele require neither adrenal contribution nor venous reflux. / Urol 1989; 142:1372-5.

154. Tulloch WS. Consideration of sterility: subfertility in the male. Edinb Med J 1952; 59:29.

155. Turner T.T. Varicocele: Still an enigma // J. Urol. -1983.-Vol. 129.-P. 695-699.

156. Tessler A.N., Varicocele and testicular temperature/ Tessler A.N., Krahn H.P.// Fertil. Steril. 1966. - V. 17. - P. 201-203.

157. Vermeulen A, Vanderweghe M. Improved fertility after varicocele correction: fact or fiction? Fertil Steril 1984; 42(2):249-256.

158. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol (2007) 39:44-84.

159. Witt MA, Lipshultz LI. Varicocele: a progressive or static lesion? Urology 1993; 42(5):541-543.

160. World Health Organization. The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics. Fertil Steril 1992; 57(6): 1289-1293.

161. Walmsley K, Coleman JA, Goldstein M. The inheritance of varicocele. J Urol 2001; 165(5 suppl):334.

162. World Health Organization. Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm Cervical Mucus Interaction. - Cambridge: Cambridge University Press, 2000.

163. Zorgniotti AW, MacLeod J. Studies in temperature, human semen quality, and varicocele. Fertil Steril 1973; 24:854-63.