Клинико-лабораторная характеристика острых кишечных инфекций, вызванных условно-патогенными энтеробактериями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Дубровская Дина Наилевна

• Дубровская Дина Наилевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Дубровская Дина Наилевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Условно-патогенные энтеробактерии и их роль в развитии острых кишечных инфекций

1.2. Факторы патогенности энтеробактерий, и их роль в развитии диареи

1.3. Роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе острых кишечных инфекций

1.4. Молекулярно-генетические методы, применяемые в диагностике

инфекционных заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общий дизайн исследования

2.2 Принципы формирования и общая характеристика групп больных

2.3 Характеристика методов исследований

2.3.1. Индикация и идентификация условно-патогенных энтеробактерий

2.3.2. Реакция агглютинации с аутоштаммом выделенного микроорганизма

2.3.3. Выделение бактериальной ДНК

2.3.4. Амплификация участков ДНК фрагментов генов «островов» патогенности методом полимеразной цепной реакции

2.3.5. Электрофоретический анализ ДНК в агарозном геле

2.3.6. Определение факторов патогенности и персистенции условно-патогенных ЕМегоЬа^епасеав молекулярно-генетическими методами

2.3.7. Амплификация участков ДНК, кодирующих факторы патогенности условно-патогенных энтеробактерий

2.3.8. Определение основных провоспалительных и противовоспалительных

цитокинов в крови динамике заболевания

2.4 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КИШЕЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ, ВЫЗВАННЫМИ

УСЛОВНО-ПАТОГЕННЫМИ ЭНТЕРОБАКТЕРИЯМИ

3.1 Общая клиническая характеристика больных острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными энтеробактериями

3.2. Клинико-лабораторная характеристика больных острыми кишечными инфекциями, ассоциируемыми отдельными видами условно-патогенных энтеробактерий

3.3. Клинико-лабораторная характеристика больных острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными энтеробактериями, в зависимости от степени тяжести заболевания

3.4. Анализ показателей периферической крови больных острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными энтеробактериями, в динамике болезни

3.5. Терапия острых кишечных инфекций, сопровождавшихся высевом

условно-патогенных энтеробактерий

ГЛАВА 4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПАТОГЕННОСТИ УСЛОВНО-ПАТОГЕННЫХ ЭНТЕРОБАКТЕРИЙ, ВЫДЕЛЕННЫХ ОТ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КИШЕЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

4.1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов острыми кишечными инфекциями с выделением ДНК у штаммов условно-патогенных энтеробактерий

4.2. Фрагменты генов «островов» патогенности, ассоциируемые с патогенностью E.coli, у штаммов условно-патогенных энтеробактерий, выделенных от взрослых больных острыми кишечными инфекциями

4.3. Взаимосвязь наличия фрагментов генов «островов» патогенности у выделенных штаммов возбудителя и клинических проявлений острых

кишечных инфекций условно-патогенных энтеробактерий

ГЛАВА 5. ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КИШЕЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ, ВЫЗВАННЫМИ УСЛОВНО-

ПАТОГЕННЫМИ ЭНТЕРОБАКТЕРИЯМИ

5.1 Показатели цитокинового профиля у больных с острыми кишечными инфекциями, сопровождавшимися выделением условно-патогенных

энтеробактерий

5.2. Анализ корреляционных связей между уровнем различных цитокинов в сыворотке крови при острых кишечных инфекциях, вызванных условно-

патогенными энтеробактериями

5.3 Анализ взаимосвязей между концентрацией цитокинов в сыворотке крови и клинико-лабораторными проявлениями острых кишечных

инфекций, вызванных условно-патогенными энтеробактериями

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ (СОКРАЩЕНИЙ)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика острых кишечных инфекций, вызванных условно-патогенными энтеробактериями»

Актуальность проблемы

В структуре инфекционной патологии на территории Российской Федерации (РФ) на втором месте после острых вирусных инфекций находятся диарейные заболевания. По данным Федерального Центра Госсанэпиднадзора в РФ ежегодно более 1 млн. человек переболевают острыми кишечными инфекциями (ОКИ), заболеваемость которыми за последние 5 лет составила 500,2-522,3 случая на 100 тысяч населения и не снижается. При этом остается высокой доля ОКИ невыясненной этиологии -более 60%. Следует отметить, что среди ОКИ установленной этиологии в последние годы прослеживается возрастание уровня диарейных инфекций вирусной этиологии (до 60%), в частности, ротавирусной и норовирусной инфекций [61]. В то же время эпидемиологическая роль условно-патогенных энтеробактерий при ОКИ не снижается [42, 2, 52].

В 2016 году доля острых диарейных заболеваний, ассоциируемых условно-патогенными ЕМегоЬа^епасеав, по РФ в целом составила 9,5%, в отдельных субъектах колебалась от 5% до 29,3%.

Более того, в последние годы во всем мире констатируются новые инфекционные угрозы, связываемые с представителями нормальной микробиоты человека [92, 151]. В этой связи высока вероятность того, что ОКИ, вызванные УПЭ, и по указанной причине остаются актуальной проблемой для здравоохранения [93, 181, 6].

Степень разработанности темы исследования

В последние годы появилось много работ, авторы которых аргументируют существование конкретных генетически обусловленных механизмов изменения патогенности энтеробактерий [5, 41, 54, 92, 175], в том числе связанных с циркуляцией между клиническими штаммами

бактерий мобильных генетических элементов, ответственных за синтез различных факторов патогенности, которые обеспечивают микроорганизмам селективное преимущество и конкурентоспособность, способствуют эволюции условно-патогенных видов и появлению патогенных штаммов [9, 41, 105, 111, 137, 151, 196].

В этой связи, активно разрабатываются и совершенствуются новые, более надежные методы оценки этиологической значимости штаммов энтеробактерий, в том числе и путем исследования генетических детерминант патогенности с помощью молекулярно-генетических методов (ПЦР и его модификации), поскольку генетические маркеры отличаются существенно большей стабильностью [9, 41, 138].

В литературе появились новые данные, указывающие на немаловажную роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе ОКИ, в модификации иммунного ответа, определяющих степень тяжести и особенности клинического течения заболевания [65, 64, 133, 197].

В связи с этим актуальным является комплексное изучение у больных с ОКИ, сопровождавшимися выделением УПЭ, фрагментов генов «островов патогенности» (ФГОП) и маркеров системного воспалительного ответа, для оценки этиологической значимости возбудителя и степени тяжести заболевания.

Цель исследования - установить наличие и частоту встречаемости фрагментов генов «островов патогенности» у клинических штаммов условно-патогенных энтеробактерий и особенности ответной реакции системы цитокинов при острых кишечных инфекциях у взрослых для обоснования новых комплексных критериев оценки тяжести и прогноза заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинического течения острых кишечных инфекций, вызванных условно-патогенными энтеробактериями, в зависимости от этиологической структуры и степени тяжести заболевания.

2. Установить частоту встречаемости у штаммов условно-патогенных энтеробактерий, выделенных от больных острыми кишечными инфекциями, фрагментов генов «островов» патогенности, ассоциируемых с патогенностью E.coli (гены, кодирующие а-гемолизины - hlyA, hlyB, hlyD, цитолетальный энтеротоксин - cdtB, адгезин-интимин - eae, фактор персистенции - ivy).

3. Определить уровень провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) в системном кровотоке больных острыми кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенными энтеробактериями, с учетом степени тяжести и динамики болезни.

4. Провести клинико-лабораторные параллели в двух группах пациентов острыми кишечными инфекциями между наличием и частотой обнаружения фрагментов генов «островов» патогенности (hlyA, hlyB, hlyD, cdtB, eae, ivy) в геноме клинических штаммов УПЭ (1-я группа) и их отсутствием (2-я группа).

Научная новизна работы

У 39,84% клинических штаммов УПЭ (K.pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus spp.), выделенных от больных ОКИ, выявлены фрагменты генов «островов» патогенности, ассоциируемые с патогенностью E.coli.

Установлено, что частота обнаружения фрагментов генов «островов патогенности», определяющих продукцию гемолизинов (hlyA, hlyB, hlyD), цитолетального токсина (cdtB), интимина (eae) и фактора персистенции (ivy), коррелирует с тяжестью течения заболевания (г=0,41, р<0,001).

Выявлена взаимосвязь между частотой обнаружения генетических детерминант патогенности у клинических штаммов УПЭ и основными клинико-лабораторными симптомами ОКИ, обусловленных ими.

Показаны статистически значимо высокие уровни провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови пациентов ОКИ, вызванных УПЭ, также выявлены взаимосвязи между степенью тяжести болезни и показателями исследуемых цитокинов.

Теоретическая и практическая значимость

Показано, что наличие фрагментов генов «островов» патогенности: hlyA, hlyB и hlyD, cdtB, eae и ivy у условно-патогенных Enterobacteriaceae является маркером патогенности и может использоваться для оценки in vitro этиологической значимости клинических штаммов возбудителей. И установленная взаимосвязь между частотой обнаружения фрагментов генов «островов» патогенности, ассоциированных с патогенностью E.coli, у клинических штаммов УПЭ и тяжестью течения, основными клинико-лабораторными симптомами ОКИ могут быть использованы как дополнительный критерий при оценке степени тяжести и прогноза болезни.

Полученные результаты определения цитокинового профиля у пациентов с кишечными инфекциями, ассоциированными УПЭ, свидетельствуют о развитии системной воспалительной реакции и выявленные корреляционные взаимосвязи между уровнями цитокинов в крови и основными клиническими симптомами болезни указывают на степень тяжести заболевания и обусловлены патогенностью клинических штаммов Enterobacteriaceae.

Методология и методы исследования

В диссертационной работе использована методология научного познания, включающая системный подход, основанный на методах

доказательной медицины. В соответствии с поставленной целью и задачами разработан план сравнительного открытого исследования всех этапов диссертационной работы; с применением клинических, бактериологических, бактериоскопических, серологических, молекулярно-генетических, инструментальных, клинико-статистических методов оценки состояния пациента. Математическая обработка данных проводилась непараметрическими и параметрическими методами с использованием современных программных пакетов математико-статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее распространенными условно-патогенными энтеробактериями, вызывающими ОКИ у взрослых, являются представители родов Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp.

2. У клинических штаммов условно-патогенных энтеробактерий (K.pneumoniae, E. aerogenes, Proteus spp.) в 39,8% случаев обнаруживаются фрагменты генов «островов» патогенности, ассоциируемые с патогенностью E.coli (гены, ответственные за продукцию а-гемолизинов -hlyA, hlyB, hlyD, цитолетального энтеротоксина - cdtB, адгезин-интимина -eae, фактора персистенции - ivy).

3. Обнаружение генетических детерминант патогенности (hlyA, hlyB, hlyD, eae, ivy, cdtB), ассоциируемых с патогенностью E.coli, в геноме клинических штаммов условно-патогенных энтеробактерий позволяет судить о патогенности выделенных изолятов энтеробактерий, о чем свидетельствуют выявленные корреляционные взаимосвязи указанного признака с тяжестью течения и клиническими проявлениями острых кишечных инфекций у взрослых.

4. У пациентов острыми кишечными инфекциями, ассоциированными УПЭ, развивается системная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышением уровня цитокинов в крови, выявленные

взаимосвязи между основными симптомами болезни и показателями медиаторов воспаления могут быть использованы для дополнительной оценки степени тяжести заболевания.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным объемом наблюдений, соблюдением критериев включения и исключения из исследования, использованием современных методов исследования, применением современных методов обработки информации и статистического анализа. Сформулированы и аргументированы положения, выводы и практические рекомендации, которые вытекают из анализа полученных данных.

Основные положения диссертации доложены на Российской научно -практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2008); Российской научно -практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины: инфекционных и неинфекционных болезней в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2009); Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008); XV Российской научно-практической конференции (Махачкала, 2010); Республиканской научно - практической конференции, посвящённой 100 - летию муниципального учреждения инфекционной клинической больницы № 4 г. Уфы (Уфа, 2010), на I, III, IV, V, VI, VII, VIII Всероссийском Ежегодном Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2011, 2012, 2013, 2014, 1015, 2016). Работа апробирована на межкафедральном заседании сотрудников кафедры инфекционных болезней с курсом ИДПО, лабораторной диагностики ИДПО, фундаментальной и прикладной микробиологии ФГБОУ ВО Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты, которые были получены в проведённом нами исследовании, дополняют знания о возбудителях острых кишечных инфекций, вызванных условно-патогенными энтеробактериями, и о патогенезе обусловленных ими заболеваний. Полученные нами результаты внедрены в практическую деятельность клинической инфекционной больницы № 4 г. Уфы и применяются в педагогическом процессе кафедр инфекционных болезней с курсом ИДПО, лабораторной диагностики ИДПО, фундаментальной и прикладной микробиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 1 8 научных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных

в диссертации

Диссертант непосредственно участвовал в выполнении всех разделов работы (литературный обзор, сбор материала, лабораторные исследования, статистическая обработка и анализ полученных данных, написание статей и самой диссертации).

Объем и структура и диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, отраженных в 5 главах, главы обсуждения полученных материалов, выводов, списка использованной литературы, изложена на 1 45 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 11 рисунков. Список литературы включает 199 источников: 79 отечественных и 120 зарубежных авторов.

Вклад автора

Диссертация представлена результатами исследований, полученных лично автором в клинической инфекционной больнице № 4 г. Уфы (главный врач Галимов Р.Р.). Ряд исследований выполнен совместно с сотрудниками бактериологической лаборатории ИКБ № 4 г. Уфы (заведующая отделением Асадуллина О.А.) и сотрудниками исследовательского центра «Лаборатория» (директор, к.фарм.н. Мавзютов В.Р.) при непосредственном участии автора. Выражаю благодарность научным руководителям д.м.н., профессору Мурзабаевой Р.Т. и д.м.н., профессору Мавзютову А.Р., заведующему кафедрой инфекционных болезней с курсом ИДПО д.м.н., профессору Валишину Д.А., заведующей отделением № 11 Гумеровой Р.З. и врачам ординаторам клинической инфекционной больницы № 4 г. Уфы за всестороннюю помощь в ходе выполнения работы. Их участие определяется соавторством в ряде работ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Условно-патогенные энтеробактерии и их роль в развитии острых кишечных инфекций

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ОКИ включают более 30 заболеваний вирусной, бактериальной или протозойной этиологии. До настоящего времени кишечные инфекции занимают основное место в инфекционной патологии, и уступают по заболеваемости лишь острым респираторным инфекциям и гриппу. Ежегодно в ВОЗ регистрируют до 1,5 млрд. диарейных заболеваний, при этом каждый год около 5 млн. детей погибают от осложнений кишечных инфекций [50]. В последние годы повсеместно отмечается увеличение в структуре инфекционной заболеваемости удельного веса диарей, в этиологии которых превалируют условно-патогенные представители Enterobacteriaceae [2, 52, 126]. Однако факт выделения УПЭ при ОКИ не является достаточным основанием для лабораторного подтверждения клинического диагноза, поскольку важной составляющей диагностического процесса становится оценка значимости выделенных микроорганизмов, основанная на характеристике их патогенного потенциала [5, 14].

Для возникновения ОКИ, вызванной УПЭ (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Hafnia, Proteus и др.) существенное значение имеет инфицирующая доза - 105-106 микробных тел на 1 г субстрата и токсигенность, вирулентность штаммов энтеробактерий. Накопление микробной массы УПЭ и их токсинов происходит при контаминации ими пищевых продуктов, при употреблении которых развивается ОКИ в виде пищевой токсикоинфекции (ПТИ) [76]. Следует отметить, что ПТИ объединяют этиологически различные, но патогенетически и клинически сходные болезни [33].

Источником возбудителей могут быть как люди (носители и больные), так и животные. Механизм тередачи возбудителя: фекально-оральный, a путь передачи - пищевой. Факторами передачи могут стать различные пищевые продукты. Как правило, заболевание возникает после употребления пищи, контаминированной микроорганизмами, занесенными грязными руками в процессе приготовления, либо готовой продукции с неправильным хранением и превышением сроков реализации [33].

В патогенезе ОКИ, вызванных УПЭ, ведущее значение имеет интоксикация бактериальными экзо- и эндотоксинами, которые попали в организм с инфицированной пищей. При гибели бактерий в пищевых продуктах и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) высвобождается эндотоксин, он стимулирует продукцию цитокинов, приводит к развитию лихорадки, нарушениям в системе микроциркуляции. Воздействие самих микроорганизмов и их токсинов способствует возникновению местных (гастрит, гастроэнтерит) и общих (лихорадка, рвота, головная боль и др.) проявлений болезни. Энтеротоксины, вызывающие картину энтерита, продуцируются следующими УПЭ: Proteus, Enterobacter, Klebsiella, B.cereus. Энтеротоксины повышают активность аденилатциклазы, что приводит к усилению синтеза цАМФ, к повышению секреции энтероцитами изотонической жидкости с небольшим содержанием белка в просвет тонкой кишки, возникновению профузной диареи и обезвоживанию. Некоторые возбудители способны продуцировать цитотоксины - K. pneumoniae, E. aerogenes, St. aureus, Cl. perfringens и др. Патогенетические механизмы при ПТИ различной этиологии имеют много сходства, чем обусловливается общность основных клинических симптомов и определяется эффективность синдромального подхода к лечению [33, 51, 78].

Инкубационный период при ПТИ колеблется от 30 минут до 1 суток. В клинической картине ведущими являются общая интоксикация,

обезвоживание и гастроинтестинальный синдром (гастрит, гастроэнтерит) разной степени выраженности.

Для клинической практики предложена классификация ПТИ, разработанная Т.М. Зубик (2001):

• По распостраненности поражения: Гастритический вариант Гастроэнтеритический вариант Гастроэнтероколитический вариант

• По тяжести течения: Легкое;

Среднетяжелое; Тяжелое.

• По осложнениям: Неосложненная; Осложненная ПТИ.

Особенности синдромов интоксикации, поражения ЖКТ и обезвоживания связаны с этиологией ОКИ, величиной инфицирующей дозы возбудителя, преморбидным фоном и состоянием иммунной системы пациента.

Клиническая картина и течение кишечных инфекций различной этиологии имеют много сходств, при этом установление этиологии возбудителя необходимо для выбора рациональной этиотропной терапии и профилактики, особенно при вспышках ОКИ [33, 51].

С открытием вирусов, являющихся возбудителями ОКИ человека (рота-, астро-, норо-, аденовирусов группы F), разработаны методы для их выявления и появилась возможность уточнять причину большинства инфекционных диарей неустановленной этиологии [32, 62].

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека отмечает, что за 2013 г. на территории РФ было

зарегистрировано 790346 случаев ОКИ, из них в 510626 случаев этиология заболевания не установлена.

В 2013 г. первичная заболеваемость ими снизилась до 517,0 на 100 тыс. населения, по сравнению с 2012 г. - на 2,1%. В 2015 г. показатель заболеваемости ОКИ в РФ составил 545,89 на 100 тыс. человек, что практически не отличался от показателя 2014 г. Следует отметить, что на долю ОКИ неустановленной этиологии приходится 63,44% [50], что связано несовершенством лабораторных методов диагностики и с ростом в их структуре вирусных диарей, установление этиологии которых многим лабораториям в настоящее время малодоступно [51]. Даже в специализированных лабораториях инфекционных стационаров повторное (при втором посеве) выделение монокультуры УПЭ из фекалий больных в первые 3 дня удается в среднем в 50%, а однократное - в 30% случаев. Частота лабораторных диагностических ошибок при ОКИ, согласно данным Н.Д. Ющука, Е.М. Еремушкиной, составляет 10-15% и остается стабильной.

В структуре бактериальных кишечных инфекций основными являются ОКИ, сопровождавшиеся выделением УПЭ, сальмонеллезы и шигеллезы.

За период выполнения диссертационной работы, с 2010 по 2013 гг., выявлены стабильные показатели заболеваемости ОКИ, обусловленных УПЭ, и снижение заболеваемости сальмонеллёзами и дизентерией, как в РФ, так и в РБ. Так, заболеваемость кишечными инфекциями установленной этиологии (КИУЭ) в РФ за 2010-2013 гг. имела небольшие колебания и составила 157,3; 150,4; 155,0; 153,7 на 100 тыс. населения, соответственно, в РБ несколько меньше и равнялась 128,0; 162,4; 116,2 и 129,9 на 100 тыс. населения, соответственно. Удельный вес кишечных инфекций неустановленной этиологии (КИНЭ) в структуре ОКИ в РФ был значительно выше КИУЭ, при этом за 2010-2013 гг. заболеваемость ими равнялась 401,9; 350,2; 364,3; 357,2 на 100 тыс. населения, соответственно, в

РБ оказалась меньше - 229,9; 261,5; 196,9 и 177,4 на 100 тыс. населения, соответственно. Заболеваемость сальмонеллезами за указанные 4 года в РФ имела небольшие колебания и составила от 35,7 в 2010 г. до 33,65 на 100 тыс. населения в 2013 г., в РБ заметно снижалась - от 40,8 в 2010 г. до 28,4 на 100 тыс. в 2013 г. Уровень заболеваемости шигеллезами в РФ за эти годы постепенно снижалась и составила 13,5; 10,5; 10,1 и 8,3 на 100 тыс. населения, в РБ уровень заболеваемости был несколько выше - 21,2 в 2010г., некоторый подъем в 2011г. - 32,6; снижение в 2012 г. - 18,0 и в 2013 г. - 7,6; соответственно.

В период с 2010 по 2013 гг. в ИКБ № 4 г. Уфы получило лечение 17704 больных с диагнозом «острые кишечные инфекции», вызванные бактериями: 2859 больных сальмонеллёзами, 1995 - шигеллёзами, 2141 -эшерихиозом и 10709 больных с ОКИ, ассоциированных УПЭ. В структуре кишечных инфекций бактериальной этиологии за 2010 - 2013 гг. большую долю, составили ОКИ, вызванные УПМ, - 20,3% в среднем в год (3593 человек). Из конкурирующих заболеваний оставались дизентерия и сальмонеллёзы. За отчетный период (среднегодовые данные) в инфекционном стационаре прошли лечение 1995 (11,3%) пациентов шигеллёзами и 2859 (16,1%) - сальмонеллёзами.

Таким образом, ОКИ, сопровождавшиеся выделением УПЭ, остаются актуальной проблемой со стабильными показателями заболеваемости, без четкой тенденции к снижению их доли в структуре кишечных инфекций бактериальной этиологии.

Относительно участия условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) в развитии кишечных инфекций мнения исследователей разные, поскольку выделение патогена не всегда может быть причиной данного заболевания. В таких ситуациях более значимым является определение факторов патогенности у выделенных культур, особенно ценным критерием является обнаружение не одного, а нескольких признаков вирулентности [5, 11, 70].

В настоящее время показано [6, 81, 1C7] существенное превалирование УПМ в этиологической структуре инфекционной патологии человека, одним из многочисленных среди них является семейство Enterobacteriaceae. Эти микроорганизмы выделяются при инфекционных процессах различной локализации (респираторного, желудочно-кишечного и мочеполового тракта, кожи, глаз и ушей) [7, 9, 181].

Семейство Enterobacteriaceae включает более 100 видов и 30 родов: Arsenophonus, Buttiaxella, Budvicia, Cedecea, Edwardsiella, Citrobacter, Erwinia, Enterobacter, Ewingella, Escherichia, Klebsiella, Hafnia, Kluyvera, Leminorella, Leclerica, Morganella, Moellerella, Pantoea, Obesumbacterium, Yersinia, Proteus, Pragia, Rahnella, Providencia, Serratia, Shigella, Salmonella, Tatumella, Yokenella, Xenorabdus. Роды Shigella, Salmonella, Yersinia являются - типичными патогенами, другие представители семейства -условно-патогенными.

По данным исследователей около 99% выделенных энтеробактерий из клинического материала, принадлежат к 23 видам, при этом в 80-95% случаев высеваются Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis. Высокая частота обнаружения условно-патогенных представителей семейства Enterobacteriaceae при кишечных инфекциях свидетельствует об их этиологической значимости [3], таких, как Proteus spp, Morganella morganii [12, 37], Citrobacter spp. [81, 95, 1C7, 132], Klebsiella spp. [1, 85, 87, 128, 17C], Hafnia alvei [143, 171], Edwardsiella spp. [144, 174, 188], Providencia spp., Enterobacter spp. [12].

Таким образом, современные методы лабораторной диагностики позволяют выяснить этиологию ОКИ относительно быстро и качественно, что является важным для проведения противоэпидемических и лечебно-профилактических мероприятий, однако отличаются малой доступностью для многих медицинских организаций и недостаточной информативностью, особенно при выделении УПЭ. Новые подходы к лабораторной диагностике

ОКИ, сопровождавшихся выделением УПЭ, определяют ведущие факторы патогенности возбудителя, в том числе методом ПЦР, и актуальность изучения фрагментов генов «островов» патогенности в качестве дополнительного критерия оценки патогенности возбудителя, степени тяжести и прогноза заболевания.

1.2. Факторы патогенности энтеробактерий, и их роль в развитии диареи

В настоящее время полагают, что мутационный механизм эволюционно ассоциируется с медленными изменениями адаптации.

Существенным для изменения патогенности УПЭ являются генетические рекомбинации, определяющие пластичность генов, реализуя через конкретные механизмы, связанные с «островами» и «островками» патогенности [4, 34, 41, 92].

Нестабильность и стабильность «островов» способны создать бактериям дополнительные адаптивные преимущества. Нестабильность «островов патогенности» способствует координированному регулированию вирулентности всей популяции возбудителя инфекции. Делеция «островов патогенности» могут привести к усилению экспрессии других, рядом расположенных генов [192, 196]. С другой стороны, отдельные факторы вирулентности являются адаптивными для бактерий. По этой причине они должны кодироваться на стабильных «островах патогенности». Чужеродная ДНК, интегрировавшаяся с хромосомой, не вовлекается в рекомбинацию с ДНК близкородственных микроорганизмов, поэтому она может длительно поддерживаться в бактериальных популяциях [117]. «Острова» патогенности - ДНК фрагмeнты размерами: от 1-10 № - островки, от 10-20 до 200 кЬ - острова, соответственно, включают гены вирулентности и обнаруживаются лишь у патогенных микроорганизмов [9, 24, 162]. «Острова» патогенности характеризуются следующим [4, 162]:

1. Несут гены, которые контролируют синтез инвазинов и адгезишв, токсинов, белков III типа секреции;

2. Встречаются отдельно, либо отсутствуют у непатогенных видов; но присутствуют у патогенных;

3. По процентному содержанию гуанин+цитозин (Г+Ц) имеет отличие от хромосомы бактерии;

4. Захватывает огромные хромосомные области (около 30 Кбит);

5. Между повторами ДНК расположены сжатыми генетическими единицами;

6. Связь с генами тРНК;

7. Гены мобильности, которые кодируют К элементы, интегразы, транспозоны, плазмиды;

8. Бывают нестабильны.

Известны также нуклеотидные последовательности большинства генов патогенности энтеробактерий, которые доступны в GenBank (www.ncbi.nlm.nih.gov.), что позволяет, в свою очередь, свободно подбирать праймеры для ПЦР-диагностики.

В первую очередь, к факторам патогенности относят белки, обеспечивающие взаимодействие бактерий с кишечным эпителием.

Как стало известно в последнее время, адгезия бактерий не является простым взаимодействием лиганд-структур с рецепторами клеток-мишеней хозяина. Взаимодействие клетки хозяина и патогена может привести к активации сигнальных систем клеток непосредственно бактериальным компонентом или через стимуляцию воспалительных цитокинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дубровская Дина Наилевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анганова, Е.В. Бактерии рода Klebsiella в этиологической структуре бактериальных острых кишечных инфекций: оценка их патогенности на уровне фено- и генотипа / Е.В. Анганова, А.В. Духанина, Е.Д. Савилов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - № 6. - С. 62-65.

2. Анганова, Е.В. Характеристика условно-патогенных возбудителей острых кишечных инфекций / Е.В. Анганова, Н.Н. Чемезова // Журнал инфекционной патологии. - 2010. - Т. 17, № 1-2. - С. 12-13.

3. Боковой, А.Г. Роль условно-патогенных микроорганизмов в этиологии острых кишечных инфекций и проблема дисбактериоза кишечника у детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.10 / Боковой Александр Григорьевич. - М., 1991. - 35 с.

4. Бондаренко, В.М. «Острова» патогенности бактерий / В.М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - № 4.

- С. 67-74.

5. Бондаренко, В.М. Генетические маркеры патогенности условно патогенных бактерий / В.М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 3. - С. 94-99.

6. Бондаренко, В.М. Механизмы транслокации бактериальной аутофлоры в развитии эндогенной инфекции / В.М. Бондаренко // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал). - 2013.

- № 3. - С. 1-21.

7. Бондаренко, В.М. Проблема патогенности клебсиелл / В.М. Бондаренко, В.Г. Петровская, Н.И. Потатуркина-Нестерова. - Ульяновск, 1996. - 132 с.

8. Бондаренко, В.М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических воспалительных процессах различной локализации / В.М. Бондаренко. -Тверь: Изд-во «Триада», 2011. - 88 с.

9. Бондаренко, В.М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса / В.М. Бондаренко // Микробиология. - 1999. - № 5. - С. 34-39.

10. Бурместер, Г.-Р. Наглядная иммунология / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 320 с.

11. Бухарин, О.В. Персистенция патогенных бактерий / О.В. Бухарин. - М.: Медицина, 1999. - 370 с.

12. Габидуллин, Ю.З. Особенности некоторых свойств, определяющих патогенный потенциал сокультивируемых вариаций бактерий Enterobacter, Citrobacter, Serratia, E.Coli, Proteus : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 03.02.03 / Габидуллин Юлай Зайнулович. - Челябинск, 2015. — 40 с.

13. Генетические маркеры патогенности S.enteritidis, антибиотикорезистентность культур и клинические особенности заболевания / А.Р. Мавзютов, Р.Т. Мурзабаева, Р.Г. Назмутдинова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 3. - С. 40-42.

14. Генетические маркеры патогенности в оценке их этиологической значимости при острых кишечных инфекциях у детей / Е.В. Анганова, Е.Д. Савилов, А.В. Духанина [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 1-2. - С. 237-237.

15. Генетические маркеры патогенности условно патогенных энтеробактерий, выделенных у детей и подростков при острых кишечных инфекциях / Н.Ю. Жеребцова, А.Х. Баймиев, Д.А. Валишин, А.Р. Мавзютов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2007. - № 2. - С. 3-8.

16. Генетические маркеры патогенности условно-патогенных энтеробактерий и их связь с клиническими проявлениями острых кишечных инфекций у детей / Е.Д. Савилов, Е.В. Анганова, А.В. Духанина [и др.] // Детские инфекции. - 2012. - № 3. - С. 33-35.

17. Голубничая, В.Н. Острые кишечные инфекции, вызванные Staphylococcus aureus: эпидемиолого-биологические особенности. Актуальные вопросы инфекционных болезней / В.Н. Голубничая, Н.Г. Малыш // Вестник РАМН. - 2013. - № 8. - С. 24-27.

18. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году». - М., 2017. - 220 с.

19. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Республике Башкортостан в 2013 году». - Уфа, 2014. - 249 с.

20. Грачева, Н.М. Клинико-микробиологические особенности острой кишечной микст-инфекции, вызванной бактериями Hafnia alvei и ротавирусом / Н.М. Грачева, Н.И. Леонтьева, В.М. Бондаренко -□□ Микробиология. - 2003. - № 2. - С. 62-65.

21. Данные федерального статистического наблюдения (форма № 2) «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за 2010-2013 гг.». - М., 2014.

22. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-36.

23. Динамика содержания провоспалительных цитокинов в крови больных острой дизентерией с учетом системной энзимотерапии / Е.Г. Рожкова, А.Т. Журкин, Т.В. Беляева [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 114-117.

24. Домарадский, И.В. Вирулентность бактерий как функция адаптации / И.В. Домарадский // Микробиология. - 1997. - № 4. - С. 16-20.

25. Железникова, Г.Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию / Г.Ф.Железникова // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 1. - С. 6-13.

26. Жеребцова, Н.Ю. Провоспалительные цитокины при острых кишечных инфекциях, вызванных энтеробактериями, у детей / Н.Ю. Жеребцова, Д.А. Валишин, А.Р. Мавзютов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 3. - С. 48-52.

27. Завгородная, Е.Ф. Особенности микробиологической характеристики дисбиозов кишечника в современных условиях / Е.Ф. Завгородная, Л.А. Сташкевич // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2008. -№ 12. - С. 149-150.

28. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. - СПб.: Фолиант, 2006. - 432 с.

29. Значение белков острой фазы воспаления в патогенезе острых кишечных инфекций / П.А. Каротам, Л.Н. Мазанкова, Т.Э. Боровик, М.И. Баканов // Детские инфекции. - 2005. - № 4. - С. 24-28.

30. Значение выявления маркёров токсинов возбудителей у больных ОКИ для диагностики и прогноза течения заболевания / О.Ф. Белая, И.М. Гулазян, Ю.В. Юдина, С.Г. Пак // Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения: материалы Всероссийской конференции. - СПб., 2008. - С. 25.

31. Изучение закономерностей индукции синтеза ИЛ-8 под действием нейтрофильных дефензинов in vitro / Ю.В. Чалый, Н.Н. Войтенок, К.В. Котлинский, А.М. Шолух // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 5-6. - С. 579-582.

32. Изучение этиологии острых кишечных инфекций у детей, госпитализированных в инфекционные отделения стационаров Москвы / А.Т. Подколзин, А.А. Мухина, Г.А. Шипулин [и др.] // Инфекционные болезни. - 2004. - Т. 2, № 4. - С. 85-91.

33. Инфекционные болезни. Национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1056 с.

34. Карпеева, Н.А. Частота встречаемости генов патогенности при сокультивировании ЕвИепсЫа соН с простейшими В1ав1:осу81:18 Иотшв / Н.А. Карпеева, Ю.Ю. Ильина-Красноперова // Психологические и педагогико-медико-биологические проблемы физической культуры и спорта. - 2015. - № 1 (34). - С. 47-54.

35. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, М.Н. Калинина. - СПб.: ТОО издательство «Гиппократ», 1998. - 156 с.

36. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 типов в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. - 2002. -№ 2. - С. 77-80.

37. Киселев, В.П. Клинико-эпидемиологические особенности протейных поражений желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста / В.П. Киселев, В.А. Новиков, С.В. Левина // Острые кишечные инфекции у детей: респ. сб. науч. тр. - М., 1989. - С. 104-107.

38. Клиническая лабораторная аналитика: в 4 т. / под ред. В.В. Мельникова. - М.: Агат-Мед, 2003. - Т. IV. Частные клинические технологии в клинической лаборатории. - 816 с.

39. Лиходед, В.Г. Антиэндотоксиновый иммунитет в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры кишечника / В.Г. Лиходед, В.М. Бондаренко. - М.: «Медицина», 2007. - 216 с.

40. Лопухов, Л.В. Полимеразная цепная реакция в клинической микробиологической диагностике / Л.В. Лопухов, М.В. Эйдельштейн // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2. - С. 96-106

41. Мавзютов, А.Р. «Острова» патогенности условнопатогенных энтеробактерий / А.Р. Мавзютов, С.В. Фиалкина, В.М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2002. - № 6. - С. 5-9.

42. Малов, В.А. Острые инфекционные диарейные заболевания / В.А. Малов, А.Н. Горобченко // Лечащий врач. - 2005. - № 2. - С. 6-8.

43. Маржохова, М.Ю. Определение фактора некроза опухолей человека в сыворотке крови больных острой дизентерией Флекснера / М.Ю. Маржохова // Проблема инфекции в клинической медицине: материалы Науч. конф. и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням, 5-6 декабря 2002 г., Санкт-Петербург. - СПб, 2002. - С. 203-204.

44. Марных, С.А. Иммунологические аспекты диагностики и прогноза течения возрастной макулярной дегенерации и диабетической ретинопатии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Марных Сергей Анатольевич. - М., 2015. - 24 с.

45. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. - 2-е изд. -Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2005. - 272 с.

46. Маянский, А.Н. Микробиология для врачей (очерки патогенетической микробиологии) / А.Н. Маянский. - Н. Новгород: НГМА, 1999. - 400 с.

47. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в патологии / А.А. Иванов, О.П. Гладких, А.В. Кузнецова, Т.И. Данилова // Молекулярная медицина. - 2005. - № 2. - С. 16-21.

48. Методические указания по микробиологической диагностике заболеваний, вызываемых энтеробактериями. - М., 1984. - 144 с.

49. Николаев, Ю.А. Биопленка — «город микробов» или аналог многоклеточного организма? / Ю.А. Николаев, В.К. Плакунов // Микробиология. - 2007. - Т. 76, № 2. - С. 149—163.

50. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2015 году: государственный доклад. — М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2016. — 200 с.

51. Острые кишечные инфекции / Н.Д. Ющук, Ю.В. Мартынов, М.Г. Кулагина, Л.Е. Бродов. - М., 2012. - 400 с.

52. Оценка роли условно-патогенной флоры в развитии острых диарейных заболеваний / Э.С. Лавренова, А.Т. Подколзин, Т.А. Коновалова, И.А. Бочков // Инфекционные болезни. - 2012. - № 3. - С. 53-55.

53. Петровская, В.Г. Энтеротоксины энтеротоксигенных Escherichia coli: характеристика, механизм действия и генетический контроль / В.Г. Петровская, В.М. Бондаренко // Микробиология. - 1990. - № 7. - С. 92-98.

54. Петровская, В.И. Общие принципы генетического контроля патогенности бактерий / В.И. Петровская, В.М. Бондаренко // Микробиология. - 1994. - № 3. - С. 106-110.

55. Плющенко, С.В. Цитокиновый профиль у детей, больных острым шигеллезом Зонне / С.В. Плющенко, М.А. Жаров // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2010. - С. 243-244.

56. Применение комплексного ПЦР-исследования клинического материала для выявления бактериальных возбудителей острых кишечных инфекций / К.А. Орлова, В.Н. Мазепа, Н.В. Перфилова [и др.] // Генодиагностика инфекционных болезней: материалы V Всерос. науч.- практич. Конференции. - М., 2004. - Т. 2. - С. 94-96.

57. Профиль провоспалительного ответа при сальмонеллезе зависит от серотипа возбудителя / Ж.А. Кцоян, К.А. Казарян, А.А. Мартиросян [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 131-136.

58. Разработка диагностической тест-системы для детекции микроорганизмов рода Salmonella, Shigella и энтероинвазивных E.coli на основе мультиплексной ПЦР / А.Т. Подколзин, С.Б. Яцишина, Т.С. Свистунова [и др.] // Генодиагностика инфекционных болезней: сборник тезисов IV Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2002. - С. 236-240.

59. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISICA / О.Ю. Реброва. -М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

60. Родионова, О.Н. Патогенетическая роль сывороточных цитокинов при синдроме раздраженного кишечника / О.Н. Родионова, А.Р. Бабаева // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 38-41.

61. Роль вирусных возбудителей при острых кишечных заболеваниях / В.И. Резник, А.В. Никифорова, Л.А. Лебедева [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2011. - № 18. - С. 83-88.

62. Роль вирусных диарей в структуре острых кишечных инфекций у детей / Р.К. Бабик, Ф.Г. Ситдикова, Е.В. Корнеева, М.В. Воробьева // Новые технологии в здравоохранении: сб. науч. тр. - Челябинск, 2007. - С. 189191.

63. Рыбальченко, О.В. Образование биопленок симбионтными представителями микробиоты кишечника как форма существования бактерий / О.В. Рыбальченко // Вестник СПбГУ. - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 179-186.

64. Симбирцев, А.С. Цитокины в лабораторной диагностике / А.С. Симбирцев, А.А. Тотолян // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 2. - С. 82-98.

65. Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / под ред.

B.А. Козлова, С.В. Сенникова. - Новосибирск: Наука, 2004. - 324 с.

66. Современная лабораторная диагностика острых кишечных инфекций /

C.Р. Айвазян, И.Э. Грановский, В.В. Филиппова [и др.] // Молекулярная медицина. - 2009. - № 3. - С. 3-8.

67. Содержание провоспалительных цитокинов у больных различными клиническими формами шигеллезов / В.В. Малеев, З.Г. Тагирова, Д.Р. Ахмедов [и др.] // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням, 29-31 марта 2010 г., Москва. - М., 2010. - С. 188.

68. Туркадзе, К.А. Значение определения генов инвазивности, шигоподобных и энтеротоксинов методом ПЦР для клиники и диагностики острой дизентерии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.10 / Туркадзе Клавдия Амирановна. - М., 2003. - 22 с.

69. Факторы патогенности оппортунистических энтеробактерий и их роль в развитии диареи / А.Р. Мавзютов, В.М. Бондаренко, Н.Ю. Жеребцова, Д.А. Валишин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 1. - С. 89-96.

70. Факторы, способствующие персистенции условно-патогенных микроорганизмов / Л.В. Михайлова, В.О. Крамарь, Т.Н. Савченко, Т.Н. Климова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - № 4. - С. 76-78.

71. Хаитов, Р.М. Иммунология / Р.М. Хаитов. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2011. - 528 с.

72. Хаитов, Р.М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 1. - С. 61-64.

73. Шагинян, И.А. Роль и место молекулярно-генетических методов в эпидемиологическом анализе внутрибольничных инфекций / И.А. Шагинян // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2000. - Т. 2. - С. 82-95.

74. Шмитт, К.К. Бактериальные токсины: друзья или враги? / К.К. Шмитт, К.С. Мейсик, А.Д. О'Брайен // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 4-15.

75. Эпидемиологическая характеристика вспышек острых кишечных инфекций на территории республики Башкортостан в 2007-2011 гг. / Г.М. Шайхиева, Г.Е. Ефимов, Т.В. Кайданек, З.А. Шагиева // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН. -2014. - № 1 (95). - С. 94-101.

76. Ющук, Н.Д. Лекции по инфекционным болезням / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. - 1032 с.

77. Ющук, Н.Д. Основные принципы диагностики, лечения и профилактики острых кишечных инфекций / Н.Д. Ющук, Я.М. Еремушкина // Медицинская помощь. - 2005. - № 1. - С. 16-19.

78. Яковлев, М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных / М.Ю. Яковлев // Успехи современной биологии. - 2003. - Т. 23, № 1. - С. 31-40.

79. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. - 1997. - № 5. - С. 7-14.

80. A real-time multiplexed PCR assay for rapid detection and differentiation of Campylobacter jejuni and Campylobacter coli / M.J. LaGier, L.A. Joseph, T.V. Passaretti [et al.] // Mol. Cell. Probes. - 2004. - Vol. 18, № 4. - P. 275-82.

81. A small outbreak of third generation cerhem-resistant Citobacter freundii infection on a surgical ward / T. Nada, H. Baba, K. Kawamura [et al.] // Jpn J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 57. - P. 181-182.

82. Activation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator by cGMP in the human colonic cancer cell line, Caco-2 / X. Tien, T.A. Brasitus, M.A. Kaetsel [et al.] // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 51-54.

83. Acute diarrhea in adults and children: a global perspective / M. Farthing, M.A. Salam, G. Lindberg [et al.]. // J. Clin. Gastroenterol. - 2013. - № 47. - P. 12-20.

84. Aktories, K. Rho proteins: targets for bacterial toxins / K. Aktories // Trends Microbiol. - 1997. - № 5. - P. 282-288.

85. Albano, F. Structural and functional features of modified heat-stable toxins produced by enteropathogenic Klebsiella cells / F. Albano, M.R. Thompson, S. Orru // Pediatr. Res. - 2000. - Vol. 48. - P. 685-690.

86. Albert, M.J. Association of Providencia alcalifaciens with diarrhea in children / M.J. Albert, A.S.G. Faruque, D. Mahalanabis // J. Clin. Microbiol. -1998. - Vol. 36, № 5. - P. 1433-1435.

87. Ananthan, S. Enteroxigenicity of Klebsiella pneumoniae associated with childhood gastroenteritis in Madras, India / S. Ananthan, S. Raju, S. Ala-vandi // Jpn J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 52. - P. 16-17.

88. Aranda, K.R. Evaluation of multiplex PCRs for diagnosis of infection with diarreagenic Escherichia coli and Shigella spp. / K.R. Aranda, U. Fagundes-Neto, I.C. Scaletsky // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42, № 12. - P. 5849-53.

89. Barton, B.E. Protective role of interleukin 6 in the lipopolysaccharide-galactosamine septic shock model / B.E. Barton, J.V. Jackson // Infect. Immun.

- 1993. - Vol. 61, № 4. - P. 1496-1499.

90. Bordetella bronchiseptica dermonecrotizing toxin induces reorganization of actin stress fibers through deamidation of Gin-63 of the GTP-binding protein Rho / Y. Horiguchi, N. Inouc, M. Masuda [et al.] // PNAS. - 1997. - Vol. 94. -P. 11623-11626.

91. Bouvet, J.-P. Diversity of antibody-mediated immunity at the mucosal barrier / J.-P. Bouvet, V.A. Fischetti // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67, № 6. -P. 2687-2691.

92. Brunder, W. Genom plasticity in Enterobacteriaceae / W. Brunder, H. Karh // J. Med. Microbiol. - 2000. - Vol. 290. - P. 153-165.

93. Buzby, J.C. The economics of enteric infections: human foodborne disease costs / J.C. Buzby, T. Roberts // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - P. 18511862.

94. Characterization of the roles of hemolysin and other toxins in enteropathy caused by alpha-hemolytic Escherichia coli linked to human diarrhea / S.J. Elliott, S. Srinivas, M.J. Albert [et al.] // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66, № 5.

- P. 2040-2051.

95. Citrobacter rodentium espB is necessary for signal transduction and for infection of laboratory mice / J.V. Newman, B.A. Zabel, S.S. Jha, D.B. Scauer // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67. - P. 6019-6025.

96. Clinical aspects and cytokine response in severe H1N1 influenza A virus infection / N. Hagau, A. Slavcovici, D.N. Gonganau [et al.] // Crit. Care. -2010. - Vol. 14, № 6. - P. 203.

97. Comparison of the carbohydrate-binding specificities of cholera toxin and Escherichia coli heat-labile enterotoxins LTh-I, LT-IIa, and LT-IIb / S. Fukuta, J.L. Magnani, E.M. Twiddy [et al.] // Infect. Immun. - 1988. - Vol. 56. - P. 1748-1753.

98. Concentrations of interleukin 6 and tumour necrosis factor in serum and stools of children with shigella dysenteriae 1 infection / D.G. De Silva, L.N. Mendis, N. Sheron [et al.] // Gut. - 1993. - Vol. 34, № 2. - P. 194-198.

99. Cytokine as mediators for or effectors against rotavirus disease in children / B. Jiang, L. Snipers-Magaidi, P. Dennehy [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immun. -2003. - № 10. - P. 995-1001.

100. Cytokine secretion in acute shigellosis is correlated to disease activity and directed more to stool than to plasma / R. Raqib, B. Wretlind, J. Andersson, A.A. Lindberg // J. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 171, № 2. - P. 376-388.

101. Cytolethal Distending Toxin (Cdt)-Producing Escherichia coli Isolated from a Child with Bloody Diarrhea in Japan / A. Hinenoya, A. Nagita, M. Asakura [et al.] // Microbiol. Immunol. - 2006. - Vol. 51. - P. 435-438.

102. Dautin, N. Serine protease autotransporters of enterobacteriaceae (SPATEs): biogenesis and function / N. Dautin // Toxins (Basel). - 2010. - Vol. 2, № 6. -P. 1179-206.

103. Davey, M.E. Microbial biofilms: from ecology to molecular genetics / M.E. Davey, G.A. O'Toole // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2000. - Vol. 64. - P. 847867.

104. DeRycke, J. Evidence for two types of cytotoxic necrotizing factor in human and clinical isolates of Escherichia coli / J. DeRycke, E.A. Gonzalez, J. Blanco // J. Clin. Microbiol. - 1990. - Vol. 28. - P. 694-699.

105. Detection and genetic analysis of the enteroaggregative Escherichia coli heat-stable enterotoxin (EAST1) gene in clinical isolates of enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) strains / L.E. Silva, T.B. Souza, N.P. Silva, I.C. Scaletsky // BMC Microbiol. - 2014. - № 14. - P. 135.

106. Donnenberg, M.S. Pathogenesis and evolution of virulence in enteropathogenic and enterohemorrhagic Escherichia coli / M.S. Donnenberg, T.S. Whittam // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 107. - P. 539-548.

107. Doran, T.I. The role of Citrobacter in clinical disease of children: review / T.I. Doran // Clin. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 28. - P. 384-394.

108. Dubreuil, J.D. Escherichia coli STb enterotoxin / J.D. Dubreuil // Microbiology. - 1997. - Vol. 143. - P. 1783-1795.

109. Eastwood, K. Comparison of realtime PCR and direct culture for the detection of Campylobacter spp. from human faecal samples / K. Eastwood, H. Schuster, D. Gascoyne-Binzi // 17-th European Congress of Clinical ICC, 31 Mar - 04 Apr. 2007, Germany.

110. Endo, Y. Site of action of a Vero toxin (VT2) from Escherichia coli O157:147 and Shiga toxin in eucaryotic ribosomes / Y. Endo, K. Tsurugi, T. Yutsucio // Eur. J. Biochem. - 1998. - Vol. 17. - P. 45-50.

111. Enhanced horizontal transfer of antibiotic resistance genes in freshwater microcosms induced by an ionic liquid / Q. Wang, D. Mao, Q. Mu, Y. Luo // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. e0126784.

112. Enterotoxicity and cytotoxicity of Vibrio parahaemolyticus thermostable direct hemolysin in vitro systems / F. Raimondi, J.P.Y. Kao, C. Fiorentini [et al.] // Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68, № 6. - P. 3180-3185.

113. Escherichia coli O157:H7 and other Shiga toxin-producing // Escherichia coli strains Shiga toxin-producing Escherichia coli: yesterday, today, tomorrow

/ ed. J.B. Kaper, A.D. O'Brien. - Washington: Am. Soc. Microbiol., 1998. - P. 1-11.

114. Escherichia coli ykfE ORFan gene encodes a potent inhibitor of C-type lysozyme / V. Monchois, C. Abergel, J. Sturgis [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 437-441.

115. Expression of P, S, and F1C adhesins by cytotoxic necrotizing factor 1-producing Escherichia coli from septicemic and diarrheic pigs / C.M. Dozois, S. Clément, C. Desautels [et al.] // FEMS Microbiol. Lett. - 1997. - Vol. 152. - P. 307-312.

116. Finlay, B.B. Common themes in microbial pathogenicity / B.B. Finlay, S. Falkow // Microbiol. Rev. - 1989. - Vol. 53. - P. 210-230.

117. Finlay, B.B. Common themes in microbial pathogenicity revisited / B.B. Finlay, S. Falkow // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 1997. - Vol. 61. - P. 137-169.

118. Flatau, G. Toxin-induced activation of the G protein p21 Rho by deamidation of glutamine / G. Flatau, E. Lemichez, M. Gauthier // Nature. -1997. - Vol. 387. - P. 729—733.

119. Fleckenstein, J.M. Breaching the mucosal barrier by stealth: an emerging pathogenic mechanism for enteroadherent bacterial pathogens / J.M. Fleckenstein, D.J. Kopecko // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 107, № 1. - P. 27-30.

120. Forestier, C. Identification of RTX toxin target cell specificity domains by use of hybrid genes / C. Forestier, R.A. Welch // Infect. Immun. - 1991. - Vol. 59. - P. 4212-4220.

121. Frankel, G. Intimin from enteropathogenic Escherichia coli restores murine virulence to a Citrobacter rodentium eaeA mutant: induction of an immunoglobulin A response to intimin and EspB / G. Frankel, A.D. Phillips, M. Novakova // Infect. Immun. - 1996. - Vol. 64. - P. 5315-5325.

122. Fukata, M. Toll-like receptor-4 is required for intestinal response to epithelial injury and limiting bacterial tranlocation in a murine model of acute

colitis / M. Fukata, K.S. Michelsen, R. Eri // Am. J. Physiol. - 2005. - Vol. 288, № 5. - P. G1055-G1065.

123. Giannella, R.A. Echerichia coli beat_stable enterotoxins, guanylins, and their receptors: what are they and what do they do? / R.A. Giannella // J. Lab. Clin. Med. - 1995. - Vol. 125. - P. 173-181.

124. Gin-63 of Rho is deamidated by Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor-1 / G. Schmidt, P. Sehr, M. Wilm [et al.] // Nature. - 1997. - Vol. 387. -P. 725—729.

125. Goldstein, J.L. Escherichia coli heat-stable enterotoxin-mediated colonic Cl ^ secretion is absent in cystic fibrosis / J.L. Goldstein, J. Sahi, M. Bhuva // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107. - P. 950-956.

126. Guarino, A. Colon in acute intestinal infection / A. Guarino, V. Buccigrossi, C. Armellino // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2009. - № 2. - P. 58-62.

127. Guarino, A. Production of Escherichia coli STa-like heat-stable enterotoxin by Citrobacter freundii isolated from humans / A. Guarino, J. Capano, B. Malamisura // J. Clin. Microbiol. - 1987. - Vol. 25. - P. 110-114.

128. Guerin, F. Bloody diarrhea caused by Klepsiella pneumoniae: a new mechanisms of bacterial virulence / F. Guerin, C. Le Bouguenec, J. Gilquin // Clin. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 27. - P. 648-649.

129. Gyles, C. Horizontally transferred genetic elements and their role in pathogenesis of bacterial disease / C. Gyles, P. Boerlin // Vet. Pathol. - 2014. -Vol. 51, № 2. - P. 328-40.

130. Hafnia alvei, a probable cause of diarrhea in humans / M.J. Albert, K. Alam, M. Islam [et al.] // Infect. Immun. - 1991. - Vol. 59, № 4. - P. 5017-5024.

131. Harrison, L.M. Regulation of proinflammatory cytokine expression by shiga toxin 1 and/or lipopolysaccharides in the human monocytic cell line THP-1 / L.M. Harrison, W.C.E. Van Haaften, V.L. Tesh // Infect. Immun. - 2004. - Vol. 72. - P. 2618-2627.

132. Hartland, E.L. Expression of intimin g from enterohemorrhagic Escherichia coli in Citrobacter rodentium / E.L. Hartland, V. Hunter, L.M. Higgins // Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68. - P. 4637-4646.

133. Heat-killed cell preparation of Corynebacterium glutamicum stimulates the immune activity and improves survival of mice against enterohemorrhagic Escherichia coli / M. Ebisawa, T. Tsukahara, R. Fudou [et al.] // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2017. - Vol. 81, № 5. - P. 995-1001.

134. Heid, C.A. Real-time quantitative PCR / C.A. Heid // Genome Res. - 1996. - Vol. 6. - P. 986-994.

135. Henderson, B. Bacterial modulins: a novel class of virolence factors which cause host tissue pathology by inducing cytokine syntesis / B. Henderson, S. Poole, M. Wilson // Microbiol. Rev. - 1996. - Vol. 60, № 2. - P. 316-341.

136. Higgins, L.M. Citrobacter rodentium infection in mice elicits a mucosal Th1 cytokine response and lesions similar to those in murine inflammatory bowel disease / L.M. Higgins, G. Frankel, G. Douce // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67. - P. 3031-3039.

137. High Prevalence of Virulence Genes in Specific Genotypes of Atypical Enteropathogenic Escherichia coli / Y. Xu, X. Bai, Y. Jin [et al.] // Front. Cell Infect. Microbiol. - 2017. - № 7. - P. 109.

138. Higher atypical enteropathogenic Escherichia coli (a-EPEC) bacterial loads in children with diarrhea are associated with PCR detection of the EHEC factor for adherence 1/lymphocyte inhibitory factor A (efa1/lifa) gene / R. Slinger, K. Lau, M. Slinger [et al.] // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 16.

139. Host susceptibility to the attaching and effacing bacterial pathogen Citrobacter rodentium / B.A. Vallance, W. Deng, K. Jacobson, B.B. Finlay // Infect. Immun. - 2003. - Vol. 71. - P. 3443-3453.

140. Hueck, C.J. Type III secretion systems in bacterial pathogens of animals and plants / C.J. Hueck // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 1998. - Vol. 62. - P. 379-433.

141. Interleukin-6, gamma interferon and tumor necrosis factor receptors in typhoid fever related to outcome of antimicrobial therapy / T. Butler, M. Ho, G. Acharya [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - Vol. 37, № 11. - P. 2418-2421.

142. Interpreting chromosomal DNA restriction patterns produced by pulsed-field gel electrophoresis: criteria for bacterial strain typing / F.C. Tenover, R.D. Arbeit, R.V. Goering [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1995. - Vol. 33. - P. 22332239.

143. Ismaili, A. Heterogeneity in phenotypic and genotypic characteristics among strains of Hafnia alvei / A. Ismaili, B. Bourke, J.C.S. De Azavedo // J. Clin. Microbiol. - 1996. - Vol. 34. - P. 2973-2979.

144. Janda, J.M. Pathogenic properties of Edwardsiella species / J.M. Janda, S.L. Abbott, S. Kroske-Bystrom // J. Clin. Microbiol. - 1991. - Vol. 29. - P. 19972001.

145. Lack of a role of cytotoxic necrotizing factor 1 toxin from Escherichia coli in bacterial pathogenicity and host cytokine response in infected germ-free piglets / S. Fournout, C.M. Dozois, M. Odin [et al.] // Infect. Immun. - 2000. -Vol. 68, № 2. - P. 839-847.

146. Leushner, J. Detection of pathogenic enteric bacteria in stool by multiplex PCR / J. Leushner, M. Kelly // Qiagennews. - 2000. - № 4. - P. 21.

147. Locus of enterocyte effacement from Citrobacter rodentium: sequence analysis and evidence for horizontal transfer among attaching and effacing pathogens / W. Deng, Y. Li, B.A. Vallance, B.B. Finlay // Infect. Immun. -2001. - Vol. 69. - P. 6323-6335.

148. Lucey, D.R. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases / D.R. Lucey, M. Clerici, G.M. Shearer // Clin. Microbiol. Rev. - 1996. - Vol. 9. - P. 532-562.

149. Luperchio, S.A. Citrobacter rodentium, the causative agent of transmissible murine colonic hyperplasia, exhibits clonality: synonymy of Citrobacter

rodentium and mouse-pathogenic Escherichia coli / S.A. Luperchio, J.V. Newman, C.A. Dangler // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 38. - P. 4343-4350.

150. Mammarappallil, J.G. Epithelial cell adherence mediated by the enterotoxigenic Escherichia coli tia protein / J.G. Mammarappallil, E.A. Elsing-horst // Infect. Immun. - 2000. - V. 68. - P. 6595-6601.

151. Mapping the Evolution of Hypervirulent Klebsiella pneumonia / C. Struve, C.C. Roe, M. Stegger [et al.] // MBio. - 2015. - Vol. 6, № 4. - P. e00630.

152. McKay, D.M. Cytokine regulation of epithelial permeability and ion transport / D.M. McKay, A.W. Baird // Gut. - 1999. - Vol. 44. - P. 283-289.

153. Mecsas, J. Molecular Mechanisms of Bacterial Virulence: Type III Secretion and Pathogenicity Islands / J. Mecsas, E.J. Strauss // Emerg. Infec. Dis. - 1996.

- Vol. 2. - P. 271-290.

154. Merrit, E.A. AB5 toxins / E.A. Merrit, W.G. Hol // Curr. Opin. Struct. Biol.

- 1995. - Vol. 5. - P. 165-171.

155. Molecular localization of the Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor CNF1cell-binding and catalytic domains / E. Lemichez, G. Flatau, M. Bruzzone [et al.] // Mol. Microbiol. - 1997. - Vol. 24. - P. 1061-1070.

156. Multiplex cytokine profiling in patients with sepsis / S. Mera, D. Tatulescu, C. Cismaru [et al.] // APMIS. - 2011. - Vol. 119, № 2. - P. 155-163.

157. Multiplex PCR for the detection of bacterial 138 infections in human faeces / A.S. de Jong, G.K. Harbers, J.M. Bakkers [et al.] // 18-th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 19-22 April 2008, Barselona, Spain. - Barselona, 2008.

158. Multiplex real-time PCR assay for detection of Entamoeba histolytica, 141 Giardia intestinalis, and Cryptospordium spp. / R. Haque, S. Roy, A. Siddique [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2007. - Vol. 76. - P. 713-717.

159. Nataro, J.P. Diarrheagenic Escherichia coli / J.P. Nataro, J.B. Kaper // Clin. Microbiol. Rev. - 1998. - № 11. - P. 142-201.

160. O'Hara, C.M. Isolation of Providencia heimbachae from human feces / C.M. O'Hara, A.G. Steigerwalt, D. Green // J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol. 37. - P. 3048-3050.

161. Oprins, J.C.J. TNF-a potentiates the ion secretion induced by muscarinic receptor activation in HT29cl.19A cells / J.C.J. Oprins, H.P. Meijer, J.A. Groot // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. C463-C472.

162. Pathogenicity islands of virulent bacteria: structure, function and impact on microbal evolution / J. Hacker, G. Blum-Oehler, I. Mulhldorfer, H. Tschape // Mol. Mikrobiol. - 1997. - Vol. 23, № 6. - P. 1089-1097.

163. Periplasmic lysozyme inhibitor contributes to lysozyme resistance in Escherichia coli / D. Deckers, B. Masschalck, A. Aertsen [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2004. - Vol. 61. - P. 1229-1237.

164. Picket, C.L. The cytoletal distending toxin family / C.L. Picket, C.A. Whitehouse // Trends Microbiol. - 1999. - Vol. 7. - P. 292-297.

165. Predominance of Th2 cytokines, CXC chemokines and innate immunity mediators at the mucosal level during severe respiratory syncytial virus infection in children / J.F. Bermejo-Martin, M.C. Garcia-Arevalo, R.O. De Lejarazu [et al.] // Eur. Cytokine Netw. - 2007. - Vol. 18, № 3. - P. 162-167.

166. Protective role of interleukin-6 during Yersinia enterocolitica infection is mediated through the modulation of inflammatory cytokines / P.H. Dube, S.A. Handley, J. Lewis, V.L. Miller // Infect. Immun. - 2004. - Vol. 72. - P. 35613570.

167. Ramboarina, S. Structure of the bundle-forming pilis from enteropathogenic Escherichia coli / S. Ramboarina, P.J. Fernandes, S. Daniell // J. Biol. Chem. -2005. - Vol. 280. - P. 40252-40260.

168. Rectal nitric oxide gas and stool cytokines levels during the course of infectious gastroenteritis / A. Enocksson, A.A. Lindberg, E. Weitberg [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immun. - 2004. - № 11. - P. 250-254.

169. Regulation of taurine transport by Escherichia coli heat-stable enterotoxin and guanylin in human intestinal cell lines / M. Brandsch, S. Ramamoorthy, N. Marczin [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 96. - P. 361-369.

170. Rennie, R.P. Klebsiella pneumoniae gastroenteritis masked by Clostridium perfringens / R.P. Rennie, C.M. Anderson, B.G. Wensley // J. Clin. Microbiol. -1990. - Vol. 28. - P. 216-219.

171. Ridell, J. Hafnia alvei in stool specimens from patients with diarrhea and healthy controls / J. Ridell, A. Siitonen, L. Paulin // J. Clin. Microbiol. - 1994. -Vol. 32. - P. 2335-2337.

172. Roth, J. Fever induction pathways: evidence from responses to systemic or local cytokine formation / J. Roth, G.E.P. De Souza // Brazil. J. Med. Biol. Res.

- 2001. - Vol. 34. - P. 301-314.

173. Ruiz-Perez, F. Bacterial serine proteases secreted by the autotransporter pathway: classification, specificity, and role in virulence / F. Ruiz-Perez, J.P. Nataro // Cell Mol. Life Sci. - 2014. - Vol. 71, № 5. - P. 745-70.

174. Safdar, A. Infectious diarrhea in the Southeastern United States 1998-2000 / A. Safdar // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 36. - P. 533-534.

175. Salmonella genomic island 1 (SGI1) reshapes the mating apparatus of IncC conjugative plasmids to promote self-propagation / Carraro N, Durand R, Rivard N [et al.] // PLoS Genet. - 2017. - Vol. 13, № 3. - P. e1006705.

176. Savkovic, S.D. Activation of NF-kB in intestinal epithelial cells by en-teropathogenic Escherichia coli / S.D. Savkovic, A. Koutsouris, G. Hecht // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273. - P. C1160-C1167.

177. Schmitt, C.K. Bacterial toxins: friends or foes? / C.K. Schmitt, K.C. Mey-sick, A.D. O'Brien // Emerg. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 5, № 2. - P. 224-233.

178. Sears, C.L. Enteric bacterial toxins: mechanisms of action and linkage to intestinal secretion / C.L. Sears, J.B. Kaper // Microbiol. Rev. - 1996. - Vol. 60.

- P. 167-215.

179. Segmental differences in the effects of guanylin and Escherichia coli heat-stable enterotoxin on Cl ^ secretion in human gut / M. Kuhn, K. Adermann, J. Jahne [et al.] // J. Physiol. - 1994. - Vol. 479. - P. 433-440.

180. Shiga toxin stimulate secretion of interleukin-8 from intestinal epithelial cells / C.M. Thorpe, B.P. Hurley, L.L. Lincicome [et al.] // Infect. Immun. -1999. - Vol. 67, № 11. - P. 5985-5993.

181. Shon, A.S. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae: the next superbug? / A.S. Shon, T.A. Russo // Future Microbiol. - 2012. - Vol. 7, № 6. - P. 669-71.

182. Simmons, C.P. Understanding mucosal responsiveness: lessons from enteric bacterial pathogens / C.P. Simmons, S. Clare, G. Dougan // Semin. Immunol. - 2001. - Vol. 13. - P. 201-209.

183. Single multiplex PCR assay to identify simultaneously the six categories of diarreagennic Escherichia coli assotiated with enteric infections / M. Vidal, E. Kruger, C. Dura'n [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 35, № 6. - P. 53625365.

184. Sladkova, T. The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection / T. Sladkova // Acta Virol. - 2006. - Vol. 50, № 3. - P. 151-162.

185. Smith, C.J. Advantages and limitations of quantitative PCR (Q-PCR)-based approaches in microbial ecology / C.J. Smith, A.M. Osborn // FEMS Microbiol. Ecol. - 2009. - Vol. 67, № 1. - P. 6-20.

186. So, M. Nucleotide sequence of transposon Tnl 681 encoding a heat stable toxin (ST) and its identification in enterotoxigenic Escherichia coli strains / M. So, B.J. McCarthy // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1980. - Vol. 77. - P. 40114015.

187. Soto, G.E. Bacterial adhesins: common themes and variations in architecture and assembly / G.E. Soto, S.J. Hultgren // J. Bacteriol. - 1999. - Vol. 181. -P. 1059-1071.

188. Strauss, E.J. An Edwardsiella tarda strain containing a mutation in a gene with homology to shlB and hpmB is defective for entry into epithelial cells in

culture / E.J. Strauss, N. Ghori, S. Falkow // Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65. -P. 3924-3932.

189. Th1 and Th17 hypercytokinemia as early host response signature in severe pandemic influenza / J.F. Bermejo-Martin, R. Ortiz de Lejarazu, T. Pumarola [et al.] // Crit. Care. - 2009. - Vol. 13, № 6. - P. 201.

190. The interaction between RTX toxins and target cells / N.E. Lally, R.B. Hill, I.R. Kieba, J. Korostoff // Trends Microbiol. - 1999. - Vol. 7. - P. 356-361.

191. The role of SEF14 fimbriae in pathogenesis and enhancing the immunity of Salmonella enteritidis / C.H. Zhu, H.H. Musa, S.L. Wu, G.Q. Zhu // Afr. J. Microbiol. Res. - 2009. - Vol. 3. - P. 191-194.

192. tRNA genes and pathogenicity islands: influence on virulence and metabolic properties of uropathogenic Escherichia coli / A. Ritter, G. Blum, L. Emody [et al.] // Mol. Microbiol. - 1995. - Vol. 17. - P. 109-121.

193. Use of the DNA Flow-Thru chip, a three-dimensional biochip, for typing and subtyping of influenza viruses / N. Kessler, O. Ferraris, K. Palmer [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 32. - P. 2173-2185.

194. Vaccines for viral and bacterial pathogens causing acute gastroenteritis: Part II: Vaccines for Shigella, Salmonella, enterotoxigenic E. coli (ETEC) enterohemorragic E. coli (EHEC) and Campylobacter jejuni / M. O'Ryan, R. Vidal, F. del Canto [et al.] // Hum. Vaccin Immunother. - 2015. - Vol. 11, № 3. - P. 601-19.

195. Virulence of enteropathogenic Escherichia coli, a global pathogen / S.C. Clarke, R.D. Haigh, P.P.E. Freestone, P.H. Williams // Clin. Microbiol. Rev. -2003. - Vol. 16. - P. 365-378.

196. Wall teichoic acid structure governs horizontal gene transfer between major bacterial pathogens / V. Winstel, C. Liang, P. Sanchez-Carballo [et al.] // Nat. Commun. - 2013. - № 4. - P. 2345.

197. Wilson, M. Bacterial perturbation of cytokine networks / M. Wilson, R. Seymour, B. Henderson // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66. - P. 2401-2409.

198. Winstanley, C. Presence of Type III Secretion Genes in Burkholderia pseudomallei Correlates with Ara Phenotypes / C. Winstanley, C.A. Hart // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 38. - P. 883-885.

199. Yakovlev, M.Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: «systemic endotoxinemia», «endotoxin aggression» and «endotoxin insufficiency»? / M.Yu. Yakovlev // J. Endotox. Res. - 2000. - Vol. 6, № 2. -P. 120-131.