Эпидемиологическая и клинико-морфологическая характеристика гепатитов В и С и гетерогенность их возбудителей в Республике Саха "Якутия" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.02, кандидат медицинских наук Индеева, Любовь Дмитриевна

• Индеева, Любовь Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Индеева, Любовь Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ.б

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии, эпидемиологии и клиническом течении гепатита В.

1.1.1. Основные эпидемиологические характеристики гепатита В и генетическая вариабельность вируса.

1.1.2. Клиническая характеристика гепатита В.

1.2. Современные представления об этиологии, эпидемиологии и клиническом течение гепатита С.

1.2.1. Эпидемиологический процесс гепатита С и структура генотипов вируса в России и различных регионах мира.

1.2.2. Клиническая характеристика гепатита С.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕПАТИТОВ В и С В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ).

3.1. Динамика заболеваемости регистрируемыми формами гепатита В на территории Республики Саха

Якутия) в 1998-2008 годы.

3.2. Динамика заболеваемости регистрируемыми формами гепатита С на территории Республики Саха

Якутия) в 1999-2008 годы.

3.3. Характеристика этиологической структуры острых и хронических вирусных гепатитов в Республике Саха (Якутия).

3.4. Структура путей передачи вирусов гепатитов В и С у взрослых пациентов с острой и хронической инфекцией.

ГЛАВА 4. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ВИРУСОВ ГЕПАТИТОВ В и С, ЦИРКУЛИРУЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ РЕСПУБЛИКИ САХА (ЯКУТИЯ).

4.1. Генетическая вариабельность изолятов вируса гепатита В по preSl/preS2/S генам, выделенным от пациентов с хронической НВ-вирусной инфекцией.

4.2. Структура генотипов и подтипов вируса гепатита С у пациентов с хроническим гепатитом С в Республике Саха (Якутия).

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ В и С В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ).

5.1. Оценка клинических, серологических, биохимических и морфологических показателей у пациентов с хроническим гепатитом В в Республике Саха (Якутия).

5.2. Клинико-морфологическая и лабораторная характеристика хронического гепатита С у пациентов Республики Саха (Якутия).

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. РФ — Российская Федерация ФО — федеральный округ ДФО — Дальневосточный ФО

МЗ и СР РФ — министерство здравоохранения и социального развития РФ

РС (Я) — Республика Саха (Якутия)

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

НИИ — иаучно-исследовательский институт

ЦНИИЭ — центральный НИИ эпидемиологии

ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение

ЦГСЭН — центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора

ГВ — гепатит В

ГС — гепатит С

ВГВ — вирус гепатита В

ВГС — вирус гепатита С

НЬбА£ — поверхностный антиген ВГВ

НЬеА§ — антиген инфекционности ВГВ

НЬсоге

§ — сердцевинный антиген ВГВ

ДНК ВГВ — дезоксирибонуклеиновая кислота ВГВ

РНК ВГС — рибонуклеиновая кислота ВГС анти-ВГС — антитела к ВГС

ОГВ — острый ГВ

ОГС — острый ГС

ХГВ — хронический ГВ

ХГС — хронический ГС

ПТГВ — посттрансфузионный ГВ

ПТГС — посттрансфузионный ГС

МНЕ. — большой гидрофильный регион

АлАТ (АЛТ) — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспарагинаминотрансфераза

ПНАТ — постоянно нормальный уровень АлАТ ЖКТ — желудочно-кишечный тракт НЬ - гемоглобин

СТЬ — цитотоксические лимфоциты 1Ь — интерлейкин

СОЭ — скорость оседания эритроцитов УЗИ — ультразвуковое исследование ЦИК — циркулирующие иммунокомплексы ИГА — индекс гистологической активности ГИС — гистологический индекс склероза ИФА — иммуноферментный анализ ПЦР — полимеразная цепная реакция ИГХ анализ — иммуногистохимический анализ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологическая и клинико-морфологическая характеристика гепатитов В и С и гетерогенность их возбудителей в Республике Саха "Якутия"»

Изучение эпидемиологических и клинических аспектов проблемы гепатитов В и С в различных регионах Российской Федерации, в том числе и Республики Саха (Якутия), в последние годы было весьма активным. Интерес исследователей к этому региону был обусловлен климато-географическими, медико-социальными и демографическими особенностями, которые могли оказывать влияние на эпидемический процесс этих инфекций. В результате выполненных в настоящее время работ различными группами авторов (В.В.Богач 2000; Н.Н.Павлов 2004; С.Н.Кузин с соавт. 2004, 2005; С.И.Семенов 2004, 2006, 2007; Р.Г.Саввин 2006) достаточно подробно охарактеризована эпидемиологическая ситуация в отношении гепатитов В, С. Результаты исследований, посвященные клинической характеристике гепатитов В и С в Якутии (М.Н.Алексеева, 2002, 2003; С.И.Семенов 1997, 2002, 2003, С.С. Слепцова 2003, 2006; АЛ.Слепцов 2005; Л.Р. Федосеева 2004, 2005, 2008), и сравнение их с данными авторов, выполнявших исследования в других регионах России (Н.В.Воронкова 2002; Е.А.Климова 2006) позволили констатировать, что особенности, связанные с условиями Крайнего Севера, незначительны.

Изменяющаяся социально-демографическая ситуация, усиливающиеся миграционные потоки, связанные с освоением новых месторождений полезных ископаемых в Якутии, создают новые условия, при которых возрастает необходимость мониторинга эпидемической обстановки, в отношении социально-значимых заболеваний, том числе и гепатитов В и С.

Мало информации о гетерогенности ВГВ и ВГС, циркулирующих на территории Якутии. Исследования по этой проблеме единичны (М.М.Писарева 2004 с соавт.; М.А.Рафаилова 2005 с соавт.) и не дают полного представления о структуре генотипов, подтипов и субтипов ВГВ и генотипов ВГС, встречающихся у пациентов с различными формами этих заболеваний в Якутии.

Представляет значительный интерес изучение «скрытой» НВ-вирусной инфекции в Якутии, где вирус гепатита В распространен особенно широко. В проведенных ранее исследованиях А.А.Ганиной с соавт. (2007) показано, что у лиц с наличием только анти-НВс в крови ДНК ВГВ обнаружена в 0,28% (доноры) - 27,3% (пациенты отделений гемодиализа), что свидетельствует об активном инфекционном процессе. Л.Р.Идрисова с соавт. (2007) констатировали, что скрытая НВ-вирусная инфекция может являться негативным фактором, влияющим на исход хронического заболевания печени другой этиологии. Существующие традиционные методы диагностики срытой НВ-вирусной инфекции не позволяют с достоверностью оценивать активность инфекционного процесса. Важной задачей является определение диагностической значимости дополнительных методов определения маркеров ВГВ, к которым следует отнести иммуногистохимический метод детекции поверхностного и сердцевинного антигенов ВГВ в биоптатах печени пациентов со скрытой НВ-вирусной инфекцией. О его высокой диагностической значимости сообщила Н.В.Дунаева (2007), изучавшая роль ВГС у пациентов с гломерулонефритами.

Изложенное выше послужило основанием для выполнения работы по изучению современных проявлений эпидемического процесса гепатитов В и С на территории Республики Саха (Якутия), определению структуры генотипов ВГВ и ВГС, генетической вариабельности рге-Б 1/рге-82/Б-генов у изолятов ВГВ, выделенных от пациентов с ХГВ, а также клинической характеристике хронических гепатитов В и С у взрослых пациентов.

Цель работы - эпидемиологическая и клинико-морфологическая характеристика хронических гепатитов В и С, а также изучение гетерогенности вирусов гепатитов В и С в Республике Саха (Якутия).

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: - провести анализ заболеваемости регистрируемыми формами гепатитов В и С в Республике Саха (Якутия) в период с 1999 по 2008 годы и изучить структуру путей передачи ВГВ и ВГС у пациентов с острыми формами заболеваний в 1997-2002 и 2006-2008 годы;

- изучить генетическую вариабельность рге-Б 1/рге-82/8-генов вируса гепатита В у лиц с хронической НВ-вирусной инфекцией, генотипическую и субтиповую принадлежность выделенных изолятов от этих пациентов, а также структуру генотипов и подтипов ВГС, циркулирующих на территории Якутии; изучить клиническое течение и патоморфологическую характеристику хронических гепатитов В и С у взрослых пациентов;

- определить диагностическую значимость иммуногистохимического метода определения поверхностного и сердцевинного антигенов ВГВ в биоптатах печени у пациентов с хроническим поражением печени неясной этиологии.

Научная новизна.

- получены новые данные об интенсивности эпидемического ,процесса гепатитов В и С в Якутии, базирующиеся на анализе многолетней (1999-2008 годы) динамики заболеваемости регистрируемыми формами этих инфекций. Установлено, что эпидемиологическую ситуацию в отношении гепатита В следует расценивать как напряженную, в отношении гепатита С — как стабильную; впервые изучена генетическая вариабельность естественно встречающихся вариантов ВГВ на территории Республики Саха (Якутия). Показано наличие трех генотипов ВГВ (Б, А и С), выявленных соответственно в 44%, 44% и 12%. Из 7 изолятов ВГВ генотипа Б, один представлен субгенотипом Б2 и 6 - БЗ;

- определены четыре серотипа HBsAg - ас!\у2 (44%), ау\у2 (38%), ас1г (12%) и ау\уЗ (6%);

- показано, что иммуногистохимический метод определения HBsAg и HBcorAg в биоптатах печени пациентов с отсутствием НВбА§ и ДНК ВГВ в крови и слабовыраженными клиническими признаками хронического поражения печени позволяет достоверно определить этиологию инфекционного процесса;

- доказана роль скрытой НВ-вирусной инфекции как негативного фактора осложняющего течение хронического гепатита С. Выраженная некрозо-воспалительная активность выявлена у 16,7% пациентов с ХГС +анти-НВс, тогда как у пациентов только с ХГС она не зарегистрирована, выраженный фиброз отмечен у 25% и 3,8% пациентов соответственно.

Положения, выносимые на защиту.

Республика Саха (Якутия) остается регионом Российской Федерации с напряженной эпидемиологической ситуацией по гепатиту В, о чем свидетельствует высокий уровень заболеваемости регистрируемыми формами гепатита В.

Клиническое течение хронических гепатитов В и С, биохимические показатели, патоморфологические изменения в печени пациентов не имеют особенностей, связанных с климато-географическими, медико-социальными и демографическими особенностями, присущими Республике Саха (Якутия).

Показана высокая диагностическая значимость иммуногистохимического метода определения поверхностного и сердцевинного антигенов ВГВ для расшифровки случаев хронических гепатитов неясной этиологии.

Практическая значимость.

Анализ динамики и уровня заболеваемости гепатитом В в Республике Саха (Якутия) дает основания констатировать эпидемиологическое неблагополучие, выражающееся в значительно более высоких суммарных показателях заболеваемости регистрируемыми формами ГВ совокупного населения, стабильно и значительно превосходящих среднероссийские (в 2007 и 2008 годах - в 1,5 и 1,6 раза соответственно).

Установлена диагностическая значимость иммуногистохимического метода определения поверхностного и сердцевинного антигенов ВГВ в биоптатах печени для определения этиологии хронической патологии печени.

Внедрение полученных результатов.

Материалы диссертационной работы нашли отражение в следующих организационно-методических и нормативных документах: Республиканской целевой программе «Охрана здоровья населения Республики Саха (Якутия) на 2002-2006 годы» (№642 от 26 декабря 2002 года); приказе министерства здравоохранения Республики Саха (Якутия) №51-д 01-8/4-216 от 19.06.2003 и Госкомитета РС (Я) по санэпиднадзору от 24.06.2003 «О мерах по предупреждению профессионального заражения медперсонала вирусными гепатитами и ВИЧ».

Результаты работы используются в педагогическом процессе кафедры эпидемиологии Российской медицинской академии последипломного, образования. Издана монография «Хронические вирусные гепатиты В, СиБ в условиях Крайнего Севера» - Якутск, 2003. — 119 с. (в соавторстве с С.И.Семеновым, В.Г.Кривошапкиным, Р.Г.Савиным, Н.Н.Павловым).

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: II ВосточноСибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов у пищеварения» (Абакан, 2002); городской научно-практической конференции, посвященной 370-летию города Якутска «Избранные вопросы медицинской помощи» (Якутск, 2002); V Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С и Б - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2003); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); V Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2005); городской научно-практической конференции «Реализация национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения и медицинского образования в Республике Саха (Якутия) (Якутск, 2006).

Апробация диссертации состоялась 22 апреля 2010 года на научной конференции отдела вирусологии НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН.

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 22 печатные работы, в том числе одна монография и 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и указателя литературы, состоящего из 210 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, включает 23 таблицы и 15 рисунков, 5 фотографий.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Индеева, Любовь Дмитриевна

выводы.

1. Установлено выраженное эпидемиологическое неблагополучие в Якутии в отношении гепатита В, выражающееся в значительно более высоких показателях заболеваемости совокупного населения хроническим гепатитом В и уровня носительства ВГВ по сравнению со среднероссийскими показателями - в 2007 и 2008 годах превышение показателей заболеваемости ХГВ составляло по 2,4 раза, вирусоносительства - 1,3 и 1,4 раза соответственно;

2. Установлено, что медицинские манипуляции в условиях стационаров и амбулаторий - основные пути передачи ВГВ и ВГС в Якутии. В 1997-2002 и 2006-2008 годы их суммарный удельный вес составлял 45% и 20% (у пациентов с острым гепатитом В) и 41% и 27% (у пациентов с острым гепатитом С) соответственно. Передача ВГВ и ВГС при внутривенном введении наркотиков не является ведущей в распространении этих вирусов.

3. Впервые определена структура генотипов ВГВ, циркулирующих на территории Якутии - удельный вес генотипов Б и А составил по 44% и генотипа С — 12%. Генотип Б представлен субгенотипами Б2 и БЗ в соотношении 1:6, генотип А только субгенотипом А2 и генотип С -субгенотипом С2.

4. Показана циркуляция четырех серотипов НВзА§ среди пациентов с ХГВ - ас!\у2 (44%) и ayw2 (38%) ау\уЗ (6%), и ас!г (12%).

5. Установлено, что общая клиническая характеристика хронических гепатитов В и С у пациентов Республики Саха (Якутия) не имеет каких-либо существенных особенностей, связанных с влиянием на организм экстремальных условий Крайнего Севера.

6. Показано, что патологический процесс в печени более активен у пациентов с ХГС при наличии латентной НВ-вирусной инфекции. Средний индекс гистологической активности у таких пациентов составлял 7,2 балла, тогда как у пациентов только с ХГС - 6,7 балла, средний гистологический индекс склероза - 2,0 и 1,4 балла соответственно.

7. Показана высокая диагностическая значимость иммуногистохимического метода определения HBsAg и НВсогеА§ в ткани печени пациентов с наличием слабовыраженных клинических признаков хронического гепатита и отсутствием ДНК ВГВ и НВзА§ в крови, позволяющего с высокой точностью установить этиологию патологического процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

1. Общая клиническая характеристика хронического гепатита В, полученная при обобщении данных 116 пациентов Республики Саха (Якутия), не дает возможности констатировать наличие каких-либо существенных особенностей в течении хронической НВ-вирусной инфекции по сравнению с другими регионами России.

2. Клиническое течение хронического гепатита В у пациентов выделенных групп (1-ая группа - ДНК ВГВ - + и HBsAg - +, 2-ая группа — ДНК ВГВ - отр, HBsAg - + или отр) в Республике Саха (Якутия) не имеет существенных отличий.

3. Установлено, что воспалительные и некротические процессы в печени пациентов 1-ой группы (с наличием ДНК ВГВ и HBsAg в крови) более активны, по сравнению с пациентами, у которых отсутствует ДНК ВГВ (2-ая группа), о чем свидетельствует более высокое среднее значение индекса гистологической активности - 8,9 и 6,2 соответственно.

4. Показано, что развитие фиброза печени у подавляющего большинства больных хроническим гепатитом В в Республике Саха (Якутия) - 72,7% (в 1-ой группе) и 66,7% (во 2-ой группе) соответствует слабой степени. Ни у одного из обследованных больных не зарегистрировано выраженного фиброза или цирроза печени.

5. Иммуногистохимический метод определения HBsAg и HBcoreAg в ткани печени пациентов с отсутствием ДНК ВГВ и HBSAg в крови и наличием слабовыраженных клинических признаков хронического гепатита, позволяет с высокой точностью установить этиологию заболевания.

6. Общая клиническая характеристика хронического гепатита С, полученная при обработке данных 103 пациентов Республики Саха (Якутия), также не имела отличий от результатов подобных исследований в других регионах России.

7. Установлено, что патологические процессы в печени более активно развивались у больных хроническим гепатитом С, у которых выявлены анти-НВсоге (2-ая группа) - средний индекс гистологической активности у таких пациентов составлял 7,2 балла, тогда как у пациентов только с ХГС (1-ая группа) - 6,7 балла. Также у пациентов 2-ой группы средний гистологический индекс склероза был выше, чем у пациентов 1-ой группы - 2,0 и 1,4 балла соответственно, что свидетельствует о более высоких темпах развития фиброза.

8. Степень некрозо-воспалительной активности и выраженности фиброза выше у пациентов с хроническим гепатитом С + анти-НВсоге. Выраженная активность у этой группы пациентов выявлена в 16,7%, тогда как у пациентов только с ХГС она не зарегистрирована. Тяжелый фиброз отмечен у 25% больных с ХГС+анти-НВсоге и 3,8% только с ХГС.

9. Показана высокая эффективность иммуногистохимического исследования биоптатов печени с помощью которого у 12 пациентов с ХГС, у которых также выявлены анти-НВсоге (сумм.), было доказано наличие гепатита В - у одного пациента наряду с антигеном N83 ВГС были выявлены также HBsAg и НВсогеА§ и у 11 - N83 антиген и HBcoreAg.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Актуальность исследований различных аспектов проблемы вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России сохраняет свою актуальность, что определяется совокупностью эпидемиологических, социальных и экономических показателей [3, 4, 22, 41, 43, 47, 48, 49, 54, 66, 70, 83, 84, 91]. Следует отметить, что острота проблемы вирусных гепатитов для Российской Федерации столь остра, что ГВ и ГС признали социально-обусловленными инфекциями, а мероприятиям, направленным на борьбу с ними, придан статус государственных. В настоящее время интенсивность эпидемического процесса гепатитов В и С в различных регионах страны определяется многими факторами, в том числе меняющейся социально-демографической ситуацией, уровнем медицины в регионе, доходами населения, миграционными потоками и др. Это обусловливает необходимость проведения мониторинга эпидемиологической ситуации, а также проведения исследований по малоизученным аспектам проблемы ВГ.

В данной работе изучены основные закономерности эпидемического процесса гепатитов В и С в Якутии в период с 1999 по 2008 годы и проиллюстрированы изменения в путях передачи ВГВ и ВГС в начале и конце этого периода. Проведенный анализ заболеваемости регистрируемыми формами гепатита В показал, что уровень заболеваемости острым гепатитом В совокупного населения продолжал снижение и тенденции, установленные в ранее выполненных исследованиях сохранились [57, 67, 78, 79]. С нашей точки зрения такая положительная динамика и уровень заболеваемости ОГВ в Якутии ниже среднероссийского в 2008 году обусловлен совокупностью применяемых противоэпидемических мероприятий, среди которых основное -реализация республиканской программы вакцинопрофилактики гепатита В. Вместе с тем, динамика показателей двух других регистрируемых форм гепатита В свидетельствует об эпидемиологическом неблагополучии в Якутии. В течение всего анализируемого периода уровень заболеваемости

ХГВ был значительно выше, чем в среднем по России. В 2003 году разница достигала 4,1 раза. Динамика показателей позволяет выделить два периода -с 1999 по 2003 годы, когда регистрировали стабильный и значительный рост (с 15,3 до 63,3 на 100000 населения) и с 2004 по 2007 годы - снижение заболеваемости почти в два раза. При этом ее уровень в 2007 году превышал средний показатель по России более чем в два раза (33,2 и 14,0 на 100000 населения соответственно). В 2008 году отмечена стабилизация заболеваемости ХГВ. Ее уровень по-прежнему превышал среднероссийский более чем в два раза. Схожая ситуация сложилась и в отношении динамики показателей вирусоносительства. С 1995 по 1999 годы имел место рост с 213,8 до 322,1 на 100000 населения. С 2000 по 2008 годы уровень вирусоносительства стабильно снижался, достигнув минимума в 2008 году -51,6 на 100000 населения. Необходимо отметить, что также как и заболеваемость ХГВ уровень вирусоносительства в Якутии в течение всего анализируемого периода был выше, чем в' России. В результате можно констатировать, что определяющими общую эпидемиологическую ситуацию в Якутии регистрируемыми формами ГВ являются ХГВ и носительство ВГВ. Рассчитанные суммарные показатели существенно превосходят среднероссийские и дают основания квалифицировать Якутию как регион с весьма неблагополучной эпидемиологической ситуацией в отношении ГВ. Уровень и динамика показателей ХГВ и вирусоносительства свидетельствуют о недостаточности реализации республиканской целевой программы «Вакцинопрофилактика» и требуется усиление противоэпидемической работы.

Заболеваемость ОГС в Якутии была стабильно низкой и не имела характерного подъема в конце 90-х годов 20 века. Такая ситуация, по мнению исследователей [1, 4, 57, 67], изучавших эту проблему, обусловлена тем, что, в отличие от большинства регионов России, в Якутии наркомания не получила значительного распространения и наркоманы не были вовлечены в эпидемический процесс. Многолетняя динамика заболеваемости ХГС примерно соответствовала среднероссийской. Также в период с 1999 по 2003 годы отмечен рост с последующей стабилизацией вплоть до 2008 года. При этом уровень заболеваемости ХГС в Якутии незначительно превосходит среднероссийский. Уровень носительства ВГС с 2001 года регистрируется на уровне ниже среднероссийского. В результате есть основания констатировать, что в отношении гепатита С на территории Якутии имеет место эпидемиологическое благополучие.

Сравнительный анализ структуры путей передачи ВГВ и ВГС в Якутии выполняли в два временных периода - 1997-2002 и 2006-2008 годы. В структуре путей передачи вируса гепатита В в Якутии были выявлены следующие характерные особенности. Значительный удельный вес пациентов, у которых путь передачи ВГВ идентифицировать не удалось -35% (1997-2002 годы) и 57% (2006-2008 годы). Относительно невысокий удельный вес пути передачи ВГВ, ассоциированного с внутривенным введением наркотиков (по 7% в сравниваемые периоды). Преобладание пути передачи ВГВ связанного с амбулаторным лечением пациентов. Вместе с тем, необходимо отметить, что удельный вес этого пути передачи в 2006-2008 годы значительно снизился и составил 14%. О подобных закономерностях структуры путей передачи ВГС в 1997-2003 годах в Кабардино-Балкарии сообщил Р.С.Тленкопачев [77]. Особенностью Якутии, как и КБР, является приверженность значительной части населения к традиционному для данных территорий укладу жизни, который исключает прием наркотиков. Это отразилось и на уровне заболеваемости ОГС и на структуре путей передачи ВГВ и ВГС. Следует отметить, что в других регионах России удельный вес наркоманов среди пациентов с ОГС был значительно выше. О.Н.Ершова [23] установила, что в г. Череповце в 1997-2002 годах он составлял от 46,2% до 79,9%. О близких к этим показателях сообщали также другие исследователи [3, 4, 14, 31, 32, 40, 50, 66]. Отличительной особенностью Республики Саха (Якутия) от многих других территории России является стабильно большое эпидемиологическое значение внутрисемейной передачи вирусов гепатитов В и С. В рамках данного исследования такой путь передачи был зарегистрирован у 15% и 18% пациентов (1997-2002 и 2006-2008 годы соответственно) с ОГВ и 18% и 14% - с ОГС. С учетом того, что при внутрисемейной передаче ВГВ и ВГС манифестные формы ГВ и ГС развиваются с меньшей частотой, чем субклинические и инаппарантные, следует признать этот путь передачи одним из основных в Якутии. С учетом этой особенности необходимо выстраивать противоэпидемическую работу в республике.

Изучение молекулярно-генетических характеристик изолятов вируса гепатита В, выделенных на территории Республики Саха (Якутия) позволило установить наличие трех генотипов А, С и Б. Генотипы ВГВ Б и А были выявлены в 44% каждый и еще у 12% пациентов обнаружен генотип С. Такое генотипическое разнообразие нехарактерно для большинства регионов России, где, как показали отдельные исследования, доминирует генотип ВГВ Б [17, 26, 27]. Подобную структуру генотипов в Якутии несколько ранее выявил и С.И.Семенов [67]. Кроме генотипов были установлены также и субгенотиты исследованных образцов. Изоляты генотипа Т) имели в одном случае субгенотип Т>2 и в остальных шести - БЗ. Все изоляты генотипа А имели субгенотип А2 и генотипа С - С2. В настоящее время исследований такого рода в России мало и провести сравнение с уже имеющимися данными возможности нет.

Изучение нуклеотидных последовательностей выделенных изолятов позволяет констатировать значительное генетическое многообразие ВГВ в Якутии. Можно отметить, что количество замен на 1 изолят больше при генотипе Б, чем при генотипе А. Нуклеотидные замены локализовались, главным образом, в функциональных участках рге81/рге82/8-генов. Выявленные нуклеотидные замены в ряде случаев соответствовали аминокислотным заменам, причем были обнаружены замены, ассоциированные с диагностическим ускользанием - (^ЮШ, 1110Ь (образец У1),М1331 (образец 39).

Изучение структуры генотипов ВГС у пациентов с хронической НС-вирусной инфекцией в Якутии показало традиционное распределение, при котором подтип ВГС 1Ь преобладает. В данном исследовании этот подтип определен в 75% случаев, тогда как на долю второго по частоте встречаемости подтипа За пришлось лишь 15%. Еще 10% составили генотип 2 (3%) и миксты (7%). Такое распределение характерно для территорий с незначительным распространением наркомании, поскольку для наркоманов с гепатитом С свойственно присутствие ВГС подтипа За.

В настоящее время выполнено значительное количество исследований по изучению особенностей клинического течения различных форм гепатитов В и С. Обобщая результаты этих работ можно констатировать, что каких-либо явных особенностей, связанных с климатическими условиями или этнической принадлежностью пациентов нет [1, 67, 79, 94]. С учетом этого была поставлена задача изучить клинические, серологические, биохимические и морфологические показатели у пациентов с гепатитом В, разделенных на группы по признаку наличия или отсутствия ДНК ВГВ в крови. Кроме того, отдельно выделена группа из 3-х пациентов, у которых ГВ диагностирован только на основании выявления в крови HBsAg в прошлом.

В результате комплексного обследования 116 пациентов было показано, что хронический гепатит В протекает по хорошо известным закономерностям. Это согласуется с результатами ранее выполненных исследований в Якутии. Вместе с тем, получены данные, которые дополняют имеющуюся базу данных по этой проблеме. Показано, что воспалительные и некротические процессы в печени пациентов с наличием ДНК ВГВ и НВ8А§ в крови протекают более активно, чем у пациентов при отсутствии ДНК ВГВ. Значение индекса гистологической активности у пациентов группы с наличием ДНК ВГВ и HBsAg составляло 8,9, тогда как в группе сравнения 6,2.

Отдельной задачей настоящей работы являлось определение диагностической значимости иммуногистохимического метода определения антигенов вируса гепатита В в ткани печени пациентов со «скрытой» НВ-вирусной инфекцией. Важно отметить, что у пациентов с «изолированными» анти-HBcor класса G во всех случаях обнаружили эти антигены - у 6 пациентов HBcorAg+HBsAg и у 7 - только HBcorAg. Следует отметить, что исследованы только 16 пациентов и для получения более достоверных результатов необходимо увеличить их число. В то же время, полученные результаты не противоречат уже имеющимся данным других исследователей. По нашему мнению целесообразно внедрить данный метод в практику с целью определения этиологии поражения печени, когда традиционными методами это сделать не удается.

Проведенные исследования показали, что хронический гепатит С у пациентов Республики Саха (Якутия) протекает в соответствии с уже известными закономерностями, выявленными исследователями разных стран [36, 74, 106]. Варианты течения ХГС у обследованных групп пациентов хорошо вписываются в современные представления об этой инфекции, сформировавшиеся по итогам подробных исследований. Вместе с тем, получены данные, которые можно рассматривать как уточняющие и дополняющие. Выделенная группа пациентов с ХГС на фоне «анамнестических» антител в HBcAg представляет особый интерес для обсуждения. Кроме более тяжелого течения и менее благоприятного прогноза [87, 145] наличие анти-HBcor в крови пациентов с ХГС является предикцией слабого ответа на лечение интерфероном [156]. Полученные в рамках нашего исследования результаты можно трактовать как дополнение к уже известным закономерностям, так и некоторые новые данные о возможностях иммуногистохимических исследований биоптатах печени на наличие маркеров гепатитов В и С.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Индеева, Любовь Дмитриевна, 2010 год

1. Алексеева, М.Н. К вопросу о распространенности парентеральных вирусных гепатитов в РС (Я). / М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова, Л.Р. Федосеева, С.Н. Алексеева // Тезисы докладов Х-го Русско-Японского симпозиума. -Якутск, 2003.-С. 171-172.

2. Богач, В.В. Вирусные гепатиты В и С на Дальнем Востоке Российской Федерации. / В.В. Богач. Хабаровск, 2002. - 190 с.

3. Бушуева, Н.В. Инфицирование клеток периферической крови вирусом гепатита С. / Н.В.Бушуева, П.Е. Крель, Е.И. Исаева, И.В. Попова // РЖГГК. 2001. - Т.Х1,№ 1. - С. 6.

4. Вакцинопрофилактика гепатита В в Свердловской области./ В.В. Патлусова и др. // Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — Москва, 2007. Т. 1. - С. 366.

5. Воронкова, Н.В. Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных: автореф. дисс. . канд. мед. наук : 14.00.10 / Воронкова Наталья Васильевна. Москва, 2002. - 27 с.

6. Выявление вируса гепатита С в слюне больных хроническим гепатитом С. / Ю.Н. Штапров и др. // Материалы VI научно-практической конференции «Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - Москва, 2005. - С. 397-398.

7. Гендон, Ю.З. Современные представления о вирусном гепатите С. / Ю.З. Гендон // Вопросы вирусологии. 1991. - №4. - С. 268-274.

8. Генетическое разнообразие вируса гепатита В на территории Республики Саха (Якутия). / С.Н. Кузин и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2008. №5. - С. 10-15.

9. Гепатит С в Литве. / А. Амброзайтис и др. // Материалы II научно-практической конференции «Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - Москва, 1995. - С. 15.

10. Ершова, О.Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфекции: автореф. дисс. докт. мед. наук : 14.00.30. / Ершова Ольга Николаевна. Москва, 2006. — 47 с.

11. Жданов, К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: автореф. дисс. докт. мед. наук : 03.00.06 / Жданов Кирилл Викторович. Санкт-Петербург, 2000. - 48 с.

12. Жебрун, А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации:' Аналитический обзор. / А.Б. Жебрун Санкт-Петербург, 2000. -Вып.З. - 256 с.

13. Забелин, H.H. Генетическая вариабельность вируса гепатита В по PreSl/PreS2/S генам у пациентов с хронической НВ-вирусной инфекцией: автореф. дисс. канд. мед. наук : 03.00.06 / Забелин Никита Николаевич. -Москва, 2009. 24 с.

14. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ. / Д.К.Львов и др. // Вопросы вирусологии. 1997. -№4.-С. 157-161.

15. Каира, А.Н. Парентеральные вирусные гепатиты в Московской области. / А.Н. Каира, Н.В. Старостина, JI.C. Булатова, E.H. Хмаладзе // Сборник трудов: «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней». Москва, 2004. - С. 319-322.

16. Кириллова, И.Л. Закономерности распространения вирусов гепатитов с парентеральным механизмом передачи среди населения Северного района России: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.30 / Кириллова Ирина Львовна. Москва, 2003. - 24 с.

17. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести, и стадии течения. / V.Desmet et al. // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1995. №2. - С.38-45.

18. Климова, Е.А. Вирусные гепатиты: клинико-эпидемиологический анализ и совершенствование тактики лечения: автореф. дисс. . докт. мед. наук : 14.00.10 / Климова Елена Анатольевна. Москва, 2006. - 45 с.

19. Кузин, С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и некоторых странах СНГ: автореф. дисс. докт. мед. наук : 14.00.30 / Кузин Станислав Николаевич. Москва, 1998. - 52 с.

20. Лисицина, Е.В. Распространение НС-вирусной инфекции и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.30 / Лисицина Елена Васильевна. 1998. - 31 с.

21. Михайлов, М.И. Актуальные проблемы эпидемиологии вирусных гепатитов. / М.И. Михайлов, И.В. Шахгильдян // «Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов». Москва, 2007. -Т.1. - С. 358-359.

22. Мукомолов, С.Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: автореф. дисс. докт. мед. наук : 14.00.30 / Мукомолов Сергей Леонидович. Санкт-Петербург, 1994. — 35 с.

23. Нетесова, И.Г. Субтип HBsAg как одна из характеристик инфекции гепатита В у различных групп населения Западной Сибири : автореф. дисс. канд. биол. наук : 03.00.06 / Нетесова Ирина Григорьевна Новосибирск, 2002. -23 с.

24. Онищенко, Г.Г. Вирусные гепатиты В и С в России. / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов // Материалы V научно-практической конференции «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики.». - 2003. - С. 230-235.

25. Онищенко, Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами. / Г.Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002. -№3.~ С. 4-8.

26. Определение субтипов HBsAg в образцах донорских сывороток из 9 городов Западной Сибири с помощью моноклональных антител. / И.Г. Нетесова и др. // Материалы VI Российской научно-практической конференции с международным участием. Москва, 2001. - С. 249.

27. Организация эпидемического надзора за гепатитом С. / C.JI. Мукомолов и др. // «Материалы VII съезда всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов». — 1997. Т.2. - С. 238-239.

28. Павлов, H.H. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В, дельта и С в Республике Саха (Якутия): автореф. дисс. . канд. мед. наук : 14.00.30 / Павлов Николай Николаевич. Москва, 2004. - 28 с.

29. Пакторис, Е.А. Современные аспекты клинико-эпидемиологического изучения вирусного гепатита В. / Е.А. Пакторис // Сборник трудов «Медицинская вирусология». Москва, 1982. - С. 84-92.

30. Профилактика парентеральных гепатитов в отделении гемодиализа. / Т.А. Чумаченко и др. // Материалы VII научно-практической конференции «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». Москва, 2007. - С. 161-162.

31. Распространение вирусов гепатитов В и С и структура субтипов НВбА§ в Кабардино-Балкарии. / С.Н. Кузин и др. // Вопросы вирусологии.2006. Т.51- №3. -С. 21-25.

32. Распространение генотипов вируса гепатита С во Владивостоке. / А.Ф. Попов и др. // Материалы VI научно-практической конференции «Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - Москва, 2005. - С. 267-268.

33. Распространение НС-вирусной инфекции у беременных женщин и частота перинатальной передачи вируса гепатита С. / О.Н. Ершова и др. // Материалы научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)». — Москва, 2000. С. 36-37.

34. Распространенность вирусных гепатитов В и С среди оленеводов-кочевников в Республике Саха (Якутия). / А.В. Зотова и др. // Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием. -Москва, 29-31 мая 2007. С. 28-29.

35. Семенов, С.И. Эпидемиологические особенности и клиническая характеристика вирусных гепатитов В, С и дельта в Республике Саха (Якутия): автореф. дисс. . докт. мед. наук : 14.00.10 и 14.00.30 / Семенов Сергей Иннокентьевич. Москва, 2007. - 48 с.

36. Современная генотипическая структура вируса гепатита С в Санкт-Петербурге. / Т.А.Ветров и др. // Материалы VI научно-практической конференции «Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - Москва, 2005. - С. 50-51.

37. Тленкопачев, P.C. Вирусные гепатиты В и С и особенности их серологической диагностики: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.30 / Тленкопачев Руслан Сафарбиевич. Москва, 2004. - 22 с.

38. Федосеева, JI.P. Клинические проявления вирусного гепатита В у беременных./ JI.P. Федосеева, М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова, У.Р. Новгородова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2005. -№7.-С. 107-109.

39. Федосеева, Л.Р. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита В у беременных в Республике Саха (Якутия): автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.10 / Федосеева Любовь Романовна. — Москва, 2008.-23 с.

40. Федосеева, Л.Р. Клинико-эпидемиологические особенности вирусного гепатита В у беременных./ Л.Р. Федосеева, Н.В. Торчинский // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. - №2. - С.28-32.

41. Характеристика активности перинатальной передачи вируса гепатита С. / О.Н. Ершова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. -№1.- С. 39-41.

42. Характеристика эпидемической ситуации и организация вакцинопрофилактики гепатита В среди подростков. / И.Н. Лыткина и др. // Тезисы докладов III Российской научно-практической конференции «Гепатит

43. B, С и Р проблемы диагностики, лечения и профилактики». — Москва, 1999.1. C. 133-134.

44. Частота выявления маркеров гепатитов В и С среди доноров и групп риска северо-западного региона РСФСР. / С.Н. Кузин и др. // Тезисы докладов «III Республиканской конференции инфекционистов Молдовы». Кишинев, 1991.-С. 28.

45. Частота выявления скрытой ВГВ-инфекции среди доноров крови и в группах риска инфицирования ВГВ./ A.A. Ганина и др. // Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием. -Москва, 29-31 мая 2007. -А7.-С. 16-18.

46. Шахгильдян, И.В. Гепатит В как внутрибольничная инфекция. / И.В. Шахгильдян, Е.А. Пакторис, П.А. Хухлович, Л.Д. Жукова // Вестник РАМН. -1996.-№3.-С. 50-55.i

47. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, профилактика. / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко М., 2003. - 383 с.

48. Шевченко, Ю.Л. Значение национального. здравоохранения в профилактике и лечении инфекционных болезней. / Ю.Л. Шевченко // ЖМЭИ. -2000.-№6.-С. 3-6.

49. Широта распространения вирусных гепатитов среди различных групп населения на территории Республики Саха (Якутия). / С.Н. Кузин и др. // ЖМЭИ. 2004. -№1.~ С. 18-22.

50. Широта распространения вирусов гепатитов В, С и дельта среди отдельных этнических групп Республики Саха (Якутия)./ С.И.Семенов и др.// Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней. Москва, 2006. -Выпуск 8.-С. 359-363.

51. Широта распространения маркеров вирусных гепатитов В и С среди пациентов специализированных медицинских учреждений. / Н.В. Садикова и др. // ЖМЭИ. 2006. - №7. - С. 27-31.

52. Широта распространения маркеров гепатитов В и С среди пациентов отделений гемодиализа. / Е.Е. Заботина и др. // РЖГГК. Приложение №35. -Материалы Пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». — 15-17 марта Москва, 2010. С. 35.

53. Эпидемиологическая оценка путей передачи гепатита С. / М.Ю. Гончарук и др. // Сборник тезисов «Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов». Москва, 2002. -С. 16-17.

54. Эпидемиологическая характеристика гепатита С. / И.В. Шахгильдян и др. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии. 1995. -№2.-С. 15-20.

55. Эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Череповце. / О.Н. Ершова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - №5 -С. 7-10.

56. Ющенко, Г.В. О механизме, путях и факторах при гепатитах В, С, D. / Г.В. Ющенко, М.И. Петрухина, А.Н. Каира // Сборник трудов «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней». Москва, 2002. - Вып.5. — С. 83-86.

57. Association of hepatitis В viral precore mutations with fulminant hepatitis В in Japan./ K. Hasegawa et al. // Virology. 1991. - Vol.185. - P. 460-463.

58. At least 12 genotypes of hepatitis С virus predicted by sequence analysis of the putative El gene of isolates collected worldwide./ J.Buch et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol.90. - P. 8234-8238.

59. Bancroft, W.H. Detection of additional antigenic determinants of hepatitis В antigen. / W.H. Bancroft, F.K. Mundon, P.K. Russell // J. Immunol. -1972.-№109.-P. 842-848.

60. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study. MULTIVIRC group./ F.Imbert-Bismut et al.// Lancet. -2007. Vol.357, №9262. -P.1069-1075.

61. Blumberg, B.S. A new antigen in leukemia sera. / B.S. Blumberg, H.J. Alter, S. Vismish // JAMA. 1965. - №191. - P. 541-546.108. le Bouvier, G.L. The heterogeneity of Australia antigen. / G.L. le Bouvier//J. Infect. Dis. 1971. - №123. - P. 671-675.

62. Bronhoalveolar lavage fluid analysis individuals with chronic hepatitis C. / R. Idilman et al. // J. Med. Virol. 2002. - Vol.66. - P. 34-39.

63. Brunetto, M.R. Hepatitis В virus mutants. / M.R. Brunetto, U.A. Rodriguez, F. Bonino // Intervirology. 1999. - Vol.42. - P. 69-80.

64. A case-control study for clinical and molecular biological differences between hepatitis В viruses of genotypes В and C. / E.Orito et al. // Hepatology. — 2001.-Vol.33.-P. 218-223.

65. Chronic hepatitis В in children after e antigen seroclearence: final report of a 29-year longitudinal study. / F.Bortolotti et al. // Hepatology. 2006. - Vol.43. -P. 556-562.

66. Classification of hepatitis C virus six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region. / P. Simmonds, et al. // J. Gen. Virol. 1993. - Vol.74. - P. 2391-2399.

67. Clinical and virological aspects of blood donors infected with hepatitis B virus genotypes B and C. / J.H. Kao et al. // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40,№1. — P. 22-25.

68. Comparison of the amino acid sequences of nine different serotypes of hepatitis B surface antigen and genomic classification of the corresponding hepatitis B virus strains. / H. Norder et al. // J. Gen. Virol. 1992. - Vol.73. - P. 1201-1208.

69. Complete genome sequence and phylogenetic analysis of hepatitis B virus isolated from Turkish patients with chronic HBV infection. / G. Bozdayi et al. // J. Med. Virol. 2005. - Vol.76. - P. 476-481.

70. Correlation between anti-HBc titers and HBV DNA in blood units without detectable HBsAg. / H. Okamoto et al. // Vox. Sang. 1992. - Vol.63. - P. 107-111.

71. Courouce, A.M. HBs Antigen Subtypes. / A.M. Courouce, P.V. Holland, J.Y. Muller, J.P. Soulier // Bibliotheca haematologica. 1976. - №42. - P. 1.

72. Courouce, A.M. New hepatitis B surface antigen subtypes inside the ad category./ A.M., Courouce, J.M. Lemaire, J.F. Roux // Vox Sang. 1978. - №35. - P.304.308.

73. The declining risk of post-transfusion hepatitis C virus infection. / J.G. Donahue et al. //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327. -P. 369-373.

74. Detection and analysis of hepatitis C virus sequences in cerebrospinal fluid. / T. Lascus et al. // J. Virol. 2002. - Vol.76. - P. 10064-10068.

75. Detection of replicative intermediates of viral RNA in peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis C virus carriers. / M. Artini et al. // Arch. Virol. Suppl. 1993. - Vol.8. - P. 23-29.

76. Distribution of HBsAg subtypes in the world. / A.M. Courouce et al. // Vox Sang.- 1983.-№44.-P. 197-211.

77. Distribution of HBV genotypes, subgenotypes and HBsAg subtypes among chronically infected patients in Serbia. / I. Lazarevic et al. // Arch. Virol. -2007.-Vol.155.-P.

78. The dominant hepatitis B virus genotype identified in Tibet is a C/D hybrid. / C. Cui et al. // J. Gen. Virol. 2002. - Vol.83. - P. 2773-2777.

79. Dusheiko, G.M. Hepatitis C infection: from virology to management. / G.M. Dusheiko // In: «Hepatitis C 1997: Essays and Expert Opitions on its Natural History, Epidemiology, Diagnosis and Therapy». / (eds. R. Decker, H. Troonen). -1997.-P. 5-25.

80. Echevarria, J.M. Hepatitis B virus genetic diversity. / J.M. Echevarria, A. Avellon // J. Med. Virol. 2006. - Vol.78. - P. 36-42.

81. Effect of screening for hepatitis C virus antibody and hepatitis B virus core antibody on incidence of post-transfusion hepatitis. / K. Okochi et al. // Lancet. -1991.-Vol.338.-P. 1040-1041.

82. Evaluation of antibodies to hepatitis C virus in a study of transfusion-associated hepatitis. / J.L. Esteban et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol.323. - P. 1107-1112.

83. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. /K. Chayama et al. //Hepatology. 1998. - Vol.27. - P. 1711-1716.

84. Fahey, B.J. Minimizing risk for occupational blood-born infections. / B J. Fahey, D.K. Henderson//JAMA. 1990.-Vol.264. - P. 1189-1190.

85. Fulminant hepatitis B: induction by hepatitis B virus mutants defective in the precore region and incapable of encoding e antigen. / J. Kosaka et al. // Gastroenterology. 1991. - Vol.100. - P. 1087-1094.

86. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes./ H. Norder et al. // Intervirology. -2004. Vol.47. - P. 289-309.

87. Genetic relatedness of hepatitis B viral strains of diverse geographical origin and natural variations in the primary structure of the surface antigen. / H. Norder et al. // J. Gen. Virol. 1993. - Vol.74. - P. 1341-1348.

88. Geographical distribution of hepatitis C virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey. / F. Mc Ornish et al. // J. Clin. Microbiol. -1994. Vol.32. - P. 884-892.

89. Glyl45 to Arg substitution in HBs antigen of immune escape mutant of hepatitis B virus. / H. Fujii et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. -Vol.184. - P. 1152-1157.

90. Hadler, S.C. Epidemiology of hepatitis B virus infection. / S.C. Hadler, H.S.Margolis // In: "Hepatitis B vaccines in clinical practice". Ellis R. (ed.). Marcel Dekker Inc., New-York.- 1993.-P. 141-157.

91. Hadziyannis, S. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis: natural history and treatment. / S. Hadziyannis, G.V. Papatheodoridis // Semin. Liver Disease.-2006.-Vol.26.-P. 130-141.

92. Healy, C.J. Liver histology in hepatitis C infection: a comparison between patients with persistently normal or abnormal transaminases. / C.J. Healy, R.W.Q. Chapman, K.A. Fleming // Gut. 1995. - Vol.37. - P. 274-278.

93. Hepatitis B antigen and antibody: Occurrence in families of asymptomatic HBsAg carriers. / G.R. Irwin et al. // JAMA. 1974. - Vol.227. - P. 1042-1043.

94. Hepatitis B antigen in saliva. / R. Shirachi et al. // J. Exp. Med. 1973. -Vol.109.-P. 201-202.

95. Hepatitis B markers in southern Altai inhabitants of the village of

96. Mendur-Sokkon (the Republic of Altai). HBsAg subtyping in hepatitis B virus isolates with monoclonal antibodies. / I.G. Netesova et al. // Zh. Microbiol. Epidemiol. Immunobiol. 2001. - Vol.2. - P.29-33.

97. Hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection: additive players in chronic liver disease? / G. Raimondo et al. // Ann Hepatol. 2005. - Vol.4, №2. -P. 100-106.

98. Hepatitis B virus is sensitive to changes in the cytosolic S loop of the envelope proteins./ H. Loffler-Mary et al. // J. Virol. 2000. - Vol.270. - P. 358-367.

99. Hepatitis C virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova and Uzbekistan). / S.O.Viazov et al. // J. Med. Virol. 1997. - Vol.53. - P. 36-40.

100. High prevalence of significant fibrosis in patient with immunotolerance to chronic hepatitis B infection. / C. Wang et al. // Hepatology. 2005. - Vol.42. -573A.

101. Hoofhagle, J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease. / J.H. Hoofnagle // Hepatology. 1997. - Vol.26,№3. - Suppl.l. - P. 155-160.

102. How to predict the outcome of chronic hepatitis B. Management of patients with viral hepatitis. / G. Fattovich et al. // Paris: APHC, 2007.

103. Inchauspe, G. Protection and defence mechanisms in HCV infection. / G. Inchauspe // Nephrol. Dial. Transpl. 1996. - Vol.VII. - P. 6-8.

104. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease. / H. Sumi et al. // Hepatology. 2003. - Vol.37. - №1. - P. 19-25.

105. Infrequent vertical transmission of hepatitis C virus. / J.P.H. Lam et al. // J. Infect. Dis. 1993. - Vol.167. - P. 572-576.

106. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus in Japan./ K. Kiyosawa et al. // J. med. Virol. 1991. - Vol.33. - P. 114-116.

107. Isolated anti-HBc in chronic hepatitis C predicts a poor response to interferon treatment./ E. Sagnelli et al. // J. Med. Virol. 2001. - Vol. 65,№4. - P. 681-687.

108. Isolating of a cDNA clone derived from a blood-born nan A, non B viral hepatitis genome. / S. Choo et al. // Science. 1989. - Vol.244. - P. 359-362.

109. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. / Q.L. Choo et al. // Science. 1989. - Vol. 244. - P. 359-362.

110. Kato, H. Characteristics of hepatitis B virus isolates of genotype G and their phylogenetic differences from the other six genotypes (A through F). / H. Kato, E. Orito, R.G. Gish// J. Virol. 2002. - Vol.76. - P. 6131-6137.

111. Kramvis, A. Hepatitis B virus genotypes. / A. Kramvis, M. Kew, G. Francois // Vaccine. 2005. - Vol.23. - P. 2409-2423.

112. Kramvis, A. Relationship of genotypes of hepatitis B virus to mutations, disease progression and response to antiviral therapy. / A. Kramvis, M.C. Kew // J. Virol. Hepat. 2005. - №5. - P. 456-464.

113. Kramvis, A. The core promoter of hepatitis B virus. / A. Kramvis, M.C. Kew // J. Viral. Hepatitis. 1999. - Vol.6. - P. 415-427.

114. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. / Y.S. Hsu et al. // Hepatology. 2002. - Vol.35. - P. 1522-1527.

115. Maertens, G. Genotypes and variation of hepatitis C virus. / G. Maertens, L. Stuyver // In: "The molecular medicine of viral hepatitis", (eds. T.J.Harrison, A.J.Zuckerman). 1997. - P. 183-233.

116. Marcelin, P. Hepatitis C and Hepatitis B in 2007. Management of patients with viral hepatitis. / P. Marcelin // Paris: APHC, 2007.

117. Mimms, L. Hepatitis B virus escape mutants: "pushing the envelope" of chronic hepatitis B virus infection./ L. Mimms // Hepatology. 1995. - Vol.21. - P. 884-887.

118. Molecular epidemiology of hepatitis B virus vaccine variants in Singapore. / C.J. Oon et al. // Vaccine. 1995. - Vol.13. - P. 699-702.

119. Mutant hepatitis B viruses: a matter of academic interest only or a problem with far-reaching implications? / G.Francois et al. // Vaccine. 2001. -Vol.19.-P. 3799-38-15.

120. Mutation in HBV RNA-dependent DNA polymerase confers resistance to lamivudine in vivo. / G.A. Tipples et al. // Hepatology. 1996. - Vol.24. - P. 714-717.

121. Mutation in the "a" determinant of hepatitis B surface antigen among Chinese infants receiving active postexposure hepatitis B immunization. / J.-W. He et al. //Vaccine. 1998. - Vol. 16,№2/3. - P. 170-173.

122. Mutations in the precore region of HBV DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. / M. Omata et al. // New Engl. J. Med. 1991. - Vol.324. - P. 1699-1704.

123. Mutation of polymerase, precore and core promoter gene in hepatitis B virus during 5-year lamivudine therapy./ F. Suzuki et al. // J. Hepatol. 2002. -Vol.37.-P. 824-830.

124. A new intertype recombinant between genotypes C and D of hepatitis B virus identified in China. / Z. Wang et al. // J. Gen. Virol. 2005. - Vol.86. - P. 985-990.

125. Nishioka, A. Predominant mode of transmission of hepatitis B virus perinatal transmission in Asia. // In: «Viral hepatitis and Liver Disease». Eds.: V.N. Vyas et al. / Orlando, Florida, 1984. p.423-432.

126. Paran, N. HBV infection of cell culture: evidence for multivalent and cooperative attachment. / N. Paran, B. Geiger, Y. Shaul // EMBO J. 2001. - Vol. 20.-P. 4443-4453.

127. Possible role of high titer maternal viremia in perinatal transmission of hepatitis C virus. / H.H. Lin et al. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol.169. - P. 638-641.

128. Predicting cirrhosis risk based on level of circulating hepatitis B viral load. / U.H. Iloeje et al. // Gastroenterol. 2006. - Vol.130. - P. 678-686.

129. Prevalence of hepatitis C virus and distribution of its genotypes in Northern Eurasia. / D.K. Lvov et al. // Arch. Virol. 1996. - Vol.141. - P. 1613-1622.

130. Reactivity of 13 in vitro expressed hepatitis B surface antigen variants in 7 commercial diagnostic assays. / J.H.Ireland et al. / J. Hepatol. 2000. - Vol.31. - P. 1176-1182.

131. Riestra, S. Transmission of hepatitis C virus. / S. Riestra, A. Suares, L. Rodrigo // Ann. Intern. Med. 1990. - Vol.113. - P. 411-412.

132. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. / C.L. Chen et al. // JAMA. 2006. - Vol.295. - P. 65-73.

133. Role of liver biopsy in patients with normal ALT and high HBV DNA. / M. Lai et al. // Hepatology. 2005. - Vol.42. - 720A.

134. Schaefer, S. Hepatitis B virus genotypes in Europe. / S. Schaefer // Hepatol. Res. 2007. - Vol.37. - S20-S26.

135. Shift in predominating subtype of HCV from lb to 3a in St. Petersburg mediated by increase in injecting drug use. / O.Kalinina et ai. // J. Med. Virol. -2001.-Vol.63.-P. 517-524.

136. Selection of mutations in the hepatitis B virus polymerase during therapy of transplant recipients with lamivudine. / R. Ling et al. // Hepatology. 1996. -Vol.24.-P. 711-713.

137. Soni, P. Genetic diversity of hepatitis C virus: implications for pathogenesis treatment and prevention. / P. Soni, G.M. Dusheiko, A.P. Dhillon, T.J. Harrisson // Lancet. 1995. - Vol.345,№8949. - P. 562-566.

138. Substrate determinants for cleavage in cis and trans by the hepatitis C virus NS3 proteinase. / R. Bartenschlager et al. // J. Virol. 1995. - Vol.69,№l. -P. 198-205.

139. Surface gene mutants of hepatitis B virus in infants who develop acute or chronic infections despite immunoprophylaxis. / H.Y. Hsu et al. // Hepatology. -1997.-Vol.26.-P. 786-791.

140. Tanji, Y. Hepatitis C virus-encoded nonstructural protein NS4A has versatile function in viral protein processing. / Y. Tanji, M. Hijikata, S. Sato, K. Shimotihno // J. Virol. 1995. - Vol.69,№3. - P. 1575-1581.

141. Transmission of hepatitis C virus from mothers to infants. / H. Ohto et al. // New Engl. J. Med. 1994. - Vol.330. - P. 744-750.

142. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. / E.B.Keeffe et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol.4. - P. 936-962.

143. Two distinct proteinase activities required for the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitis C virus. / M. Hijikata et al. // J. Virol. -1995. Vol.67. - P. 4665-4675.

144. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. / W.F.Carman et al. // Lancet. 1990. - Vol.336. - P. 325-329.

145. Vaginal shedding of hepatitis C virus. / R. Gameiro et al. // Int. J. STD. AIDS. 2001. - Vol. 12. - P. 717-721.

146. Variability of the PreSl/PreS2/S regions of hepatitis B virus in Hungary. / K.N.Szomor et al. // Arch. Virol. 2007. - Vol.152. - P. 697-704.

147. Virological and histological characteristics in anti-HCV positive subjects with normal transaminases levels. / P. Marcelini et al. // Hepatology. 1995. - Vol. 22.-P. 273A.

148. Virove hepatidy. / J.Helzl et al. // Praha, Avicennum, 1986. 134 p.

149. Weber, B. Genetic variability of the S gene of hepatitis B virus: clinical and diagnostic impact./ B. Weber // J. Clin. Virol. 2005. - Vol.32. - P. 102-112.

150. Zanetti, A.R. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. / A.R. Zanetti, E. Tanci, M.L. Newell //J. Hepatol. 1999. - Vol.31 (Suppl.l). - P. 96-100.

151. Zuckerman, A.J. Mutations in S region of hepatitis virus. / A.J. Zuckerman, T.J. Harrison, C.J. Oon // Lancet. 1994. - Vol.343. - P. 737-738.