Клинико-бактериологическая характеристика вне- и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Семенова Дина Рашидовна

• Семенова Дина Рашидовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Семенова Дина Рашидовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛЕБСИЕЛЛЁЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальность клебсиеллёзной инфекции на современном этапе

1.2. Клебсиеллёзная инфекция в педиатрии

1.3. Факторы вирулентности Kl. pneumoniae

1.4. «Гипервирулентные» и «классические» штаммы Kl. pneumoniae и их роль в патологии человека

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования. Характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА КИШЕЧНОЙ КОЛОНИЗАЦИИ КЛЕБСИЕЛЛАМИ ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

3.1. Фагорезистентность кишечных штаммов Kl. pneumoniae, выделенных у здоровых детей раннего возраста

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ И ВНУТРИБОЛЬНИЧНОЙ КЛЕБСИЕЛЛЁЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

4.1. Перинатальные факторы риска развития внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у новорожденных

4.2. Частота колонизации различных биотопов Kl. pneumoniae при с внебольничной и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у новорожденных детей

4.3. Клинико-лабораторная характеристика внебольничной и внутрибольничной (вспышка) клебсиеллёзной инфекции у новорожденных

ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ И ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ШТАММОВ RL. PNEUMONIAE

5.1. Молекулярно-генетическая характеристика генов факторов патогенности Kl. pneumoniae у детей с различными формами внебольничной и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекцией

5.2. Частота обнаружения генов факторов патогенности у штаммов Kl. pneumoniae при локализованной и генерализованной клебсиеллёзной инфекции

5.3. Частота детекции цитотоксического гена clbB у внебольничных и внутрибольничных штаммов Kl. pneumoniae

5.4. Антибиотикорезистентность штаммов Kl. pneumoniae у детей с

внутрибольничной и внебольничной клебсиеллёзной инфекцией

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕБСИЕЛЛЁЗНОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ «ГИПЕРВИРУЛЕНТНЫМИ» ШТАММАМИ KL. PNEUMONIAE У ДЕТЕЙ

6.1. Частота выделения «гипервирулентных» штаммов клебсиелл при внутрибольничной и внебольничной инфекции у детей

6.2. Клинико-лабораторная характеристика кишечной инфекции, вызванной «гипервирулентными» штаммами Kl. pneumoniae

6.3. Диагностическая ценность стринг-теста для выявления «гипервирулентных» штаммов Kl. pneumoniae

6.4. Антибиотикорезистентность «гипервирулентных» штаммов (rmpA+)

и rmpA- штаммов Kl. pneumoniae, выделенных у детей грудного возраста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-бактериологическая характеристика вне- и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у детей»

Актуальность темы исследования

В настоящее время отмечается рост числа инфекционных заболеваний человека, вызванных условно-патогенными бактериями, среди которых наиболее значимыми являются представители рода Klebsiella [5, 12, 57, 63, 125,190].

Клебсиеллы являются типичными «оппортунистами» и часто обнаруживаются в составе микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и верхних дыхательных путей у здоровых детей и взрослых [8, 44, 135, 162]. Факторами риска развития клебсиеллёзной инфекции (КИ) являются: сахарный диабет, иммуносупрессивная терапия, оперативные вмешательства, интенсивная терапия и др. [29, 61, 153]. К группе высокого риска развития клебсиеллёза относятся новорожденные и дети грудного возраста, имеющие «незрелую» микроэкологическую и иммунную систему [10, 148].

Наибольшее клинико-эпидемиологическое значение имеет Kl. pneumoniae, которая является причиной 75-86% случаев клебсиеллёза человека [120, 148]. Клебсиеллы являются возбудителями широкого спектра инфекционно-воспалительных заболеваний: острых кишечных инфекции (ОКИ), гнойно-воспалительные заболеваний (ГВЗ) новорожденных, пневмонии, менингита, сепсиса, инфекции мочевых путей (ИМП), септических состояний и др. [15, 23, 61, 121].

В настоящее время актуальным является распространение мультирезистентных (MDR) штаммов Klebsiella spp., которые возглавляют этиологическую структуру инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП), у детей во всем мире и являются одной из наиболее распространенных причин развития неонатального сепсиса [20, 38, 39, 86, 107, 110, 121]. Вспышки нозокомиального клебсиеллёза у новорожденных продолжают регистрироваться в развитых и развивающихся странах и характеризуются тяжестью течения и высокой летальностью [50, 58, 111, 149, 150].

Мультирезистентные штаммы Kl. pneumoniae относятся к группе, так называемых «ESKAPE патогенов», в которую также входят Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. Данная группа микробов способны вызывать тяжелые, угрожающие жизни инфекции в связи с их множественной устойчивостью к антибиотикам [56, 60, 171, 189]. Наибольшую актуальность представляют штаммы клебсиелл, продуцирующие Р-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемазы, частота выделения которых у детей и взрослых возрастает во всем мире [12, 40, 75, 113, 151].

Развитие инфекционного процесса и тяжесть его течения у пациента во многом зависят от патогенности клинических изолятов клебсиелл. Наиболее значимыми факторами патогенности Kl. pneumoniae являются: капсула, липополисахарид, фимбрии 1-го и 3-го типов, сидерофоры и др. [53, 98, 121, 153, 183].

С середины 80-х годов отмечен рост числа внебольничных случаев инвазивных форм клебсиеллёза (абсцесс печени, головного мозга, селезёнки, пневмония, менингит, эндофтальмит, сепсис) у здоровых взрослых людей, вызванных «гипервирулентными» штаммами Kl. pneumoniae (hvKP), с высокой летальностью [77, 178]. Отличительной особенностью «гипервирулентных» штаммов клебсиелл является наличие гена rmpA и гипермукоидный фенотип [54, 79, 131]. В литературе имеются описания единичных случаев инфекций, вызванных hvKP у детей [62, 75, 154]. В настоящее время имеется необходимость изучения клинико-бактериологических особенностей внебольничного и внутрибольничного клебсиеллеза у детей, в том числе инфекций, вызванных «гипервирулентными» штаммами Kl. pneumoniae.

Степень разработанности темы

В последние десятилетия большинство исследований посвящены изучению клинических проявлений и факторов риска развития нозокомиального клебсиеллёза у детей, а также антибиотикорезистентности и вирулентности

штаммов Kl. pneumoniae, вызывающих вспышки заболевания в стационарах и родильных домах [10, 107, 111, 148]. В литературе практически отсутствуют данные об особенностях клинических проявлений и микробиологических характеристиках (факторы патогенности, антибиотикорезистентность) возбудителей внебольничного клебсиеллеза у детей. Несмотря на многочисленные публикации, посвященные изучению проблемы диагностики и лечения инфекций, вызванных «гипервирулентными» штаммами Kl. pneumoniae у взрослых, в мировой литературе имеются единичные сообщения о клинических проявлениях данной инфекции у детей. В связи с этим изучение современных особенностей клинических проявлений и микробиологических характеристик возбудителей внутрибольничного и внебольничного клебсиеллёза у детей позволит оптимизировать диагностику и лечение данной инфекции.

Цель исследования: Оптимизация диагностики и лечения внебольничной и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у детей

Задачи исследования

1. Определить видовой состав и частоту кишечной колонизации различными видами клебсиелл здоровых детей раннего возраста

2. Изучить клинико-лабораторные особенности внебольничной и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у новорожденных детей и определить перинатальные факторы риска развития нозокомиального клебсиеллёза

3. Провести детекцию генов факторов патогенности, изучить антибиотикорезистентность клинических изолятов Kl. pneumoniae, выделенных от детей с различными формами внутрибольничной и внебольничной клебсиеллёзной инфекции

4. Изучить частоту инфицирования детей «гипервирулентными» штаммами Kl. pneumoniae и особенности клинических проявлений инфекции, вызванных данным микробом, а также определить диагностическую ценность стринг-теста для скрининговой детекции «гипервирулентных» штаммов Kl. pneumoniae.

Научная новизна исследования

В работе впервые:

1. Показаны клинико-лабораторные особенности внутрибольничной и внебольничной клебсиеллёзной инфекции у новорожденных детей в сравнительном аспекте. Выявлено, что внебольничная клебсиеллёзная инфекция у новорожденных детей проявляется среднетяжёлыми и легкими формами поражения желудочно-кишечного тракта и ГВЗ (пиодермия - у 88%, омфалит - у 81%, гнойный конъюнктивит - у 25%). Неонатальная внутрибольничная вспышка клебсиеллёзной инфекции характеризуется высокой частотой развития сепсиса (73%) с формированием очагов остеомиелита, гнойного артрита, вентрикулита, некротизирующего энтероколита и синдрома диссеменированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) (46%)

2. Определена частота инфицирования детей и описаны варианты клинических проявлений инфекции, вызванной «гипервирулентными» штаммами Kl. pneumoniae. Выявлено, что 11-32% детей с клебсиеллёзной инфекцией инфицированы «гипервирулентными» штаммами клебсиелл. Инфекции, вызванные hvKP, проявляются нетяжелыми формами кишечной инфекции (25%) и инфекции мочевых путей (15%), а также бессимптомным носительством микроба в зеве и в кишечнике (60%)

3. Выявлено, что стринг-тест обладает высокой чувствительностью (Se 95%) и специфичностью (Sp 96,9%) и может быть использован для скрининга «гипервирулентных» штаммов Kl. pneumoniae в клинической практике

4. Показано многообразие генотипов внебольничных штаммов Kl. pneumoniae, которые обладали высокой чувствительностью к антибиотикам, но имели высокий адгезивный и «гипервирулентный» потенциал. Определена потенциальная генотоксичность штаммов Kl. pneumoniae, связанная с наличием гена колибактина, который чаще выявлялся у штаммов клебсиелл, вызывающих инвазивную инфекцию (17,4%), чем у штаммов, колонизирующих кожу и ЖКТ (2,3%).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость исследования заключается в том, что в ходе проведения исследования, получены новые данные о частоте колонизации различными видами клебсиелл у здоровых детей, начиная с периода новорожденности и до 3-х лет. Выявлено, что для детей раннего возраста характерна высокая частота кишечной колонизации и высокий популяционный уровень Kl. pneumoniae, при котором возможно развитие инфекционного процесса.

Доказано, что во внутрибольничных условиях преобладают полирезистентные штаммы клебсиелл, обладающие высоким сродством к железу. Внебольничные штаммы Kl. pneumoniae обладают высокой чувствительностью к антибиотикам и имеют высокий адгезивный и «гипервирулентный» потенциал.

Описаны клинико-лабораторные особенности проявлений внутрибольничной и внебольничной клебсиеллёзной инфекции, в том числе, вызванных «гипервирулентными» штаммами Kl. pneumoniae. Определены значимые факторы риска развития неонатального клебсиеллёза: недоношенность (OR=13,125 [1,3-126,3]) и искусственное вскармливание (OR=28 [3,9-196,4]).

На основании результатов изучения антибиотикорезистентности представлены схемы эмпирической антимикробной терапии внутрибольничной и внебольничной клебсиеллёзной инфекции у детей.

Обосновано проведение стринг-теста для скрининга «гипервирулентных» штаммов Kl. pneumoniae.

Результаты исследования рекомендуются для использования в практической деятельности педиатров, инфекционистов, неонатологов и внедрены в работу Республиканской клинической инфекционной больницы, детских поликлиник № 7 и № 10, детского стационара при городской клинической больнице №2 18 г. Казани. Теоретические положения и практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре детских инфекций и кафедре пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России. По материалам исследования разработаны методические рекомендации для врачей «Кишечные инфекции у новорожденных детей. Диагностика. Лечение».

Методология и методы исследования

В диссертационной работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Работа выполнена в дизайне обсервационного ретроспективного сравнительного аналитического и поперечного исследований. На различных этапах диссертационного исследования использовались клинико-лабораторный, микробиологический, аналитический и статистический методы. Статистический анализ данных проведен с помощью описательной, сравнительной параметрической и непараметрической статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. Дети грудного возраста часто инфицированы штаммами Kl. pneumoniae, обладающими высоким патогенным потенциалом без клинических проявлений. Инфекции, вызванные «гипервирулентными» штаммами Kl. pneumoniae, проявляются у грудных детей преимущественно нетяжелыми формами острых кишечных инфекций, инфекций мочевых путей и бессимптомным носительством.

2. Внутрибольничная и внебольничная клебсиеллёзная инфекция у новорожденных детей характеризуются различным спектром клинических проявлений. Внебольничная клебсиеллёзная инфекция преимущественно протекает с поражением кожи, пищеварительного тракта, мочевых путей. Внутрибольничная клебсиеллёзная инфекция характеризуется тяжелым течением и высокой частотой развития инвазивных форм: менингит, сепсис, пневмония.

3. Госпитальные штаммы Kl. pneumoniae характеризуются множественной устойчивостью к антибиотикам и повышенной способностью к утилизации железа. Внебольничные штаммы Kl. pneumoniae обладают высокой чувствительностью к антибиотикам и имеют высокий адгезивный и «гипервирулентный» потенциал.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы диссертации обсуждены и доложены на XI Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе»

(Казань, 2015), Международной научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Ломоносов 2016» (Москва, 2016); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию заведующего кафедрой инфекционных болезней КГМУ, профессора А.Е. Резника (Казань, 2016); III Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Социально - значимые инфекции XXI века» (Казань, 2017); на Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Казань, 2017); 92-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2018), V Международной научно-практической конференции «Современные биотехнологии для науки и практики» (Санкт-Петербург, 2018), X Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2018).

Личное участие диссертанта в получении научных результатов

Личное участие автора заключалось в предложении основной идеи исследования, выборе методологии и методов его выполнения. Автором непосредственно проводился отбор пациентов для включения в исследование и разработка программы обследования. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинических и лабораторных исследований, самостоятельно проводил сбор, статистическую обработку и анализ всего клинического материала. Автором лично подготовлены к печати публикации по теме диссертации.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 26 научных работ, в том числе 7 - в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации (в том числе - 4 Scopus) и 2 статьи опубликованы в международных журналах, индексируемых в Scopus.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, списка иллюстративного материала. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 8 рисунками. Список литературы включает 190 источников, из которых 49 - отечественных и 141 - зарубежных.

ГЛАВА 1.

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛЕБСИЕЛЛЁЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Актуальность клебсиеллёзной инфекции на современном этапе

В настоящее время возросла значимость клебсиелл как возбудителей вне- и внутрибольничных инфекций у детей и взрослых. Бактерии рода Klebsiella распространены повсеместно, включая растения, почву, воду и слизистые оболочки млекопитающих [120]. Klebsiella spp.- убиквитарные микроорганизмы, входящие в состав факультативной микрофлоры желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей человека, которые в определенных условиях способны вызвать инфекционный процесс [8, 162]. Среди различных локусов, желудочно-кишечный тракт является основным резервуаром клебсиелл с точки зрения возможности развития эндогенной инфекции человека [79].

Традиционно клебсиеллы считаются оппортунистами, поскольку обычно вызывают инфекции у госпитализированных, иммунокомпрометированных лиц и у новорожденных детей [132, 161, 162]. Три вида клебсиелл связаны с заболеваниями человека: Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и Klebsiella granulomatis. Наибольшую актуальность в развитии инфекционной патологии имеет Kl. pneumoniae, которая является причиной 75-86% всех случаев клебсиеллёза у человека [120]. Клебсиеллёз можно охарактеризовать, как заболевание, не имеющее специфической локализации воспалительного процесса, поскольку клебсиеллы могут поражать любые органы и системы с развитием острых кишечных инфекций, гнойно-воспалительных заболеваний новорожденных, пневмонии, менингита, сепсиса, инфекции мочевых путей, абсцессов печени и других локализаций [8, 14, 15, 18, 89]. Клебсиеллы являются важнейшей причиной нозокомиальных пневмоний (4-14%), неонатальной септицемии (3-20%), инфекций мочевых путей (6-17%), инфекций отделений

интенсивной терапии (4-17%), раневых инфекций (от 2 до 4%), сепсиса (от 4 до 15%), а также острых кишечных инфекций, гнойно-воспалительных заболеваний и менингита у новорожденных детей [8, 10, 13, 35, 61, 62, 75, 78, 106,130].

Инфекции, вызванные Kl. pneumoniae, в настоящее время характеризуются высокими показателями заболеваемости и смертности в связи с ростом числа тяжелых форм заболевания и антимикробной резистентности возбудителя, что связано с появлением новых специфических патогенных клонов возбудителя [22, 162]. Последние десятилетия характеризуются распространением «гипервирулентных» и полирезистентных штаммов возбудителя [34,169].

В настоящее время Kl. pneumoniae занимает первый критический уровень в списке Всемирной организации здравоохранения приоритетных антибиотикорезистентных микроорганизмов, нуждающихся в новых исследованиях и разработке антибиотиков, и представляет собой угрозу для здоровья человека. Kl. pneumoniae включена в группу микроорганизмов, так называемых «ESKAPE патогенов», в которую также входят Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. Отличительная особенность «ESKAPE патогенов» -множественная устойчивость к бактерицидному действию антибиотиков и способность вызывать тяжелые формы инфекций с высокой летальностью [56, 60, 171, 189]. Полирезистентность Kl. pneumoniae ассоциируется с неблагоприятными исходами для пациентов, особенно в уязвимых группах, таких как новорожденные дети [100, 109]. Особую проблему для практического здравоохранения представляют штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы [4, 34, 41]. О наличии БЛРС у Kl. pneumoniae свидетельствует устойчивость клинического изолята к цефтриаксону, цефотаксиму, цефепиму [42, 144].

Во многих регионах мира полирезистентные штаммы Kl. pneumoniae являются наиболее частыми возбудителями внутрибольничных инфекций. В 2014г. в США Kl. pneumoniae стала причиной почти 10% всех зарегистрированных внутрибольничных инфекций [34]. В Российской Федерации выявлены

множественно устойчивые клинические штаммы Kl. pneumoniae, в том числе резистентные к цефалоспоринам и карбапенемам, что обусловлено наличием у них бета-лактамаз CTXM-, TEM-, OXA-48-, NDM- и KPC-типов [12, 22]. Среди нозокомиальных штаммов Kl. pneumoniae, выделенных в России в 2015-2016 гг., 75,6% изолятов были продуцентами БЛРС, 90,2% изолятов были устойчивы к цефотаксиму, 51,2% изолятов - к фосфомицину, 26,5% изолятов - к карбапенемам, 9,4% изолятов - к колистину [5, 97]. Основными генетическими механизмами быстрого приобретения антибиотикоустойчивости клебсиелл являются модификация собственного генома бактериальной клетки с помощью мутаций в генах, кодирующих мишени антибиотика, систем эффлюкса или генов пориновых белков, а также приобретение новых для бактерии детерминант устойчивости к антибактериальным препаратам с мобильными генетическими элементами [40, 87].

Нозокомиальные случаи клебсиеллёза ассоциируются с высокой летальностью, длительной госпитализацией и значительными затратами со стороны органов здравоохранения [65, 67, 69, 144, 152, 163, 171]. Летальность при нозокомиальной клебсиеллёзной инфекции в зависимости от локализации процесса по данным разных авторов составляет от 3% до 55% [162, 178]. Риск заражения Klebsiella spp. возрастает пропорционально длительности пребывания больного в стационаре и составляет 11 -42% в течение 14 дней после госпитализации, а также длительности применения антибиотиков [120, 140]. Наличие инвазивных устройств, в том числе, применение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), мочевых катетеров и использование антибиотиков, являются факторами, которые увеличивают вероятность внутрибольничного заражения клебсиеллами. В стационарных условиях клебсиелла может обсеменять перчатки, халаты медицинского персонала, а также медицинское оборудование и инструментарий [49, 55, 95, 106, 135]. Одним из основных путей передачи инфекции является непосредственный контакт между медицинским персоналом и пациентом, причем руки медицинских работников являются важным источником инфицирования [106, 169]. Колонизация слизистых во внутрибольничных условиях может стать причиной вспышки или спорадических случаев заболевания [183].

Предрасполагающими факторами развития нозокомиальной бактериемии являются: мочевые катетеры, иммуносупрессивная терапия, наличие центрального венозного катетера, респираторная поддержка и оперативные вмешательства [66, 149, 165, 173]. В последние годы отмечена неблагоприятная тенденция к распространению нозокомиальных штаммов КР, продуцирующих БЛРС, во внебольничных условиях [29].

С середины 80-х годов появились сообщения о росте среди взрослых числа внебольничных случаев инвазивных форм клебсиеллёза (абсцесс печени, головного мозга, селезёнки, пневмония, менингит, эндофтальмит, субдуральная эмпиема, некротизирующий фасциит, сепсис), вызванных hvKP с летальностью, достигающей 55% [77, 178]. Отличительной особенностью «гипервирулентных» штаммов клебсиелл является наличие гена регулятора гипермукоидного фенотипа rmpA и гипермукоидный фенотип возбудителя. HvKP характеризуются наличием большего числа детерминант вирулентности по сравнению с «классическими» штаммами Kl. pneumoniae, для которых более характерна мультирезистентность к антибиотикам [48, 178]. Имеются опасения, что в случае приобретения hvKp экстремальной (XDR) или панрезистентности (PDR) к антимикробным препаратам, такие штаммы могут приобрести еще большую опасность, превратившись в «суперпатоген» [33].

1.2. Клебсиеллёзная инфекция в педиатрии

Микробы рода клебсиелла часто обнаруживаются в составе микрофлоры кишечника у детей грудного возраста. Характерными сайтами первичной колонизации клебсиеллами ребёнка также могут быть слизистая верхних дыхательных путей и кожа [9, 105]. Наряду с другими энтеробактериями клебсиеллы являются первичными колонизаторами кишечника новорожденного и часто обнаруживаются в фекалиях уже с первых дней жизни ребёнка. У здоровых детей первого года жизни микроб выделяется с частотой 32-34,5% [27]. Исход колонизации клебсиеллами ребёнка зависит, как от свойств возбудителя (вирулентность, факторы патогенности, уровень обсемененности), так и от

исходного состояния ребёнка (наличие перинатальных факторов риска, недоношенность, искусственное вскармливание и др.). В виду незрелости иммунной защиты, несовершенства барьерных механизмов кожи и слизистых, место первичной колонизации может стать источником последующего эндогенного инфицирования ребёнка с развитием клинически выраженной инфекции [6, 23, 26, 36]. Желудочно-кишечный тракт является основным источником эндогенного инфицирования ребёнка клебсиеллами [9, 37, 139, 140, 173]. Наибольшее этиологическое значение имеет Kl. pneumoniae, на долю которой приходится 75-86% всех случаев клебсиеллёза и Kl. oxytoca, являющаяся причиной инфекции в 13-25% случаях [61]. Наиболее актуальна клебсиеллёзная инфекция для новорожденных детей [106, 133, 147, 148, 188]. В зависимости от места инфицирования клебсиеллёзная инфекция может быть внутрибольничной и внебольничной.

Согласно современным дефинициям внутрибольничные инфекции (ВБИ) входят в структуру ИСМП и представляют собой любые инфекционные заболевания (состояния), возникшие в медицинской организации (МО) (и не имевшиеся до обращения за медицинской помощью, в том числе в инкубационном периоде) и проявившиеся в условиях МО или вне МО в течение периода инкубации, а также инфекционное заболевание (состояние) сотрудника МО вследствие его инфицирования при выполнении трудовых обязанностей [31].

Критериями ИСМП клебсиеллёзной этиологии являются: 1) выделение клебсиеллы из стерильных образцов, собранных у пациента по крайней мере через 48 часов после госпитализации; 2) высев клебсиеллы в течение первых 48 часов после поступления у пациента, ранее находившегося в больнице в течение нескольких дней подряд за последние 30 дней. Внебольничные инфекции диагностируются на основании высева клебсиелл из биологического материала, взятого для анализа в течение 48 часов после поступления у пациента без предварительной госпитализации в течение последних 30 дней [119].

Внебольничные случаи клебсиеллёза у новорожденных детей ассоциируются с перинатальной передачей возбудителя от матери ребёнку (об этом

свидетельствует развитие симптомов инфекции в первые 48 часов после рождения), а также постнатальным инфицированием после выписки из роддома из других источников контактно-бытовым и пищевым путями [130, 136, 164]. При спорадических случаях внебольничного клебсиеллёза источником заражения новорожденного КР может быть мать c бессимптомной инфекцией мочевых путей, а также носительница микроба в кишечнике или на слизистой влагалища, при этом заражение происходит при прохождении ребёнка через родовые пути или после родов [38]. В редких случаях заражение плода происходит внутриутробно при развитии клебсиеллёзного хориоамнионита у матери, однако, по данным литературы, инфицирование мочевых путей и влагалища беременной женщины клебсиеллами - редкое явление, поскольку описаны лишь единичные случаи доказанной передачи Kl. pneumoniae от матери новорожденному ребёнку с развитием клебсиеллёзной инфекции [68, 92, 128].

Источником инфицирования ребёнка в редких случаях может быть грудное молоко матери [45]. В литературе описан редкий случай развития неонатального сепсиса у 2 недоношенных детей из двойни, связанного с вскармливанием их грудным молоком матери, инфицированным Kl. pneumoniae [129]. Возможен пищевой путь инфицирования клебсиеллами детей разного возраста, поскольку Kl. pneumoniae была выделена из сырого мяса [94, 96, 117, 160], сырых овощей [90] и готовых к употреблению продуктов [93, 115].

Наиболее актуальной и изученной в настоящее время является внутрибольничная клебсиеллёзная инфекция [19, 60, 71, 80]. Kl. pneumoniae возглавляет этиологическую структуру нозокомиальных инфекций у детей во всем мире и является одной из наиболее распространенных причин развития неонатального сепсиса [28, 59, 71, 107, 188]. По данным исследований Центра по контролю и профилактике заболеваний США, Европы и Межведомственного научного совета по внутрибольничным инфекциям (Россия), частота развития ВБИ у новорожденных в педиатрических клиниках составляет 4-7 % [16]. В отделениях хирургии, отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), в отделениях выхаживания недоношенных этот показатель достигает 8-11% [9]. В США уровень

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенова Дина Рашидовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеевец В. А. Конвергенция множественной резистентности и гипервирулентности у Klebsiella pneumoniae / В. А. Агеевец, И. В. Агеевец, С. В. Сидоренко // Инфекции и иммунитет. - 2022. - Т. 12, № 3. - С. 450-460. - URL: https://iimmun.ru/iimm/article/view/1825/1510 (дата обращения 17.07.22)

2. Алексеева А. Е. Молекулярно-генетическая характеристика карбапенем устойчивого штамма Klebsiella pneumoniae KP254 как представителя эволюционной ветки высоковирулентных штаммов / А. Е. Алексеева, Н. Ф. Бруснигина, Н. А. Гординска // Инфекция и иммунитет. - 2021. - Т. 11, № 3. - С. 506-516.

3. Анганова Е. В. Бактерии рода Klebsiella в этиологической структуре бактериальных острых кишечных инфекций: оценка их патогенности на уровне фено- и генотипа / Е. В. Анганова, А. В. Духанина, Е. Д. Савилов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - № 6. - С. 62-65.

4. Антибиотикорезистентность кишечных штаммов Kl. pneumoniae, выделенных у новорожденных в родильном доме / И. В. Николаева, Г. С. Шайхиева, Т. В. Григорьева [и др.] // Практическая медицина. - 2020. - Т. 18, № 6. - С. 128-132.

5. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «Марафон 2015-2016» / М. В. Сухорукова, М. В. Эйдельштейн, Н. В. Иванчик [и др.]; Исследовательская группа «Марафон» // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Т. 21, № 2. - С. 147-159.

6. Баранова Е. Д. Состав бактериальной микрофлоры человека: генотоксические и канцерогеннные эффекты, ассоциированные с его изменениями в различных органах / Е. Д. Баранова, В. Г. Дружинин // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2019. - № 37 (2). - Р. 58-63. - doi: 10.17116/molgen20193702158.

7. Бехтерева М. К. Место бактериофагов в терапии инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта / М. К. Бехтерева, В. В. Иванова // Педиатрия. - 2014.

- № 2. - С. 24-29.

8. Бондаренко В. М. Генетические маркеры вирулентности условно патогенных бактерий / В. М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 3. - С. 94-99.

9. Бондаренко В. М. Клебсиеллы и клебсиеллезы / В. М. Бондаренко, С. В. Фиалкина, О. В. Агапова. - Тверь: Триада, 2008. - 160 с.

10. Вирулентность и антибиотикорезистентность изолятов Klebsiella pneumoniae у новорожденных с локализованными и генерализованными формами клебсиеллезной инфекции / Х. С. Хаертынов, В. А. Анохин, А. А. Ризванов [и др.] // Российский вестник перинатальной патологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63, № 5.

- С. 139-146.

11. Воложанцев Н.В. Выделение и молекулярно-генетический анализ бактериофагов для идентификации патогенных эшерихий и клебсиелл / Н.В. Воложанцев, В.П. Мякинина, В.В. Веревкин //Инфекция и иммунитет. - 2016.- Т. 6, №3. - С.15-17.

12. Возможности мониторинга антибиотикорезистентности возбудителей инфекций с использованием онлайн платформы AMRMAP в Республике Татарстан / Р. А. Осокина, А. Ю. Кузьменков, Э. Ф. Цибульская, С. А. Сенек // Бактериология. - 2021. - Т. 6, № 3. - С. 57-58.

13. Воротынцева Н. В. Острые кишечные инфекции у детей / Н. В. Воротынцева, Л. Н. Мазанкова. - Москва: Медицина, 2001. - 480 с

14. Горелов A. B. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей / A. B. Горелов, Л. Н. Милютина, Д. В. Усенко. -Москва, 2006. - 109 с.

15. Горелов А. В. Острые кишечные инфекции в таблицах и схемах / А. В. Горелов, А. А. Плоскирева, Т. А. Руженцова. - Москва, 2014. - 37 с.

16. Госпитальные инфекции в неонатологии и принципы организации профилактических мероприятий в «проблемных» отделениях / С. А. Касихина, О. И. Милева, Е. Н. Морозова, О. В. Потапова // Педиатрия. - 2004. - № 3. - С. 66-69.

17. Детекция генетических маркеров факторов патогенности при ассоциативном симбиозе аутоштаммов Klebsiella spp. и Staphylococcus aureus, выделенных от детей первого года жизни / Е. В. Бухарова, С. М. Попкова, Е. Б. Ракова [и др.] // Бюллютень ВСНЦ СО РАМН. - 2015. - № 5. - С. 44-47.

18. Клебсиеллезный неонатальный сепсис / А. Д. Царегородцев, Х. С. Хаертынов, В. А. Анохин [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. -№ 4. - С. 49-54.

19. Клебсиеллезный неонатальный сепсис / Х. С. Хаертынов, В. А. Анохин, И. В. Николаева [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа - 2016. -Т. 11, № 1. - С. 82-86.

20. Клинико-эпидемиологические особенности и предикторы летальности при неонатальном сепсисе / Х. С. Хаертынов, В. А. Анохин, И. В. Николаева [и др.] // Инфекционные болезни. - 2017. - Т. 15, № 4. - С. 13-19.

21. Козлова Н. С. Чувствительность к антибиотикам штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных в многопрофильном стационаре / Н. С. Козлова, Н. Е. Баранцевич, Е. П. Баранцевич // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 1. - С. 79-84.

22. Лев А. И. Молекулярно-генетическая характеристика клинических штаммов Klebsiella pneumoniae: вирулентность и устойчивость к антимикробным препаратам: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.03 / Лев Анастасия Игоревна; [Государственный науч. центр прикладной микробиологии и биотехнологии]. -Оболенск, 2018. - 182 с.

23. Мазанкова Л. Н. Микродисбиоз и эндогенные инфекции. Руководство для врачей / Л. Н. Мазанкова, О. В. Рыбальченко, И. В. Николаева. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2018 - 336 с.

24. Методические указания по микробиологической диагностике заболеваний, вызываемых энтеробактериями. - Москва, 1984. - URL: http://lawru. info/dok/1984/12/17/n1182871 .htm (дата обращения 19.09.2017)

25. МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания (утв. и введ. в действие 04.03.2004 г.) // Техэксперт. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. - URL: http://docs.cntd.ru/document/1200038583 (дата обращения 15.06.2017)

26. Николаева И. В. Микроэкологические нарушения у матери и ребёнка: диагностика, прогностическое значение: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.08 / Николаева, Ирина Венидиктовна; [Казанский государственный медицинский университет]. - Казань, 2011. - 262 с.

27. Николаева И. В. Формирование кишечной микробиоты ребёнка и факторы, влияющие на этот процесс / И. В. Николаева, А. Д. Царегородцев, Г. С. Шайхиева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63, № 3. - С. 13-18.

28. Нозокомиальная клебсиеллёзная инфекция у новорожденных детей / И. В. Николаева, В. А. Анохин, Д. Р. Семенова [и др.] // Практическая медицина. - 2016. - № 8. - С. 23-28.

29. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации / под редакцией Б. Р. Гельфанда. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва: Медицинское. информационное агентство, 2016. - 176 с. - ISBN 978-5-8948-19822.

30. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений: Приказ МЗ СССР от 22 апреля 1985 г. N 535 // Техэксперт. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. - URL: http://docs.cntd.ru/document/420245293 (дата обращения 10.08.2019).

31. Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней»:

Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 N 4 (Зарегистрировано в Минюсте России 15.02.2021 N 62500) // Консультант Плюс.

- URL: http://vnipchi.rospotrebnadzor.rU/s/203/files/ND/safety/95493_64.pdf (дата обращения: 13.11.2021)

32. ОСТ 91500.11.0004-2003. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника. Утверждено приказом Минздрава России от 9 июня 2003 года N 231 // Техэксперт. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. - URL: http://docs.cntd.ru/document/1200119089 (дата обращения 10.07.2017).

33. Оценка лечебно-профилактической эффективности бактериофага Klebsiella pneumoniae VBKPNPKPV 289 на модели острого сепсиса у мышей / А. И. Борзилов, В. П. Мякинина, О. В. Коробова [и др.] // Бактериология. - 2017. - Т. 2, № 1. - С. 73-77.

34. Почему Klebsiella pneumoniae становится лидирующим оппортунистическим патогеном / И. В. Чеботарь, Ю. А. Бочарова, И. В. Подопригора, Д. А. Шагин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22, № 1.

- С. 4-19.

35. Пронько Н. В. Клинико-эпидемиологические особенности клебсиеллезной инфекции у детей на современном этапе / Н. В. Пронько, Ю. П. Красько // Актуальная инфектология. - 2019. - Т. 7, № 3. - С. 155-159. - doi: 10.22141/2312-413x.7.3.2019.170996

36. Разработка тест-системы для количественной детекции ДНК бактерий Escherichia coli, Streptococcus agalactiae, а также представителей рода Klebsiella методом ПЦР-РВ в экспресс-диагностике перинатальных инфекций / Н. А. Володин, Л. А. Дегтярева, А. Н. Шкопоров [и др.] // Инфекционные болезни. - 2010.

- Т. 8, № 2. - С. 42-46.

37. Руженцова Т. А. Острая диарея бактериальной этиологии: дифференциальная диагностика и лечение / Т. А. Руженцова, А. А. Плоскирева, А. В. Горелов // Медицинский совет. - 2016 - № 07. - С. 78-81.

38. Самсыгина Г. А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения / Г. А. Самсыгина // Педиатрия. - 2012. - Т. 91, № 3. - С. 32-37.

39. Сепсис у детей. Федеральные клинические рекомендации (проект) / А. У. Лекманов, П. И. Миронов, Ю. С. Александрович [и др.] // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2021. - Т. 11, № 2 - С. 241292. - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_46262017_91135079.pdf (дата обращения 21.03.22)

40. Сидоренко С. В. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам / С. В. Сидоренко, В. И. Тишков // Успехи биологической химии. - 2004. - Т. 44, № 2. - С. 263-306.

41. Состояние антибиотикорезистентности Klebsiella pneumoniae / Е. В. Анганова, А. В. Ветховина, Л. А. Распопина [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии, имммунобиологии. - 2017. - № 5. - С. 70-77. - URL: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2017-5-70-77 (дата обращения 23.07.2019)

42. Страчунский Л. С. ß-лактамазы расширенного спектра - быстро растущая и плохо осознаваемая угроза / Л. С. Страчунский // Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия. - 2005. - Т. 1, № 7. - С. 92-96.

43. Телятицкий Н. И. Нозокомиальная инфекция у новорожденных детей / Н. И. Телятицкий, Ю. К. Абаев // Медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 27-32.

44. Усенко Д.В. Современные представления о роли микрофлоры желудочно-кишечного тракта, ее участии в развитии инфекционных заболеваний. Возможности применения пробиотиков / Д.В. Усенко, С.В. Николаева // РМЖ. -2011 - №3. - С. 138-140.

45. Фиалкина С. В. Генетические детерминанты патогенности клинических штаммов Klebsiella pneumoniae: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.07 / Фиалкина, Светлана Владимировна; [Науч.-исслед. ин-т эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН]. - Москва, 2004. - 29 с.

46. Фиалкина С.В. Частота встречаемости ivyC и pliC генов ингибиторов лизоцима у клинических штаммов клебсиелл / С.В. Фиалкина, В.М. Бондаренко,

И.Б. Рабаев, И.В. Николаева // Журнал микробиологии, эпидемиологии, и иммунобиологии. - 2014 - №3. С. 3-7.

47. Хасанова Е. Е. Грамотрицательная бактерилактия матери и бактериальные инфекции ребёнка: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Хасанова Елена Евгеньевна; [Казанский государственный медицинский университет]. - Казань, 2007. - 114 с.

48. Частота колонизации «гипервирулентными» штаммами Klebsiella pneumoniae новорожденных и грудных детей с внебольничной и нозокомиальной клебсиеллезной инфекцией / Д. Р. Семенова, И. В. Николаева, С. В. Фиалкина [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. - Т. 65, № 5 - С. 158-163.

49. Шабалов, Н. П. Неонатология: учебное пособие для студентов: в 2 т. / Н. П. Шабалов. - 4-е издание, исправленное и дополненное. - Москва: МЕДпресс-информ, 2006 - Т. 2. - 651 с.

50. A fatal outbreak of ST11 carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae in a Chinese hospital: a molecular epidemiological study / D. Gu, N. Dong, Z. Zheng [et al.] // Lancet Infect Dis. - 2018. - № 18 (1). - Р. 37-46. - doi: 10.1016/S1473-3099(17)30489-9.

51. A K2A-positive Klebsiella pneumoniae causes liver and brain abscess in a Saint Kitt's man / M. S. Doud, R. Grimes-Zeppegno, E. Molina [et al.] // Int. J. Med. Sci. -2009. - № 6 (6). - P. 301-304. - doi: 10.7150/ijms.6.301.

52. Akturk H. Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae colonization in pediatric and neonatal intensive care units: risk factors for progression to infection / H. Akturk // Braz J Infect Dis. - 2016. - № 20 (2). - Р. 134-140. - doi: 10.1016/j.bjid.2015.12.004.

53. Aljanaby A. A. J. Virulence factors and antibiotic susceptibility patterns of multidrug resistance Klebsiella pneumonia isolated from different clinical infections / A. A. J. Aljanaby, A. H. A. Alhasani // Afr. J. Microbiol. Res. - 2016. - № 10. - Р. 829843.

54. Bacteremic community-acquired pneumonia due to Klebsiella pneumoniae: Clinical and microbiological characteristics in Taiwan, 2001-2008 / Y.- T. Lin, Y. Y. Jeng, T. L.

Chen, C.- P. Fung // BMC Inf. Dis. - 2010. - № 10. - P. 307. https://doi.org/10.1186/1471-2334-10-307

55. Bacterial contamination of mobile phones of health professionals in Eastern Ethiopia: antimicrobial susceptibility and associated factors / D. Bodena, Z. Teklemariam, S. Balakrishnan [et al.] // Trop Med Health. - 2019. - № 47. - Р. 15. - doi: 10.1186/s41182-019-0144-y.

56. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America / H. W. Boucher, G. H. Talbot, J. S. Bradley [et al.] // Clin Infect Dis. - 2009. - № 48. - Р. 1-12. - doi: 10.1086/595011.

57. Bengoechea J. A. Klebsiella pneumoniae infection biology: living to counteract host defences / J. A. Bengoechea, J. Sa Pessoa // FEMS Microbiol Rev. 2019. - № 43 (2). -Р. 123-144. - doi: 10.1093/femsre/fuy043.

58. Bor M. Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Outbreak in a Neonatal Intensive Care Unit: Risk Factors for Mortality / M. Bor, O. Ilhan // Journal of Tropical Pediatrics. - 2021. - № 67 (3). - Р. fmaa057. - doi: 10.1093/tropej/fmaa057.

59. Borghesi A. Superbugs and antibiotics in the newborn / A. Borghesi, M. Stronati // Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. - 2015. - № 4 (2). - Р. e040253. - doi: 10.7363/040253.

60. Branswell H. Who Releases list of World's Dangerous Superbugs / H. Branswell // Scientific american: Newsletters. - 2017. - URL: https://www.scientificamerican.com/article/who-releases-list-of-worlds-most-dangerous-superbugs/ (дата обращения 24.06.2019.)

61. Broberg C. A. Klebsiella: a long way to go to wards understanding this enigmatic jet-setter / C. A. Broberg, M. Palacios, V. L. Miller // F1000Prime Reports. - 2014. - № 6. - Р. 64. - doi: 10.12703/P6-64.

62. Case of Meningitis in a Neonate Caused by an Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-Producing Strain of Hypervirulent Klebsiella pneumoniae / K. S. Khaertynov, V. A. Anokhin, Y. N. Davidyuk [et al.] // Front. Microbiol. - 2017. - № 8. - Р. 1576. - URL: https://doi.org/10.3389/fmed. 2018.00225 (дата обращения 27.07.2018.)

63. Catalán-Nájera, J. C. Hypervirulence and hypermucoviscosity: Two different but complementary Klebsiella spp. phenotypes? / J. C. Catalán-Nájera, U. Garza-Ramos, H. Barrios-Camacho // Virulence. - 2017. - Vol. 12. - P. 1-13.

64. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting / T.C. Horan, M. Andrus, M.A. Dudeck // Am J Infect Control. 2008 Jun; 36 (5): 309-32. doi: 10.1016/j.ajic.2008.03.002. Erratum in: Am J Infect Control. - 2008. - № 36 (9). - P. 132 PMID: 18538699.

65. Characteristics and outcomes of Klebsiella pneumoniae bacteraemia in Hong Kong / C. K. Pau, F. F. Ma, M. Ip, J. H. You // Infect Dis (Lond). - 2015. - № 47 (5). - P. 283288. - doi:10.3109/00365548.2014.985710.

66. Characteristics of Bacteremia Between Community-Acquired and Nosocomial Klebsiella pneumoniae Infection: Risk Factor for Mortality and the Impact of Capsular Serotypes as a Herald for Community-Acquired Infection/ R.W. Tsay, L. K. Siu, C.P. Fung, F.Y. Chang // 2002 Archives of Internal Medicine. - 2002. - № 162 (9). - P. 10211027. - doi:10.1001/archinte.162.9.1021.

67. Characteristics, risk factors and outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections in the intensive care unit / K. Z. Vardakas, D. K. Matthaiou, M. E. Falagas [et al.] // J Infect. - 2015 - № 70 (6). - P. 592-599. - doi:10.1016/j.jinf. 2014.11.00.

68. Characterization of Klebsiella pneumoniae isolates from a mother-child cohort in Madagascar / A. Rakotondrasoa, V. Passet, P. Herindrainy [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2020. - № 75 (7). - P. 1736-1746. - doi: 10.1093/jac/dkaa107.

69. Clinical and economic impact of common multidrug-resistant gram-negative bacilli / C. G. Giske, D. L. Monnet, O. Cars, Y. Carmeli // Antimicrob Agents Chemother. -2008. - № 5 (3). - P. 813-821. - doi: 10.1128/AAC.01169-07.

70. Clinical and microbiological characteristics of nosocomial, healthcare-associated, and community-acquired Klebsiella pneumoniae infections in Guangzhou, China / L. Tingting, W. Ling, Z. Chaoying [et al.] // Antimicrobial Resistance & Infection. - 2021. - № 10 (1). - Art. 41. - doi: 10.1186/s13756-021-00910-1.

71. Clinical characteristic and pathogen spectrum of neonatal sepsis in Guangzhou City from June 2011 to June 2017 / J. Guo, Y. Luo, Y. Wu [et al.] // Med Sci Monit. - 2019.

- № 25. - Р. 2296-2304. - doi: 10.12659/MSM.912375.

72. Colibactin: More Than a New Bacterial Toxin / Т. Fais, J. Delmas, N. Barnich [et al.] // Toxins (Basel). - 2018. - № 10 (4). - Р. 151. - doi: 10.3390/toxins10040151.

73. Colibactin Contributes to the Hypervirulence of pks+ K1 CC23 Klebsiella pneumoniae in Mouse Meningitis Infections / M. C. Lu, Y. T. Chen, M. K. Chiang [et al.] // Front Cell Infect Microbiol. - 2017. - № 7. - Р. 103.- doi: 10.3389/fcimb.2017.00103.

74. Comparison of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Acute Pyelonephritis in Korean Patients / M. Hyun, J. Y. Lee, H. A. Kim, S. Y. Ryu // Infect Chemother. - 2019.

- № 51 (2). - Р. 130-141. - doi: 10.3947/ic.2019.51.2.130.

75. Damian M. Molecular Epidemiology and Virulence Characteristics of Klebsiella pneumonia Strains Isolated from Hospital-Associated Infections / M. Damian, C. R. Usein, A. M. Palade // Open Epidemiol J. - 2009. - № 2. - P. 69-78.

76. Detection of colistin resistance gene mcr-1 in hypervirulent Klebsiella pneumonia Escherichia coli isolates from an infant with diarrhea in China / D.X. Gu, Y.L. Huang, J.H. Ma [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2016. - № 60. - Р. 5099-5100. -URL: https://doi: 10.1128/AAC.00476-16 (дата обращения 12.09.2018)

77. Differential host susceptibility and bacterial virulence factors driving Klebsiella liver abscess in an ethnically diverse population / I. R. Lee, J. S. Molton, K. L. Wyres [et al.] // Sci Rep. - 2016. - № 6. - P. 29316. - doi: 10.1038/srep29316.

78. Dong Y. Late-onset neonatal sepsis: recent developments / Y. Dong, C. P. Speer // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2015. - № 100 (3). - Р. 257-263. -doi:10.1136/archdischild-2014-306213.

79. Dorman M. J. Genome watch: Klebsiella pneumoniae: when a colonizer turns bad / M. J. Dorman, F. L.Short // Nat. Rev. Microbiol. - 2017. - № 15 (7). - Р. 384. - doi: 10.1038/nrmicro.2017.64.

80. Early and Late Infections in Newborns: Where Do We Stand? A Review / F. Cortese, P. Scicchitano, M. Gesualdo [et al.] // Pediatr Neonatol. - 2016. - № 57. - Р. 265-273. -doi: 10.1016/j.pedneo.2015.09.007.

81. Eke F. Case Report Haemolyticuraemic syndrome associated with Klebsiella empyema-case report and literature review / F. Eke, G. Agbedeyi, U. Eke // Journal of Clinical Medicine and Research. - 2011. - № 3 (8). - P. 109-113.

82. Emerging severe and fatal infections due to Klebsiella pneumoniae in two university hospitals in France / D. Decre, C. Verdet, A. Emirian [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2011.

- № 49 (8). - P. 3012-3024.

83. Enani M. A. Community acquired Klebsiella pneumoniae, K1 serotype. Invasive liver abscess with bacteremia and endophthalmitis / M. A. Enani, N. A. El-Khizzi // Saudi. Med. J. - 2012. - № 33 (7). -P. 782-786.

84. Enterobacter cloacae and Klebsiella pneumoniae isolated producing CTX-M-15 recovered from hospital environmental surfaces from Algeria / A. Touatti, L. Brasme, C. Benallaoua [et al.] // J. Hosp. Infect. - 2008. - № 68 (2). - P. 183-185.

85. Enterotoxin Detection by PCR in Klebsiella pneumoniae Isolated from Diarrheal Cases among Children in Kirkuk City / S. S. AL-Salihi, A. S. Al-Jubouri, A. F. Albayati, Y. A. R. Mahmood // Iraq American Journal of Medical Sciences and Medicine. - 2016.

- № 4 (5). - P. 92-96.

86. Epidemiology of Neonatal Sepsis and Implicated Pathogens: A Study from Egypt / E. M. S. El-Din, M. M. El-Sokkary, M. R. Bassiouny, R. Hassan // Biomed Res Int. -2015. - № 2015. - P. 509484. - doi: 10.1155/2015/509484.

87. Evolution and Epidemiology of Multidrug-Resistant Klebsiella pneumoniae in the United Kingdom and Ireland / D. Moradigaravand,V. Martin, J. S. Peacock, J. Parkhil // mBio. - 2017. - № 8 (1). - P. e01976-16. - doi: 10.1128/mBio.01976-16.

88. European Society for Pediatric Infectious Diseases. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014 / A. Guarino, S. Ashkenazi, D Gendrel [et al.] // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2014. - № 59 (1). - P. 132 doi: 10.109

89. Exuberant cutaneous ulcers on the buttocks caused by multiresistant Klebsiella pneumoniae / T. Pinto-Almeida, A. Rosmaninho, I. Lobo [et al.] // Dermatol. Online. J. -2012. - № 18 (8). - P. 15.

90. Falomir M. P. Enterobacter and Klebsiella species isolated from fresh vegetables marketed in Valencia (Spain) and their clinically relevant resistances to chemotherapeutic agents / M. P. Falomir, H. Rico, D. Gozalbo // Foodborne Pathog. Dis. - 2013. - №2 10. -P. 1002-1007.

91. Familial spread of a virulent clone of Klebsiella pneumoniae causing primary liver abscess / S. Harada, K. Tateda, H. Mitsui [et al.] // J Clin Microbiol. - 2011. - № 49 (6). - P. 2354-2356. - doi: 10.1128/JCM.00034-11.

92. First report of a Klebsiella pneumoniae ST466 strain causing neonatal sepsis harbouring the blacTx-M-15 gene in Rabat. Morocco / V. Ballen, E. Saez, R. Benmessaoud, T. Houssain // FEMS Microbiology Letters. - 2015. - № 362 (1). - P. 1-4.

93. Foodborne Klebsiella pneumonia: Virulence Potential, Antibiotic Resistance, and Risks to Food Safety / S. H. Hartantyo, M. L. Chau, T. H. Koh [et al.] // J Food Prot. -2020. - № 83 (7). - P. 1096-1103. - doi: 10.4315/JFP-19-520.

94. Foodborne nosocomial outbreak of SHV1 and CTX-M-15-producing Klebsiella pneumoniae: epidemiology and control / E. Calbo, N. Freixas, M. Xercavins [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2011. - № 52 (6). - P. 743-749.

95. Frequency of Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing and non-KPC-producing Klebsiella species contamination of healthcare workers and the environment / C. Rock, K. A. Thom, M. Masnick [et al.] // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. - 2014. - № 35. (4). - P. 426-429.

96. Frequency, antimicrobial resistance and genetic diversity of Klebsiella pneumoniae in food samples / Y. Guo, H. Zhou, L. Qin [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - № 11 (4). - P. e0153561.

97. Genetic characterization of clinical Klebsiella isolates circulating in Novosibirsk / A. V. Bardasheva, N. V. Fomenko, T. V. Kalymbetova [et al.] // Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii. - 2021. - № 25 (2). - P. 234-245. - doi: 10.18699/VJ21.49-o.

98. Genetic diversity of capsular polysaccharide biosynthesis in Klebsiella pneumoniae clinical isolates / H. Y. Shu, C. P. Fung, Y. M. Liu [et al.] // Microbiology. - 2009. - № 155 (12). - P. 4170-4183.

99. Genetic structure and distribution of the colibactin genomic island among members of the family Enterobacteriaceae / J. Putze, C. Hennequin, J. P. Nougayrede [et al.] // Infect Immun. - 2009. - № 77 (11). - P. 4696-4703. - doi: 10.1128/IAI.00522-09.

100. Genetic structures at the origin of acquisition of the beta-lactamase bla KPC gene / T. Naas, G. Cuzon, M. V. Villegas [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2008. -№ 52 (4). - P. 1257-1263.

101. Genomic analysis of diversity, population structure, virulence, and antimicrobial resistance in Klebsiella pneumoniae, an urgent threat to public health / K. E. Holt, H. Wertheim, R. N. Zadoks [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. - № 112. -P. E3574-81.

102. Genomic definition of hypervirulent and multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae clonal groups / S. Bialek-Davenet, A. Criscuolo, F. Ailloud [et al.] // Emerg Infect Dis. -2014. - № 20 (11). - P. 1812-1820. - doi: 10.3201/eid2011.140206.

103. Ghotaslou R. Klebsiella pneumoniae in Neonatal Sepsis: A 3-Year-Study in the Pediatric Hospital of Tabriz, Iran / R. Ghotaslou, Z. Ghorashi, M. Nahaei // Jpn. J. Infect. Dis. - 2007. - № 60 (2-3) - P. 126-128.

104. Growth or survival of Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa bacteria in hen egg white and in human saliva and breast milk / D. Deckers, D. Vanlint, L. Callewaert [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. - 2008. - № 74 (14). - P. 4434.

105. Guards of the great wall: bacterial lysozyme inhibitors / L. Callewaert, J. M. Van Herreweghe, L. Vanderkelen [et al.] // Trends Microbiol. - 2012. - № 20 (10). - P. 501510.

106. Gupta A. Hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit— Klebsiella pneumoniae / A. Gupta //SeminPerinatol. - 2002. - № 26 (5). - P. 340-345. -doi: 10.1053/sper.2002.36267.

107. Gupta A. Microbiological profile of early-onset neonatal sepsis in a tertiary care hospital in South India / A. Gupta, P. Philip, Kamath K. Madhava // The Indian journal of child health. - 2016. - doi:10.32677/ IJCH. 2016. v03.i04.003.

108. He Li-Yun. Clinical features and antimicrobial resistance of community-acquired pneumonia caused by Klebsiella pneumoniae in infants / Li-Yun He, Wang Ying-Jian, L. Ji-Mei // Zhongguo Dang Dai ErKe Za Zhi. - 2012. - № 14 (11). - P. 827-829.

109. Hendrik T. C. Clinical and Molecular Epidemiology of Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Klebsiella spp.: A Systematic Review and Meta Analyses / T. C. Hendrik, A. F. Voor, M. C. Vos // PLoS ONE. - 2015. - № 10 (10). - P. e0140754.

110. Hennequin C. Correlation between antimicrobial resistance and virulence in Klebsiella pneumoniae / C. Hennequin, F. Robin // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -2016. - № 35 (3). - P. 333-341.

111. Hill H. R. Nosocomial colonization with Klebsiella, type 26, in a neonatal intensive-care unit associated with an outbreak of sepsis, meningitis, and necrotizing enterocolitis / H. R. Hill, C. E. Hunt, J. M. Matsen // J Pediatr. - 1974. - № 85 (3). - P. 415-419.

112. Identification and characterization of CTX-M-15 producing Klebsiella pneumoniae clone ST101 in a Hungarian university teaching hospital / S. Melegh, G. Schneider, M. Horvath [et al.] // Acta Microbiol Immunol Hung. - 2015. - № 62. - P. 233-245.

113. Identification and Characterization of Imipenem-Resistant Klebsiella pneumoniae and Susceptible Klebsiella variicola Isolates Obtained from the Same Patient / U. Garza-Ramos, S. Moreno-Dominguez, R. Hernandez-Castro [et al.] // Microb Drug Resist. -2016. - № 22 (3). - P. 179-184. - doi: 10.1089/mdr.2015.0181.

114. Identification of Biomarkers for Differentiation of Hypervirulent Klebsiella pneumoniae from Classical K. pneumoniae / T. A. Russo, R. Olson, C. T. Fang [et al.] // J Clin Microbiol. - 2018. - № 56 (9). - P. e00776-18. - doi: 10.1128/JCM.00776-18.

115. Incidence of Klebsiella pneumoniae in street foods sold in Malaysia and their characterization by antibiotic resistance, plasmid profiling, and RAPD-PCR analysis / Y. Haryani, A. S. Noorzaleha, A. B. Fatimah [et al.] // Food Control. - 2007. - № 18. - P. 847-853.

116. Incidence, etiology, and outcome of bacterial meningitis in infants aged / I. O. Okike, A. P. Johnson, K. L. Henderson [et al.] // Clin Infect Dis. - 2014. - № 59 (10). - P. e150-157. - doi: 10.1093/cid/ciu514.

117. Intermingled Klebsiella pneumoniae populations between retail meats and human urinary tract infections / G. S. Davis, K. Waits, L. Nordstrom [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2015. - № 61 (6). - P. 892-899.

118. Intestinal microbial ecology and environmental factors affecting necrotizing enterocolitis / R. M. Torrazza, M. Ukhanova, X. Wang [et al.] // PloS One. - 2013. - № 8. - P. e83304.

119. Invasive Klebsiella pneumoniae Infections in Community-Settings and Healthcare Settings / Y Qiu, D. Lin, Y. Xu [et al.] // Infect Drug Resist. - 2021. - № 14. - P. 26472656.

120. Janda J. M. The Genera Klebsiella and Raoultella / J. M. Janda, S. L. Abbott // The Enterobacteria. - 2nd ed. - Washington: ASMPress, 2006. - P. 115-129.

121. Janda J. M. The Genus Klebsiella: An Ever-Expanding Panorama of Infections, Disease-Associated Syndromes, and Problems for Clinical Microbiologist / J. M. Janda // Clin Microbiol & Case Report. - 2015. - № 1. - P. 2.

122. Kashani A. H. The emergence of Klebsiella pneumoniae endogenous endophthalmitis in the USA: basic and clinical advances / A. H. Kashani, D. Eliott // J. Ophthalmic Inflamm. Infect. - 2013 - № 3. - P. 28.

123. Khassawneh M. Clinical features of neonatal sepsis caused by resistant Gramnegative bacteria / M. Khassawneh, Y. Khader, N. Abuqtaish // Pediatr. Int. - 2009. - № 51 (3). - P. 332-336.

124. Klebsiella pneumonia and Klebsiella oxytoca meningitis in infants / C. Carrie,V. Walewski,C. Levy,C. Alexandre // Epidemiological and clinical features Archives de Pédiatrie. - 2019. - № 26 (1). - P 12-15.

125. Klebsiella pneumoniae: an increasing threat to public health / C. Y. Effah, T. Sun, S. Liu, Y. Wu // Ann Clin Microbiol Antimicrob. - 2020. - № 19 (1). - P. 1. - doi: 10.1186/s12941-019-0343-8.

126. Klebsiella pneumoniae Asparagine tDNAs Are Integration Hotspots for Different Genomic Islands Encoding Microcin E492 Production Determinants and Other Putative Virulence Factors Present in Hypervirulent Strains / A. E. Marcoleta, C. Berrios-Pastén,

G. Nunez [et al.] // Front Microbiol. - 2016. - № 3 (7). - P. 849. - doi: 10.3389/fmicb.2016.00849.

127. Klebsiella pneumoniae Brain Abscess in Neonates: A Report of 2 Cases / V. Sundaram, S. Agrawal, D. M. S. Chacham [et al.] // Journal of Child Neurology. - 2010.

- № 25 (3). - P. 379-382.

128. Klebsiella pneumoniae Chorioamnionitis: An Underrecognized Cause of Preterm Premature Rupture of Membranes in the Second Trimester / M. P. Bonasoni, A. Palicelli,

G. D. Dea [et al.] // Microorganisms. - 2021. - № 9. - P. 96.

129. Klebsiella pneumoniae in Breast Milk-A Cause of Sepsis in Neonate / P. Dorota, A. Chmielarczyk, L. Katarzyna // Archives of medicine. - 2017. - № 9 (1). -P. 6. -doi: 10.21767/1989-5216.1000189.

130. Korpela K. Early life colonization of the human gut: microbes matter everywhere / K. Korpela, W. M. de Vos // CurrOpin Microbiol. - 2018. - № 44. - P. 70-78. -doi: 10.1016/j.mib.2018.06.003.

131. Kumabe A. String test of hypervirulent Klebsiella pneumonia / A. Kumabe, T. Kenzaka // Int. J. Med. - 2014. - № 107 (12). - P. 1053.

132. Lau H. Y. Host and microbiota factors that control Klebsiella pneumoniae mucosal colonization in mice / H. Y. Lau, G. B. Huffnagle, T. A. Moore // Microbes Infect. - 2008.

- № 10 (12-13). - P. 1283-1290. - doi: 10.1016/j.micinf.2008.07.040.

133. Lee P. L. Ventilator-associated pneumonia in low birth weight neonates at a Neonatal Intensive Care Unit: A retrospective observational study / P. L. Lee, W. T. Lee,

H. L. Chen // Pediatr Neonatol. - 2017. - № 58 (1). - P. 16-21.

134. Malaki M. Klebsiella pneumoniae Bacteremia Presenting on a Neonatal Intensive Care Unit during the First Week of Life / M. Malaki // Journal of Pediatric Infectious Dis.

- 2015. - № 10 (1). - P. 12-15.

135. Martin R. M. Colonization, Infection, and the Accessory Genome of Klebsiella pneumoniae/ R. M. Martin, M A. Bachman // Front Cell Infect Microbiol. - 2018. - № 8.

- P. 4. - doi: 10.3389/fcimb.2018.00004.

136. Maternal vaginal colonization with selected potential pathogens of neonatal sepsis in the era of antimicrobial resistance, a single center experience from Sri Lanka / D.

Nanayakkara, V. Liyanapathirana, C. Kandauda [et al.] // BMC Infect Dis. - 2018. - № 18 (1). - P. 351.

137. Microbial Colonization Coordinates the Pathogenesis of a Klebsiella pneumoniae Infant Isolate / J. L. Pope, Y. Yang, R. C. Newsome [et al.] // Sci Rep. - 2019. -№ 9 (1). - P. 3380.- doi: 10.1038/s41598-019-39887-8.

138. Misallati A. Blood-culture-proven neonatal septicaemia: a review of 36 cases / A. Misallati, S. el-Bargathy, N. Shembesh // East Mediterr Health J. - 2000. - № 6 (2-3). -P. 483-486.

139. Molecular epidemiology of colonizing and disease-causing Klebsiella pneumoniae in paediatric patients / M. L. Little, X. Q.Danielle, M. Zerr, S. J. Weissman // J Med Microbiol. - 2014. - № 63 (Pt 4). - P. 610-616. - doi: 10.1099/jmm.0.063354-0.

140. Molecular epidemiology of colonizing and infecting isolates of Klebsiella pneumoniae / R. M. Martin, J. Cao, S. Brisse [et al.] // mSphere. - 2016. - № 1 (5). - P. 00261-16. - doi: 10.1128/mSphere.00261-16.

141. Molecular pathogenesis of Klebsiella pneumoniae / B. Li, Y. Zhao, C. Liu [et al.] // Future Microbiol. - 2014. - № 9. - P. 1071-1081.

142. Multidrug-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae found persisting silently in infant gut microbiota / I. Y. Vasilyev, M. N. Siniagina, A. M. Kharchenko [et al.] // International Journal of Microbiology. - 2020. - № 2020. - P. 4054393. - doi: 10.1155/2020/4054393.

143. Murphy C. Klebsiella pneumoniae and type 3 fimbriae: nosocomial infection, regulation and biofilm formation / C. Murphy, S. Clegg // Future Microbiol. - 2012. - №2 7 (8). - P. 991-1002. - doi: 10.2217/fmb.12.74.

144. Navon-VeneziaS. Klebsiella pneumonia: major world wide source and shuttle for antibiotic resistance / S. Navon-Venezia, K. Kondratyeva, A. Carattoli // FEMS Microbiol. Rev. - 2017. - № 41 (3). - P. 252-275.

145. Necrotizing enterocolitis is preceded by increased gut bacterial replication, Klebsiella, and fimbriae-encoding bacteria / R. M. Olm, N. Bhattacharya, A. Crits-Christoph [et al.] // Sci Adv. - 2019. - № 5 (12). - P. eaax5727. - doi: 10.1126/sciadv. aax5727.

146. Neonatal cellulitis-adenitis syndrome caused by Klebsiella oxytoca / E. Kuiper-Prins, S. B. Debast, E. J. d' Haens, M. A. Hemels // J Clin Neonatol. - 2017. - № 6. - P. 185-186.

147. Neonatal meningitis / A. A. Al-Harthi. K. A. Dagriri, A. A. Asindi, C. S. Bello // Saudi Medical Journal. - 2000. - № 21 (6). - P. 550-553.

148. Neonatal sepsis: epidemiology, clinical spectrum, recent antimicrobial agents and their antibiotic susceptibility pattern / P. Verma, P. K. Berwal, N. Nagaraj [et al.] // Int J Contemp Pediatr. - 2015. - № 2 (3). - P. 176-180.

149. Nosocomial outbreak of VIM-1-producing Klebsiella pneumoniae isolates of multilocus sequence type 15: molecular basis, clinical risk factors, and outcome / I. Sánchez-Romero, A. Asensio, J. Oteo [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2012.

- № 56. - P. 420-427. - doi: 10.1128/AAC.05036-11.

150. Outbreak of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal intensive care unit linked to artificial nails / A. Gupta, P. Della-Latta, B. Todd [et al.] // Infect Control Hosp Epidemiol. - 2004. - № 25 (3). - P. 210-215. - doi: 10.1086/502380.

151. Outbreak of Klebsiella Pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae: A systematic review / A. C. Campos, J. Albiero, A. B. Ecker [et al.] // Am J Infect Control.

- 2016. - № 44. - P. 1374-1380.

152. Outcome of carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections / D. Ben-David, R. Kordevani, N. Keller [et al.] // Clin Microbiol Infect 2012. - № 18 (1).

- P. 54-60. - doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03478.

153. Paczosa M. K. Klebsiella pneumoniae: Going on the Offense with a Strong Defense / M. K. Paczosa, J. Mecsas // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2016. - № 80 (3.). - P. 629661.

154. Pediatric hypervirulent Klebsiella pneumoniae septic arthritis / S. Kishibe, Y. Okubo, S. Morino [et al.] // Pediatr. Int. - 2016. - № 58 (5). - P. 382-385.

155. Pediatric Liver Abscess: Trends in the Incidence, Etiology, and Outcomes Based on 20-Years of Experience at a Tertiary Center / Pai-Jui Yeh, hien-Chang Chen, Ming-Wei Lai [et al.] // Front. Pediatr. - 2020. - № 8. - P. 111. - |doi: 10.3389/fped.2020.00111.

156. Pendleton J. N. Clinical Relevance of the ESKAPE Pathogens / J. N. Pendleton, S. P. Gorman, B. F. Gilmore // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2013. - № 11 (3). - P. 297308.

157. Pereira S. C. Potential virulence of Klebsiella spp. isolates from enteral diets / S. C. Pereira, M. C. Vanetti // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2015. - № 48 (9). - P. 782-789.

158. Perfomance of the definitions of the systemic inflammatory response syndrome and sepsis in neonates / N. Hofer, E. Zacharias, W. Muller, B. Resh // J Perinatol Med. - 2012.

- № 40 (5). - P. 587-590.

159. Phenotypic and Molecular Characterization of Commensal, Community-Acquired and Nosocomial Klebsiella spp / M. Gómez, A. Valverde, R. del Campo [et al.] // Microorganisms. - 2021. - № 9 (11). - P. 2344. - doi: 10.3390/microorganisms9112344.

160. Phenotypic and molecular characterization of CTX-M-14 extended-spectrum ß-lactamase and plasmid-mediated ACT-like AmpC ß-lactamase produced by Klebsiella pneumoniae isolates from chickens in Henan Province, China / H. Wu, B. G. Liu, J. H. Liu [et al.] // Genet. Mol. - Res. - 2012. - № 11 (3). -P. 3357-3364.

161. Pitout J. D. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae, a key pathogen 160 set for global nosocomial dominance / J. D. Pitout, P. Nordmann, L. Poirel // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2015. - № 59. - P. 5873-5884.

162. Podschun R. Klebsiella spp. as nosocomial pathogens: epidemiology, taxonomy, typing methods, and pathogenicity factors / R. Podschun, U. Ullmann // Clin. Microbiol. Rev. - 1998. - № 11 (4). - P. 589-603.

163. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumonia: importance of combination therapy / M. Tumbarello, P. Viale, C. Viscoli [et al.] // Clin Infect Dis. - 2012. - № 55 (7).

- P. 943-950. - doi: 10.1093/cid/cis588.

164. Preterm infants harbour diverse Klebsiella populations, including atypical species that encode and produce an array oftimicrobial resistance- and virulence-associated factors / Y. Chen, T. C. Brook, C. Z. Soe [et al.] // Microb. Genom. - 2020. - № 6. - P. e000377. - doi: 10.1099/mgen.0.000377.

165. Prevalence of Extended Spectrum Beta-Lactamase Producing Klebsiella pneumoniae Isolated From Urinary Tract Infected Patients / P. Chaudhary, D. Bhandari, K. Thapa [et al.] // J. Nepal Health Res. Counc. - 2016. - № 14 (33). - P. 111-115.

166. Pyogenic liver abscess caused by hypermucoviscous Klebsiella pneumoniae / Y. Keynan, J. A. Karlowsky, T. Walus, E. Rubinstein // Scand. J. Infect. Dis. - 2007. - № 39 (9). - P. 828-830.

167. Pyogenic liver abscess due to hypervirulent Klebsiella pneumoniae in a 14-year-old boy / S. Sato, T. Aoyama, Y. Uejima [et al.] // Journal of Infection and Chemotherapy. -2019. - № 25 (2). - Р. 137-140. - doi: 10.1016/j.jiac.2018.07.006.

168. Ramasethu J. Prevention and treatment of neonatal nosocomial infections / J. Ramasethu // Matern Health NeonatolPerinatol. - 2017. - № 3. - Р. 1-11. - doi: 10.1186/s40748-017-0043-3.

169. Rebekah M. M. Colonization, Infection, and the Accessory Genome of Klebsiella pneumonia / M. M. Rebekah, A. B. Michael // Front Cell Infect Microbiol. - 2018. - № 8. - Р. 4. - doi: 10.3389/fcimb.2018.00004.

170. Report on the Expert Meeting on Neonatal and Paediatric Sepsis / P. Rossi, R. Botgros, T. Shane [et al.]. - London: European Medicines Agency, 2010. - 6 р. - URL :

http : //www.ema.europa.eu/docs/en_GB_/document_library/Report/

2010/12/WC500100199.pdf (дата обращения 16.09.18.)

171. Rice L. B. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in 161 nosocomial pathogens: no ESKAPE / L. B. Rice // J. Infect. Dis. - 2008. - № 8. - P. 1079-1081.

172. Risk factors and outcomes of late-onset bacterial sepsis in preterm neonates born at <32 weeks gestation / J. Shah, A. L. Jeffries, E. W. Yoon [et al.] // Am J Perinatol. -2015. - № 32. - Р. 675-682.

173. Risk factors for developing clinical infection with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in hospital patients initially only colonized with carbapenem-resistant K. pneumoniae / A. Borer, L. Saidel-Odes, S. Eskira [et al.] // Am J Infect Control. - 2012. - № 40 (5). - Р. 421-425. - doi:10.1016/j.ajic.2011.05.022.

174. Risk factors of nosocomial infection for infants in neonatal intensive care units: a systematic review and meta-analysis / L. Wang, K. N. Du, Y. L, Zhao [et al.] // Med Sci Monit. - 2019. - № 25. - P. 8213-8220. - doi: 10.12659/MSM.917185.

175. Role of lysozyme inhibitors in the virulence of avian pathogenic Escherichia coli / L. Vanderkelen, E. Ons, J. M. Van Herreweghe [et al.] // PLoS One. - 2012. - № 7 (9).

- P. e45954.

176. Role of type 1 and type 3 fimbriae in Klebsiella pneumoniae biofilm formation / C. Schroll, K. B. Barken, K. A. Krogfelt, C. Struve // BMC Microbiol. - 2010. - № 10. - P. 179. - doi: 10.1186/1471-2180-10-179.

177. Seven hypervirulent ST380 Klebsiella pneumoniae septic localizations / M. Hentzien, J. Rosman, D. Decre [et al.] // Med Mal Infect. - 2017. - № 47. - P. 171-173.

- doi: 10.1016/j.medmal.2016.10.002.

178. Shon A. S. Hypervirulent (hypermucoviscous) Klebsiella pneumoniae : a new and dangerous breed / A. S. Shon, R. P. Bajwa, T. A. Russo // Virulence. - 2013. - № 4 (2).

- P. 107-118.

179. Strakova N. Klebsiella pneumoniae producing bacterial toxin colibactin as a risk of colorectal cancer development - A systematic review / N. Strakova, K. Korena, R. Karpiskova // Toxicon. - 2021. - № 197. - P. 126-135. - doi: 10.1016/j .toxicon.2021.04.007.

180. Structure and evolution of the Ivy protein family, unexpected lysozyme inhibitors in gram-negative bacteria / Ch. Abergel, V. Monchois, D. Byrne [et al.] // PNAS. - 2007. -№ 104 (15). - P. 6394-6399.

181. The Characteristic of Virulence, Biofilm and Antibiotic Resistance of Klebsiella pneumonia / G. Wang, G. Zhao, X. Chao [et al.] // Int J Environ Res Public Health. -2020. - № 17 (17). - P. 6278. - doi: 10.3390/ijerph17176278.

182. The detection and expression of enterotoxin encoding lth gene among Klebsiella spp. isolated from diarrhoea / A. Janczura, D. Smutnicka, A. Junka, G. Gosciniak // Cent. Eur. J. Biol. - 2013. - № 8 (2). - P. 121-129.

183. Tracking a hospital outbreak of carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae with whole-genome sequencing / E. S. Snitkin, A. M. Zelazny, P. J. Thomas [et al.] // Sci.

Transl. Med. - № 4 (148). - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3521604/ (дата обращения 13.07.22.)

184. Trends in antibiotic susceptibility and incidence of late-onset Klebsiella pneumoniae neonatal sepsis over a six-year period in a neonatal intensive care unit in Karachi, Pakistan / A. F. Saleem, F. N. Qamar, H. Shahzad [et al.] // Int J Infect Dis. - 2013. - № 17 (11). - Р. e961-5. - doi: 10.1016/j.ijid.2013.04.007.

185. Urinary tract infections in infants and children: Diagnosis and management / J. L. Robinson, J. C. Finlay, M. E. Lang, R. Bortolussi // Paediatr Child Health. - 2014. - № 19 (6). - Р. 315-319.

186. Ventilator Associated Pneumonia Caused by Klebsiella Pneumoniae in Preterm Newborn Infants / М. V. Kushnareva, Kh. М. Markhulia, E. S. Keshishyan, A. V. Semenov // International Journal of Pediatric Research. - 2018. - № 4 (1). - Р. 31-35.

187. Wang H. High risk factors analysis of nosocomial infection in neonatal Intensive Care Units / H. Wang // Journal of New Medicine. - 2018. - № 28 (1). - Р. 61-63.

188. What caused the outbreak of ESBL-producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal intensive care unit, Germany 2009 to 2012? Reconstucting transmission with epidemiological analysis and whole-genome sequencing / S. Haller, C. Eller, J. Hermes [et al.] // BMJ. - 2015. - № 5. - Р. e007397. - doi: 10.1136/bmjopen-2014- 007397.

189. World Health Organization. Global Priority List of Antibiotic Resistance Bacteria to Guide Research, Discovery, and Development of New Antibiotics // Essential Medicines and Health Products Information Portal A World Health Organization resource. - 2017. - URL: https://digicollections.net/medicinedocs/#d/s23171en (дата обращения 12.03.2020.)

190. Wyres K. L. Population genomics of Klebsiella pneumoniae/ K. L. Wyres, M. M. C. Lam, K. E. Holt // Nat Rev Microbiol. - 2020. - № 18 (6). - Р. 344-359. doi: 10.1038/s41579-019-0315-1.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Возрастной состав здоровых детей..................................^

Таблица 2 - Характеристика анте- и перинатального периодов у

детей раннего возраста..........................................................................33

Таблица 3 - Характеристика новорожденных с внутрибольничной

клебсиеллёзной инфекцией..................................................................35

Таблица 4 - Характеристика новорожденных с внебольничной

клебсиеллёзной инфекцией....................................................................36

Таблица 5 -Характеристика перинатального периода детей с

клебсиеллёзной инфекцией....................................................................37

Таблица 6 - Источники выделения клебсиелл....................................^

Таблица 7 - Клинические формы клебсиеллёзной инфекции............^g

Таблица 8 - Характеристика выбранных групп и дизайна

исследования............................................................................................40

Таблица 9 - Объем выполненных лабораторных исследований. . .

42

Таблица 10 - Праймеры для тестирования факторов патогенности клебсиелл................................................................................................^

Таблица 11 - Частота выделения различных видов клебсиелл у

здоровых детей в фекалиях....................................................................48

Рисунок 1 - Содержание Kl. pneumoniae (lg КОЕ/г) у здоровых

детей в фекалиях....................................................................................49

Таблица 12 - Чувствительность кишечных штаммов Kl. pneumoniae, выделенных у здоровых детей раннего возраста, к

лечебным фагам......................................................................................50

Таблица 13 - Характеристика групп детей с неонатальной

клебсиеллёзной инфекцией....................................................................53

Таблица 14 - Источники выделения Kl. pneumoniae у новорожденных детей с внебольничной и внутрибольничной

клебсиеллёзной инфекцией....................................................................55

Рисунок 2 - Клинические формы внебольничной и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у новорожденных

детей........................................................................................................56

Рисунок 3 - Поражение желудочно-кишечного тракта при внебольничной и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у

новорожденных детей............................................................................58

Рисунок 4 - Частота развития неотложных состояний и летальных исходов при внебольничной и внутрибольничной клебсиеллёзной

инфекции у новорожденных детей........................................................59

Таблица 15 - Гематологические показатели при внебольничной и внутрибольничной клебсиеллёзной инфекции у новорожденных

детей..........................................................................................................60

Рисунок 5 - Частота детекции генов патогенности у

внебольничных и внутрибольничных штаммов Kl. pneumoniae. . . . 66

Таблица 16 - Генотипы вирулентности внебольничных и

внутрибольничных штаммов Kl. pneumoniae......................................67

Таблица 17 - Частота детекции генов патогенности у внутрибольничных штаммов Kl. pneumoniae при различных

формах клебсиеллёзной инфекции........................................................69

Таблица 18 - Частота обнаружения генов патогенности у

внутрибольничных штаммов Kl. pneumoniae......................................70

Таблица 19 - Частота детекции гена clbB у штаммов Kl.

pneumoniae из различных локусов........................................................71

Таблица 20- Частота детекции гена clbB у штаммов Kl.

pneumoniae, выделенных из стерильных и нестерильных локусов. 71

Таблица 21- Частота детекции гена clbB у штаммов Kl. pneumoniae, выделенных при внебольничной и внутрибольничной

инфекции................................................................................................72

Рисунок 6 - Устойчивость к антибиотикам внутрибольничных и

внебольничных штаммов клебсиелл....................................................73

Рисунок 7 - Частота детекции гена rmpA у штаммов Kl. pneumoniae, выделенных из различных биологических субстратов 76

Таблица 22 - Клинические формы клебсиеллёзной инфекции у

детей, вызванной rmpA + и rmpA - штаммами....................................77

Таблица 23 - Частота детекции гена rmpA у внутрибольничных и

внебольничных штаммов Kl. pneumoniae............................................78

Таблица 24 - Частота детекции hvKP у детей с различными

формами внутрибольничной и внебольничной инфекции..................78

Таблица 25 - Характеристика половозрастного состава и течения

перинатального периода у детей, инфицированных hvKP..................79

Таблица 26 - Частота выделения hvKP у детей с ОКИ и

носителей................................................................................................80

Таблица 27 - Клинико-лабораторная характеристика ОКИ, вызванной rmpA+ и rmpA-негативными штаммами Kl. pneumoniae

у детей......................................................................................................81

Рисунок 8 -Положительный стринг-тест на культуре Kl. pneumoniae, свидетельствующий о гипермукоидном фенотипе

(собственное фото)..................................................................................82

Таблица 28 - Чувствительность и специфичность стринг-теста для

выявления hvKP......................................................................................83

Таблица 29 - Антибиотикорезистентность rmpA+и rmpA-

штаммов KP, выделенных у детей с клебсиеллёзной инфекцией. . . 84