Видовой состав микрофлоры и перспективы вакцинотерапии при хроническом простатите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат медицинских наук Вершинин, Андрей Евгеньевич

• Вершинин, Андрей Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вершинин, Андрей Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Простатит.

1.1.1 Классификация простатита.

1.1.2 Выявление возбудителей простатита.

1.1.3 Острый бактериальный простатит.

1.1.4 Хронический бактериальный простатит.

1.1.5 Синдром хронической тазовой боли.

1.1.6 Возможные причины идиопатического хронического простатита.

1.2 Применение терапевтических бактериальных вакцин в урологической практике.

1.3 Поликомпонентная вакцина «Иммуновак ВП -4».

1.4 «Острова» патогенности Enterobacteriaceae.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Клинико-лабораторное исследование.

2.1.1 Анамнез.

2.1.2 Оценка симптомов хронического простатита.

2.1.3 Пальцевое ректальное исследование простаты.

2.1.4 Исследование секрета простаты.

2.2 Использованные штаммы и питательные среды.

2.3 Характеристика эталонных штаммов, использованных в работе.

2.4 Полимеразная цепная реакция.

2.4.1 Выделение бактериальной ДНК.

2.4.2 Амплификация ДНК.

2.4.3 Детекция результатов полимеразной цепной реакции.

2.5 Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Эпидемиологические и бактериологические особенности хронического простатита.

3.2 Геномные острова патогенности у вакцинных штаммов энтеробактерий.

3.3 Влияние геномных островов патогенности на локализацию и течение воспалительного процесса.

3.4 Специфическая вакцинотерапия хронического бактериального простатита.

3.5 Вакцинотерапия синдрома хронической тазовой боли, ассоциированной с инфекцией передающейся половым путём у мужчин.

3.6 Сравнительная характеристика результатов вакцинотерапии в группе больных с хроническим бактериальным простатитом и синдромом хронической тазовой боли.

3.7 Побочные реакции, возникавшие при применении вакцины ВП

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Видовой состав микрофлоры и перспективы вакцинотерапии при хроническом простатите»

Актуальность проблемы.

Хронический простатит - одна из важнейших проблем урологии, не менее значимая, чем рак предстательной железы и её доброкачественная гиперплазия. Хронический простатит является наиболее распространенным воспалительным процессом мочеполовых органов у мужчин в возрасте наивысшей половой активности, поэтому простатит на сегодняшний день становится не только медицинской, но и социальной проблемой. Отмечено, что около 50% мужчин фертильного возраста имели хотя бы один раз в жизни клинические симптомы простатита, при этом более 60% обращений к урологу в амбулаторной практике вызваны клиническими проявлениями этого заболевания. Обращает на себя внимание значительное снижение качества жизни больных данной патологии, сравнимое с инфарктом миокарда и болезнью Крона. Заболевание имеет хроническое циклическое течение с фазами обострений и ремиссий, с нередкой сменой ассоциированных микроорганизмов и нарастанием их антибиотикоустойчивости, что значительно усложняет лечение и профилактику простатита [Лопаткин Н.А. 1998; Мазо Е.Б., Попов С.В. 2004; Nickel J.C., Xiang J. 2008]. Принятой для использования в настоящее время является классификация простатита, предложенная в 1995 году Национальным институтом здоровья США, в соответствии с которой хронический простатит подразделяется на следующие категории: 2 категория - хронический бактериальный простатит; 3 категория - синдром хронической тазовой боли

За-воспалительный, Зб-невоспалительный); 4 категория - асимптоматический хронический простатит [Workshop Committee 1995]. Синдром хронической тазовой боли среди других форм простатита составляет от 80 % до 95% среди больных хроническим простатитом по данным различных авторов [Domingue G.J., Wayne J.G. 1998; Щеплев П.А., Кузнецкий Ю.Я. 2004.]. Лечение синдрома хронической тазовой боли часто является симптоматическим и малоэффективным, так как причина этого состояния и патофизиология недостаточно изучены. Поэтому исследование этиологии и патофизиологии, поиск новых методов лечения синдрома хронической тазовой боли является важной задачей современной медицины.

Предстательная железа выполняет у мужчин экзокринную секреторную функцию и содержит ткани, способные к эндокринному ответу. Нормальный состав секрета простаты является основным условием сохранения фертильности, т. к. секрет простаты обеспечивает двигательную активность и жизнеспособность сперматозоидов вне мужского организма, снабжая их энергетическими ресурсами и защищая от неблагоприятных воздействий окружающей среды. Часто именно изменения в секрете простаты приводят к нарушению оплодотворения яйцеклетки, и развитие простатита нередко становится причиной нарушения репродуктивной функции.

Нередко заболевание имеет первично-хроническое течение без выраженного начала в виде острого простатита, что приводит к поздней диагностике и трудностям с определением этиологического фактора, ассоциированного, как правило, с наличием условно-патогенных микроорганизмов и микст-инфекций. Отмечается тенденция к торпидному течению. Эти особенности приводят в ряде случаев к неадекватному лечению, что ведет к различным осложнениям течения хронического простатита, в том числе, абсцедированию, развитию парапростатитов, импотенции и мужского бесплодия [Lipsky В.А. 1999; Lummus W.E., Thompson I. 2001]. Полагают, что хронизации воспалительных процессов урогенитального тракта способствуют осложнения, возникающие после антибактериальной терапии, проводимой в отношении инфекций, передаваемых половым путём. Антимикробная терапия, как правило, вызывает снижение колонизационной резистентности слизистых открытых полостей и поверхностей, которая в значительной степени определяется кооперацией нормальной микрофлоры и защитных иммунных механизмов организма хозяина [Савицкая К.И., Трапезникова 1999; Lummus W.E., Thompson I. 2001]. Формирующиеся нарушения состава нормальной микрофлоры, как следствие антибиотикотерапии, также отрицательно отражаются на течении хронического воспаления органов урогенитального тракта [Lee J. С. 2000; Strohmaier W.L., Bichler К.Н. 2000; Zabkowski Т., Pererek J. 1999).

При назначении терапии хронического простатита необходимо адекватно оценить роль выделяемых микроорганизмов. Это позволит практическому врачу подобрать эффективный спектр антибактериальных, иммунокоррегирующих и симптоматических препаратов. Определенные затруднения вызывает оценка этиологической значимости выделяемых штаммов, о которой судят на основании высокого популяционного уровня выделяемой культуры (обычно это 104и более ЬСОЕ/мл) и характеристики изолята, ассоциированной с его патогенностью. Оценить этиологическую роль штаммов, выделяемых с низким популяционным уровнем или на нижней границе нормы, невозможно без применения специальных методик. Эту задачу может решить исследование наличия у изолята генов «островов» патогенности, выявляемых с помощью полимеразной цепной реакции. Установлено, что геномные «острова» патогенности играют существенную роль в формировании патогенного потенциала условно-патогенных микроорганизмов, причем их наследование сопровождается приобретением непатогенными бактериями вирулентности [Schubert S., Rakin А. 1998]. Гены «островов» патогенности контролируют синтез различного типа адгезинов, инвазинов, гемолизинов, токсинов (гемолизина, цитотоксического некротизирующего фактора-1, шигаподобного энтеротоксина и др.), системы поглощения ионов железа (важного для размножения возбудителя в тканях) и найдены как в составе хромосомы, так и в составе мобильных генетических элементов (бактериофагов, плазмид, транспозонов) [Бондаренко В.М. 1999, Бондаренко В.М. 2001, Мавзютов А.Р.2002).

Наилучшие результаты наблюдают при комплексном лечении, в ходе 7 которого всё чаще используют вакцинные препараты, включающие иммуногенные компоненты ряда условно-патогенных бактерий. Поликомпонентная вакцина «Иммуновак ВП-4» является активным стимулятором иммунитета в отношении ряда этиологически значимых условно-патогенных бактерий, что делает целесообразным её включение в комплексную терапию простатита. Это объясняет необходимость более детального изучения эффективности вакцинотерапии при различных формах хронического простатита.

Таким образом, широкая распространенность, неясность в ряде вопросов этиологии и патогенеза хронического простатита, снижение эффективности традиционной антибиотикотерапии ввиду распространения штаммов микроорганизмов с полиантибиотикорезистентностью обусловливает необходимость поиска новых методов лечения и дальнейшего совершенствования методов диагностики этого заболевания. В связи с вышеизложенным исследование видового состава урогенитального тракта при хроническом простатите представляется актуальным - это позволит обосновать включение вакцины «Иммуновак ВП-4» в схему лечения данной группы пациентов.

Цель исследования •

Выявление особенностей видового состава микрофлоры урогенитального тракта у больных и обоснование тактики комплексной терапии хронических простатитов с использованием вакцины «Иммуновак ВП-4», содержащей антигенные комплексы 4 видов бактерий: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus vulgaris.

Задачи исследования

1. Провести исследование «микробного пейзажа» эякулята или секрета предстательной железы у больных с хроническими простатитами при сочетанном применении бактериологического анализа и ПЦР.

2. Определить возможное наличие нуклеотидных последовательностей, характерных для детерминант патогенности: фимбрий (fimA, рарС), цитотоксического некротизирующего фактора (cnf-1), гемолизинов (hlyA, hlyB) и железорегулируемого белка (irp2) у клинических штаммов Escherichia coli с помощью полимеразной цепной реакции.

3. Провести сравнительное изучение частоты распространенности детерминант генов «островов» патогенности у штаммов Escherichia coli, выделенных от больных с различными формами урогенитальной инфекции.

4. Определить наличие нуклеотидных последовательностей, характерных для «островов» патогенности, у штаммов Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus vulgaris, антигенные комплексы которых входят в состав вакцины «Иммуновак ВП-4».

5. Оценить эффективность применения поликомпонентной вакцины «Иммуновак ВП-4» в лечении больных хроническим простатитом для обоснования целесообразности её включения в схему лечения указанной патологии.

Научная новизна работы i

1. При хроническом бактериальном простатите определена высокая частота выделения в диагностически значимом количестве грамположительных бактерий, представителей родов Staphylococcus, Entcrococcus.

2. Статистически достоверно показано различие в частоте выделения штаммов Escherichia coli с определенными детерминантами генома при разных нозологических формах урогенитальной инфекции: при хроническом бактериальном простатите большая частота определена для irp2 и fimA, при остром гнойном пиелонефрите — для irp2 и рарС генов.

3. Показана высокая эффективность применения вакцины «Иммуновак ВП-4» при хроническом бактериальном простатите и синдроме хронической тазовой боли. Применение вакцины позволило снизить курсовую дозу антибиотиков, ускорить процесс выздоровления и удлинить период ремиссии.

Практическая значимость результатов исследования

1. При хроническом простатите определены наиболее значимые микроорганизмы и их ассоциации, выделяемые из секрета предстательной железы.

2. Видовой состав бактерий при хроническом бактериальном простатите в 95,4% случаев представлен S. haemolyticus и aureus, Е. coli, К. pneumoniae и Р. vulgaris, выделяемых обособленно или в составе ассоциаций. Это соответствует спектру инфекций, при которых рекомендован к применению «Иммуновак ВП-4».

3. Определены показания к применению вакцины «Иммуновак ВП-4» при хроническом простатите.

4. Разработан эффективный способ лечения хронического простатита с использованием вакцины «Иммуновак ВП-4».

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с хроническим бактериальным простатитом в 95,4% случаев выделяются условно-патогенные бактерии представители родов Staphylococcus, Escherichia, Klebsiella и Proteus.

2. При хроническом бактериальном простатите у больных в 83,7% случаев определялась грамположительная микрофлора, среди которой отмечено преобладание патогенных стафилококков (Staphylococcus haemolyticus и Staphylococcus aureus). Среди грамотрицательных микроорганизмов (37,2%) доминировали Escherichia coli.

3. Микробные ассоциации, состоящие из двух и более родов, находили при хроническом бактериальном простатите в 62,8%.

4. В контролируемых исследованиях у уропатогенных штаммов Escherichia coli при хроническом бактериальном простатите установлена достоверно большая частота встречаемости детерминант fimA и irp2 генов, при остром гнойном пиелонефрите характерно преобладание детерминант рарС и irp2 генов.

5. Включение вакцинотерапии в комплексное лечение больных позволяет добиться продолжительной клинико-лабораторной ремиссии (более года) у 85% больных при хроническом бактериальном простатите и у 76% - при синдроме хронической тазовой боли.

Апробация работы

Результаты работы были представлены: на XII международной конференции дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Ялта-Гурзуф, 2004); на Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики И1ИШ и дерматозов» (Н. Новгород, 2004); на III (VII) Съезде научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики «Национальные дни лабораторной медицины России-2005» (Москва, 2005); на Международной научно-практической конференции "Современные принципы диагностики, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний почек, мочевыводящих путей и половых органов" (Москва, 2007); на 9 съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2007); на 29 Конгрессе международного общества урологов (Париж, 2007); на X международном Конгрессе MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии (Москва, 2008). Апробация диссертации состоялась на научной конференции отдела генетики и молекулярной биологии бактерий и отдела эпидемиологии ГУ НИИЭМ им Н.Ф. Гамалеи РАМН 23 апреля 2008.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них пять в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, одна в зарубежной печати.

Объем и структура работы

Работа изложена на 109 страницах, иллюстрирована 19 рисунками и 24 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, методической части, результатов исследования, обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 43 работы отечественных и 88 зарубежных авторов.

Автор считает своим долгом выразить признательность сотрудникам ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова д.м.н. Е.А. Курбатовой и Н.Б. Егоровой за предоставленные серии сертифицированной вакцины ВП-4, зав. лаб. электронной микроскопии Гос.НИИ ОЧБ д.б.н. проф. О.В. Рыбальченко, д.м.н. Т.С. Перепановой и сотрудникам ФГУ «ПИИ урологии Росмедтехнологий» за оказанную помощь при выполнении настоящей работы.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Вершинин, Андрей Евгеньевич

Выводы

1. Установлено, что частота встречаемости хронического простатита в группе первичных урологических пациентов (п=724) составила 50,7% случаев, среди которых в 67% преобладал синдром хронической тазовой боли.

2. При хроническом бактериальном простатите выявлено преобладание в 83,7% случаев грамположительной микрофлоры, среди которой в 75,0% обнаруживаются Staphylococcus haemolyticus и Staphylococcus aureus. У 37,2% больных выявляются грамотрицательные бактерии с доминированием в 71,4 % Escherichia coli.

3. Микроорганизмы при. хроническом бактериальном простатите в 62,8% случаев выделяются в составе микст-инфекции, при этом чаще всего наблюдаются сочетания патогенных стафилококков с урогенитальными уреаплазмами (29,6%) или с кишечной палочкой (14,8% ).

4. Установлено, что видовой состав бактерий в 95,4% случаев хронического бактериального простатита включает представителей S. haemolyticus и aureus, Е. coli, К. pneumoniae и P. vulgaris.

5. Впервые показано, что у штаммов E.coli, выделенных у больных с хроническим бактериальным простатитом, определялась большая частота обнаружения fimA и irp2 генов, у штаммов E.coli, изолированных при остром гнойном пиелонефрите, доминировали рарС и irp2 гены. Отмечено, что сочетания 2-х и более генов островов патогенности в одном штамме обуславливает более тяжелую клиническую форму урогенитальной инфекции.

6. Применение вакцины «Иммуновак ВП-4», содержащей антигенные комплексы S.aureus, К. pneumoniae, P. vulgaris и Е. coli, в комплексной терапии хронического простатита позволило добиться клиниколабораторной ремиссии у 85% больных при хроническом бактериальном простатите и у 76% пациентов при синдроме хронической тазовой боли.

Заключение

Хронический простатит наряду с другими заболеваниями нижних отделов мочеполовой системы является серьезной медико-социальной проблемой. В связи с широким распространением, частыми рецидивами и длительным лечением больные с указанной нозологией занимают значительную часть рабочего времени амбулаторного врача-уролога. Как видно из проведённого исследования, более половины обращений к урологу обусловлены хроническим простатитом. Несмотря на большое число публикаций, многие вопросы по диагностике и лечению хронического простатита остаются дискуссионными. Правильная интерпретация клинической симптоматики у пациента и установление диагноза «простатит» составляет определенную сложность для практикующего врача. Вызывает затруднение дифференциальный диагноз между простатитом и заболеваниями со сходной клинической симптоматикой: в первую очередь - это заболевания, вызывающие боли в нижней части туловища (надлонная, паховая, околопупочная, промежностная, крестцовая области). Возникают многочисленные проблемы и на этапе лечения этого заболевания. Многие антибиотики плохо проникают в предстательную железу, и часто их концентрация не достигает терапевтической [Shoskes D.A. 2001]. Настающая лекарственная устойчивость бактерий, выживание возбудителя внутри фагоцитов и в других клетках организма, формирование микроэкологических и иммунных нарушений заставляют клиницистов изыскивать альтернативные методы терапии хронического простатита, к которым относят вакцинотерапию, механизм действия которой ассоциируется с иммуномодулирующим эффектом. В связи с вышеизложенным данная работа была направлена на изучение этиопатогенетических механизмов хронического простатита и возможных путей улучшения его базовой терапии. Для достижения этой цели были решены следующие задачи: изучен видовой состав традиционных и нетрадиционных уропатогенных микроорганизмов, выделяемых при хроническом простатите; распространение генетических детерминант «островов» патогенности среди клинических уропатогенных штаммов кишечной палочки; определена эффективность вакцины «Иммуновак ВП-4» при хроническом бактериальном простатите и синдроме хронической тазовой боли.

По данным литературы, при сравнении степени микробной обсемененности у больных с синдромом хронической тазовой боли в образцах трасперинеального биоптата простаты, с одной стороны, и бактериологическом анализе мочи и мазков из уретры у тех же больных, с другой стороны, было показано, что в материале из ткани простаты содержится большее количество микроорганизмов [Berger R.E., Krieger J.N. 1997]. Данное исследование явилось прямым подтверждением бактериальной инфекции предстательной железы. Проведен ряд работ с не менее убедительными косвенными доказательствами роли микроорганизмов в этиопатогенезе синдрома хронической тазовой боли. Так, установлено наличие достоверной корреляции между выявлением бактериальной ДНК в ткани предстательной железы и лейкоцитозом в её секрете в случаях синдрома хронической тазовой боли [Krieger J.N., Riley D.E 1996].

Исследование с помощью Limulus-теста (ЛАЛ-тест) уровня эндотоксина в индуцированном секрете простаты показало, что при простатите категории II и IIIA концентрация эндотоксина значительно превышала показатели здоровых испытуемых [Li L.J.; Shen Z.J.2001].

Были выделены коагулазонегативные стафилококки из ткани простаты у мужчин с торпидным течением синдрома хронической тазовой боли. При электронной микроскопии этого биопсийного материала были обнаружены редкие биопленки, фиксированные к стенкам простатических протоков [Nickel

J.C., Costerton J.W. 1992]. При росте бактерий в виде колоний, образующих плотно фиксированные биоплёнки на стенках протоков простаты или в закупоренных железках, они могут не определяться в секрете простаты [Choong S., Whitfield Н. 2000]. Литературные данные говорят о возможном участии в этиопатогенезе синдрома хронической тазовой боли некоторых нетрадиционных уропатогеных микроорганизмов [Domingue G.J., Wayne J.G. 1998]. Проведённые нами исследования показывают важную роль Staphylococcus haemolyticus и aureus в этиопатогенезе хронического простатита. Учитывая наличия у данных видов токсинообразования и других факторов вирулентности Щерябин Д.Г. 2000], а также результатов теста локализации в случае их обнаружения мы классифицировали хронический простатит как бактериальный. Последние литературные данные подтверждают возможность участия стафиллококков и других грамположительных бактерий в развитии хронического бактериального простатита [Мазо Е.Б., Попов С.В.2004; Nickel J.С., Xiang J. 2008].

Учитывая необходимость оценки этиопатогенетической значимости обнаруженного микробного агента, на современном этапе необходим системный подход к лабораторной диагностике заболеваний простаты, ассоциированных с условно-патогенными бактериями. Исследования патогенного потенциала указанной группы бактерий играет важную роль в определении патогенетических механизмов в развитии хронического простатита. В нашей работе показана достоверная связь между частотой обнаружения генетических детерминант «островов» патогенности и локализацией урогенитальной инфекции. Более того, обнаружение двух и более детерминант патогенности обусловливали более тяжёлое течение урогенитальной инфекции. Такие штаммы, «вооруженные» факторами патогенности, по-видимому, способны вызвать гнойно-воспалительньщ процесс, даже несмотря на низкий популяционный уровень возбудителя в мочевыводящих путях. В этой связи определенный интерес представляют генетические детерминанты специфических адгезинов и цитотоксинов в качестве маркеров патогенности. В ряде случаев обнаружение генетических детерминант ОП позволяет косвенно судить об этиологическом агенте заболевания. Проведённые исследования , позволяют нам предложить тестирование изолятов с помощью полимеразной цепной реакции на наличие irp2, cnf-1 и fimA генов как скринингового метода обнаружения уропатогенных энтеробактерий.

Как видно на представленных электронограммах (см. рис. 3.3.2.-3.3.7.), бактерии, выделенные из ИПС, образуют биопленки. Биопленка представляет собой несколько слоев микроорганизмов, покрытых общим гликокаликсом — сложной полимерной структурой полисахаридной природы, вырабатываемый бактериями, и обладающей следующими свойствами:

• Антифагоцитарным и антихемотаксическим (нейтрализует нейтрофилы);

• Антипролиферативным (повреждает лимфоциты);

• Цитопротективным (защищает бактерии от бактерицидных концентраций антибиотиков).

Образование биопленок связывают с коммуникативным проявлением «чувства кворума» (QS) микроорганизмов в сообществах, характеризующихся большой плотностью популяции и высокой физиологической активностью составляющих его особей. Эта особенность имеет важное биологическое значение для выживания микроорганизма в условиях неблагоприятной окружающей среды. С помощью биопленок бактерии колонизируют разнообразные твердые поверхности, медицинские катетеры, имплантанты и ткани организма. В биопленке микробные клетки лучше защищены как от действия бактерицидных факторов иммунитета, так и антибактериальных препаратов. Плотная фиксация биопленок к уротелию может приводить к снижению количества бактерий в секрете простаты и как результат этого, возможна ошибочная трактовка этиологической роли выделяемого патогена. Более того, плотное сцепление бактериальных клеток в биопленке приводит к образованию крупных конгломератов, которые при посеве на плотные питательные среды расцениваются как рост единой колонии. Данный факт может приводить к неверной оценке количественных результатов посева. Развитие воспалительного процесса, вызванного условно-патогенной микрофлорой, тесным образом связано с формированием биопленок, концентрация клеток возбудителя в биотопе может достигать плотности 106-109 клеток/см", что в дальнейшем определяет развитие инфекции с образованного своего рода "плацдарма" атакующих организм сгруппированных патогенов. В области фиксации биопленки активируются эпителиоциты и начинают продуцировать дефенсины и др. вещества, направленные на подавление чужеродных микроорганизмов; факторы, активирующие миграцию нейтрофилов через слой эпителиальных клеток; хемокины, привлекающие в данный участок клетки естественного иммунитета — нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, моноциты, дендритные клетки. Эти клетки активируются антигенами микроорганизмов и выбрасывают в окружающую среду различные провоспалительные цитокины, в результате чего формируется очаг воспаления.

Учитывая преобладание в этиологической структуре хронического бактериального простатита микробных ассоциаций, многофакторность и сложность этиопатогенеза, актуальным является разработка новых методик лечения таких пациентов с целью ускорения выздоровления и/или удлинения стадии ремиссии, что позволит улучшить результаты лечения и, тем самым, избежать развития осложнений и неблагоприятных последствий. Для ликвидации инфекционного очага в простате требуется назначение антибиотиков. Антимикробная терапия проводится длительно и занимает 1,5-2 месяца и более. Введение вакцины «Иммуновак ВП-4» в курс лечения больных с хроническим простатитом как бактериального, так и абактериального приводит к статистически значимому увеличению частоты клинико-лабораторного выздоровления пациентов, удлинению ремиссии (до 1 года и более), снижению курсовой дозы антибиотиков в 1,5-2 раза. С учетом полученных данных можно рекомендовать включение поликомпонентной вакцины «Иммуновак ВП-4» в базисную терапию хронического простатита, как в случае синдрома хронической тазовой боли, так и в случае хронического бактериального простатита. У больных, прошедших курс иммунотерапии, происходит элиминация условно патогенных бактерий из урогенитального тракта, наблюдается тенденция к нормализации нарушенной нормальной микрофлоры и повышение уровня специфических иммуноглобулинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вершинин, Андрей Евгеньевич, 2008 год

1. Амозов M.JL, Дьяченко А.И. Частота выявления хронического простатита при инфекциях передаваемых половым путем. Инфекции, передаваемые половым путем. 2001, 5: 18-19.

2. Анохин В.А., Бондаренко В.М., Поздеев О.К, Халиуллина С.В. Бактериурия: этиология, механизмы формирования, прогноз.//Казань ,2004г. с.48.

3. Антонова Л.П., Маркова Т.П. Применение «бактериальной вакцины» ВП-4 в лечении хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы. Астма. — 2001. т.2. - №1. — с. 151-152.

4. Антонова Л.П., Маркова Т.П., Курбатова Е.А. Применение поликомпонентной вакцины ВП-4 комбинированным назально-подкожным методом в лечении больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом. Журн. микробиол. 2004, 6: 3641.

5. Бондаренко В.М. "Острова" патогенности бактерий. Журн. микробиол. 2001, 4:67-74.

6. Бондаренко В.М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса. Журн. микробиол. 1999, 5:34-39.

7. Бондаренко В.М., Мавзютов А.Р. Секретируемые факторы патогенности энтеробактерий. // ЖМЭИ. 2002. - №1. - с. 84-90.

8. Герасименко Н.Ф. Здоровье населения как фактор обеспечениянациональной безопасности России. Российские медицинские вести, 1997, т. 2, № 3, с. 5-14.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Москва. Практика. 1998. -459 с.

10. П.Гуськов А.Р., Горлина Н.К., Симонова А.В. Хронический бактериальный простатит как проявление вторичного иммунодефицита. Журн. микробиол. 1998, 3: 47-51.

11. Дерябин Д.Г. Стафилококки экология и патогенность. Екатеринбург, 2000, 239.

12. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Курбатова Е.А., Кузьмина JT.A. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно патогенных микроорганизмов //Журн.микробиол-1997.- N 6.-С.96-101

13. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А., Семенов Б.Ф. и др. Иммунотерапия бронхиальной астмы бактериальной вакциной ВП-4. Астма. 2000, 1;60-68.

14. Егорова Н.Б., Семенов Б.Ф., Курбатова Е.А. и др. Динамика аутоантител у пожилых людей в процессе вакцинации грипполом и поли компонентной вакциной ВП-4. Журн. микробиол. 2002, 4:29-35.

15. Краснопрошипа Л.И., Ляшенко В.И., Сходова С.А. Иммунологическая эффективность терапевтических бактериальных вакцин. БИОпрепараты 2003, 3(11): 6-8.

16. Кульчавеня Е.В. Роль уро-ваксома в комплексном лечении больных хроническим пиелонефритом и циститом. РМЖ. 2004; 12 (24): 1462-1465.

17. Кульчавеня Е.В. Современная терапия больных хроническим уретритом.1. РМЖ. 2005; 13 (25): 2-4.

18. Курбатова Е.А., Семенов Б.Ф., Егорова Н.Б., Ефремова В.Б., Грубер Н.М., Семемова И.Б., Кущенко О.М. Иммуностимулирующая активность поликомпонентной вакцины "Иммуновак ВП-4" и гриппола при совместном введении. Журн. микробиол. 2004, 3: 34-39.

19. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. 1998, том 2, с. 393-440.

20. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Лечение и профилактика хронического рецидивирующего цистита у женщин. Consilium medicum 2004, 6(7): 25-27.

21. Мавзютов А.Р., Фиалкина С.В., Бондаренко В.М. "Острова" патогенности условнопатогенных знтеробактерий. Журн. микробиол. 2002,6:5-9.

22. Мазо Е.Б., Попов С.В. Хронический бактериальный простатит. Врачебное сословие 2004; 1-2:18.

23. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Бактериальные иммуномодуляторы. РМЖ 2001, 9 (16-17): 703-706.

24. ЗО.Осипова Г.Л. Подходы к профилактике и лечению латексной аллергии.//Журн. микробиол. 2001. - №6. -с.64-68.

25. Пак Л.Г., Лурье Л.А. Уро-Ваксом в профилактике и лечении рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей (обзор литературы). Рус. мед. журн. 2004; 12 (8): 541-547.

26. Петров С.Б., Бабкин П.А. Бактериальные простатиты. Клиническая антимикробная химиотерапия, 1999; 3: 95-100.

27. Петрунов Б. Полибактериальные иммуностимуляторы в медицинской практике. Журн. микробиол. 2004, 6: 122-126.

28. Рафальский B.EL, Страчунский П.С, Кречикова ОМ. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-IIJ. Урология 2004, 2: 14-17.

29. Савицкая К.И., Трапезникова М.Ф., Воробьев А.А. и др. Иммуно-микробиологические аспекты патогенеза хронического бактериального простатита. Вестн. РАМН. 1999, 2: 51-58.

30. Семенов Б.Ф., Егорова Н.Б., Семенова И.Б. и др. Терапевтические вакцины. Российские мед. вести — 2000, №3 С.26-32.

31. Сидоренко С.В., Иванов Д.В. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I. Антибиотики и химиотерапия. 2005; 50(1): 3-10.

32. Суховская О. А., Александрова Н.И., Егорова Н. Б. , Ефремова В. Н. Иммунореактивность больных хроническим бронхитом при вакцинотерапии Журн.микробиол. 1996,2:68-71.

33. Сходова С.А., Краснопрошина Л.И., Баталова Т.Н., Панурина Р.Л., Козлов Л.В. Оценка действия бактериальной вакцины ВП-4 на показатели местного иммунитета. Ж. "Медицинская иммунология", М., 2002, 4 (2): 260-261.

34. Хаитов P.M., Пипегин Б.В. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение. Иммунология 1999, 1: 34-35.

35. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения. Иммунология 2000, 5: 47-50.

36. Щеплев П.А., Кузнецкий Ю.Я. Хронический простатит/синдром хронической тазовой боли. 2004, 1-2: 23-31.

37. Arakawa S., Matsui Т., Gohji К. et al. Prostatitis—the Japanese viewpoint. Int. J. Antimicrob. Agents. 1999, 11: 201-206.

38. Barbalias G. A., Nikiforidis G., Liatsikos E.N. Alpha-blockers for the treatment of chronic prostatitis in combination with antibiotics. J. Urology. 1998, 159: 883-887.

39. Barbalias G.A. Prostatodynia or painful male urethral syndrome? Urology. 1990,36: 146-153.

40. Barbalias G.A., Maeres E. M., Sant G. R. Prostatodynia: clinical and urodynamic characteristics. J. Urology. 1983, 130: 514-517.

41. Berger R.E., Krieger J.N., Rothman J., Muller C., Hillier S.L.Bacteria in the prostate tissue of men with idiopathic prostatic inflammation. J Urol 1997; 157: 863-865.

42. Bergman В., Wedren H., Holm S. Staphylococcus saprophyticus in males with symptoms of chronic prostatitis. J. Urology 1989, 34: 241-246.

43. Bingen-Bidois M., Clermont O, Bonacorsi S. et. al. Phylogenetic analysis and prevalence of urosepsis strains of Escherichia coli bearing pathogenicity island-like domains. Infect Immun 2002; 70(6): 3216-26.

44. Boerema J. В., Bischoff W., Focht J.et al. An open multicentre study on the efficacy and safety of rufloxacin in patients with chronic bacterial prostatitis. J. Antimicrob. Chemother.1991, 28: 587-597.

45. Boquet P. The cytotoxic necrotizing factor 1 (CNF1) from Escherichia coli.

46. Toxicon 2001; 39(11): 1673-80.

47. Brundcr W., Karch H. Genome plasticity in Enterobacteriaceae.• Int.J.Med.Microbiol. 2000, 290: 153-165.

48. Brunner H., Weidner W., Schiefer H.G. Studies on the role of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in prostatitis. J. Infect. Dis. 1983, 147:807-813.

49. Buchrieser C., Brosch R., Bach S. et al. The high pathogenicity island of Yersinia pseudotuberculosis can be inserted into any of the three chromosomal asn tRNA genes. Mol.Microbiol.1998,30:965-978.

50. Capo C., Meconi S., Sanguedolce M.V. et. al. Effect of cytotoxic necrotizing factor-1 on actin cytoskeleton in human monocytes: role in the regulation of integrin-dependent phagocytosis. J Immunol 1998; 161(8): 4301-8.

51. Carniel E., Guilvout I., Prentice H. Characterization of a large chromosomal "high-pathogenicity island" in biotype IB Yersinia enterocolitica.J.Bactcriol. 1996,178:6743-6751.

52. Childs S.J. Treatment of chronic bacterial prostatitis with ciprofloxacin. Infect. Surgery. 1987, 6: 649-651.

53. Choong S., Whitfield H. Biofilms and their role in infections in urology. BJU Int 2000 Nov; 86 (8): p. 935-941.

54. Cornells G.R., Wolf-Waltz H. The Yersinia Yop virulon: a bacterial system for subverting cucariotic cells.Mol.Microbiol.1997,23:861-867.

55. Cox C.E., Childs S.J. Treatment of chronic bacterial prostatitis with temafloxacin. Am. J. Med. 1991, 91: 134-138.

56. DeVinney R., Stein M, Reinscheid D. Enterohemorrhagic Escherichia coli produces tir, which is translocated to the host cell membrane but is tyrosine phosphorylated.Infect. Immun.l999,67(5):2389-2398.

57. Domingue G.J., L.G. Human, Hellstrom J.G. Hidden microorganisms in "abacterial" prostatitis/prostatodynia. J. Urol. 1997, 157:243-248.

58. Domingue G.J., Wayne J.G. Prostatitis. Clin.Microbiol. Rev.1998, 11(4): 604

59. Drach G.W., Fair W.R., Mearcs E.M. et al. Classification of benign diseases associated with prostatic pain: Prostatitis or prostatodinia? J. Urol. 1978, 120: 266.

60. Elliot S.J., Wainwright L. The complete sequence of the locus of enterocyte effacement (LEE) from enteropathogenic Escherichia coli E2348/69. Mol.Microbiol.1998, 28:1-4.

61. Fabbri A., Falzano L.? Travaglione S. et al. Rho-activating Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor 1: macropinocytosis of apoptotic bodies in human epithelial cells. Int J Med Microbiol. 2002; 291(6-7): 551-4.

62. Fiorentini C., Fabbri A., Flatau G. et al. Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor 1 (CNF1), a toxin that activates the Rho GTPase. J Biol Chem. 1997; 272(31): 19532-7.

63. Fiorentini C., Falzano L., Fabbri A. el al. Activation of Rho GTPases by Cytotoxic Necrotizing Factor 1 Induces Macropinocytosis and Scavenging Activity in Epithelial Cells. Mol. Biol. Cell. 2001; 12: 2061 2073.

64. Galan J.E. Molecular genetic bases of Salmonella entry into host cells. Mol.Microbiol.1996, 20:263-271.

65. Gross R. Signal transduction and virulence regulation in human and animal pathogens. FEMS Microbiol. Rev. 1993, 10:301-326

66. Gumus В., Sengil A.Z., Solak M. et al. Evaluation of non-invasive clinical samples in chronic chlamydial prostatitis by using in situ hybridization. Scand. J. Urol. Nephrol. 1997, 31(5):449-451.

67. Gunn B. A., Davis C.D. Staphylococcus haemolyticus urinary tract infection in a male patient. J. Clin. Microbiol. 1988, 26:1055-1057.

68. Hacker J. Blum-Oehler G., Muhldorfer I., Tschape H. Pathogenicity islands of virulent bacteria: structure, function and impact on microbial evolution. Mol.Microbiol.1997, 23:1089-1097.

69. Hardt W. D., Galan J. E. A secreted Salmonella protein with homology to anavirulence determinant of plant pathogenic bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997, 94:9887- 9892.

70. Hueck C.J. Type III secretion systems in bacterial pathogens of animals and plants. Microbiol.Mol.Biol.Rev. 1998, 62:379-433.

71. Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO-SENS Project. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 69-76.

72. Kaper J.B., Hacker J. Pathogenicity islands and other mobile virulence elements.-AMS.-Washington D.C.-l 999.

73. Kaper J.B., McDaniel Т.К., Jarvis K.G. et al. Genetics of virulence of enteropathogenic E. coli. Adv Exp Med Biol. 1997; 412: 279-87.

74. Kloos W.E., Bannerman T.L. Update on clinical significance of coagulase-negative staphylococci. Clin. Microbiol. Rev.1994, 7:117-140.

75. Krieger J.N., Egan K.J., Ross S.O. et al. Chronic pelvic pains represent the most prominent urogenital symptoms of "chronic prostatitis." Urology. 1996, 48:715-721.

76. Krieger J.N., Riley D.E., Roberts M.C.et al. Prokaryotic DNA sequences in patients with chronic idiopathic prostatitis. J. Clin Microbiol. 1996,34(12):3120-3128.

77. Kruze D, Biro К, Holzbechcr К, Andrial M, Bossart W. Protection by a polyvalent vaccine against challenge infection and pyelonephritis. Urol Res 1992; 20:177-81.

78. Kruze D, Holzbecher K, Andrial M, Bossart W. Urinary antibody response after immunization with a vaccine against urinary tract infection. Urol Res 1989; 17:361-366.

79. Lee C.A. Pathogenicity islands and the evolution of bacterial pathogens.-Infect. Agents Dis.,1996. V.5. P.l-7.

80. Lee J.C. Microbiology of the prostate.Curr.Urol.Rep.2000,l(2):159-163.

81. Li LJ; Shen ZJ; Lu YL; Fu SZ. The value of endotoxin concentrations in expressed prostatic secretions for the diagnosis and classification of chronic prostatitis. BJU Int 2001 Oct; 88 (6): p. 536-539.

82. Lipsky B.A. Prostatitis and urinary tract infection in men: what's new; what's true? Am.J.Med.1999,106(3):327-334

83. Lowentritt J.E., Kawahara K., Human L.G. et al. Bacterial infection in prostatodynia. J. Urol. 1995, 154:1378-1381.

84. Ludwig M., Hausmann G., Hausmann W. et al. Chlamydia trachomatis antibodies in serum and ejaculate of male patients without acute urethritis. Ann. Urol. 1996, 30:139-146.

85. Lummus W.E., Thompson I. Prostatitis. Emerg.Med.Clin.North.Am. 2001, 19(3):691-707.

86. Magasi P, Panovics J, Hies A, Nagy M. Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults: a randomizes multicenter double-blind trial. Europ Urol 1994; 26: 137-140.

87. Marquart M. E., Picking W. L., Picking and W. D. Soluble invasion plasmid antigen С (IpaC) from Shigella Tlexneri elicits epithelial cell responses related to pathogen invasion. Infect. Immun. 1996, 64:4182- 4187.

88. Maruta N. Study of Chlamydia trachomatis in chronic prostatitis. Hinyokika Kiyo. 1992, 38(3):297-304.

89. McDaniel Т.К., Kaper J.B. A cloned pathogenicity island from enteropathogenic Escherichia coli confers the attaching and effacing phenotype on E.coli K-12. Mol.Microbiol.l997,23:399-407.

90. Meares E.M., Stamey T.A. Bacteriologic localization patterns in bacterial prostatitis and urethritis, Investig. Urology. 1968,5: 492-518.

91. Mecsas J., Strauss E.J. Molecular mechanisms of bacterial virulence: type III secretion and pathogenicity islands. Emerg.Infect.Dis.1996,2:271-288.

92. Mekalanos J.J. Environmental signals controlling expression of virulcnce determinants in bacteria. J. Bacteriol.1992,174:1-7.

93. Mills M., Meysick K.C., O'Brien A. D. Cytotoxic Necrotizing Factor Type 1 of Uropathogenic Escherichia coli Kills Cultured Human Uroepithelial 5637 Cells by an Apoptotic Mechanism. Infect. Immun. 2000; 68: 5869-5880.

94. Naber K.G., Boerema J.B., Bischoff W. et al. An assessment of temafloxacin in the treatment of chronic bacterial prostatitis. J.Antimicrob. Chemother. 1991, 28 (Suppl. C): 87-96.

95. Naber K.G., Weidnerb W. Chronic prostatitis-an infectious disease? J.Antimicrob. Chemother. 2000, 46: 157-161.

96. Nataro J.P., Kaper J.B. Diarrheagenic Escherichia coli. Clin.Microbiol.Rcv.1998,11:142-201.

97. Nenkov P, Mitov 1, Marinova S, Markova R Experimental investigations on the immunomodulating activity of polybacterial preparation for peroral immunotherapy and immunoprophylaxis of uroinfections. Int J Immunopharmacol, June 1, 1995; 17(6): 489-96.

98. Nenkov P. Overview on the clinical studies with Urostim immunostimulator against urogenital infections. Adv Exp Med Biol, January 1, 2000; 485: 325-9.

99. Nickel J.C. Effective office management of chronic prostatitis. Urologic Clinics of North America. 1998; 25 (4) 677-684

100. Nickel J.C. The pre and post massage test (PPMT): a simple screen for prostatitis. Tech. Urol. 1997, 3:38-43.

101. Nickel J.C., Costerton J.W. Coagulase-negative staphylococcus in chronic prostatitis. J. Urology. 1992,147: 398-401.

102. Nickel J.C., Siemens D.R., Lundie M.J. Ameliorative effect of allopurinol on nonbacterial prostatitis: a parallel double-blind controlled study. J. Urology. 1997, 157: 628-629.

103. Nickel J.C., Xiang J. Clinical Significance of Nontraditional Bacterial Uropathogens in the Management of Chronic Prostatitis.Urology. 2008, 18:715-721.

104. Nikolov A, Kiperova B, Dimilrov A, Shopova E Immunostimulation as a part of urologic infection therapy in pregnancy .J Akush Ginekol (Sofiia), January 1, 2004; 43(2): 11-13.

105. Paulsson M., Ljungh A., Wadstrom T. Rapid identification of fibronectin, vitronectin, laminin, and collagen cell surface binding proteins on coagulase-negative staphylococci by particle agglutination assays. J. Clin. Microbiol. 1992, 30:2006-2012.

106. Persson B.E., Ronquist G., Ekblom M. Ameliorative effect of allopurinol on nonbacterial prostatitis: a parallel double-blind controlled study.

107. J.Urology. 1996,155: 961-964.

108. Sanchis-Bayarri V.V., Sanchez R., Marcaida B.G.et al. Staphylococcus haemolyticus study in urinary infections. Rev. Clin. Esp. 1992, 190:443-446.

109. Schmidt G., Aktories K. Rho GTPase-activating toxins: cytotoxic necrotizing factors and dermonecrotic toxin. Methods Enzymol. 2000; 325: 125-36.

110. Schubert S., Rakin A., ICarch H. et al. Prevalence of the "high-pathogenicity island" of Yersinia species among Escherichia coli strains are pathogenic to humans. Inlect.Immun. 1998,66:480-485.

111. Schulman C, Corbusier A, Michiels H, Taenzer HJ. Oral immunotherapy of recurrent urinary tract infections: a double-blind placebo-controlled multicentcr study. J Urol 1993;150:917-921.

112. Shoskes D.A. Use of antibiotics in chronic prostatitis syndromes. Can.J.Urol.2001, 8(suppl. l):24-28

113. Strohmaier W.L., Bichler K.H. Comparison of symptoms, morphological, microbiologicalv and urodynamic findings in patients with chronic prostatitis/pclvic pain syndrome. Urol.Int.2000, 65(2):112-116.

114. Tammen H. and the German urinary tract infection study group. Immunobiotherapy with Uro-Vaxom in recurrent urinary tract infection. //Br J Urol 1990;65:6-9.

115. Uehling D. Т., Hopkins W. J., Beierle L. M. , Kryger J. V. , Heisey D. M. Vaginal Mucosal Immunization for Recurrent Urinary Tract Infection: Extended Phase II Clinical Trial. J Infectious Diseases 2001;183:S81-S83

116. Uehling D.T, Hopkins W.J, Balish E, Xing Y, Heisey D.M. Vaginal mucosal immunization for recurrent urinary tract infection: phase II clinicaltrial. J Urol, June 1, 1997; 157(6): 2049-52.

117. Wood M.W., Jones M.A., Watson P.R. et al. Identification of a pathogenicity island required for Salmonella enteropathogenicity. Mol.Microbiol.1998, 29:883-891.

118. Workshop Committee of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK). Chronic Prostatis Workshop. Bethesda. 1995.

119. Zabkowski Т., Pererek J., Stawarz B. et al. The results of treatment of chronic prostatitis on the background of anaerobic bacterial and fungal infections. Wiad.Lek.1999, 52(9-10):456-461