Роль энтеротоксина бактерий рода Citrobacter в исходе взаимодействия патоген - хозяин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, доктор медицинских наук Туйгунов, Марсель Маратович

• Туйгунов, Марсель Маратович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Туйгунов, Марсель Маратович

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Роль бактерий рода Citrobacter в инфекционной патологии человека

2.2. Основные факторы патогенности бактерий рода Citrobacter

2.3. Антигенпрезентующая функция иммунокомпетентных клеток в системе взаимодействия " патоген-хозяин "

2.4. Взаимоотношения в системе "патоген-хозяин" и особенности иммунологического ответа, связываемого с бактериями рода Citrobacter

2.5. Цитокиновая и эйкозаноидная регуляция иммунного ответа макроорганизма в системе взаимоотношения "патоген-хозяин"

2.6. Апоптоз в системе реагирования "патоген-хозяин"

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Микробиопогические методы исследований

3.2. Молекулярно-генетические методы исследований

3.3. Иммунологические методы исследований

3.4. Патоморфоло! ические методы исследований

3.5. Статистическая обработка ре?ультатов 65 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

4. Фенотипическая характеристика биологических свойств бактерий рода Citrobacter

4.1. Морфологическая и культуральная характеристика бактерий рода Citrobacter

4.2. Биохимический и серологический пейзаж Citrobacter spp.

4.3. Питательные потребности клинических штаммов Citrobacter spp. (ауксо- и проготрофность)

4.4 Адгезивные свойства бактерий рода Citrobacter

Jfl'M I 1,1,111111111, II I. II in ,11 I ,l„ 'I, I I JI'IJ'IL I I, Д11Ч1 jUI ILIlll^ J uyv <4 ЦЦ »uj

4.5. Факторы Citrobacter, коррелирующие с патогенностью бактерий

4.6. Персистирующие свойства бактерий рода Citrobacter

4.7. Тестирование токсигенности и вирулентности бактерий рода Citrobacter на биологических моделях

5. Генотипнческая характеристика биологических свойств бактерий рода Citrobacter

5.1. RAPD типированле клинических штаммов Citrobacter

5.2. Плазмидный профиль клинических штаммов Citrobacter spp.

5.3. "Острова паюгенности" бактерий рода Citrobacter. детерминированные генами Ecoli

6. Взаимоотношения в системе "патоген-хозяин"

6.1. Патоморфологическая характеристика стенок тонкого кишечника кролика, зараженных патогенными штаммами Citrobacter

6.2. Влияние термолабильного энтеротоксина бактерий рода Citrobacter на фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов

6.3. Влияние термолабильного энтеротоксина Cfreundii на антигенпрезентующую и антигенпроцессинговую функцию перитонеальных макрофагов

6.4. Исследование в шяния 1ермолабильного энтеротоксина Citrobacter на I-клеточное звено иммунитета в реакции бласттрансформации шмфоцитов

6.5. Действие термолабильного энтеротоксина Citrobacter spp. на В-клеточное звено иммунитета организма хозяина

6.6. Влияние термолабильного энтеротоксина Citrobacter spp. на лизосомальную активность макрофагов перитонеального экссудата

6.7. Влияние термолабильного энтеротоксина Cfreundii на внутриклеточный кислородзависимый метаболизм перитонеальных макрофагов мышей

6.8. Цитокиновая регуляция межклеточных коопераций в иммунной адаптации организма хозяина к действию термолабильного энтеротоксина C.freundii

6.9. Изучение влияния термолабильного энтеротоксина Citrobacter spp. на феномен апоптоза в системе взаимодействия "патоген-хозяин"

6.10. Получение и характеристика антитоксической сыворотки к термолабильному энтеротоксину Citrobacter

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль энтеротоксина бактерий рода Citrobacter в исходе взаимодействия патоген - хозяин»

Актуальность работы. Патогенез инфекционных болезней относится к одной из сложных и до настоящего времени во многом неразрешенных проблем, в основе которой лежат многофакторные взаимоотношения между патогеном и хозяином. Механизм взаимодействия бактерий с клеткой хозяина характеризуется значительной вариабельностью и неспецифичностью, что определяет многообразие клинических проявлений инфекционных процессов. Взаимоотношения "элементарных единиц эволюции" основаны на их взаимной адаптации, в которой прослеживается универсальный принцип саморегуляции паразитарных систем с использованием обратных связей, где варьирующими признаками патогена являются вирулентность и антигенность, а хозяина - иммунокомпетентность. Как хозяин, так и патоген демонстрируют при этом удивительную пластичность, что иллюстрирует закон параллельной эволюции как патогена, так и хозяина [17, 136].

В этой связи представляется актуальным исследование фенотипических признаков факторов патогенности и вирулентности условно-патогенных энтеробактерий, поскольку темпы изменений их свойств, сопровождающиеся постоянным возрастанием роли этих микроорганизмов в патологии человека, весьма значительны

Процесс зволюции naroiенности, в том числе и токсигенности, детерминируется на генетическом уровне. Установлены единые универсальные [ены, ассоциир>емые с патогенностью условно-патогенных энтеробактерий (УПЭ), которые сгруппированы в мобильные кластеры, получившие название ''островов патогенности", способных перемещаться между различными представителями безусловных и условных патогенов [47, 54]. Приобретение их в процессе "микроб-микробных" взаимоотношений в различных эпитопах реализует УПЭ в качестве этиоло1 ического фактора при развитии инфекционной патологии человека.

Известные фенотипические признаки микроорганизмов и выявленные факторы патогенности энтеробактерий, верифицированные генами, входящими в состав кластеров "островов патогенности", может лишь констатировать факт их этиологической роли в инфекционной патологии человека, но ни в коем случае не разрешает вопросы, касающиеся интерференции возбудителя с клетками хозяина [70].

В связи с этим, следует их рассматривать в целом в системе взаимореагирования патогена и хозяина, что позволяет полноценно оценить специфику развития патогенетических механизмов инфекционного процесса в каждом конкретном случае, в зависимости от наличия имеющихся и верифицированных на генетическом уровне факторов патогенности возбудителя, равно, как наиболее уязвимые звенья иммунной системы, повреждения которых можно связать с локальными особенностями в цепи развития патогенеза инфекционного заболевания.

В качестве модели для соответствующих исследований выбраны патогенные представители бактерий рода Citrobacter, продуцирующие термолабильный знтеротокеин, поскольку имеются убедительные доказательства об универсальности генетических детерминантов токсигенности, единого принципа патогенного действия на клетки хозяина, опосредованного активацией цАМФ энтероцитов и перекрестными иммунологическими реакциями антитоксина с токсигенными представителями УПЭ и даже холерогеном Vcholerae [83, 156, 293]. Указанное позволило выявить целый ряд закономерностей в патогенезе инфекционного процесса, связанных с термолабильными токсинпродуцирующими культурами семейства Enterobacteriaceae и Vibrionaceue Расширение представлений о механизмах патогенного действия токсигенных бактерий имее! и прикладное значение, поскольку одной из ключевых проблем теоретической и практической медицины на современном этапе является разработка этиопатогенетического подхода лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными токсигенными энтеробактериями.

Моле к \ 'ярный механизм патогенного потенциала термолабильных энтеротоке и нов обусловлен сложной структурой токсина, характеризующиеся наличием "АВ" фрагментов. Ферментативный компонент "А" активизирует g цАМФ клеток энтероцитов, тогда как рецепторный компонент "В" структуры может состоять из нескольких (до пяти) отдельных фрагментов, которые, кроме лиганд-рецепторного взаимодействия с чувствительными клетками, может оказывать плейотропное патогенное действие на клетки хозяина, в частности, известна экранирующая функция "В" фрагмента и способность усиливать апоптоз CD4+ Т-лимфоцитов [20, 175, 371].

В свете расшифровки механизмов патогенного действия энтеротоксинов, актуальными являются исследования спектра секретируемых интерлейкинов клетками иммунной системы в норме и в патологии, поскольку основной механизм межклеточных коопераций иммунокомпетентных клеток, лежащий в основе развития каскада иммунологических реакций в организме хозяина, регулируется и осуществляется именно цитокинами [90, 98].

Программированная гибель клеток организма хозяина зачастую используется многими патогенами в процессе их сложных взаимоотношений. Действие энтеротоксина на физиологические процессы элиминации клеток хозяина также представляется актуальным в свете новых данных о механизмах апоптоза эукариотическич клеток [51,145, 392]

Исходя из вышеуказанного, становится важным изучение каждого иерархического уровня паразитно-хозяинных взаимоотношений, и если удается связать их воедино с морфологическим описанием процесса, характеристикой факторов патогенности, генетическим их контролем и особенностями защитных механизмов организма хозяина, картина развития и проявления инфекционного процесса становится более наглядной и понятной.

Цель исследования

Исследование ри ui гермолабильного энтеротоксина бактерий рода Citrobactei в исходе взаимодеис гвия "патоген-хозяин".

Задачи исследования 1. Провести комплексную фенотипическую характеристику факторов патогенности клинических штаммов Citrobacter spp., выделенных при кишечных, гнойно-воспалительных и урологических инфекциях.

2. Исследовать наличие факторов патогенности бактерий рода Citrobacter и провести отбор штаммов, обладающих комплексом факторов патогенности, являющиеся суперпродуцентами токсинов.

3. Изучить генотипическую характеристику островов патогенности, специфичных генам, входящим в состав патогенных кластеров E.coli и ответственных за разные этапы взаимодействия возбудителя с макроорганизмом.

4. Провести комплексную оценку разных этапов взаимодействия энтеротокс и генных представителей Citrobacter spp. с клетками хозяина е системе "патоген-хозяин"

5. Расшифровать механизмы патогенного действия термолабильного энтеротоксина Citrobacter на различные этапы формирования иммунного ответа организма хозяина.

Положения, выносимые на защиту

1. Фенотипическая и морфологическая характеристика факторов патогенности клинических штаммов бактерий рода Citrobacter, характеризующиеся способностью к адгезии, синтезировать ферменты агрессии и токсины, способностью противостоять к факторам неспецифической защиты макроорганизма.

2. Генотипическая характеристика "островов патогенности" бактерий рода Citrobacter, детерминированные генами к HlyA, HlyB, рарАН, рарС, sfaA, kpsMT E.coli.

3. Бактерий рода Citrobacter, выделенные из очагов поражения, включают параллельно генотигшчески разнородных вариантов, что очень важно для эпидемиологической оценки.

4. Патогенетическое действие термолабильного энтеротоксина бактерий рода Citrobacter связано с его действием на различные этапы формирования иммунного ответа хозяина, в первую очередь с его влиянием на антигенпрезентующую функцию перитонеальных макрофагов и продукции ими цитокинов TGF-[3, TNF-a, IFN-y и других.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка фенотипических особенностей, характеризующих основные факторы, коррелирующие с патогенностью бактерий рода Citrobacter. Описана ультраструктура строения бактериальных клеток в микробных колониях, в концентрических зонах колоний обнаружены клетки, имеющие швермеры, которые образуются в зависимости от пульсации "биологических часов". У высокоадгезивных штаммов Citrobacter определяются по периметру реснички длиной 110 - 420 нм и шириной 5,0-5,4 нм. Экспериментально протестирована модель титрования энтеротоксигенности Citrobacter при интраназальном его введении мышам На основании этого были отобраны и депонированы в ГИСК им. Л.А [лрасевича штаммы Citrobacter, обладающие комплексом факторов патогенное!и (Патенты: №2105807 от 27.02.98., №2163263 от 20.02.01№21699868 от 27.06.01.)

Дана молекулярно-биологическая характеристика факторов патогенности клинических штаммов Citrobacter в свете новых представлений о генетических основах патогенности микроорганизмов. Обнаружены гены, ассоциированные с "островками патогенности" E.coli. Сконструированы и синтезированы праймеры и ДНК-зонд, применимые для обнаружения генов патогенносчи и этермокешенности бактерий рода Citrobacter (Патент №2121507 оI 18 02.97 )

Изучены молекулярные механизмы патогенного действия термолабильною энгеротоксина Citrobacter на защитные механизмы хозяина. Выявлен >ффект иммуноюксического действия термолабильного энтеротоксина на ангигенпре*ентующую и процессинговую функции перитонеальных макрофагов и впервые расшифрованы молекулярные механизмы подавления указанных функций у перитонеальных макрофагов, опосредованной индукцией токсином трансформирующего фактора бета. В патогенезе инфекционного процесса, впервые охарактеризовано иммуноком-прометирующее влияние токсина на макрофаги и нейтрофилы через индукцию гамма интерферона. Изучено состояние внутриклеточных механизмов микробиоцидной активности перитонеальных фагоцитов под влиянием энтеротоксина Citrobacter, выявлено негативное действие токсина на ферменты гексозомонофосфатного шунта фагоцитов, что характеризовалось резким снижением образования супероксидных анионов.

Изучено влияние энтеротоксина бактерий рода Citrobacter на феномен апоптоза клеток воспалительного перитонеального экссудата и популяций клеток селезенки хозяина. Впервые расшифрован механизм замедления запрограммированной клеточной смерти в популяции клеток селезенки под влиянием термолабильного энтеротоксина бактерий рода Citrobacter, связанного с прекращением транскрипции фактора некроза опухолей альфа нейтрофилами.

Теоретическое и практическое значение работы. Экспериментальные данные патогенетических молекулярных механизмов действия термолабильного энiepoтоксина бактерий рода Citrobacter на иммунную систему хозяина раскрывают патогенез инфекционных процессов, обусловленных токсин ироду пирующими цпаммами энтеробактерий, что формируют теоретические предпосылки разработки новых подходов патогенетическою принципа лечения и профилактики указанной патологии человека Выявлены наиболее уязвимые звенья иммунной системы, повреждения коюрых можно связать с локальными особенностями в цепи патогенеза инфекционного процесса хозяина

Комплексное \к> ickv 1ярно-биоло! ическое тестирование клинических штаммов гк)зво1ило оюбрать применимые в качестве тест-культур штаммы бактерий рода СпгоЫи го, яв1якнциеся с\перпродуцентами энтеротоксинов и обладающие комплексом факторов патогенности штаммы бактерий Citrobacter diversus №244, №256, Citrobacter freundu №255, которые используются в работе I УП "Имм>нопрепарат" г.Уфа

Подобраны и апробированы праймеры и ДНК-зонд, которые позволяют оценивать потенциальную патогенность бактерий рода Citrobacter на молекулярно-генетическом уровне, имеющее практическое значение для лабораторной диагностики инфекционных процессов, связываемых с токсинпродуцирующими штаммами Citrobacter.

Предложены и апробированы новые способы молекулярно-генетического определения интерлейкинов с использованием метода ОТ-ПЦР и ДНК-гибридизации.

Материалы настоящего исследования используются в учебной и научно-исследовательской работе кафедр микробиологии и инфекционных болезней Башкирского государственного медицинского университета, Новосибирской государственной медицинской академии, Пермской государственной медицинской академии, в инфекционных отделениях клиник Республики Башкортостан, а также в работе ГУП "Иммунопрепарат" г.Уфа.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на 2-й Международной конференции "Современная вакцинология" (Пермь, 1998); 2-й Международной конференции "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями" (Саню-Петербург, 1998); на VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням "Проблема инфекции в клинической медицине" (Санкт-Петербург, 2002), 3-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Генодиагностика в современной медицине" (Москва, 2000), на VII, VIII съездах Всероссийского общества эпидемио Ю1 ов, микробиолоюв и паразитологов (Москва, 1997, 2002); 14-й Всероссийской конференции "Факторы клеточного и гуморального иммунитеы при различных физиологических и патологических состояниях" (Челябинск, 2000), 2, 3 Всероссийской конференции "Гомеостаз и инфекционный процесс ' (Саратов, 1988, Догомыс, 2002), 3-й Российской научной конференции 'Персистенция микроорганизмов" (Оренбург, 2000); Всероссииской на\чной конференции "Клинические перспективы в инфектолоши" (С anu-IleiepGypr, 2001), Всероссийской научной конференции "Достижения отечественной эпиде!»иологии в XX веке, взгляд в будущее" (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийская конференция "Современные лабораторные технологии в биологии и медицине" (Челябинск, 2000); Всероссийская конференция "Актуальные аспекты природноочаговых болезней" (Омск, 2001), Республиканской конференции "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Уфа, 1998).

Работа обсуждена в совместном заседании Башкирского отделения Всероссийского Общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, кафедр микробиологии, инфекционных заболеваний с курсом эпидемиологии, гистологии, гигиены, медицинской биологии и генетики, ГУП "Иммунопрепарат" (Уфа, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, из них 5 патентов на изобретение.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы и приложений. Работа изложена на 239 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 50 рисунков. Список литературы включает 427 источников (99 отечественных и 328 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Туйгунов, Марсель Маратович

выводы

1. Клинические штаммы бактерий рода Citrobacter фенотипически характеризуются свойствами патогенных вариантов (способность к адгезии, токсинообразованию, синтезировать ферменты агрессии, способность противостоять факторам неспецифической защиты макроорганизма), что позволяет отнести их к этиологически значимым.

2. Колонии этих бактерий морфологически характеризуются определенной формой, рисунком, макро- и микроструктурой бактериальных колоний, демонстрируют способность к клеточной дифференцировке и многоклеточной организации. В концентрических зонах колоний микробы преимущественно представлены клетками, образующими швермеры, с избыточным количеством жгутиков, не способных к делению. Высокоадгезивные штаммы бактерий рода Citrobacter имеют по периметру реснички длиной 110 - 420 нм и шириной 5,0 - 5,4 нм и для выявления которых необходимо использовать эритроциты птиц в реакции гемагглютинации.

3. Комплексное тестирование вирулентности бактерий рода Citrobacter на различных биологических моделях позволили отобрать штаммы, обладающие комплексом факторов патогенности, которые подтверждены молекулярно-генетическими методами, депонированы в ГИСК им. Л.А.Тарасевича и запатентованы (Патенты № №2105807 от 27.02.98, №2163263 от 20.02.01 , №21699768 от 27.06.01.)

4. Выявление у бактерий рода Citrobacter генетических фрагментов, определяющих патогенность и токсигенность идентичных с генами, входящих в состав "островов патогенности" E.coli, свидетельствует о едином генетическом механизме изменения патогенности и токсигенности и может использоваться для генетического мониторинга патогенного потенциала условно-патогенных энтеробактерий и эпидемиологического отслеживания тенденций его изменения.

5. Инструментом для выявления генетической гетерогенности бактериальных популяций Citrobacter, в случае необходимости получения изогенной пары штаммов, для эпидемиологической расшифровки вспышек инфекционных болезней, является использование метода случайной амплификации полиморфной бактериальной ДНК, который позволяет определить генетический профиль штамма и обнаружить изменения в генотипе.

6. В основе патогенетических механизмов инфекционных процессов, обусловленных LT-энтеротоксинпродуцирующими штаммами бактерий рода Citrobacter лежит плейотропное иммунотоксическое действие токсина, которое характеризуется подавлением антигенпрезентирующей и антигенпроцессинговой функции макрофагов к аллогенному и аутогенному антигену, снижением активности ферментов гексозомонофосфатного шунта перитонеальных фагоцитов. Иммунотоксичность токсина осуществляется ранней индукцией трансформирующего ростового фактора бета и гамма интерферона макрофагами.

7. В основе регуляции запрограммированной клеточной смерти популяций клеток селезенки лежит фактор некроза опухолей а, секретируемый нейтрофилами. В результате действия энтеротоксина Citrobacter наблюдается прекращение транскрипции мРНК TNF-a нейтрофилами, что сопровождается замедлением апоптоза этих клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рассмотрение патологии человека в рамках медицинской микробиологии свидетельствует о серьезных качественных и количественных изменениях в структуре инфекционной заболеваемости. Указанное предопределило интенсификацию исследования закономерностей функционирования системы "патоген-хозяин", исходя из которых установлено, что "инфекционное заболевание" на смысловом уровне не может быть описано только как сумма понятий "патогенность возбудителя" и "резистентность макроорганизма". Были получены убедительные доказательства "удивительной пластичности" составляющих системы "патоген-хозяин", лежащих в основе их сложных взаимоотношений и иллюстрирующих закон параллельной эволюции микро- и макроорганизма.

В качестве модели для соответствующих исследований механизмов взаимодействия в системе "патоген-хозяин" рассматриваются бактерии рода Citrobacter, поскольку темпы изменений их свойств, сопровождающиеся постоянным возрастанием роли этих микроорганизмов в патологии человека, весьма значительны.

Бактерии рода Citrobacter широко распространены в окружающей среде, в почве, в воде, а также выделяются из кишечника практически здоровых людей, некоторые исследователи относят их даже к естественной микрофлоре человека [36, 56]. Возможно, это может быть связано и с тем, что обнаружение бактерий рода Citrobacter при бактериальных микст инфекциях может иметь ряд несущественных в отдельности свойств, которые в ассоциации с другими представителями УПЭ определяет высокий их патогенетический потенциал.

Объектом исследования явились 92 клинических и 5 эталонных культур бактерий рода Citrobacter (С diversus №244, 256, С freundii №255, депонированные нами в ГИСК им J1.A. Тарасевича, штаммы С freundii №1489 и С.diversus №946, любезно предоставленные профессором В.М. Бондаренко (НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалея)).

Эпидемиологическая оценка выделенных клинических культур свидетельствовала о наиболее частом обнаружении, в 63,17% случаев, штаммов Citrobacter при кишечных инфекциях, 23,46% - гнойно-воспалительных и 11,89% при урологических заболеваниях.

По биохимическим признакам, исследованные культуры были типичными для Citrobacter, 73 из которых были отнесены к виду Citrobacter freundii, 17 - к Citrobacter diversus и 7 - к Citrobacter amalonaticus. Изучение питательных потребностей бактерий рода Citrobacter показало, что 69 штаммов были прототрофами, а 31 ауксотрофами, среди которых C.freundii составлял 34,4%, 14,2% и 33,3% - С. diversus и C.amalanaticus, соответственно. Нужно отметить, что все ауксотрофные штаммы Citrobacter нуждались в лейцине, большая потребность отмечалась к витамину В5 91,6% и В|2 - 66,7%., что, возможно, указывает на родовой дефект синтезирующих ферментов.

Серологический пейзаж исследуемых культур Citrobacter характеризовался тем, что наиболее часто встречались штаммы из серогруппы 022 (15 шт.), ЗаЗвЗс (8 шт.), по 5 штаммов из серогруппы 1а1в1с; 2а1в; 4а4в; 8а8в; 7а7вЗв1с; 21 а21 в; по три - 64в5в; 8а1с; 8а8с; по 2 штамма -12а 12в; 7а7сЗв1с; 15; по 1 - 16; 24; 7; 2; 32; 33; 37а37в37с; 38; 30; 28с; 10а9в; 17; 12а 12с; 19; 20; 41; 40а40в; 35; 42 серогруппы. Культуры, относящие к 022 серогруппе, наиболее часто выделялись при патологии желудочно-кишечного тракта и гнойно-воспалительных процессах, ЗаЗвЗс преимущественно от больных урологического профиля, что свидетельствует об их тропности к соответствующим клеткам хозяина.

Электронно-микроскопические исследования колоний Citrobacter, базировавшиеся на форме, рисунке, макро- и микроструктуре бактериальных колоний, свидетельствуют о переходе представлений от одноклеточности микроорганизмов к представлению о микробных колониях как целостных "сверхорганизмах". "Колонии" демонстрируют способность к клеточной дифференцировке и многоклеточной организации, о чем свидетельствует морфологическая и физиологическая гетерогенность входящих в её состав клеток. Морфологически бактерии рода Citrobacter представляли собой палочки длиной 1,5-4,0 мкм и шириной 0,5-0,7 мкм.

Изученные колонии характеризовались вертикальной слоистостью, помимо этого колониям микроорганизмов, растущих на плотных средах, свойственны также наличие секторных и концентрических зон. Сектора соответствуют генетически различающимся клонам, что находит своё отражение в их различной консистенции, форме, скорости роста, активности ферментов и др. Концентрические зоны отражают стадии "онтогенеза" бактериальных клеток - они соответствуют различным этапам программ индивидуального развития клеток. Если концентрическая зональность колонии сочетается с секторной, то у более быстро растущих секторов концентрические кольца оттянуты к краю, формирующем эти кольца, которые регулируются не в пространстве (путем взаимодействия соседних клеток), а во времени (пульсация "биологических часов"). В этих зонах микробы периодически формируют швермеры - т.е. клетки с избыточным количеством жгутиков и не способные к делению. Изучение ультраструктуры штаммов показало, что среднее число жгутиков клеток в этих зонах колеблется от 8 до 60-70.

Полученные данные о зависимости ритма "биологических часов" от плотности клеточной популяции, в частности, о связи между плотностью колоний и продолжительностью лаг-фазы перед появлением первой "волны" швермеров, указывает на наличие сложной системы "внутриколониальной коммуникации" бактерий рода Citrobacter spp.

В толще колоний, на электронограммах отпечатков Citrobacter spp. видно, что между клетками преимущественно существуют контакты двух типов: плотное слипание и контакты на концах. Межклеточные контакты формируются за счёт многообразных поверхностных структур, включая микрофибриллы, шишковидные выступы, инвагинаты клеточной стенки, гликокаликс, отражая "генетически детерминированную закономерность развития микробных популяций как саморегулирующихся многоклеточных систем". В зоне плотного слипания границы наружных мембран клеточных стенок трудно различимы. Через липидные слои их мембран видимо проходят соприкасающиеся белковые структуры, получившее называние "Байеровские зоны" [125]. По предположению некоторых исследователей, в результате соединения двух таких белковых структур образуется непрерывный водный канал, связывающий цитозоли двух взаимодействующих клеток. Отмечено наличие также в колониях системы воздухоносных микрополостей, "газовых баллонов" и "циркуляторной системы".

Сложная ультраструктура внешней поверхности бактериальной клетки характеризуется наличием определенных структур, ответственных за адгезивность бактерий к чувствительным клеткам хозяина. Адгезия бактерий играет важную роль в начальном этапе развития патоген-хозяинных взаимотношений. Определение фенотипического признака адгезивной активности в реакции гемагглютинации с использованием эритроцитов различных видов животных и птиц показало наличие специальных структур на поверхности бактериальных клеток, реагирующих и агглютинирующих эритроциты цыпленка в РГА, при этом 41 штамма давали Д-маннозочувствительную реакцию гемагглютинации и 29 -Д-маннозорезистентную. Выявленные штаммы, обладающие адгезивной активностью, изученной по Бриллису В.И. [12], коррелировали с "липкими" штаммами, изученными в РГА(>0,8), что свидетельствует о пригодности этих методических подходов для определения адгезивной активности Citrobacter .

Проведенные электронно-микроскопические исследования, с целью выяснения природы структур, ответственных за адгезивность Citrobacter spp., выявили наличие по периметру ресничек длиной 110 - 420 нм и шириной 5,0-5,4 нм у штаммов, способных вызывать реакцию гемагглютинации с эритроцитами птиц, тогда как неадгезивные клетки не имели их.

На этапе развития инфекционного процесса адгезированные бактериальные клетки начинают колонизировать эпителиальные поверхности входных ворот хозяина. При этом они встречаются с множеством защитных механизмов макроорганизма, имеющих секреторное начало, среди которых существенное значение отводится лизоциму, комплементу и др. В целях самосохранения бактериальные клетки располагают средствами дистанционного действия, направленными на инактивацию механизмов иммунного ответа организма. В этом отношении были изучены фенотипические признаки способности инактивировать лизоцим и лейкоцитарный интерферон (интерцидная активность). Исследования показали, что антилизоцимной активностью (АЛА) обладали 35 штаммов Citrobacter, среди которых 3 проявили высокую инактивирующую способность (концентрация >20 мкг/мл), 13 штаммов - в концентрации 10 мкг/мл, 11 штаммов - 5мкг/мл, 8 штаммов в концентрации 2 мкг/мл лизоцима. Тогда как, антиинтерцидной (АИА) активностью обладали 65 штаммов Citrobacter. Количественная характеристика АИА штаммов показала, что 11 из них могли инактивировать человеческий лейкоцитарный интерферон в концентрации 10 ЕД., 27 - в 5 ЕД., 10 - в 2 ЕД. и 17 штаммов -в 1 ЕД.

Среди изученных штаммов, 23 одновременно обладали как антилизоцимной, так и антиинтерцидной активностями, которые были преимущественно выделены при хронических воспалительных процессах различной локализации.

Колонизация эпителиальных поверхностей бактериальными клетками параллельно сопровождается секрецией веществ, относящихся к факторам, коррелирующим с патогенностью УПЭ, среди которых наиболее часто можно обнаружить аггрессины. Наличие их может быть использовано в качестве показателя потенциальной цитотоксичности, выделенных условно-патогенных энтеробактерий. Фенотипическая характеристика 97 штаммов Citrobacter показала, что 10 штаммов обладали а-гемолизином, 63 - имели в своем патогенном арсенале тнолзависимый гемолизин, 13 штаммов характеризовались энтерогемолитической активностью. Лецитиназная активность Citrobacter была выражена у 58 штаммов. Определение ДНКазы у Citrobacter свидетельствовало о её наличии у 24 (31,5%) штаммов C.freundii, 8 (47,05%) - С.diversus и 2 (28,5%) - C.amalonaticus. Необходимо отметить, что из 13 штаммов, обладающих высокой ДНКазной активностью, 11 были выделены при кишечных инфекциях, (серогруппы: 22, 4а4в, 1а1в1с и 8а8с; 9 случаев с диагнозом дисбактериоза кишечника) и 2 штамма - при гнойно-воспалительных процессах.

Способность бактерий продуцировать токсин тесным образом связана с патогенетической значимостью возбудителя при развитии ряда инфекционных заболеваний. Исследования, направленные на выявление способности Citrobacter вырабатывать токсины, немногочисленны и весьма противоречивы. Рутинным подходом определения токсигенности и вирулентности служат биологические пробы, которые, однако, имеют ряд недостатков, связанных с необходимостью наличия лабораторных животных, трудоемкостью, но, при этом наиболее полно отражают этиологическую значимость предполагаемого возбудителя. В связи с вышеуказанным, мы проводили тестирование клинических штаммов Citrobacter, используя модели "плантарного теста", "интраназального инфицирования" беспородных белых мышей и определение протистоцидной активности на токсигенность и вирулентность.

Плантарный тест" 97 клинических культур показал, что центрифугат 8 пьаммов давал отек опытной по сравнению с интактной лапкой мышей с разницей до 120 мг.

С целью выявления природы вещества, обуславливающего "отек лап" центрифугат 20-часовой бульонной культуры нагревали в водяной бане при 56° С и 85° С в течение 45 минут и вводили субплантарно. Гретый при 56°С центрифугат давал разницу между опытными и контрольными лапками в пределах от 25-40 мг, при 85° С - от 20 до 30 мг, что указывало на термолабильность токсического вещества.

Легочная модель является наиболее подходящим методом, определяющим вирулентность свежевыделенных штаммов, связанную с тем, что при заражении микроорганизмы легко могут проникать в кровь, вызывая сепсис, а также реально можно воспроизвести в лабораторных условиях, заранее не уточняя наличие фактора патогенности у возбудителя. К тому же, возможность интраназального инфицирования большого количества мышей позволяет определять динамику размножения бактерий через различные интервалы времени с момента введения возбудителя, а по времени гибели и количеству погибших животных довольно быстро можно установить степень вирулентности тестируемых бактерий [85].

Определение вирулентности среди 97 штаммов показало, что 11 из них проявляли высокую, 10 - среднюю и 13 - слабую вирулентность, а остальные 63 штамма оказались авирулентными.

Проведение исследований на биологических моделях экспериментальной инфекции требует значительного количества животных, что не всегда воспроизводимо в виду дороговизны исследований. В этой связи метод, предложенный для выявления степени патогенности дизентерийных палочек на модели инфузорий туфелек, вполне приемлем для определения патогенности УПЭ. Это связано, прежде всего с тем, что инфузории относятся к эукариотическим клеткам и могут бьпь также чувствительны к действию токсических веществ патогенных и условно-патогенных бактерий.

Время гибели простейших при воздействии на них различных штаммов Citrobacter оказалось неодинаковым. Изучение взаимодействия штаммов Citrobacter с инфузориями позволило подтвердить наличие у штаммов свойств, вызывавших токсическую пневмонию, дилатацию кишечника и "отек лапки". Анализ результатов показал, что 6 штаммов, вызвавшие гибель инфузорий в течение 30-90 сек., оказались способными давать "отек лап" и вызывали гибель более 50% взятых в опыт экспериментальных животных в течение 5 часов с момента интраназального инфицирования. Из 8 штаммов, вызвавших гибель инфузорий в течение 1,5-2,5 минут, 2 штамма оказались способными вызывать "отек лап" 75 мг и более, 3 штамма на мышах-сосунках давали дилатацию кишечника, и 3 штамма оказались продуцентами а-гемолизина и вызывали гибель более 50% животных в течение 18 часов в легочной модели. Из 11 штаммов, вызвавших гибель простейших в течение 3,5-5,5 минут, 8 - обладали слабой вирулентностью, среди которых 2 штамма продуцировали термостабильный энтеротоксин и 1 - энтерогемолизин. Авирулентные штаммы Citrobacter не вызывали гибель простейших.

Таким образом, изолируемые при инфекционных процессах различной локализации штаммы Citrobacter характеризуются свойствами, определящими их потенциальную способность выживать в условиях внутренней среды макроорганизма благодаря возможности противостоять факторам неспецифической резистентности. Это, на наш взгляд, может свидетельствовать о неслучайности их обнаружения при патологических состояниях.

Кроме того, у клинических штаммов Citrobacter in vitro и in vivo были выявлены свойства, свидетельствующие об их потенциальной патогенности. Представчяются значимыми данные парного корреляционного анализа результатов тестирования in vitro и in vivo патогенных и персистентных свойств клинических штаммов Citrobacter. у штаммов максимальные значения коэффициентов парной корреляции (>0,7) были получены при анализе результатов интраназального инфицирования, определения AJ1A, D-маннозорезистентной гемагглютинации, продукции ДНК-азы и энтерогемолизина. Патогенность штаммов Citrobacter spp. в плантарном тесте прямо коррелировала с продукцией а- и энтерогемолизина. Протистоцидная активность Citrobacter spp. могла быть связана со способностью культур продуцировать аггрессины (АЛА, лецитиназа, ДНКаза) (таб. 7.16).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Туйгунов, Марсель Маратович, 2003 год

1. Антипов А.Ю. Влияние экзотоксина токсического шока Staphylococcus aureus на процессы перекисного окисления липидов в животном организме: автореф. дис. канд.мед.наук. Ростов н/Д, 1993. - 27 с.

2. Ашмарин И.П. Статистические методы в микробиологии / И.П.Ашмарин,

3. A.А.Воробьев. JL: Медицина, - 1962. - 179 с.

4. Бабский В.Г. Явление самоорганизации у бактерий на клеточном и популяционном уровнях / В.Г.Бабский // Нелинейные волны. Динамика и эволюция. 1989. - С.299-303.

5. Балабанов М.В. Влияние фосфадена и унитиола на циклазную систему слизистой тонкой кишки кролика на экспериментальном сальмонеллезе / М.В.Балабанов, В.И.Мелихов, В.А.Юркиев // Журн. Микробиол. -1988. -№3. С.82-85.

6. Баланин Н.В. Энтеротоксигенность и нейраминидазная активность бактерий рода Citrobacter / Н.В.Баланин, Н.М.Юдицкая, И.В.Петер // Журн. Микробиол. -1984. №8. - С.32-34.

7. Бернасовская В.К. Условно-патогенные микроорганизмы и их этиологическое значение при острых кишечных инфекциях /

8. B.К.Бернасовская, Ю.А.Барштейн // Острые кишечные инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. Киев, 1984. - С.5-39.

9. Бернет Ф. Клеточная иммунология / Бернет Ф.; Пер. с англ. Маклера Л.Б. и др. -М.,-1971.-245 с.

10. Бисенова Н.М. Сочетанная продукция энтеротоксинов и MR-адгезинов штаммами цитробактер / Н.М.Бисенова, Ш.И.Сарбасова // Матер. V объед. съезда гиген. эпидемиол. микробиол. паразитол. и инфекц. Казахстана. -1991. Т.5. - С. 19-21.

11. Бисенова Н.М. Энтеротоксигенная активность цитробактер различного происхождения / Н.М.Бисенова // Матер. V объед. съезда гиген. эпидемиол. микробиол. паразитол. и инфекц. Казахстана. 1991. -Т.5. - С. 17-19.

12. Ю.Бондаренко В.М. Влияние генетических плазмид на развитие "бьющего" эффекта у энтеробактерий разных видов / В.М.Бондаренко, А.В.Голубев, И.В.Корягина // Журн. Микробиол.- 1983.- №9.- С.50-53.

13. П.Бондаренко В.М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса / В.М. Бондаренко // Журн. Микробиол. 1999. -№5. -С.34-39.

14. Брилис В.И. Методика определения адгезивного процесса микроорганизмов / В.И.Брилис, Т.А.Брилене, Х.П.Ленцер, А.А.Ленцер // Лаб. Дело. 1986. -№4. -С.210-212.

15. Брондз Б. Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании / Б.Д.Брондз.- М., 1987. -156 с.

16. Бухарин О.В. Антилизоцимный тест как маркер персистенции микроорганизмов / О.В.Бухарин, Б.Я.Усвяцов // Теоретическая и прикладная иммунология: Тез. докл. 1 всесоюзн. конф. -М., 1982. С.58-34.

17. Бухарин О.В. Бактерионосительство / О.В.Бухарин, Б.Я.Усвяцов. -Екатеринбург, 1996. С.78-89.

18. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий / О.В.Бухарин. М., 1999. -206 с.

19. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий: теория и практика / О.В.Бухарин // Журн. Микробиол. -2000. -№4. -С.4-7.

20. Вейсман И.Л. Введение в иммунологию / И.Л.Вейсман, Л.Е.Худ, У.Б.Вуд; Пер. с англ. Е.В.Тархавой. -М., -1983. 160 с.

21. Вертиев Ю.В. Бактериальные токсина и биотехнология / Ю.В.Вертиев // Микробиологические аспекты иммунобиотехнологии: Сб.трудов. -М., 1992. -С.24-32.

22. Вертиев Ю.В. Бактериальные токсины: биологическая сущность и происхождение / Ю.В. Вертиев // Журн. Микробиол. -1996. -№3. С.43-46.

23. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптоза клеток крови / Е.Б.Владимирская // Журн.Лаб.Медицины. 2001. - №4. - С.47-54.

24. Войно-Ясенецкая М.К. Опыт изучения дизентерейной инфекции у лабораторных животных / М.К.Войно-Ясенецкая // Журн. Микробиол. -1957. №4. - С.65-69.

25. Габидуллин З.Г. Биологическая характеристика штаммов Proteus, выделенных при инфекционных процессах различной локализации: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. -Саратов, 1990. 46 с.

26. Габрилович И.М. Тиолактивируемые гемолизины как фактор бактерий родов цитробактер и серраций / И.М.Габрилович, Р.Х.Гайрабеков, М.А.Шеожев, О.С.Якушенко // Персистенция бактерий. Куйбышев. -1994. -С.67-71.

27. Годзе Г.М. Серологическая характеристика бактерий рода цитробактер / Г.М.Годзе, Г.М.Чупрун // Острые кишечные инфекции. -Л., 1978. №2. -С.109-112.

28. Гордейко В.А. Потенциально патогенные бактерии в природе. /В.А. Гордейко. М., 1991. - С.75-86.

29. Дали М.В. Белковые токсины микробов / М.В.Дали, Н.Г.Фиш. М., 1980. -С. 170-180.

30. Дж. Миллер. Эксперименты в молекулярной генетике / ДЖ.Миллер. М.: Мир, 1976. 325с.

31. Домбровский A.M. Особенности представленных микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae, ассоциаций, выделенных из испражнений здоровых и больных сальмонеллезом детей / А.М.Домбровский, А.В. Бодрягина // Журн. Микробиол. 1986. - №12. - С.38-43.

32. Дьяченко А.Г. Особенности иммунного ответа при острых кишечных инфекциях, вызванных патогенными энтеробактериями / А.Г. Дьяченко, В.В. Липовская, П.А.Дьяченко // Журн. Микробиол. 2001. - №5. - С. 108-13.

33. Езепчук Ю.В. Патогенность как функция биомолекул / Ю.В.Езепчук. М.: Медицина, 1985. -145 с.

34. Иерусалимский И.Д. Физиология развития чистых бактериальных культур: Автореф. дис. . д-ра. биол. наук. М., 1952. 38 с.

35. Ильинских Н.Н. Цито1 енетический гомеостаз и иммунитет / Н.Н.Ильинских, И.Н.Ильинских, Е.Ф.Бочаров. Новосибирск: Наука, 1986. - 254 с.

36. Иммунология: в 3 т.: Пер. с англ / Под ред. У. Пола. М.: Мир, 1987. Т.З. 476 с.

37. К вопросу о роли бактерий рода Citrobacter в этиологии острых кишечных заболеваний / Костюковская О.Н., Гладкая Е.А., Бунин В.Т. и др. // Кишечные инфекции. -Киев, 1981. -№13. -С.74-77.

38. Кетлинский С. А. Эндогенные иммуномо ^ляторы / С. А.Кетлинский, А. С.Симбирцев, А. А.Воробьев. СПб., 1992. - 142 с.

39. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А.Кетлинский, Н.М Калинина // Иммунология. 1995. - №5. - С.30-44.

40. Кочорбаев Т.К. Изучение этиологического значения условно-патогенных микроорганизмов при остром аппендиците / Т.К. Кочорбаев, Т.А.Абдыкеримова // Проблемы клинической микробиологии в неинфекционной клинике. -Винница, 1983. С.60-61.

41. Кузнецов О.Ю. Структурно-функциональная организация колонии Shigella flexneri Rd / О.Ю.Кузнецов // Электронная микроскопия для исследования функциональных изменений структуры клетки при различных воздействиях. -М, 1988. С.89-92.

42. Кульберг А. Я. Молекулярная иммунология /А.Я.Кульберг М., 1985. -178с.

43. Летуновский А.В. Система перекисного окисления липидов в процессе дифтерийной интоксикации в эксперименте: автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1997. - 27 с.

44. Литвинова Е.И. Контаминация микроорганизмами растворов дезинфектантов и антисептиков / Е.Н.Литвинова // Актуальные проблемы нозокомиальных инфекций и лекарственной устойчивости микроорганизмов. -Минск, 1986. С.151-152.

45. Лыйв Х.Д. О лабораторной диагностики инфекционной диареи у грудных детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ташкент, 1973. 26 с.

46. Ляшенко В.А. Макрофаги в инфекционном процессе / В.А.Ляшенко // Иммунология. 1995. -№4. - С.48-52.

47. Мавзютов А.Р. Молекулярно-генетические основы токсигенности условно-патогенных представителей Enterobacteriaceae\ Автореф.дис. . д-ра. мед. наук. Челябинск, - 2001. - 44 с.

48. Маянский А.Н. Микробиология для врачей / А.Н.Маянский., -Н.Новгород, 1999,- 392с.

49. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрорфаге / А.Н.Маянский, Д.Н.Маянский Новосибирск: Наука, 1983. - 256 с.

50. Маянский Н.А. Апоптоз экссудативных нейтрофилов человека / Н.А.Маянский, М.И.Заславская, А.Н.Маянский // Иммунология. 2000. - №2. -С.11-13.

51. Мерков A.M. Санитарная статистика: (пособие для врачей) / A.M. Мерков, А.Е.Поляков. Л., 1974. - 384 с.

52. Методика определения адгезивного процесса микроорганизмов / В.И. Брилис, Т.А.Брилене, Х.П.Ленцер, А.А.Ленцер // Лаб. Дело. 1986. - №4. -С.210-212.

53. Механизмы активации патогенных бактерий в организме хозяина / Ю.М.Романова, Р.Х.Бошнаков, Т.В.Баскаков, А.Л.Гинцбург // Журн. Микробиол. 2000. - №4. - С.7-11.

54. Микроскопическая техника: Руководство / Под ред. Д.С. Саркисова и Ю.Л. Перова. М.: Медицина, 1996. - 544 с.

55. Мнацаканов С.Т. О выделении условно-патогенных энтеробактерий у детей раннего возраста / С.Т.Мнацаканов, М.Е.Когинян, Р.Г.Акопян // Журн. Микробиол. 1983. - №5. - С. 106-108.

56. Некоторые данные изучения биохимической характеристики штаммов родов Citrobacter и Hafnia и их идентификация в лабораторной практике / Калашникова Г.К., Леймане З.Я., Латышева К.А. и др. // Журн. Микробиол. -1976. №4.-С. 108-112.

57. Петров Р.В. Вклад иммунологии в развитие медико-биологических дисциплин / Р.В.Петров // Иммунология. 1999. - №1. - С.4-9.

58. Петровская В.Г. Микрофлора человека и патологии / В.Г.Петровская, О.П. Марко М.: Медицина, 1976. -213 с.

59. Петровская В.Г. Общие закономерности взаимодействия в системе паразит-хозяин и проблема смешанных инфекций / В.Г.Петровская // Журн. Микробиол, 1982. - №8. - С.24-31.

60. Петрус B.C. Характеристика бактерий рода Citrobacter, выделенных у здоровых детей и детей с различными острыми кишечными заболеваниями /

61. B.С.Петрус, Я.В.Мацюрак, А.И.Акопова // Журн. Микробиол. 1977. - №4.1. C.121-125.

62. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса: Руководство для врачей / В.И.Покровский, С.П.Гордиенко, В.И.Литвинов. М., 1993. - 308 с.

63. Полоцкий Ю.Е. Адгезивность, инвазивность и энтеротоксигенность возбудителей кишечных инфекций / Ю.Е.Полоцкий, Т.А.Авдеева // Журн. Микробиол. 1981. - №5. - С.23-32.

64. Попоуляционно-генетические аспекты микробиологического фенотипа кишечника здорового человека / А.А.Воробьев, Ю.В.Несвижский, Е.В.Буданова, Л.О.Иноземцев // Журн. Микробиол. 1995.- №4. - С.30-35.

65. Продукция медиаторов восапаления перитонеальными клетками мышей в условиях сочетанного воздействия стафилококкового энтеротоксина и липополисахарида / Е.В.Рябченко, О.Н.Щегловитова, В.М.Бондаренко, Ю.В.Езепчук // Журн. Микробиол. 1999. - №6. - С.21-4.

66. Рагинская В.Н. Антигенная структура и О-антигенные связи бактерий рода Citrobacter / В.Н.Рагинская // Журн. Микробиол. 1973. - №6. - С.78-83.

67. Рагинская В.Н. Бактерии Citrobacter diversus классификация, положение, роль в патологии / В.Н.Рагинская, А.П.Багуро, М.Б.Лифшиц // Журн. Микробиол. 1980. - №12. - С.36-39.

68. Садыкова А.Ф. Совершенствование и стандартизация методов оценки специфической активности противосинегнойных иммунопрепаратов: Автореф. дис. . канд. биол. наук Уфа, 1997. - 25 с.

69. Сарбасова Ш.И Серологические и бактериологические показатели при экспериментальной кишечной цитробактер инфекции / Ш.И. Сарбасова Н Матер. V объед. съезда гиген. эпидемиол. микробиол. паразитол. и инфекц. Казахстана. 1991. - Т.5. - С. 17-19.

70. Сарбасова Ш.И. Принципы лабораторной диагностики кишечной цитробактер-инфекции: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Алматы, -1993. 42с.

71. Сергеев П.В. Очерки биохимической фармокологии / П.В.Сергеев, П.А.Галенко-Ярошевский, Н.Л.Шимановский -М. 1996. 384 с.

72. Соколов В.Ю. Антиинтерфероновая активность микроорганизмов /

73. B.Ю.Соколов // Персистенция микроорганизмов. -Куйбышев, 1990. С.83-93.

74. Соколова К.Я. Методика оценки состояния микрофлоры толстой кишки с использованием ЭВМ / КЛ.Соколова, И.В.Шутова, А.Н.Коровенков // Журн. Микробиол. 1988.-№11.-С. 11-16.

75. Соколова Н.А. Обнаружение патогенных свойств у почвенных азотофиксирующих энтеробактерий / Н.А.Соколова, В.А.Лаврова // Журн. Микробиол. 1991. - №12. - С. 13-14.

76. Способ определения энтеротоксигенности кишечных палочек на мышах-сосунках: Методические рекомендации. Л., 1980. - 54 с.

77. Способность штаммов Citrobacter freundii, выделенных при острых кишечных инфекциях и LT-энтеротоксинобразованию / В.М.Бондаренко, М.Т.Тимофеева, С.А.Колесников и др. // Журн. Микробиол. 1986. - №12.1. C.27-29.

78. Теблоева Л.Т. Микробиологическая диагностика пиелонефрита у детей / Л.Т.Теблоева, М.В.Цванг // Проблемы клинической микробиологии в неинфекционной клинике. -М., 1983. -С.38-99.

79. Тимаков В.Д. Биологические и генетические характеристики бактерий рода Shigella / В.Д.Тимаков, В.Г.Петровская, В.М.Бондаренко. М., 1980. 210 с.

80. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А.Тотолян, И.С.Фрейдлин. -СПб.: Наука, 2000.-231 с.

81. Уваров В.Д. Биохимические механизмы развития токсических эффектов в условиях экспериментальной эндотоксинемии: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ростов н/Д, 1991.- 25 с.205

82. Фрейдпин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С.Фрейдлин // Иммунология. 1995. -№4. - С.44-48.

83. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. 2000. - №1. - С.61-64.

84. Характеристика функциональной активности нейтрофилов крови человека с помощью реакции восстановления нитросинего тетразолия / А.Н.Маянский, М.Е.Виксман, П.Н.Котельников, И.В.Молчанова // Журн. Микробиол. 1977. - №6. - С.108-110.

85. Характеристика штаммов родов Proteus, Klebsiella Enterobacter и Citrobacter, выделенных при уроифекциях / Петровская В.Г., Бондаренко В.М., Маринова Р. и др. // Журн. Микробиол. 1983. - №8. - С.25-31.

86. Шагинян И.А. Геномный полиморфизм в решении фундаментальных и прикладных проблем микробиологии и эпидемиологии / И.А.Шагинян // Журн. Микробиол. 1996. -№3. - С.21-24.

87. Шапиро Дж.А. Бактерии как многоклеточные организмы / Дж.А.Шапиро // В мире науки. 1988. - № 8. - С.46-54.

88. Энтеротоксигенная способность гемолизинпродуцирующих штаммов протеев, выделенных при острых кишечных инфекциях у детей / Габидуллин З.Г., Батыршин Р.А., Жукова С.Л. и др. // Журн. Микробиол. 1990. - №6. -С.49-53.

89. Якушенко О.С. Тиолзависимая геиолитическая активность и ее значение для проявления вирулентности у цитробактер: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1989.-29 с.

90. Ярилин А.А Интерлейкин 7 и другие лимфопоэтины / А.А.Ярилин // Иммунология. - 2000. - №1. - С.4-11.

91. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа / А.А. Ярилин // Иммунология. 1999. - №1. - С. 17-24.

92. A distinct array of proinflammatory cytokines is expressed in human colon epithelial cells in response to bacterial invasion / H.C. Jung, L. Eckmann, S.K. Yang et al. // J. Clin. Invest. 1995. -Vol.95. -P.55- 65.

93. A genetic locus of enterocyte effacement conserved among diverse enterobacterial pathogens / Т.К. McDaniel, K.G. Jarvis., M.S. Donnenberg, J.B. Kaper// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995. -Vol.92. -P. 1664-8.

94. A genetic locus of enteropathogenic Escherichia coli necessary for the production of attaching and effacing lesions on tissue culture cells / A.E. Jerse, J. Yu, B.D. Tall, J.B. Kaper// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1990. -Vol.87. -P.7839-43.

95. A novel protein that interacts with the death domain of Fas/Apo-1 contains a sequence motif related to the death domain / M.P. Boldin, E.E. Varfolomeev, Z. Pancer et al. //J. Biol. Chem. -1995. -Vol.270. -P.7795-8.

96. A tiol-activated hemolysin in gram-negative bacteria / J. Albesa, L.J. Barberis, M.C. Pajaro et al. // Can. J. Microbiol. -1985. -Vol.31. -P.297-300.

97. Abraham S.N. Mast cells in infection and immunity / S.N. Abraham, R. Malaviya // Infect. Immun. -1997. -Vol.65. -P.3501-08.

98. Activation of the sphingomyelin signalling pathway in intact EL-4 cells and in a cell-free system by IL-lp / S. Mathias, A. Younes, C.C. Kan et al. // Science. -1993.-Vol.259.-P.519-22.

99. Aktories K. Rho proteins: targets for bacterial toxins / K. Aktories // Trends Microbiol. -1997. -Vol.5. -P.282-8.

100. Aldova E. Biochemicke znaky Citrobacter sedlakii / E. Aldova, J. Schindler, A. Nemec // Epidemiol. Mikrobiol. Immun. -1995. -Vol.44. -P.57-64.

101. An Apaf-1 cytochrome с multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase 9 / H. Zou, Y. Li, X. Liu, X. Wang // J. Biol. Chem. -1999. -Vol.274. -P. 11549-56.

102. Analysis of cases with liver abscess following transcatheter arterial chemoembolization "TAE" for malignant hepatic tumors / H. Ishikawa, T. Kanai, T. Ono et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1994. -Vol.21. -P.2233-6.

103. Apoptosis of human intestinal epithelial cells after bacterial invasion / J.M. Kim, L. Eckmann, T.C. Savidge et al. //J. Clin. Invest. -1998. -Vol.102. -P. 181523.

104. Apoptosis of mouse dendritic cells is triggered by listeriolysin, the major virulence determinant of Listeria monocytogenes / C. Guzman, E. Domann, M. Rohde et al. // Mol. Microbiol. -1996. -Vol.20. P. 119-26.

105. Appleton I. Induction of cyclo-oxygenase and nitric oxide synthase in inflammation /1. Appleton, A. Tomlinson, D.A. Willoughby // Adv. Pharmacol. -1996. -Vol.35.-P.27-78.

106. Austyn J.M. Dendritic cells / J.M. Austyn // Curr. Opin. Hematol. 1998. -Vol.5.-P.3-15.

107. Bacteremia due to Citrobacter species: significance of primary intraabdominal infection / C.C. Shih, Y.C. Chen, S.C. Chang et al. // Clin. Infect. Dis. -1996. -Vol.23. -P.543-9.

108. Bacterial DNA and immunostimulatory CpG oligonucleotides trigger maturation and activation of murine dendritic cells ! T. Sparwasser, E.S. Koch, R.M. Vabulas et al. // Eur. J. Immunol. 1998. -Vol.28. -P.2045-54.

109. Bacterial evasion of host immune defense: Yersinia enterocolitica encodes a suppressor for tumor necrosis factor alpha expression / H.U. Benseher, F. Rodel, A. Forsberg, M. Rollingholf// Infect. Immun. -1995. -Vol.63. -P.1270-77.

110. Bacterial invasion of fibroblasts induces interferon production / C.B. Hess, D.W. Neisel, Y.J. Cho, G.R. Klimpel // J. Immunol. -1987. -Vol.138. -P.3949-53.

111. Banchereau J. Dendrtitic cells and the control of immunity / J. Banchereau, R.M. Steinman // Nature. 1998. -Vol.392. -P.245-52.

112. Barrow P.A. Invasion of Vero cells by Salmonella species / P.A. Barrow, M.A. Lovell // J. Med. Microbiol. -1989. -Vol.28. -P.59-67.

113. Bauer M.E. Characterization of an RTX toxin Enterohemorrahagic Escherichia coli 0157:H7 / M.E. Bauer, R.A. Welch // Infect. Immun. -1996. -Vol.64. -P 167-75.

114. Bayer M.E. Membrane biogenesis / M.E. Bayer. N.Y., 1975.-427 p.

115. Bergey's manual of systematic bacteriology / Eds N.R. Kreig, J.G. Holt. 9-th ed. - Baltimore: Williams and WilkinsCo., i984. - Vol.1. -P.409-588.

116. Bhakdi S. Tranum-Jensen J. Alpha-toxin of Staphylococcus aureus / S. Bhakdi, J. Tranum-Jensen // Microbiol. Rev. 1991. - Vol.55. - P.733-751.

117. Biochemical identification of Citrobacteria in the clinical laboratory / J.M. Janda, S.L. Abbott, W.K. Cheung, D.F. Hanson // J. Clin. Microbiol. -1994. -Vol.32. -P. 1850-4.

118. Biochemical pathway of caspase activation during apoptosis /1. Budihardjo, H. Oliver, M. Lutter et al. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1999. - Vol.15. -P.269-90.

119. Bouvet J.P. Diversity of antibody-mediated immunity at the mucosal barrier / J.P. Bouvet, V.A. Fischetti // Infect. Immun. -1999. -Vol.67. -P.2687-91.

120. Boyd E.F. Chromosomal regions specific to the pathogenic isolates of Escherichia coli has a phylogenetically clustered distribution / E.F. Boyd, D.L. Hard // J. Bacterid. -1998. -Vol.180. -P. 1159-65.

121. Brumfitt W. Evidence for an schowing in trimethoprim resistance during 1981 a comparison with earlier years / W. Brumfitt, M.T. Ramilton-Wilier, A. Wood // J. Antimicrob. Chemother. -1983. -Vol.11. -P.503-9.

122. Byrne B. Expression of Legionella pneumophila virulence traits in response to growth conditions / B. Byrne, M.S. Swanson // Infect. Immun. -1998. -Vol.66. -P.3029-34.

123. Carriage of Citrobacter diversus among young children in Baltimoro / J.G. Morris, B.D. Tall, K.E. Kotloff, B. Sechter // Pediatr. Infect. Disease J. -1988. Vol.7. -P.294-6.

124. Casadevall A. Host-pathogen interactions: basic concepts of microbial commensalisms, colonization, infection, and disease / A. Casadevall, L.A. Pirofski // Infect. Immun. -2000. -Vol.68. -P.6511-8.

125. Casadevall A. Host-pathogen interactions: redefine the basic concepts of virulence and pathogenicity / A. Casadevall, L.A. Pirofski // Infect. Immun. -1999. -Vol.67.-P.3703-13.

126. Caux C. Recent advances in the study of dendritic cells and follicular dendritic cells / C. Caux, Y. Lui, J. Banchereau // Immunol. Today. -1995. -Vol.16. -P.2-4.

127. CCR6, a CC chemokine receptor that interact with macrophage inflammatory protein 3a and is highly expressed in human dendritic cells / D.R. Greaves, W. Wang, D.J. Dairaghi et al. // J. Exp. Med. 1997. -Vol.186. -P.837-44.

128. CD Id is involved in T cell-intestinal epithelial cell interactions / A. Panja, R.S. Blumberg, S.P. Balk, L. Mayer // J. Exp. Med. -1993. -Vol.178. -P. И15-9.

129. Chang H.Y. Proteases for cell suicide: functions and regulation of caspases / H.Y. Chang, X. Yang // Microbiol. Mol. Biol. Rev. -2000. -Vol.64. -P.821-46.

130. Chen Y. Apoptosis induced by bacterial pathgens / Y. Chen, A. Zychlinsky // Microb. Pathogen. -1994. -Vol.17. -P.203-12.

131. Chloride secretory mechanism induced by prostaglandin El in a colonic epithelial cell line / A. Weymer, P. Huott, W. Liu et al. // J. Clin. Invest. -1985. -Vol.76.-P. 1828-36.

132. Cholera toxin increases IL-6 synthesis and decreases TNF-a production by rat peritoneal mast cells / L. Leal-Berumen, D.P. Snider et al. // J. Immunol. -1996. -Vol.156. -P.316-21.

133. Cisneros-Garcia N. Acute gastric distensu ,!ne to sepsis in a newborn infant / N. Cisneros-Garcia, I. Rodriguez-Balderrama // Bol. Med. Hosp. Infant. Мех. -1993.-Vol.50-P.406-9.

134. Citrobacter diversus ventriculitis and brain abscesses in an adult / L. V. Booth, J.D. Palmer, J. Pateman, A.C. Tuck // J. Infect. -1993. -Vol.26. -P.207-9.

135. Citrobacter emphysematous pyelonephritis in a tuberculous kidney caused by citrobacter. A case report in a diabetic patient / C. Fischer, M. Kallerhoff, W. Weidner, R.H. Ringert // Ann. Urol. Paris. -1996. -Vol.30. -P. 108-11.

136. Citrobacter infections in humans: expression at the Seattle Veterans. Administration Medical Center and a review of the literature / B.A. Lipsky, E.W. Hook, A.A. Smith, J.J. Plorole // Rev. Infect. Diseases. -1980. -Vol.2. -P.746-60.

137. Citrobacter pericarditis secondary to a subphrenic abscess / R. Wesley-Farr, R.A.Khakoo, L.P.Maxwell, R.C.Hill // Clin. Infect. Dis. -1994. -Vol.18. -P.838-9.

138. Civen R. Peritonsillar abscess, retropharyngeal abscess, mediastinitis, and nonclostridial anaerobic myonecrosis: a case report / R. Civen, M.L. Vaisanen, S.M. Finegold//Clin. Infect. Dis. -1993. -Vol.16. -P.S299-S303.

139. Clonal spreading of a multidrug resistance Citrobacter freundii strain at a neonatal intensive care unit / B. Gericke, E Dinger, D. Heuck et al // Zentralbl. Hyg. Umweltmed. -1993 -Bd.194. -S.540-52.

140. Collier R.J. // ADP-ribosylating toxins and g proteins / Eds. J. Moss, M. Vaughan. Washington: Am Soc Microbiol., 1990. -P.3-19.

141. Complement receptors promote the phagocytosis of bacteria by rat peritoneal mast cells / A. Sher, A. Hein, G. Maser, J.P. Caulfield // Lab. Invest. -1979. -Vol.41. -P.490-99.212

142. CpG motifs induce Langerhans cell migration in vivo / E. Ban, L. Dupre, E. Hermann et al. // Int. Immunol. 2000. -Vol.12. -P.737-45.

143. Crane J.K. Host cell death due to enteropathogenic Escherichia coli has features of apoptosis / J.K. Crane, M. Majumdar, D.F. Pickhardt // Infect. Immun. -1999. -Vol.67. -P.2575-84.

144. Crystal structure of the cell-binding В oligomer of vero-toxin-1 from E.coli / P.E. Stein, A. Boodhoo, G.T. Tyrell et al. // Nature. -1992. -Vol.355. -P.748-50.

145. Crystal structure of the holotoxin from Shigella dysenteries at 2.5 A resolution / M.E. Frasier, M.M. Chernaia, Y.V. Kozlov, M.N. James // Nature Structural Biol.-1994.-Vol.1.-P.59-64.

146. Cullmann W. Comparative evaluation of orally active antibiotics against community-acquired pathogens: a multi-center study in five Mediterranean countries / W. Cullmann // J. Chemother. -1995. -Vol.7. -P.21-5.

147. Cushing A.H. Serum immune response to carriage of toxigenic fecal bacteria with and without diarrhea / A.H. Cushing // Dev. Biol. Stand. -1983. -Vol.53. -P. 107-11.

148. Cytotoxicity-dependent APO-1 (FAS/CD95)-associated proteins from a death-inducing signalling complex (DISC) with the receptor / F.C. Kischkel, S. Hellbardt, I. Behmann et al. // EMBO J. 1995. -Vol.14. -P.5579-88.

149. Deletions of chromosomal regions coding for fimbriae and hemolysins occur in vitro and in vivo in various extraintestinal Escherichia coli isolates / J. Hacker, L. Bender, M. Ott et al. // Microb. Pathog. -1990. -Vol.8. -P.213-25.

150. Dendritic cells: Immunological sentinels with a central role in health and disease / L.H. Stockwin, D. McGonagle, I. Martin, E. Blair // Immunol. Cell Biol. -2000. -Vol.78. -P.91-103.

151. Denis M. Interleukine-2 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulate growth of a virulent strains Escherichia coli / M. Denis, D. Campbell, E.O. Gregg // Infect. Immun. -1991. -Vol.59. -P. 1853-6.

152. Detection of Escherichia coli and identification of enterotoxigenic strains by primer-directed enzymatic amplification of specific DNA sequences / U. Candrian, B. Furrer, Ch. Hofelein et al. // Int. J. Food Microbiol. -1991. -Vol.12. -P.339-52.

153. Di Giovine F.S. Immunoregulatory cytokines / F.S. Di Giovine, J.B. Mee, G.W. Duff. // Therapeutic modulation of cytokines // Eds. B. Henderson, M.W. Bodmer. CRC London Press, 1996. - P.38-65.

154. Differential and regulated expression of C-X-C, C-C and C-chemokines by human colon epithelial cells / S.K. Yang, L. Eckmann, A. Panja, M.F. Kagnoff// Gastroenterology. 1997. - Vol. 113. - P. 1214-23.

155. Differential cytokine expression by human intestinal epithelial cell lines: regulated expression of interleukin 8 / L. Eckmann, H.C. Jung, C. Schirer-Maly et al.//Gastroenterology 1993 -Vol 105.-P. 1689-97.

156. Differential induction of programmed cell death in CD8( 1) and CD4( 1) T cells by the В subunit of cholera toxin / B. Yankelevich, V.A. Soldatenkov, J. Hodgson et al. // Cell. Immunol. -1996. -Vol. 168. -P.229-34.

157. Differential regulation ofglycosphingolipid biosynthesis in phenotypical-ly distinct Burkitt's lymphoma cell lines / S. Taga, M. Mangeney, T. Tursz, J. Wiels // Int. J. Cancer. -1995. -Vol.61. -P.261-7.

158. Ding W.X. Critical role Species and mitochondrial permeability transition in microcystin-induced rapid apoptosis in rat hepatocytes / W.X. Ding, H.M. Shen, C.N. Ong // Hepatology. -2000. -Vol.32. -P.547-55.

159. Dinges M.M. Exotoxins of Staphylococcus aureus / M.M. Dinges, P.M. Orwin, P.M. Schlievert // Clin. Microbiol. Rev. -2000. -Vol.13. -P.16-34.

160. Divergent induction of apoptosis and IL-8 secretion in HT-29 cells in response to TNF-a and ligation of Fas antigen / M.T. Abreu-Martin, A. Vidrich, D.H. Lynch, S.R. Targan // J. Immunol. -1995. Vol.155. -P.4147-54.

161. DNA-based diagnostic tests for Salmonella species targeting agfA, the structural gene for thin, aggregative fimbriae / J.L. Doran, S.K. Collinson, J. Burian et al. // J. Clin. Microbiol. -1993. -Vol.31. -P.2263-73.

162. Dressier K.A. Tumor necrosis factor-a activates the sphingomyelin signal transduction pathway in a cell-free system / K.A. Dressier, S. Mathias, R.N. Kolesnick // Science. 1992. -Vol.255. -P. 1715-8.

163. Eberhart C.E. Eicosanoids and the gastrointestinal tract / C.E. Eberhart, R.N. Dubois // Gastroenterology. 1995. -Vol.109. -P.285- 301.

164. Eckmann L. Epithelial cells secrete the chemokine interleukin-8 in response to bacterial entry / L Eckmann, M.F Kagnoff, J. Fierer // Infect. Immun. 1993. -Vol.61.-P.4569-74.

165. Effect of interleukin-10 on dendritic cell maturation and function / T.De Smedt, M. Van Mechelen, G. De Becker et al. // Eur. J. Immunol. -1997. -Vol.27. -P. 1229-35.

166. Effect of Staphylococcal enteroxins on human neutrophil functions and apoptosis / D.A Moulding, C. Walter, A. Hart, S.W. Edwards // Infect. Immun. -1999. -Vol.67. -P.2312-18.

167. Enhancement of growth of virulent strains of Escherichia coli be interleukine-1 / R. Porat, B.D. Clark, S.M. Wolf, C.A. Dinarello // Scince. -1991. -Vol.254. -P.430.

168. Enterohemolysin, a new type hemolysin produced by some strains of enteropathogenic E.coli (EPEC) / L. Beutin, J. Prada, S. Zamermann et al. // Zbl. Bakt. Hyg. A. -1988. -Bd.267. -S.576-88.

169. Epistatic and independent functions of caspase-3 and Bcl-xL in developmental programmed cell death / K.A. Roth, C.Y. Kuan, T.F. Haydar et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. -Vol.97. -P.466-71.

170. Epithelial glycosphingolipid expression as determinant of bacterial adherence and cytokine production / M. Svensson, R. Lindstedt, N. Radin, C. Svanborg // Infect. Immun. 1994. -Vol.62. - P. 4404-10.

171. Epitope maps of the Escherichia coli heat-labile toxin В subunit for development of a synthetic oral vaccine /1. Takahashi, H. Kiyouo, R.J. Jackson et al. // Infect. Immun. -1996. -Vol.64. -P. 1290-8.

172. Evalution of Apaf-1 and procaspases -2, -3, -7, -8, and -9 as potential prognostic markers in acute leukemia / P.A. Svingen, J.E. Кагр, S. Krajewski et al. // Blood. -2000. -Vol.96. -P.3922-31.

173. Evidence for two types of cytotoxic necrotizing factor in human and animal clinical isolates of Escherichia coli / J. DeRycke, E.A. Gonzalez, J. Blanco et al. // J. Clin. Microbiol. -1990. -Vol.28. -P.694-9.

174. Examination of colonies and stool blots for detection of enteropathogens by DNA hybridization with eight DNA probes / P. Echeverria, D.N. Taylor, J. Seriwatana et al. // J. Clin. Microbiol. -1989. -Vol.27. -P.331-4.

175. Excision of large DNA regions termed pahigenicity island from tRNA-specific loci in the chromosome of an Escherichia coli wild-type pathogen / G. Blum, M. Ott, A. Lischewski et al. // Infect. Immun. -1994. -Vol.62. -P.606-14.

176. Expression and polarization of intercellular adhesion molecule-1 on human intestinal epithelia: consequences for CDllb/ CD18-mediated interactions with neutrophils / C.A. Parkos, S.P. Colgan, M.S. Diamend et al. // Mol. Med. 1996. -Vol.2. -P.489-505.

177. Expression of Burkitt lymphoma-associated antigen (defined by the monoclonal antibody 38.13) on both normal and malignant germinal-centre В cells / L.J. Murray, J.A. Habeshaw, J. Wiels, M.F. Greaves // Int. J. Cancer. -1985. -Vol.36 -P.561-5.

178. F17-lake fimbriae from an invasive Eschirichia coli strain producing cytotoxic necrotizing factor type 2 toxin / E.L. Mazouari, K.E. Oswald, J.R. Hernalsteens et al. // Infect. Immun. -1994. -Vol.60. -P.2800-7.

179. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis / A.M. Chinnalyan, K. O'Rourke, M. Tewari, V.M. Dixit//Cell. -1995. -Vol.81. -P.505-12.

180. Faleiro L. Caspases disrupt the nuclear-cytoplasmatic barrier / L. Faleiro, Y. Lazebnik//J. Cell. Biol. -2000. -Vol.151. -P.951-60.

181. FAP-1: a protein tyrosine phosphotase that associates with Fas / T. Sito, S. Irie, S. Kitada, J.C. Reed // Science. -lf Vol.268. -P.411-5.

182. FimH adhesin of type 1 pili is assembled into a fibrillar tip structure in the Enterobacteriaceae / C.H. Jones, J.S. Pinkner, R. Roth et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995. -Vol.92. -P.2081-5.

183. Fujii T. Coexisting respiratory tract infection and bacteremia or sepsis caused by the same bacterium / T. Fujii, Y. Inoue, S. Sacata et al. // Kansenshogaku. Zasshi. -1994. -Vol.68. -P.217-25.

184. Functional conservation of the Salmonella and Shigella effectors of entry into epithelial cells / D. Hermant, R. Menard, N. Arricau et al. // Mol. Microbiol. -1995.-Vol.17. -P.781-9.

185. Galan J.E. Interactions of Salmonella with host cells: encouters of the closest kind / J.E. Galan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. -Vol.95. -P. 14006-8.

186. Gao L.Y. Activation of caspase 3 during Legionella pneumophila induced apoptosis / L.Y. Gao, Y.A. Kwaik // Infect. Immun. -1999. -Vol.67. -P.4886-94.

187. Garbers D.L. Guanylyl cyclase receptors and their endocrine, paracrine and autocrine ligands /minireview/ D.L. Garbers // Cell. -1992. -Vol.71. -P. 1-4.

188. Genetic and biochemical characterization of Citrobacter rodentium / D.B. Schauer, B.A. Zabel, I.F. Pedraza et al.// J. Clin. Microbiol. -1995. -Vol.33. -P.2064-8.

189. Germain R.N. The biochemistry and cell biology of antigen processing and presentation / R.N. Germain, D.H. Margulies // Annu. Rev. Immunol. -1993. -Vol.11.-P.403-50.

190. Ghetie M.A. Immunotoxins for the treatment of B-cell lymphomas / M.A. Ghetie, V. Ghetie, E.S. Vitetta H Mol. Med. -1997. -Vol.3. -P.420-7.

191. Gillispie D. S. A quantitative assay for DNA/RNA hybrids with DNA immobilized on a membrane / D. Gillispie, S. Spiegelman // J. Mol. Biol. -1965. -Vol.12.-P.829-842.

192. Gin-63 of Rho is deamidated by Escherichia coli cyto-toxic necrotizing factor-1 / G. Schmidt, P. Sehr, M. Wilm et al. // Nature. -1997. -Vol.387. -P.725-9.

193. Giron J.A. Characterization of fimbriae produced by enteropathogenic Eschirichia coli / J.A. Giron, A.S. Yho, G.K. Schoolnik // J. Bacteriol. -1993. -Vol.175. -P.7391-403.

194. Glycoprotein receptors for a heat-stable enterotoxin "STh" produced by enterotoxigenic Escherichia coli / T. Hirayama, A. Wada, N. Ywata et al. // Infect. Immun. -1992. -Vol.60. -P.4213-20.

195. Gram-negative enteric bacillary meningitis: a twenty-one-year experience / M. Unhanand, M.M. Mustafa, G.H. McCracken, J.D. Nelson // J. Pediatr. -1993. -Vol.122.-P. 15-21.

196. Guarino F. Citrobacter freundii produced an 18-aminoacid heat-stable enterotoxin identical to the 18-aminoacid E.coli heat-stable enterotoxin STIa / F. Guarino, R. Gianella, M.R. Thompson // Infect. Immun. -1989. -Vol.236. -P.649-52.

197. Hansen J.B. Isolation of large bacterial plasmids and characterization of the P2 incompatibility group plasmids pMGl and pMG5 / J.B. Hansen, R.N.Olsen // J. Bacteriol.-1978 -Vol 135 -P 227-38.

198. Harnett M.M Analysis of G-proteins regulating signal transduction pathways. / M.M. Harnett// Methods Mol. Biol. -1994. -Vol.27. -P. 199-211.

199. Harrington D.J. Bacterial collagenases and collagen-degrading enzymes and their potential role in human disease / D.J. Harrington // Infect. Immun. -1996. -Vol.64. -P. 1885-91.

200. Harshey R.M. Bees aren't the only ones: swarming in Gram-negative bacteria / R.M. Harshey // Mol. Microbiol. -1994. -Vol.16. -P.389-94.

201. Hauser A.R. Pseudomonas aeruginosa induced type -IH-secretion mediated apoptosis of macrophages and epithelial cells / A.R. Hauser, J.N. Engel // Infect. Immun. -1999. -Vol.67. -P 5530-37.

202. Heat-stable enterotoxin of E.coli in vitro effects on guanilate cyclase activity cyclic GMP concentration and ion transport in small intestine / M. Field, L.H.

203. Grof, W.J. Laird, P.L. Smith // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1978. -Vol.75. -P.2800-4.

204. Hemolysin-Positive Enteroaggregativ? and Cell-Detaching Escherichia coli Strains Cause Oncosis of Human Monocytt-Derived Macrophages and Apoptosis of Murine J774 Cells / C.F. Prada, B.D. Tall et al. // Infect.Immun. -1998. -Vol.66. -P.3918-24.

205. Henderson B. Are bacterial exotoxins cytokine network regulators? / B. Henderson, M. Wilson, B. Wren // Trends Microbiol. Sci. -1997. -Vol.5. -P.454-58.

206. Henderson B. Bacterial induction of cytokines: beyond LPS / B. Henderson, M. Wilson // Cytokine. -1996. -Vol.8. -P.269-82.

207. Hervat R.C. Pseudomonas aeruginosa alkaline protease degrades human gamma interferon and inhibits its bioactivity / R.C. Hervat, M.J. Parmely // Infect. Immun. -1988. -Vo! 56. -P.2925-32.

208. Holmgren J. Action of cholera toxin and the prevention and treatment of cholera / J. Holmgren // Nature -1981.-Vol 292 -P.413-7

209. Holmgren J. Cholera toxin and cholera-B subunit as oral mucosal adjuvant and antigen vector systems / J. Holmgren, N. Lycke, C. Czerkinsky // Vaccine. -1993. -Vol.11.-P. 1179-84.

210. Homologs of the shigella IpaB and IpaC invasins are required for Salmonella typhimurium entry into cultured epithelial cells / K. Kaniga, S. Tucker, D.Trol linger, J.E. Galan //J. Bacteriol. -1995. -Vol.177. -P.3965- 71.

211. Human colon cancer cells express ICAM-1 in vivo and support LFA-1-dependent lymphocyte adhesion in vitro / C.P. Kelly, J.C. O'Keane, F. Orellana et al. // Am. J. Physiol. 1992. -Vol.263. -P.864- 70.

212. Identification of sphingomyelin turn-over as an effector mechanism for the action of TNFa and IFNy. Specific role in cell differentiation / M.Y. Kim, C. Linardic, L. Obeid, Y.A. Hannun // J. Biol. Chem. 1991. - Vol.266. - P.484-9.

213. Identification of the predominant substrate for ADP-ribosylation by islet activating protein / G.M. Bokoch, T. Katada, J.K. Northup et al. // J. Biol. Chem. -1983. -Vol.258. -P.2072-5.

214. IL-1 (3 and Escherichia coli / R. Porat, B.D. Clark, S.M. Wolf, C.A. Dinarello // Scince. -1992 -Vol.258. -P. 1562-3.

215. IL-8 and the neutrophil response to mucosal Gram-negative infection / W. Agace, S. Hedges, M. Ceska, C. Svanborg // J. Clin. Invest. 1993. -Vol.92. -P.780-5.

216. Immunoregulatory cytokines modify Escherichia coli induced uroepithelial cell IL-6 and IL-8 responses / S. Hedges, V. Bjarnadottir, W. Agace et al. // Cytokine. 1996. -Vol.8 -P.686-97.

217. In situ characterization of inflammatory responses in the rectal mucosae of patients with shigellosis / D. Islam, B. Veress, P.K. Barhmann et al. // Infect. Immun. -1997. -Vol.65 -P.739-49

218. In vivo apoptosis in Shigella flexnen infections / A. Zychlinsky, K. Thirumalai, J. Arondel et al 11 Infect. Immun -1996. -Vol.64. -P.5357-65.

219. In vivo microbial stimulation induced rapid CD40L-independent production of IL-12 by dendritic cells and their re-distribution to T cell areas / C.R. Sousa, S. Hieny, T. Scharton-Kersten et al. // J. Exp. Med. 1997. -Vol.186. -P. 1819-29.

220. Infection and antibiotic therapy in 4000 burned patients treated in Milan, Italy, between 1976 and 1988 / L. Donati, F. Scamazzo, M. Gervasoni et al. // Burns. -1993. -Vol.19. -P.345-8.221

221. Inflammatory stimuli induce accumulation of MHC class II complexes on dendritic cells / M. Cella, A. Engering, V. Pinet et al. // Nature. 1997. -Vol.388. -P.782-7.

222. Inhibition of neutrophil apoptosis by verotoxin 2 derived from Escherichia coli 0157:H7 / J. Liu, T. Akahoshi, T. Sasahana et al. // Infect. Immun. -1999. -Vol.67. -P.6203-05.

223. Inhibition of human lymphocyte proliferation and cleavage of interleukine-2 by Pseudomonas aeruginosa proteases / T.G. Theander, A. Kharazmi, B.K. Pedersen et al. // Infect. Immun. -1988. Vol.56. -P. 1673-77.

224. Interleukin 1 is released by murine macrophages during apoptosis induced by Shigella flexneri / A. Zychlinsky, C. Fitting, J.M. Cavaillon, P.J. Sansonetti. // J. Clin. Invest. 1994. -Vol.94. -P. 1328- 32.

225. Interleukin-6 response to deliberate colonization of the human urinary tract with Gram-negative infection / S. Hedges, P. Anderson, G. Janson et al. // Infect. Immun. -1991. -Vol.59. -P.421 -7.

226. Interspecific plasmid transfer and modification of heat-stable enterotoxin expression by Klebsiella pneumoniae from infants with diarrhea / M. Allesio, F. Albano, L. Tarralo, A. Guarino // Pediatr. Res. -1993. -Vol.33. -P.205-8.

227. Intestinal immune responses in patients infected with enterotoxigenic Escherichia coli and in vaccines / C. Wenneras, F. Qadri, P.K. Bardhan et al. // Infect. Immun. -1999. Vol.67. -P.6234-41.

228. Involvement of MACH, a novel MORT1/FADD interacting protease, in Fas/Apol- and TNF receptor-induced cell death / M.P. Boldin, T.M. Goncharov, Y.V. Goltsev, D. Wallach // Cell. -1996. -Vol.96. -P.803-815.

229. Involvement of N-acyl-L-homoserine lactone autoinducers in control of multicellular behavior of Serratia liquefaciens / L. Eberl, M.K. Winson, C. Sternberg et al. // Mol. Microbiol. -1996. -Vol.20. -P. 127-36.

230. Isolation and nucleotide sequence of the gene encoding cytotoxic necrotizing factor 1 of Escherichia coli / V. Falbo, T. Pace, L. Picci et al. // Infect. Immun. -1993. -Vol.61. -P.4909-14.

231. Isolation of a Citrobacter freundii strain which carries the Escherichia coli 0157 antigen / K.A. Bettelheim, H. Evangelidis, J.L. Pearce et al. // J. Clin. Microbiol. -1993. -Vol.31. -P. 760-761.

232. Jackes T. Biochemical properties of E.coli low molecular-weight, heat-stable enterotoxin / T. Jackes, B.J. Wu // Infect. Immun. -1974. -Vol.9. -P.342-7.

233. Janeway C.A. Approaching the asymptome? Evolution and revolution in immunology / C.A. Janeway // Cold. Spring Harb. Symp. Quant. Biol. -1989. -Vol.54. -P.l-13.

234. Janeway C.A. Immunobiology / C.A. Janeway, P. Travers. London, 1994. -560 p.

235. Jerne N.K. Plague formation in agar single antibody producing cells / N.K. Jerne, A.A. Nordin // Science. - 1963. -Vol.140. -P. 405.

236. Jones B. Entry of microbes into the host: using M cells to break the mucosal barrier / B. Jones, L. Pascopella, S. Falkow // Curr. Opin. Immunol. 1995. -Vol.7. -P.474-8.

237. Jones G.W. The adhesive properties of Vcholerae and other vibrio species / G.W. Jones // Receptors and recognition Ser. В / Ed. E.H. Beachey. London; N. Y., 1980. -Vol.6. -P.221-45.

238. Kado C.T. Rapid procedure for detection and isolation of large and small plasmids / C.T. Kado, S.T. Liu // J. Bacteriol. -1981. -Vol. 145. -P. 1365-73.

239. Karch H. Single primer for amplifying segments of distinct shiga-lake-toxin genes by polymerase chain reaction / H. Karch, T. Meyer // J. Clin. Microbiol. -1989. -Vol.27.-P.2751-7.

240. Khelef N. Bordetella pertussis induces apoptosis in macrophages: role of adenylate cyclase hemolysin / N. Khelef, A. Zychlinsky, N. Guiso. // Infect. Immun. -1993. -Vol.61. P.4064-71.

241. Khelef N. Induction of macrophage apoptosis by Bordetella pertussis adenylate cyclase-hemolysin / N. Khelef, N. Guiso // FEMS Microbiol. Lett. -1995. -Vol.134.-P.27-32.

242. Kline M.W. Characterization of Citrobacter diversus strains causing neonatal meningitis / M.W. Kline, E.O. Mason, S.L. Kaplan // J. Infect. Dis. -1988. -Vol.157. -P.101-5.

243. Klose K.E. The suckling mouse model of cholera / K.E. Klose // Trends Microbiol. -2000. -Vol.8. -P. 189-91.

244. Kochi S.K. DNA fragmentation and cytolysis in U937 cells treated with diphtheria toxin or other inhibitors of protein synthesis / S.K. Kochi, R.J. Collier // Exp. Cell Sci. 1993. - Vol.208. - P.296- 302.

245. Kvale D. Up-regulation of the expression of secretory component and HLA molecules in a human colonic cell line by tumor necrosis factor-a and gamma interferon / D. Kvale, P. Brandzaeg, D. LovHoug // Scand. J. Immunol. 1988. -Vol.28.-P.351-7.

246. Lammel C. A cell biology approach to microbial pathogenesis / C. Lammel, R. Stephens//Cell. Microbiol. 1999. -Vol.1. -P.75-7.

247. Lee P.K. Molecular genetics of pyrogenic exotoxin "superantigens" of Group A streptococci and staphylococcus / P.K. Lee, P.M. Schlievert // Curr. Top. Microbiol. Immunol.-1991. -Vol.174.-P. 1-19.

248. Lesseva M.I. Analysis of bacteriuria in patients with burns / M.I. Lesseva, O.G. Hadjiski // Burns. -1995. -Vol.21. -P.3-6.

249. Levine M.M. Escherichia coli that cause diarrhea: enterotoxigenic, enteropathogenic enteroinvasive, enterohemorrhagic and enteroadherent / M.M. Levine//J. Infec.Dis. -1987. -Vol.155. -P.377-89.224

250. Lewis К. Programmed death in bacteria / K. Lewis // Microbiol. Molecular Biol. Reviews. -2000. -Vol.64. -P.503-14.

251. Liles W.C. Apoptosis: role in infection and inflammation / W.C. Liles // Curr. Opin. Infect. Dis. -1997. -Vol.10 -P. 165-70.

252. Lobo A.L. Identification and assay of RTX family of cytolysins / A.L. Lobo, R.A. Welch // Methods enzymol. -1994. -Vol.235. -P.667-78.

253. Lockman H. Nucleotide sequence analysis of the A2 and В subunits of the Vibrio cholerae enterotoxin / H. Lockman, J.B. Kaper // J. Biol. Chem. -1983. -Vol.258. -P. 13722-6.

254. Lottenberg R.Capturing host plasmin(ogen): a common mechanism for invasive pathogens? / R. Lottenberg, D. Minning-Wenz, M.D. Boyle // Trends Microbiol. -1994. -Vol.2. -P.20-4.

255. Mann E A. Comparison of receptor for Escherichia coli heat-stable enterotoxin: novel receptor present in IEC-6 cells / E.A. Mann, M.B. Conen, R.A. Gianella // Am. J. Physiol. -1993. -Vol.264. -P.G172-G178.

256. Mast cell degranulation induced by type 1 fimbriated Escherichia coli in mice / R Malaviya, E.A. Ross, B.A. Jakschik et al. // J.Clin. Invest. -1994. -Vol.93. -P.1645-53.

257. Mast cell phagocytosis of Fim H expressing enmterobacteria / R. Malaviya, E.A. Ross, J.I. MacGregor et al. Hi. Immunol. -1994. -Vol.152. -P.1907-14.

258. Matsui S. Clinical bacteriology and empiric therapy for hospital-acquired pneumonia in the elderly at a national leprosarium / S. Matsui, T. Nakasawa // Nippon. Kyobu. Shikkan. Gakkai. Zasshi. -1994. -Vol.32. -P.851-5.

259. Maturation stages of mouse dendritic cells in growth factor-dependent long term cultures / C. Winzler, P. Rovere, M. Rescigno et al. // J. Exp.Med. 1997. -Vol.185. -P.317-28.

260. Mice deficient in IL-ip converting enzyme are defective in production of mature IL-lp and resistant to endotoxic shock / P. Li, H. Allen et al. // Cell. -1995. -Vol.80. -P.401-11.

261. Mitochondria and cell death / A.P. Halestrap, E. Doran, J.P. Gillespie, A. O'Tool // Biochem. Soc. Trans -2000. -Vol.28. -P. 170-77.

262. Molecular analysis of multiply recurrent meningitis due to Escherichia coli K1 in an infant / E. Bingen, H. Cave, Y. Aujard et al. // Clin. Infect. Dis. -1993. Vol.16. -P.82-85.

263. Molecular cloning of an E coli plasmid determinant that encodes to the production of heat-stable enterotoxin / M. So, H.W. Royer, M. Bellach, S. Falkow Hi. Bacteriol. -1976. -Vol.128. -P.463-72.

264. Molecular cloning of Proteus mirabilis uroepithelial cell adherence genes / S.W.Cook, N.Mody, J.Valle, R. Hull II Infect Immun. -1995. -Vol.63. -P.2082-6.

265. Molecular localization of the Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor CNFI cell-binding and catalytic domains / E. Lemichez, G. Flatau, M. Bruzzone et al. // Mol. Microbiol. -1997. -Vol.24. -P. 1061-70.

266. Molecular weight determination and partial characterization of Klebsiella pneumonia haemolysins / L.J. Barbers, A.J. Eraso, M.C. Pajaro, J. Albesa // Can. J. Microbiol. -1986. -Vol.32. -P.884-5.

267. Molloy A. Apoptosis, but not necrosis, of infected monocytes is coupled with killing of intracellular bacillus Calmette-Guerin I A. Molloy, P. Laochumroonvorapong, G. Kaplan // J. Exp. Med. 1994. - Vol.180. - P. 1499509.

268. Monocyte-chemoattractant protein 1 gene expression in intestinal epithelial cells and inflammatory bowel disease mucosa / H.C. Reinecker, E.Y. Loh, D.J. Ringler et al. // Gastroenterology. -1995. -Vol.108. -P.40- 50.

269. Moss J. Mechanisms of activation of adenilate cyclase by cholerogen and E.coli heat-labile enterotoxin secretory diarrhea / J. МоьM. Vanghan // Eds. M. Field, T.S.Frodtran, S G.Schuetz -N.Y., 1980. -P. 107-Г 6.

270. Muller H.E. Occurence and clinical significance of tyrosin clearing positive Citrobacter freundii in human faecal specimens / H.E. Muller // Zbl. Bacteriol. Microbiol. -1986. -Bd 262. -S 412-6

271. Nair G.B. The heat-stable enterotoxins / G.B. Nair, Y. Takeda // Microb. Pathog. -1998. -Vol.24. -P. 123-31.

272. Narang A. Neonatal necrotizing enterocolitis: a clinical study / A. Narang, R. Rao, O.N. Bhakoo // Indian. Pediatr. -1993. -Vol.30. -P.1417-22.

273. Nashar Т. O. Cross-linking of cell surface ganglioside GM1 induces the selective apoptosis of mature CD8+ T lymphocytes / Т.О. Nashar, N.A. Williams, T.R. Hirst // Int. Immunol. -1996. -Vol.8. -P.731-6.

274. Nassif X. Less systems bacteriens de captation du for: leur role dans la virulence / X. Nassif, P. Sansonetti // Bull. Inst. Pastuer. -1987. -Vol.85. -P.307-27.

275. Neer E.J. Heterptrimeric G proteins: organizers of trans-membrane signals / E.J. Neer // Cell. -1995. -Vol.80. -P.249-57.

276. Neill R.J. Synthesis of plasmid-coded heat-labile enterotoxin in wild-type and hypertoxinogenic strains of Escherichia coli and in other genera of Enterobacteriaceae / R.J. Neill, E.M. Twiddy, R.K. Holmes // Infect. Immun. -1983.-Vol.41.-P. 1056-61.

277. Nelson K.L. Channels formed by subnanomolar concentration of the toxin aerolysin trigger apoptosis of T lymphomas / K.L. Nelson, R.A. Brodsky, J.T. Buckley // Cell. Microbiol. -1999. -Vol.1. -P.69-74.

278. Neter E. Enteropathogenicity: recent developments / E. Neter // Klin. Wochenschr. -1982. -Bd.60. -S.699-701.

279. Niebuhr K. Host cell-pathogen interactions in infectious disease / K. Niebuhr, S. Dramsi // Cell. Microbiology. -1999. -Vol.1. P.79-84.

280. No Lumbar puncture in the evolution for early neonatal sepsis: will meningitis be missed? / Т.Е. Wiswell, S. Baumgart, C.M. Gannon, A.R. Spitzer // Pediatrics. -1995. -Vol.95. -P.803-6.

281. Novel sites for t-ssion of an Escherichia coli heat-stable enterotoxin receptor in the d j. rat / D.W. Laney, E.A. Mann, S.C. Dellon et al. // Am. J. Physiol. -19l* :63. -P.G816-G821.

282. O'Hara С V ; of commercial identification systems to identify newly recognised species Citrobacter / C.M. O'Hara, S.B. Roman, J.M. Miller // J. Clin. Microbiol. -1995. -Vol.33. -P.242-5.

283. Okazaki T. Sphingomyelin turnover induced by vitamin D3 in HL-60 cells. Role in cell differentiation / T. Okazaki, R.M. Bell, Y.A. Hannun // J. Biol. Chem. -1989. -Vol. 264. -P. 19076-80.

284. Old D.C. A new mannose-resistant haemagglutinin in Klebsiella / D.C. Old, R.A. Adegbola // J. Appl. Bacteriol. -1983. -Vol.55. -P. 165-72.

285. Papageorgiou A.C. Superantigens as immunomodulators: recent stmctural insights / A.C. Papageorgiou, K.R. Acharya // Structure. -1997. -Vol.5. -P.991-6.

286. Parkos C.A. Interactions of neutrophils with epithelial cells: lessons from the intestine / C.A. Parkos, S.P. Colgan, J.L. Madara // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. -Vol.5.-P. 138-52.

287. Pastan 1. Targeted therapy of cancer with recombinant immunotoxins / I. Pastan // Biochim. Biophys. Acta. -1997. -Vol.1333. -P.l-6.

288. Pathogenicity island of virulent bacteria: structure, function and impact on microbial evolution / J. Hacker, G. Oehler-Blum, I. Muhlodorfer, H. Tschape // Mol. Microbiol. -1997. -Vol.23. -P. 1089-97.

289. Paton J. C. Pathogenesis and Diagnosis of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Infections / J.C. Paton, A.W. Paton // Clin. Microbiol. Reviews. -1998. -Vol.11.-P.450-79

290. Paton J.C Survival rate of mice after transient colonization with Escherichia coli clones carrying variant Shiga-like toxin type II operons / J.C. Paton, A.W. Paton // Microb. Pathog. -1996. -Vol.20. -P.377-83.

291. Pore forming toxins trigger shedding of receptors for interleukine-6 and lipopolysacharide 1 L. Walev, P. Vollmer, M. Palmer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. -Vol.93. -P.7882-87.

292. Production of Escherichia coli STa-like heat-stable enterotoxin by Citrobacter freundii isolated from humans / A. Guarino, G. Capano, B. Malamisura et al. // J. Clin. Microbiol. -1987. -Vol.25. -P. 110-4.•»• """ .—- ^ ^ "" ■* ' "229

293. Products of enteropathogenic Escherichia coli inhibit lymphocyte activation and lymphokine production / J.M. Klapproth, M.S. Donnenberg, J.M. Abraham et al. // Infect. Immun. 1995. -Vol.63. -P.2248-54.

294. Protective roles of gd T cells and interleukin-15 in Escherichia coli infection in mice / M. Takano, H. Nishimura, Y. Kimura et al. // Infect. Immun. -1998. -Vol.66. -P.3270-8.

295. Rago J.V. Mechanisms of pathogenesis of staphylococcal and streptococcal superantigens / J.V. Rago, P.M. Schlievert // Curr. Top. Microbiol. Immunol. -1998. -Vol.225. -P.81-97.

296. Raines M.A. Sphingomyelinase and ceramide activate mitogen-activated protein kinase in myeloid HL-60 cells / M.A. Raines, R.N. Kolesnick, D.W. Golde //J. Biol. Chem. -1993. -Vol.268. -P. 14572-5.

297. Ralph A. Escherichia coli heat-stable enterotoxins, guanilins, and their receptors: What are they and what do they do? / A. Ralph, R. Gianella // J. Lab. Clin. Med. -1993. -Vol.125 -P. 173-81.

298. Raman T.S. Citrobacter septicemia in neonates / T.S. Raman, D.G. Jayaprakach, D. Singh 11 Indian. Pediatr. -1993. Vol.30. -P.516-20.

299. Random amplification of polymorphic bacterial DNA: evaluation of 11 oligonuceotides and application to food contaminated with Listeria monocytogenes / C. Niederhauser, C. Hofelein, M. Allmann et al. // J. Appl. Bacteriol. 1994. -Vol.77. -P.574-82.

300. RAPD analysis of Campylobacter isolates: DNA fingerprinting without the need to purify DNA / S. Mazurier, A. Giessen, K. Heuvelman, K. Wernas // Lett. Appl. Microbiol. -1992. -Vol.14. -P.260-2.

301. Rapid caspase-3 activation during apoptosis revealed using fluorescence-resonance energy transfer / L. Tyas, V.A. Brophy, A. Pope et al. // EMBO. -2000. -Vol.1.-P.266-70.; '

302. Rappaport R. Defelopment of a purified cholera toxoid. III Refinements in purification of toxin and methods for the determination of residual somatic antigen / R.Rappaport, W.Pierschala, G.Boncle//Infect. Immun. -1976. -Vol.14. -P.687-93.

303. Reccuring ventriculitis due Citrobacter diversus: clinical and bacteriologic analysis / S.C. Eppes, C.R. Woods, A.S. Mayer, J.D. Klein // Clin. Infect. Dis. -1993. -Vol.17. -P.437-40.

304. Reduced Thl, but not Th2, cytokine production by lymphocytes after in vivo exposure of healthy subjects to endotoxin / F. Lauw, T.T. Hove,P.E. Dekkers et al. // Infect. Immun. -2000. -Vol.68. -P. 1014-18.

305. Refined structure of Escherichia coli heat-labile enterotoxin, a close relative of cholera toxin / Т.К. Sixma, K.H. Kalk, B.A. van Zanten et al. // J. Mol. Biol. -1993.-Vol.230. -P.890-918.

306. Refined structures of three crystal forms of toxic shock syndrome toxin-I and of a tetramutant with reduced activity / G.S. Prasad, R. Radhakrishnan, D.T. Mitchell et al. // Protein. Sci. -1997. -Vol.6. -P. 1220-7.

307. Regulation of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor-alpha: requirement for TNFR55 and TNFR75 for induction of apoptosis in vitro / J.J. Murray, A.J. Barbara, S.A Dunkleyet al. // Blood. -1997. -Vol.90. -P.2772-83.

308. Regulation of the shiga-lake toxin II operon in Escherichia coli / I. Muhledorfer, J. Hacker, G.T. Keusch et al. // Infect. Immun. -1996. -Vol.64. -P.495-502.

309. Reinecker H.C. Human intestinal epithelial cells express functional cytokine receptors sharing the common chain of the interleukin 2 receptor / H.C. Reinecker, D.K. Podolsky // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1995. Vol.92. - P. 8353-7.

310. Reise C.S. The role of dendritic cells in the induction and regulation of immunity to microbial infection / C.S. Reise, A. Sher, P. Kaye // Curr. Opin. Immunol. -1999. -Vol. 11. -P.392-9.

311. Reyrat J.M. When microbes and cells meet / J.M. Reyrat, J.L. Telford // Trends. Microbiol. -1999. -Vol.7. -P.187-90.

312. Richord R.L. Pathophysiological effects of Vibrio cholera and enterotoxigenic E.coli and their exotoxionson eucoryotic cells / R.L. Richord, S.D. Douglas // Microbiol. Reviews. 1978. -Vol.78. -P.592-613.

313. Role of epithelial interleukin-8 and neutrophil IL-8 receptor A in Escherichia coli induced transepithelial neutrophil migration / G. Godaly, A.E. Proudfoot, R.E. Offord et al. // Infect. Immun. -1997 -Vol.65. -P.3451-6.

314. Role of intestinal epithelial cells in the host secretory response to infection у invasive bacteria / L. Eckmann, W.F. Stenson et al. // J. Clin. Inves. -1997. -Vol.100. -P.296-309.

315. Role of mutant CFTR in hypersusceptibility of cystic fibrosis patients to lung infections / G.Pier, M.Grout, T. Zaidi et al. // Science. 1996. - Vol.271. -P.64-7.

316. Role of the ceramide signalling pathway in cytokine responses to P fimbriated Escherichia coli / M. Hedlund, M. Svensson, A. Nilson et al. // J. Exp. Med. -1996.-Vol 183. -P 1017-44

317. Role of the p53 tumor suppressor gene in cell cycle arrest and radiosensitivity of Burkitt's lymphoma cell lines / P M. O'Connor, J. Jackman, D. Jondle et al. // Cancer Res -1993. Vol.53. -P.4776-80.

318. Ruan Y Hemolysin as a marker for Serratia / Y. Ruan, V. Braun // Arch. Microbiol. -1990. -Vol.154. -P.221-5.

319. Salmonella typhimurium attachment to human intestinal epithelial monolayers: transcellular signalling to subepithelial neutrophils / B.A. McCormick, S.P. Colgan, C. Delp-Archer et al. // J. Cell Biol. -1993. -Vol.123. -P.895- 907.

320. Salmonella typhimurium secreted invasion determinants are homologous to Shigella Ipa proteins / C. Hueck, M. Hantaan, V. Bajaj et al. // Mol. Microbiol. -1995.-Vol.18.-P.479- 90.

321. Salvesen G.S. Caspase acivation: The induced-proximity model / G.S. Salvesen, V.M. Dixit // Pro. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. -Vol.96. -P. 10964-7.

322. Saxena S.K. Shiga toxin, Shiga-like toxin II variant, and ricin are all single-site RNA N-glycosidases of 28 S RNA when microinjected Xenopusoocytes / S.K. Saxena, A.D O'Brien, K.J. Ackerman // J. Biol. Chem. 1989. -Vol.264. -P.596-601.

323. Schlievert P.M Searching for superantigens / P.M. Schlievert // Immunol. Invest. -1997 -Vol 26 -P 283-90

324. Sears CL Entenc bacterial toxins: mechanisms of action and linkage to interstinal secretion / C.L. Sears, J.B. Kaper // Microbiol. Reviews. -1996. -Vol.60. -P 167-215

325. Selective cytokine production by epitelial cells following exposure to Escherichia coli / W S Agace, U Hedges, U Anderson et al. // Infect. Immun. -1993 -Vol 61 -P 602-9

326. Sequential moiphologic events during apoptosis of human neutrophils: modulation b> lipoxygenase denved eicosanoids / M.J Hebert, Т. Takano, H. Holthofer, H R Brad) /J Immunol -1996.-Vol 157.-P.3105-15.

327. Shapiro J A Pattern and control in bacterial colonies / J.A. Shapiro // Sci. Progr.-1994 -Vol 76 -P.399-424.

328. Shauer D.B. The eae gene of Citrobacter freundii biotype 4280 is necessary for colonization in transmissible murine colonic hyperplasia / D.B. Shauer, S. Falkow // Infect. Immun. -1993. Vol.65 -P.2486-92.

329. Shiga toxin: biochemistry, genetics, mode of action, and role in pathogenesis / A.D. O'Brien, V.L. Tesh, A. Donohue- Rolfe et al. // Pathogenesis of shigellosis / Eds.P.J.Sansonetti.-180th ed.-Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 1992. -P.66-94.

330. Shiga-lake toxin II-related cytotoxins in Citrobacter freundii strains from humans and beef samples / H. Schmidt, M. Montag, J. Bockemuhi et al.// Infect. Immun. -1993. -Vol.61. -P.534-43.

331. Shiga-like toxin purges human lymphoma from bone marrow of severe combined immunodeficient mice / E.C. LaCasse, M.T. Saleh, B. Patterson et al. // Blood. -1996. -Vol.88. -P. 1551 -67.

332. Signaling through the lymphotoxin (3 receptor induces the death of some adenocarcinoma tumor lines / J.L. Browning, K. Miatkowsky, I. Sizing et al. // J. Exp. Med. 1996. -Vol.183. -P.867-78.

333. Site of action of a Vero toxin (VT2) from Escherichia coli 0157:147 and Shiga toxin in eucaryotic ribosomes Y. Endo, K. Tsurugi, T. Yutsudo et al. // Eur. J. Biochem. -1988.-Vol. I 71. -P 45-50.

334. Smith H.R. Mapping of a plasmid, coding for colonization factor antigen I and heat-stable enterotoxin production isolated from on enteritoxigenic strain of E.coli /H.R. Smith, G.A. Willchow, B. Rowl //J. Bacteriol. -1982. -Vol.149. -P.264-75.

335. Snider D.P. The mucosal adjuvant activities ofADP-ribo-sylating bacterial enterotoxins / D.P. Snider//Crit. Rev. Immunol.-1995.-Vol.15.-P.317-48.

336. So M. Nucleotide sequence of transposon Tnl681 encoding a heat-stable toxin (ST) and its identification in enterotoxigenic Escherichia coli strains / M. So, B.J. McCarthy h Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1980. -Vol.77. -P.4011-5.

337. Songer J.G. Bacterial phospholipases and their role in virulence / J.G. Songer // Trends Microbiol. 1997. -Vol.5. -P. 156-61.

338. Soriani M. Escherichia coli enterotoxin В subunit trigger apoptosis of CD8+ T cells by activating transcription factor c-Myc / M. Soriani, N.A. Williams, T.R. Hirst// Infect. Immun. 2001. -Vol.69. -P.4923-30.

339. Sphingomyelin, glycosphingolipids and ceramide signalling in cells exposed to P fimbriated Escherichia coli / M. Hedlund, A. Nilsson, R.D. Duan, C. Svanborg // Mol. Microbiol. 1998. -Vol.29. -P. 1297-306.

340. Spontaneous bacterial peritonitis in an abult patient with nephrotic syndrome / A. Kato, T. Ohtake, R. Furua et al. // Intern. Med. -1993. -Vol.32. -P.719-721.

341. Staphylococcal alpha-toxin, streptolysin-0 and Escherichia co\\ hemolysm: prototypes of pore-forming bacterial cytolysins / S. Bhakdi, H. Bayley et al. // Arch. Microbiol. -1996. -Vol.165.-P.73-9.

342. Steiman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity / R.M. Steiman // Annu. Rev. Immunol. 1991. -Vol.9. -P.271-96.

343. Steller H. Artificial death switches: Induction of apoptosis by chemically induced caspase multimerization / H. Steller // Pro. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. -Vol.95.-P.5421-22.

344. Stevens D.L. Superantigens: their role in infectious diseases / D.L. Stevens // Immunol. Invest. -1997 -Vol 26. -P.275-81.

345. Strasser A Apoptosis signaling / A. Strasser, L. O'Connor, V.M. Dixit // Annu. Rev. Biochem -2000 -Vol.69 -P 217-45

346. Structural and serological studies of lipopolysaccharides of Citrobacter 035 and 038 antigenically related to Salmonella / N.A. Kocharova, Y.A. Knirel, E.S. Stanislavsky et al. // FEMS Immun. Med. Microbiol. -1996. -Vol.13. -P. 1-8.

347. Structure and antigenic properties of Citrobacter freundii lipopolysaccharides / H. Chart, G.A Willshaw, T Cheasty, B. Rowe // J. Appl. Bacteriol. -1993. -Vol.74. -P.583-7.

348. Structure of Staphylococcal alpha-hemolysin, a heptameric transmembrane pore / L. Song, M R llobaugh, C. Shustak et al. // Science. -1996. -Vol.274. -P. 1859-66

349. Suh J.K. Shiga toxin attacks bacterial ribosomes as effectively as eukaryotic ribosomes / J K. Suh, С J. Hovde, J.D. Robertus // Biochemistry. -1998. -Vol.37. -P.9394-8.

350. Svanborg С. Cytokine responses during mucosal infections: role in disease pathogenesis and host defence / C. Svanborg, G. Gobaly, M. Hedlund // Curr. Opin. Microbiol. 1999. -Vol.2. -P.99-105.

351. Sylvia S.M. Acquisition and maintenance of enterotoxin plasmids in wild-type strains of E.coli / S.M. Sylvia, P.D. Nigel, B. Rowe // J. Gen. Microbiol. -1983. -Vol.129. -P.3111-20.

352. Tang L.M. Citrobacter meningitis in adults / L.M. Tang, S.T. Chen, T.N. Lui // Clin. Neurol. Neurosurg. -1994. -Vol.96. -P.52-7.

353. Tesh V.L. The pathogenic mechanisms of Shiga toxin and the Shiga-like toxins / V.L. Tesh, A.D. O'Brien // Mol. Microbiol. 1991. -Vol.5. -P.1817-22.

354. The crystal structure of pertussis toxin / P.E. Stein, A. Boodhoo, G.D. Armstrong et al. // Structure. -1994. -Vol.2. -P.45-57.

355. The Cytokine handbook. -London, 1992. -418 p.

356. The death domain: a module shared by proteins with diverse cellular functions / E. Feinstein, D. Wallach, M P. Boldin et al. // Trends Biochem. Sci. -1995. -Vol.29. -P.342-4.

357. The emerging role of immunotoxins in leukemia and lymphoma / U. Winkler, S. Barth, R. Schnell et al. >/ Ann Oncol. -1997. -Vol.8. -P. 139-46.

358. The interaction between КГХ toxins and target cells / E.T. Lally, R.B. Hill, I.R. Kieba, J. korostoff Trends Microbiol. -1999. -Vol.7. -P.356-61.

359. The interleukin 1 (3-converting enzyme, caspase 1, is activated during Shigella flexneri-induced apoptosis in human monocyte-derived macrophages / H. Hilbi, Y.Chen, K.Thirumalai, A.Zychlinsky //Infect. Immun. -1997. -Vol.65. -P.5165-70.

360. The Salmonella invasin SipB induces macrophage apoptosis by binding to caspase-1 / D. Hersh, D.M. Monack, M.R. Smith et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1999. -Vol.96. -P.2396-401.

361. The staphylococcal and streptococcal pyrogenic toxin family / G.A. Bohach, C.V. Stauffacher et al. // Natural Toxins II / Eds. B.R. Singh, A.T. Tu. N.Y.: Plenum Press, 1996. - P. 131 -54.

362. The use imipenem-cilastatin in neonatal meningitis caused by Citrobacter diversus / Y. Haimi-Cohen, J. Amir, A. Weinstock, I. Varsano / Acta. Pediatr. -1993. -Vol.82. -P.530-2.

363. The yeast two-hibrid screening technique and its use in the study of protein-protein interactions in Apoptosis / D. Wallach, M.P. Boldin, A.V. Kovalenko et al. // Curr. Opin. Immunol. -1998. -Vol.10. -P.131-6.

364. Thirumalai K. IpaB, a Shigella jlexneri invasin, colocalizes with interleukin 1-converting enzyme in the cytoplasm of macrophages / K. Thirumalai, K.S. Kim, A. Zychlinsky // Infect. Immun -1997. -Vol.65. -P.787-93.

365. Thornberry N.A Caspases: enemies within. / N.A. Thornberry, Y. Lazebnik // Science.-1998 -Vol 281 -P. 1312-16.

366. TNF activted NF-kB by phosphatidylcholine-specific phospholipase C-induced 'acidic' sphingomyelin breakdown / S. Schutze, K. Potthoff, T. Machleidt et al. // Cell.-1992.-Vol.71 -P 765-6

367. Tomita T Molecular biology of the pore-forming cytolysins from Staphylococcus aureus, a- and gamma-hemolysins and leukocidin / T. Tomita, Y. Kami о // Biosci Biotechnol. Biochem. 1997. - Vol.61. - P.565-572.

368. Toxin-induced activation of the G protein p21 Rho by deamidation of glutamine / G Flatau, L Lemichez, M Gauthier et al. // Nature. -1997. -Vol.387. -P.729-33.

369. Transforming growth faaot beta enhances IL-6 secretion by intestinal epithelial cells / D. W McGee, K.W. Beagley, W.K. Aicher et al. // Immunology. -1992.-Vol. 77.-P.7-12.

370. Transforming growth factor-beta and IL-1 beta act in synergy to enhance IL-6 secretion by the intestinal epithelial cell line. IEC-6 / D.W. McGee, K.W. Beagley, W.K. Aicher et al. // J. Immunol. 1993. -Vol.151 -P.970-8.

371. Tumor necrosis factor alpha binding to bacteria: evidence for a high-affinity receptor and alteration of bacterial virulence properties / G. Luo, W. Niesel, R.A. Shaban et al. // Infect. Immun. -1993. -Vol.61. -P.830-35.

372. Tundidor-Bermudez A.M. A xanthogranulomatous psoas abscess 4 years after nephrectomy for xanthogranulomatous pyelonephritis / A.M. Tundidor-Bermudez, D. Brene-Padron // Arch. Esp. Urol. -1993. -Vol.46. -P.428-9.

373. Urovirulence determinants in Escherichia coli strains causing prostatitis / A. Andreu, A.Stapleton, C.Fennell et al. // J. Infect. Dis. -1997. -Vol.176. -P.464-9.

374. Vatopoulos A.C. Risk factors for nosocomial infections caused by gram-negative bacilli. The Hellenic Antibiotic Resistance Study Group / A.C. Vatopoulos, V. Kalapothaki, N.J. Legakis // J. Hosp. Infect. -1996. -Vol.34. -P.ll-22.

375. Vertical transmission of Citrobacter diversus from mother to infant / A. Finn, G. Talbot, E. Anday et al // Pediat. Infect. Dis. J. -1988. -Vol.7. -P.293-4.

376. Vyskytasirem bacterii rodu Citrobacter / R. Rodman, O. Horsckova, J. Hajkova, K. Prispevek// Cs. Hyg. -1979. -Vol.24. -P.256-260.

377. Welch R.A. Identification of two different hemolysin determinants in uropathogenic Proteus isolates / R.A. Welch // Infect. Immun. -1987. -Vol.55. -P.2183-90.

378. Wick M.J., Iglewski B.H. // ADP-ribosylating toxins and g proteins / Eds. J. Moss, M. Vaughan. Washington: Am Soc Microbiol., 1990. -P.21-43.

379. Wilson M. Bacterial perturbation of cytokine networks / M. Wilson, R. Seymour, B. Henderson // Infect. Immun. -1998. -Vol.66. -P.2401-09.

380. Wilson M. Cytokine-inducing components of periodontopathogenic bacteria / M.Wilson, K.Reddi, B.Henderson //J.Periodontal.Res. -1996. -Vol.31. -P.393-407.

381. Woods C.R. Interaction of Citrobacter diversus strains with HEp-2 epithelial and human umbilical vein endothelial cells / C.R. Woods, E.O. Mason, S.L. Kaplan//J. Infect. Dis. -1992. Vol.166. -P. 1035-44.

382. Yamamoto T. Detection of the enteroaggregative Escherichia coli heat-stable enterotoxin 1 gene sequences in enterotoxigenic Escherichia coli strains pathogenic for humans / T. Yamamoto, P. Echeverria // Infect. Immun. -1996. -Vol.64.-P. 1441-5.

383. Yamamoto T. Evolutionary origin of pathogenic determinants in enterotoxigenic Escherichia coli and Vibrio cholerae 01 / T. Yamamoto, T. Gojobori, T. Yokota // J. Bacteriol. -1987. -Vol.169. -P. 1352-7.

384. Yang Y. Regulation of programmed cell death following T cell activation in vivo / Y. Yang, D. Kim, C.G. Fathman // Inter. Immun. -2000. -Vol.10. -P. 175-83.

385. Yonehara S. A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor / S. Yonehara, A. Ishii, M. Yonehara // J. Exp. Med. -1989. -Vol.169. -P. 1747-56.

386. Youssef P.P. Septic arthritis: a second decade of experience / P.P. Youssef, J.R. York//Aust. N. Z. J. Med. -1994. -Vol.24. -P.307-11.

387. Zembrzuska-Sadkowska E. The danger of infections of the hospitalized patients with the microorganisms present in preparations and in the hospitalenvironment / E. Zembrzuska-Sadkowska // Acta. Pol. Pharm. -1995. -Vol.52. -P. 173-8.

388. Zychlinsky A. Apoptosis as a proinflammatory event: what can we learn from bacterial-induced cell death? / A. Zychlinsky, P.J. Sansonetti // Trends Microbiol.- 1997.- Vol.5. -P.201-4.

389. Zychlinsky A. Apoptosis in Bacterial Pathogenesis / A. Zychlinsky, P.

390. Sansonetti // J.Clin. Invest. 1997. -Vol.100. -P.493-6.

391. Zychlinsky A. Shigella flexneri induces apoptosis in infected macrophages / A. Zychlinsky, M.C. Prevost, P.J Sansonetti // Nature. -1992. -Vol.358. -P. 167-9.