Клинико-иммунологические взаимосвязи у взрослых пациентов с ювенильным началом системной красной волчанки и коморбидными состояниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Алиев Дамир Бурганович

• Алиев Дамир Бурганович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Алиев Дамир Бурганович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность системной красной волчанки, продолжительность и качество жизни пациентов с ювенильным и взрослым дебютом заболевания и коморбидными состояниями

1.1.1. Распространенность системной красной волчанки и продолжительность жизни пациентов с ювенильным и взрослым началом заболевания

1.1.2. Качество жизни пациентов с ювенильным и взрослым вариантами дебюта системной красной волчанки

1.2. Коморбидные состояния при системной красной волчанке, их распространенность, особенности, влияние на качество, продолжительность жизни и особенности лечения при ювенильной и взрослой формах заболевания

1.3. Клинико-иммунологические особенности системной красной волчанки у пациентов с разным возрастным дебютом заболевания

1.3.1. Патогенез ювенильной системной красной волчанки как фактор, определяющий прогноз заболевания и эффективность его лечения

1.3.2. Клинические особенности системной красной волчанки с ювенильным дебютом в разные возрастные периоды жизни пациентов

1.3.3. Иммунологические особенности системной красной волчанки в зависимости от возраста дебюта, роль интерферонов и аутоантител в формировании заболевания

1.4. Лечение системной красной волчанки у пациентов с началом в ювенильном и взрослом возрасте, роль глюкокортикоидов и комбинированного иммуносупрессивного лечения в формировании коморбидных состояний,

снижении качества и продолжительности жизни пациентов

1.4.1. Ремиссия и низкая активность системной красной волчанки как цель лечения заболевания: современное определение и частота достижения у пациентов разных возрастных категорий

1.4.2. Глюкокортикоиды в лечении пациентов с ювенильным и взрослым дебютом системной красной волчанки. Стероидорезистентность как фактор, препятствующий достижения ремиссии или низкой активности заболевания, её причины, исходы и способы преодоления

1.4.3. Комбинированная иммуносупрессивная терапия системной красной

волчанки и качество жизни пациентов в разные возрастные периоды

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Исследуемые пациенты

2.3. Этические аспекты

2.4. Методы обследования пациентов

2.5. Методы статистической обработки данных

2.5.1. Методы описательной статистики

2.5.2. Построение прогностических моделей формирования стероидорезистентности с помощью кластерного анализа и создания деревьев решений

2.5.3. Расчет прогнозирования развития стероидорезистентности у пациентов с

системной красной волчанкой на основе логистической модели

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-иммунологические особенности и коморбидные состояния у взрослых пациентов с ювенильным и взрослым дебютом системной красной волчанки

3.1.1. Характеристика особенностей течения заболевания и применяемых методов лечения у пациентов с дебютом заболевания в ювенильном и взрослом возрасте

3.1.2. Частота встречаемости коморбидных состояний у взрослых пациентов с системной красной волчанкой, начавшейся в ювенильном возрасте, по сравнению с общепопуляционными значениями

3.1.3. Частота встречаемости и особенности коморбидных состояний у взрослых пациентов с системной красной волчанкой, начавшейся в ювенильном и взрослом возрасте - сравнительный анализ

3.2. Влияние комбинированной терапии системной красной волчанки на частоту встречаемости и течение коморбидных состояний, а также клинико-иммунологические взаимосвязи у взрослых пациентов с системной красной волчанкой, начавшейся в ювенильном возрасте

3.2.1. Клинико-иммунологические взаимосвязи у взрослых пациентов с ювенильным началом системной красной волчанки и стероидорезистентностью во взрослом возрасте

3.2.2. Качество жизни взрослых пациентов с системной красной волчанкой, дебютировавшей в ювенильном возрасте, и его взаимосвязи с коморбидной патологией, особенностями течения и стероидорезистентностью

3.3. Прогностические маркеры течения системной красной волчанки с ювенильным началом и коморбидными состояниями, тактика ведения пациентов

3.4. Алгоритм ведения пациентов с ювенильным и взрослым дебютом системной

красной волчанки, включающий индекс стероидорезистентности

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

161

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические взаимосвязи у взрослых пациентов с ювенильным началом системной красной волчанки и коморбидными состояниями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, социальная и медицинская значимость которого определяется уменьшением качества и продолжительности жизни пациентов молодого трудоспособного возраста по причине активности аутоиммунного процесса и за счет коморбидных состояний [16, 233]. Несмотря на успехи в диагностике и лечении СКВ, приведшие к уменьшению смертности пациентов из-за поражения жизненно-важных органов на фоне активной болезни (люпус-нефрит, поражение центральной нервной системы, патология кроветворения и др.), по-прежнему сохраняется высокой частота встречаемости коморбидных состояний, определяющих ухудшение жизненного прогноза пациентов в долгосрочной перспективе [81, 89, 94, 124, 179, 204, 240]. После 5 лет от начала болезни основными причинами летальных исходов пациентов с СКВ являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) [32, 254]. Значимое уменьшение качества жизни (КЖ) пациентов определяют эндокринные, психические заболевания и остеопороз [124, 129]. В связи с этим особую актуальность для терапевтической науки и практики приобрело изучение клинических и лабораторных особенностей СКВ, ассоциирующихся с увеличением встречаемости и тяжести коморбидных состояний и взаимосвязей между ними. Одним из потенциальных факторов риска прогрессирования коморбидности при СКВ следует считать дебют заболевания в возрасте до 18 лет (детская, педиатрическая, ювенильная СКВ или СКВ с ювенильным началом - СКВюн) [228].

По данным литературных источников, ювенильный дебют заболевания встречается в 10-20% случаев от всей популяции пациентов с СКВ [45]. В детстве для СКВ характерна более высокая активность болезни с поражением многих жизненно-важных органов, по сравнению с пациентами, заболевшими в 18 и более

лет (СКВ с взрослым началом - СКВвн) [48]. При этом знания о клинико-иммунологических взаимосвязях, качестве жизни, особенностях течения и лечения СКВюн по достижении пациентами 18 лет ограничены и разноречивы. Мало изучена структура коморбидной патологии у взрослых пациентов с СКВюн.

Важно отметить, что усугубление выраженности коморбидной патологии при СКВ может происходить и за счёт нежелательных эффектов лечения [71, 74]. Большинство пациентов с СКВюн пожизненно получает глюкокортикоиды (ГК) и цитостатические препараты, включая циклофосфамид (ЦФ), микофенолата мофетил (ММФ), азатиоприн (АЗА) и метотрексат (МТ), которые при длительном применении могут самостоятельно увеличивать риск развития коморбидных состояний [160, 205, 208]. Большая продолжительность лечения и особенности его воздействия на детский организм увеличивают риск «накопления» повреждения органов и систем [94, 124, 240], которое зачастую клинически проявляется уже после перехода пациента из педиатрической практики во взрослую медицинскую сеть.

Таким образом, особенности течения и лечения СКВюн потенциально могут определять увеличение бремени коморбидности у пациентов во взрослом возрасте и в долгосрочной перспективе приводить к уменьшению качества и продолжительности жизни, в том числе - у лиц молодого трудоспособного возраста. Изучение клинико-иммунологических особенностей СКВюн у взрослых пациентов с коморбидными состояниями, а также разработка алгоритмов ведения указанной категории лиц является актуальной научной и практической задачей клиники внутренних болезней.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время СКВюн многие исследователи рассматривают как отдельный фенотип заболевания, имеющий особенности клинического и иммунологического течения, которые могут приводить к ускоренному формированию коморбидных состояний по мере взросления пациентов [127], так

как действие сформировавшихся в детском возрасте факторов неблагоприятного прогноза сохраняется и по достижении пациентами с СКВюн 18 лет [94, 124, 240].

Несмотря на достаточно большое число работ, показывающих повышение частоты встречаемости и тяжести коморбидных состояний при СКВ, остается неизвестным какая часть взрослых пациентов с СКВ и коморбидными состояниями имеет ювенильное начало заболевания. Факт дебюта заболевания в детском возрасте представляется важным с учетом того, что СКВюн отличается более высокой активностью болезни, большей лекарственной нагрузкой и повышенным риском повреждения внутренних органов по сравнению с СКВвн [163, 164, 206]. При применении многомерной модели с поправкой на возраст, продолжительность заболевания и другие клинические особенности СКВюн были независимо связаны с повышенным риском смерти (отношение рисков 3,1, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,3-7,3) [70]. У 44,2% детей с СКВюн необратимые повреждения органов развиваются всего через 3,8 года после постановки диагноза, что предполагает высокий риск накопления сопутствующих заболеваний в молодом возрасте у взрослых пациентов [174]. По результатам шестилетнего наблюдения за пациентами с СКВюн в возрасте до 18 лет чаще всего встречались инфекции (86,36%), ССЗ (28,5%), заболевания опорно -двигательного аппарата (16,7%), заболевания глаз (10,73%), болезни обмена веществ (7,63%) и заболевания почек (6,75%) [75]. По некоторым оценкам у детей с СКВюн смертность от сердечно-сосудистых заболеваний выше в 100-300 раз по сравнению с молодыми людьми того же возраста без СКВ [ 70]. Один из трех пациентов в возрасте 10-21 года, включенных в исследование «Atherosclerosis Prevention in Pediatric Lupus Erythematosus (APPLE)», имел артериальную гипертензию (АГ) [103]. Дислипидемия чаще встречается при СКВюн чем при СКВвн [95, 132], тогда как распространенность ожирения при ювенильном и взрослом дебютах СКВ была сопоставимой [132, 196]. Большинство исследований коморбидных состояний при СКВюн выполнено в детской популяции - как развиваются коморбидные состояния у пациентов, достигших 18 лет, изучено мало.

Характерное для СКВ изменение концентрации ключевых цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-а, ИЛ-1Р и интерферонов (ИФН) I типа, а также продукция органоспецифических антител (АТ) влияет не только на активность заболевания, но и на повышение встречаемости коморбидных состояний (например, атеросклероза) при нём [168, 195, 209 ]. При этом положительный эффект от уменьшения аутоиммунного воспаления на фоне назначения лекарственных препаратов (ГК, иммунодепрессанты) зачастую нивелируется нежелательными явлениями, развивающимися на фоне их длительного применения у пациентов с активной болезнью [95, 103, 132].

Таким образом, клинико-иммунологические особенности течения и лечения СКВ в ювенильном возрасте создают предпосылки для изменения профиля болезни и повышения бремени коморбидности при взрослении пациентов и переходе их в терапевтическую практику. Указанные особенности, хорошо известные в детской популяции, во взрослой когорте пациентов с СКВюн изучены недостаточно.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности системной красной волчанки с ювенильным началом у взрослых пациентов с коморбидными состояниями, а также разработать алгоритм ведения данной категории лиц.

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости и особенности течения коморбидных состояний у взрослых пациентов с системной красной волчанкой, дебютировавшей в ювенильном и взрослом возрасте.

2. Сравнить частоту встречаемости и особенности течения коморбидных состояний при ювенильном и взрослом начале системной красной волчанки.

3. Оценить клинико-иммунологические взаимосвязи у взрослых пациентов с ювенильным дебютом системной красной волчанки и коморбидными состояниями.

4. Сравнить клинико-иммунологические особенности и качество жизни при системной красной волчанке у пациентов с ювенильным и взрослым дебютами заболевания.

5. Изучить влияние комбинированного лечения системной красной волчанки на течение заболевания у взрослых пациентов с ювенильным началом заболевания и коморбидной патологией.

6. Определить прогностические маркеры течения ювенильной и взрослой форм системной красной волчанки у пациентов с коморбидностью, а также разработать алгоритм ведения данной группы пациентов с учетом риска стероидорезистентности.

Научная новизна

Впервые у взрослых пациентов с ювенильным началом СКВ изучена частота встречаемости коморбидных состояний во взрослом возрасте - при ювенильном дебюте СКВ у пациентов 18 -44 лет коморбидные состояния встречаются в 97,2% случаев, причем у 20,5% пациентов диагностируется от трех до пяти коморбидных состояний.

Установили, что при СКВюн у пациентов 18 -44 лет имеется увеличение частоты встречаемости АГ (43,8%), анемии (42,5%), ХБП (27,2%), заболеваний щитовидной железы с гипотиреозом (12,5%) по сравнению с популяцией сопоставимых по возрасту лиц без СКВ ф < 0,05 для всех сравнений). При сравнении пациентов с ювенильным и взрослым началом СКВ у взрослых пациентов с началом СКВ до 18 лет отмечена повышенная встречаемость АГ (43,8%), ХБП (27,2%), нарушений ритма (15,1%), асептических некрозов костей (15,3%), остеопоретических переломов (11,1%), p < 0,05 для всех сравнений.

Доказали, что повышение частоты встречаемости коморбидных состояний при СКВюн ассоциируется с увеличением активности СКВ на момент постановки диагноза (индекс SLEDAI-2K), с выраженностью повреждения органов (индекс SLICC/ACR DI: Systemic Lupus International Collaborating Clinics / American College of Rheumatology Damage Index) и с такими иммунологическими особенностями пациентов как высокий уровень АТ к двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте (дсДНК), высокий титр антинуклеарного фактора (АНФ), гипокомплементемия и повышенный уровень ИФН-а у взрослых пациентов в обострении.

Показали, что коморбидность влияет на течение СКВюн — индекс коморбидности Чарльсон > 2 баллов определяет увеличение числа обострений болезни и невозможность достижения пациентом поддерживающей дозы ГК ( < 7,5 мг преднизолона в сутки). При этом суточная доза ГК более 7,5 мг/сутки является одним из ведущих факторов, влияющих на увеличение числа обострений заболевания и частоты встречаемости коморбидных состояний при СКВюн во взрослом возрасте.

Из совокупности клинических и иммунологических показателей, влияющих на повышение риска стероидорезистентности (СР), впервые были выделены 4 наиболее значимых фактора - возраст постановки диагноза, текущая активность СКВ по индексу SLEDAI-2K, текущий уровень АТ к дсДНК и титр АНФ, на основании которых разработали индекс прогнозирования риска СР, создали программу электронной вычислительной машины (ЭВМ) для его расчета, а также разработали алгоритм ведения пациентов с СКВ, позволяющий увеличить точность подбора лечения пациентов, достигших низкой активности, в том числе - при СКВюн и коморбидности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования заключается в изучении коморбидных состояний у взрослых пациентов с ювенильным дебютом СКВ, в

ходе которого было доказано, что у пациентов с началом заболевания до 18 лет уже в молодом (18-44 года) возрасте имеет место увеличение до 97,2 % частоты встречаемости коморбидных состояний. При этом АГ, нарушения ритма, ХБП, остеопороз, гипотиреоз, асептические некрозы костей и анемия встречаются при СКВюн не только чаще чем в популяции, но и чаще чем у пациентов с СКВ и взрослым дебютом заболевания. Пятая часть (20,5%) молодых пациентов с СКВюн имеют от трёх до пяти сопутствующих заболеваний, включая инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), злокачественные образования, ХБП, асептические некрозы и остеопоретические переломы.

Практическая ценность выполненного исследования заключается в том, что в ходе исследования были выделены клинико-иммунологические особенности СКВюн, ассоциирующиеся с повышением риска коморбидности, среди которых наибольшую значимость имеют активность СКВ (индекс SLEDAI-2K), повреждение органов (индекс SLICC/ACR DI), повышение иммунологических маркеров (уровень АТ к дсДНК, титр АНФ, гипокомплементемия, уровень ИФН -а). Доказана роль длительного (более 5 лет) приема и дозы ГК как фактора риска неблагоприятного течения СКВюн и коморбидности при ней. Установлены клинические и иммунологические маркеры СКВюн, позволяющие прогнозировать высокий риск сохранения дозы ГК более 7,5 мг/сутки в течение трех месяцев от начала болезнь -модифицирующего лечения, на основании которых создан индекс прогноза риска СР при СКВ и программа ЭВМ для его расчета. Указанный индекс учитывает возраст постановки диагноза СКВ, текущую активность по индексу SLEDAI-2K, уровень АТ к дсДНК и титр АНФ. Индекс СР апробирован на когорте взрослых пациентов с ювенильным и взрослым дебютом заболевания и внедрен в разработанный алгоритм ведения пациентов указанной категории лиц.

Алгоритм ведения взрослых пациентов с СКВ, включающий расчет индекса СР, является единственным инструментом, разработанным для взрослых пациентов СКВ с учетом возраста постановки диагноза, текущих

иммунологических параметров, позволяющий эффективно корректировать лечение, снижать дозы ГК и в ряде случаев - достигать бесстероидной ремиссии, что в перспективе может улучшить качество и продолжительность жизни пациентов с СКВ и коморбидностью.

Методология и методы исследования

На базе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России) и Санкт-Петербургского Государственного Бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая ревматологическая больница № 25» (СПб ГБУЗ КРБ № 25) проведено открытое сравнительное одноцентровое неинтервенционное исследование с ретроспективным этапом.

Исследование одобрено локальными этическими комитетами ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России и СПб ГБУЗ КРБ № 25.

Исследование включало скрининг пациентов, одномоментное обследование и ретроспективный анализ данных включенных в исследование пациентов. На этапе скрининга проанализировали данные 999 медицинских карт пациентов с достоверным диагнозом СКВ согласно критериям SLICC (Systemic Lupus International Collaboration Clinic) от 2012 года и Американского колледжа ревматологов - American College of Rheumatology (ACR) и Европейской антиревматической лиги - European Lique against Rheumatism (EULAR) от 2019 года, наблюдавшихся в СПб ГБУЗ КРБ № 25 с 01 января 2012 года по 31 октября 2022 года. После анализа критериев включения и невключения в исследование привлекли 130 пациентов в возрасте 18-44 лет, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев невключения в исследования, из числа которых сформировали группы для дальнейшего статического анализа:

1. Основная группа - взрослые пациенты с дебютом первых клинических проявлений СКВ до 18 лет - СКВюн, 73 пациента;

2. Группа сравнения - взрослые пациенты с дебютом первых клинических проявлений СКВ в 18 лет и старше - СКВвн, 57 пациентов.

Для сравнения с популяционными данными применяли официально опубликованные данные исследований ЭССЕ-РФ-2 и данные Минздрава России. В рамках одномоментного этапа исследования указанные пациенты проходили стандартный комплекс обследований, включающий клиническое обследование и лабораторно-инструментальные методы диагностики: определение АТ к дсДНК, АНФ, экстрагируемый ядерный антиген (ENA screen), компоненты комплемента С3 и С4, уровень сывороточного ИФН-а, степень экспрессии генов ИФН I типа в сыворотке крови. Рассчитывали индекс активности СКВ SLEDAI-2K; индекс повреждения SLICC/ACR DI. Проводили оценку КЖ пациента с помощью опросников Short form Médical Outcomes Study (MOS SF-36) и Lupus Quality of life (LupusQol). Оценку сердечно-сосудистого риска (ССР) выполнили путем расчета индекса Cardiovascular Risk Score (QRISK3).

Коморбидность оценивали с расчетом индекса Чарльсон (Charlson), индекса CIRS-G (Cumulative Illness Ratily Scale for Gériatrie Patients) по Miller. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и костного трабекулярного индекса (Trabecular bone score - TBS) оценивали методом двуэнергетической рентгеновской денситометрии (DEXA). Была проведена оценка частоты встречаемости и особенностей сопутствующих заболеваний, а также проводимого лечения и его эффективности. Все исследования выполняли с поправкой на возраст и продолжительность заболевания.

Полученные в рамках исследования результаты были обезличены, после чего занесены в информационную базу данных с последующим проведением статистического анализа. Статистическая обработка данных исследования проводилась с применением стандартных методов описательной статистики, корреляционного анализа, методов кластерного анализа с построением деревьев

решения, применением методик машинного обучения и искусственного интеллекта.

Исследование носило неинтервенционный характер - лечение, назначенное лечащим врачом пациента, не изменяли.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ювенильным началом СКВ в возрасте 18 -44 лет коморбидные состояния встречаются чаще, чем в популяции. Тяжёлые или множественные (3-5 баллов по индексу Чарльсон) коморбидные состояния диагностируются при СКВюн в 20,5 % случаев, а повышение сердечно -сосудистого риска согласно индексу QRISK3 определяется у 83,7 % пациентов. Встречаемость АГ, ХБП 2-3 стадий, аутоиммунного тиреоидита с гипотиреозом и анемии хронического воспаления при СКВюн превышает популяционные показатели, увеличивается с возрастом и взаимосвязана со СР.

2. Пациенты с ювенильным началом СКВ имеют более высокую клинико -иммунологическую активность, получают более высокие дозы ГК и большее число болезнь-модифицирующих препаратов, что ассоциируется с увеличением встречаемости сердечно-сосудистых коморбидных состояний (АГ, ХБП C3 стадии, нарушения ритма) и значимых сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, ОНМК, нарушения ритма), а также приводит к развитию большего числа асептических некрозов и остеопоретических переломов по сравнению с пациентами взрослого дебюта заболевания.

3. У пациентов с ювенильным и взрослым началом СКВ на момент дебюта заболевания отмечается высокий риск СР (98,6 и 100 % случаев соответственно). Высокая активность СКВ (SLEDAI > 5) и выраженность коморбидности (индекс Чарльсон > 2 баллов) определяют повышение риска СР. На фоне комбинированной иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов с СКВюн риск СР уменьшается в большей степени, чем у пациентов с началом заболевания во взрослом возрасте.

4. Индекс риска СР, включающий возраст постановки диагноза СКВ, текущие показатели активности заболевания (SLEDAI-2K), уровень АТ к дсДНК и титр АНФ, позволяет с высокой точностью прогнозировать возможность снижения дозы ГК и ассоциируется со встречаемостью анемии, ХБП, сердечно -сосудистой коморбидности, что позволяет использовать его оценку для формирования стратегии ведения пациентов с ювенильным дебютом СКВ и коморбидностью.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования определяется достаточным количеством пациентов (130 пациентов на этапах одномоментного наблюдения и ретроспективного анализа), разделенных на сопоставимые группы в зависимости от возраста и продолжительности заболевания, использованием современных методов исследования и корректных методов статистической обработки полученных данных.

Основные положения диссертационного исследования были доложены автором на: V Всероссийской конференции с международным участием «Междисциплинарные проблемы в ревматологии» (Санкт-Петербург, 2022), VI Всероссийской онлайн конференции «Иммуновоспалительные заболевания в XXI веке - общая проблема терапевта, дерматолога, ревматолога и гастроэнтеролога» (Санкт-Петербург, 2022), V Терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной» (Санкт-Петербург, 2022), Онлайн-конференции Образовательные дни терапевтов (Санкт-Петербург, 2022), VIII Всероссийской онлайн конференции «Иммуновоспалительные заболевания в XXI веке - общая проблема терапевта, дерматолога, ревматолога и гастроэнтеролога» (Санкт-Петербург, 2022), Конгрессе терапевтов СЗФО «Диалоги о внутренней медицине» (Санкт-Петербург, 2023), IX Всероссийской онлайн конференции «Иммуновоспалительные заболевания в XXI веке - общая проблема терапевта, дерматолога, ревматолога и гастроэнтеролога» (Санкт-Петербург, 2023),

Всероссийской научно-практической конференции аспирантов и молодых ученых с международным участием «Эйхвальдские чтения - 2023» (Санкт-Петербург,

2023), X Всероссийской онлайн конференции «Иммуновоспалительные заболевания в XXI веке - общая проблема терапевта, дерматолога, ревматолога и гастроэнтеролога» (Санкт-Петербург, 2023), Всероссийском конгрессе с международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге - 2023», конкурсе молодых ученых (Санкт-Петербург, 2023), XXII Конгрессе терапевтов и врачей общей практики СПб и СЗ ФО РФ «ТЕРапевтическое МАстерство-2023 (ТЕРМА-2023)» (Санкт-Петербург, 2023), 22 Европейском конгрессе терапевтов (Стамбул, 2024), 14 Международном конгресс по аутоиммунитету (Любляна,

2024).

Результаты исследования используются в практической работе врачей в СПб ГБУЗ КРБ № 25, в отделениях терапии и ревматологии с кабинетом генно-инженерной биологической терапии клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, в учебном процессе на кафедре терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи с курсом гематологии и трансфузиологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России и включены в практические занятия, семинары и лекции студентов 3 курса стоматологического факультета по курсу «терапия», студентов 6 курса лечебного факультета по курсу «ревматология», а также в программы профессиональной переподготовки врачей по специальностям «терапия» и «ревматология».

Личный вклад автора

Автор самостоятельно изучил состояние проблемы клинических и иммунологических особенностей СКВюн у взрослых пациентов по данным отечественных и зарубежных источников литературы, разработал план и дизайн исследования, совместно с научным руководителем определил цель и задачи исследования, оптимальные методы оценки полученных результатов. В рамках

настоящей работы диссертант принимал участие в разработке индивидуальных карт пациентов, которые самостоятельно заполнял на каждого пациента, формировал базы данных. Полученные данные были обобщены, статистически обработаны, обсуждены и сопоставлены с данными литературы, что позволило обоснованно сформулировать выводы и практические рекомендации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них из них 5 статей в журналах, входящих в перечень научных рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, относящихся к категории К2, аккредитованных по специальности 3.1.18. Внутренние болезни, 2 публикации в отечественных журналах, входящих в международную базу данных Scopus и относящихся к квартилю Q4, 1 публикация в иностранном журнале, входящем в международную базу данных Scopus и относящаяся к квартилю Q3. Получено 1 свидетельство о государственной регистрации программы для электронной вычислительной машины и 1 приоритетная справка на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений и списка литературы, состоящего из 36 отечественных и 225 зарубежных источников, 5 приложений. Диссертация иллюстрирована 20 рисунками и 22 таблицами, представлены два клинических примера.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Алиев Дамир Бурганович

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

СКВ является потенциально тяжелым заболеванием, в большинстве случаев дебютирующим в молодом возрасте и существенно уменьшающим качество и продолжительность жизни пациентов [16, 204, 233]. Известно, что СКВюн является одним из прогностически неблагоприятных подтипов заболевания, ассоциирующимся с высокой активностью аутоиммунного процесса и смертностью [45, 48]. Новые подходы к диагностике и лечению существенно изменили профиль пациента с СКВюн в ХХ веке (в структуре причин смерти доля проявлений активной СКВ сократилась с 42,4 до 12,3%, а в структуре наиболее тяжелых проявлений болезни уменьшилась доля пациентов с поражением почек (с 35-70% в 1960-е годы до 10-50% в 2000-е годы), что определило тот факт, что подавляющее большинство пациентов с СКВюн достигает низкой активности болезни или ремиссии и переходит из педиатрической в терапевтическую практику [81, 179, 204]. Изучение клинико-иммунологических взаимосвязей при СКВюн у взрослых пациентов с коморбидными состояниями явилось целью настоящей работы.

В ходе настоящего исследования нами было установлено, что пациенты с СКВюн на момент постановки диагноза имели более активное, по сравнению с пациентами с СКВвн, заболевание (индекс SLEDAI-2K 9 [6; 12] и 7 [5; 11] баллов соответственно), большее число госпитализаций (3 [1; 12] и 2 [1; 11] соответственно), большую частоту встречаемости ВН (67 и 26% пациентов соответственно), большую исходную дозу ГК (48,95 ± 30,67 и 33,66 ± 22,18 мг/сутки соответственно) и на протяжении болезни чаще получали небиологические (92 и 72% случаев соответственно) и биологические (30,1 и 7,01% случаев соответственно) иммуносупрессивные препараты для лечения СКВ, p < 0,05 для всех межгрупповых различий. При этом пациентам с СКВюн диагноз устанавливали позже относительно времени развития симптомов, чем пациентам с взрослым дебютом заболевания (6,5 [1; 16] и 2 [1; 3] г. соответственно, p < 0,001). Полученные нами данные об исходно большей активности СКВюн на момент

постановки диагноза сопоставимы с данными, представленными в опубликованных ранее работах [90, 113, 178]. Представленные выше данные объясняют тот факт, что у пациентов с ювенильным началом СКВ увеличивается число коморбидных состояний с большей встречаемостью ХБП и анемии, более частым развитием сердечно-сосудистых событий, асептических некрозов и остеопоретических переломов.

Большая чем при СКВвн лекарственная интервенция, с одной стороны, может приводить к развитию осложнений лечения при СКВюн. С другой стороны, активное лечение, начатое в детском возрасте, определяет тот факт, что к моменту достижения возраста 18 лет исходно более активные пациенты с СКВюн имеют сопоставимую с пациентами с СКВвн активность заболевания и не отличаются от них по большинству клинико-иммунологических характеристик, что было показано в ходе проведенного нами исследования. Несмотря на значимое уменьшение активности, к возрасту 18 годам у многих пациентов с СКВюн уже формируется необратимое повреждение органов (индекс необратимого повреждения органов SLICC/ACR DI 1 [0; 6]), что согласуется с данными M.J. Holland и соавт., показавших, что необратимые изменения органов и систем при СКВюн встречаются у 44,2% пациентов уже через 3,8 года от начала болезни [174], что также определяет увеличение частоты встречаемости коморбидных состояний при СКВюн по сравнению с пациентами, заболевшими после 18 лет.

В нашей работе мы доказали наличие высокой частоты встречаемости коморбидных состояний у молодых пациентов 18-44 лет СКВюн, которая значимо превосходила коморбидность в общей российской популяции (97,2% против 69%, p < 0,05) и соответствовала частоте встречаемости коморбидных состояний у лиц 45-65 лет, а по отдельным нозологическим формам превосходила встречаемость коморбидных состояний у сопоставимых по длительности заболевания и возрасту пациентов со взрослым дебютом болезни. При СКВюн чаще, чем при СКВвн, встречалась коморбидная патология сердечно-сосудистой и нервной систем. Наиболее часто встречающимися коморбидными состояниями при СКВюн являлись АГ (43,8%), анемия хронического воспаления (42,4%), ХБП (27,2%),

аутоиммунный тиреоидит с гипотиреозом (12,5%), p < 0,05 для различий с популяционными значениями по всем показателям. Частота встречаемости АГ при СКВюн была повышена в возрасте 18-34 лет по сравнению с СКВвн. ХБП, избыточная масса тела, анемия хронического воспаления, гипотиреоз как исход аутоиммунного тиреоидита, нарушения ритма чаще наблюдались при СКВюн, p < 0,05 для всех различий между СКВюн и СКВвн.

Очевидно, что между выявленными нами часто встречающимися коморбидными состояниями, СКВ и её осложнениями существуют глубинные патогенетические связи, которые реализуются в виде повышенной агрегации сопутствующих состояний и определяют их неблагоприятное течение. Нами были установлены значимые прямые связи между частотой встречаемости АГ и ХБП, ХБП и анемии, ХБП и нарушений ритма (p < 0,001 для всех выявленных взаимосвязей) при СКВюн. Указанные коморбидные состояния чаще встречались у пациентов с большим (> 4) числом обострений СКВюн, наличием ВН и высокой исходной дозой ГК в анамнезе. Очевидная патогенетическая взаимосвязь между частотой встречаемости асептических некрозов, остеопоретических переломов, исходной активностью, дозой и продолжительностью (более 5 лет) приема ГК. Появление всех указанных выше состояний ассоциировались с ухудшением суммарного прогноза по индексам Чарльсон и CIRS-G по Miller (p < 0,0001 для всех взаимосвязей). Указанные взаимосвязи ранее выявлены во взрослой и детских популяциях больных СКВ [42, 70, 75, 132], но для больных, перешедших из детской во взрослую сеть, подобные взаимосвязи продемонстрированы нами впервые. Более того, нами показано независимое от длительности заболевания и возраста пациента влияние активности СКВ и ГК на развитие коморбидных состояний.

Повышение выраженности коморбидности при СКВюн, с одной стороны, взаимосвязано с клинико-иммунологическими особенностями СКВюн (более высокой активностью на момент постановки диагноза, большим числом обострений и госпитализаций в течение болезни, повышенным индексом повреждения органов, повышенным титром АТ к дсДНК, более низким уровнем ИФН-альфа и высокой лекарственной нагрузкой — более высокими дозами ГК в

начале заболевания и увеличенной частотой назначения небиологических и генно -инженерных болезнь-модифицирующих препаратов на протяжении болезни), с другой стороны — повышение бремени коморбидности ассоциируется с повышением активности СКВ и риском формирования СР при ней. Так, по данным выполненного нами логистического регрессионного анализа и кластерного анализа построением дерева решений установлено, что увеличение индекса коморбидности Чарльсон более 2 баллов напрямую связано с риском сохранения приема ГК в дозах, превышающих 7,5 мг в сутки. Выраженная исходная активность болезни и высокая лекарственная нагрузка в последующем определяют неблагоприятный профиль коморбидности взрослых пациентов с ювенильным дебютом СКВ. Несмотря на сопоставимую суммарную оценку индекса коморбидности Чарльсон и индекса CIRS-G по Miller у пациентов с ювенильным и взрослым началом СКВ, пациенты c ювенильным началом болезни в 20,5% случаев имеют от трёх до пяти одновременно существующих коморбидных состояний, которые, в отличие от коморбидных состояний при взрослом дебюте заболевания, имеют более тяжелую природу и чаще реализуются в виде неблагоприятных клинических событий. Так, при СКВюн в возрасте 18-34 лет нами зафиксировано 10,25% «больших» сердечнососудистых событий и злокачественных новообразований (1 инфаркт миокарда, 3 острых нарушения мозгового кровообращения, декомпенсация ХСН и 3 злокачественных новообразования), тогда как в сопоставимой когорте пациентов с взрослым дебютом СКВ зарегистрирован один случай острого нарушения мозгового кровообращения и один случай ХСН (3,5%, p = 0,027). Аналогично, при сопоставимом уменьшении МПКТ (18,8 и 18,2% случаев низкой МПКТ соответственно, р > 0,05) и сопоставимом изменении её трабекулярной структуры (изменение TBS в 21,2 и 35,3% случаев соответственно, р> 0,05), у пациентов с СКВюн число остеопоретических переломов составляет 11,1% против 1,75% при СКВвн, р = 0,039, а встречаемость асептических некрозов превосходит их встречаемость при СКВвн (15,1% против 3,5% соответственно, p = 0,037). Закономерно и то, что выраженность коморбидных состояний и активность СКВюн, по нашим данным, были взаимосвязаны со снижением физического и

социального функционирования при ювенильной СКВ. При изучении детской популяции, в большинстве опубликованных работ показано, что у пациентов с СКВюн выявлено худшее КЖСЗ как в физическом, так и в психосоциальном аспектах [127, 129, 199, 220], за исключением Шипег и соавт. (2017) [68], в исследовании которых не было обнаружено существенных различий между основной и контрольной группами по показателям депрессии, тревожности и показателям КЖ. Полученные в педиатрической практике разноречивые результаты могут определяться тем, что изучаемые выборки были разнородны по активности СКВ. Нами установлено, что при достижении низкой активности заболевания или ремиссии и при достижении суточной дозы преднизолона < 7,5 мг пациенты с СКВюн демонстрировали более высокие показатели психологического функционирования, чем пациенты с взрослым дебютом СКВ (р < 0,001). У пациентов, не достигших низкой активности по индексу SLEDAI-2K (> 5 баллов) или принимавших ГК в дозе > 7,5 мг в сутки, подобные закономерности нами не выявлены и психологический компонент КЖ, как и физическое и социальное функционирование были снижены значимо относительно нормального диапазона.

При анализе воздействия лекарственных препаратов на формирование коморбидных состояний наибольшее влияние было отмечено со стороны воздействия ГК, доза которых на момент постановки диагноза и в текущий момент была напрямую взаимосвязана с активностью СКВ по индексу активности SLEDAI-2K, с необратимым повреждением органов по индексу SLICC/ACR DI, с числом обострений и госпитализаций и с частотой встречаемости коморбидных состояний (АГ, ХБП, анемия, нарушения ритма, заболевания щитовидной железы со снижением её функции, число остеопоретических переломов и асептических некрозов). В связи с этим мы изучили клинико-иммунологические особенности пациентов со стероидорезистентным течением СКВ, дебютировавшей в ювенильном и взрослом возрасте. Установили, что пациенты с высоким риском СР при СКВюн отличаются от пациентов с СКВвн большей исходной дозой ГК (45,6 ± 29,8 и 34,23 ± 22,28 мг/сут соответственно), большей частотой повышения АТ к дсДНК (87,5% и 66 % соответственно) и большей СОЭ (13,7 ± 8,5 и 10,8 ± 9,0

мм/ч соответственно) при меньшей частоте кожной СКВ по типу дискоидной красной волчанки (8 % и 36 % случаев соответственно), p < 0,05 для всех сравнений.

При изучении роли ИФН-а в развитии СР у больных с ювенильным и взрослым вариантами начала болезни мы установили, что при сопоставимой активности и длительности заболевания, пациенты с СКВюн имеют значимо более низкий уровень сывороточного ИФН-а, по сравнению с СКВвн (4,78 [2,05; 38,85] и 7,43 [2,83; 75,6] пг/мл, р < 0,01). При этом у пациентов обеих групп уровень ИФН-а в сыворотке крови был обратно взаимосвязан с числом обострений СКВ, что согласуется с данными, полученными при изучении детской популяции, не показавших взаимосвязи между уровнем ИФН-а и активностью СКВюн. Более того, в исследованиях H. Enocsson и соавт. [78] и A. Fayed и соавт. [173] показана значимая обратная взаимосвязь между уровнем ИФН-а и активностью заболевания. Полученные при изучении СКВюн данные согласуются с нашими данными о большем числе обострений у взрослых пациентов с СКВюн, имеющих низкие показатели ИФН-а, при этом у пациентов с СКВвн уровень ИФН-а был напрямую и значимо взаимосвязан с дозой ГК и СР. При СКВюн подобной взаимосвязи выявлено не было. Можно предположить, что интерфероновое звено в разной степени участвует в патогенезе ювенильной и взрослой форм СКВ, что может определять клинико-иммунологические особенности течения болезни при её дебюте в разных возрастных периодах.

При анализе особенностей лечения пациентов со взрослым и детским дебютами СКВ мы выявили, что при СКВюн болезнь -модифицирующую терапию применяли чаще, чем при СКВвн, что ассоциировалось с более низким риском СР на фоне лечения, чем при СКВвн (65,7% и 82,5% соответственно, p < 0,05). Но число лиц, отказавшихся от лечения ГК по причине достижения ремиссии, при СКВюн и СКВвн незначительно (7% и 3% соответственно), что определило разработку нами алгоритма ведения пациентов с СКВ, основанного на подсчёте риска формирования СР. Из множества показателей, ассоциирующихся с повышенной дозой ГК с применением машинного обучения и искусственного интеллекта нами были выбраны четыре наиболее значимых статистически

позиции: возраст постановки диагноза, текущая активность по индексу SLEDAI-2^ уровень АТ к дсДНК и нормализованный титр АНФ, на основании которых была создана формула для расчета риска СР и разработана программа ЭВМ для её расчёта. Для разработанного способа специфичность составила 82 %, чувствительность способа - 92 %, эффективность способа - 89 %. Эффективность алгоритма ведения пациентов с учетом риска СР составляет 88 %.

Таким образом, взрослые пациенты с СКВюн являются лицами с высоким бременем коморбидности, которая в указанной когорте реализуется в большей степени, чем при СКВвн. Поздняя диагностика, высокая исходная клиническая и иммунологическая активность СКВюн, высокая нагрузка ГК и иммуносупрессивными препаратами определяют необратимое повреждение органов и снижение КЖ при СКВюн, являются факторами риска развития коморбидности, которые продолжают реализовываться и прогрессировать во взрослом возрасте. Применение разработанного нами алгоритма ведения пациентов с СКВ позволяет эффективно корригировать назначаемую терапию, в том числе - у пациентов с ювенильным началом болезни и коморбидностью.

1. Частота встречаемости коморбидных состояний у пациентов 18 -44 лет с началом СКВ в ювенильном возрасте составляет 97,2 %, что значимо превышает популяционные показатели (69%), p < 0,05. Наиболее часто выявляемыми у взрослых пациентов с СКВюн коморбидными состояниями являются АГ (43,8 %), анемия хронического воспаления (42,4 %), ХБП 2-3 ст. (27,4 %), аутоиммунный тиреоидит с гипотиреозом (12,5 %), остеопороз (11,1 %) и асептические некрозы (15 %), встречаемость которых достоверно превышает частоту аналогичных состояний у пациентов с началом СКВ во взрослом возрасте (p < 0,05).

2. Развитие жизнеугрожающих коморбидных состояний (инфаркт миокарда, ОНМК, нарушения ритма) в возрасте от 18 до 35 лет реализуется при СКВ с ювенильным началом в 15,1 % случаев, что превышает показатели пациентов со взрослым дебютом СКВ (5,3 %), p < 0,05.

3. Частота встречаемости коморбидных состояний при СКВ с ювенильным началом во взрослом возрасте имеет прямые взаимосвязи с активностью СКВ (индекс SLEDAI-2K), повреждением органов (индекс SLICC/ARD DI), иммунологическими показателями, а также с дозой принимаемых ГК (более 7,5 мг в сутки). При этом выраженность коморбидности по индексу Чарльсон (более 2,0 баллов), в свою очередь, оказывает значимое влияние на повышение активности заболевания, снижение качества жизни и формирование стероидорезистентности у пациентов с СКВ.

4. Иммунологическими особенностями, отличающими пациентов с СКВюн от пациентов с СКВвн, являются: высокие уровни АТ к дсДНК, низкий уровень сывороточного ИФН-а и повышенная экспрессия генов ИФН I типа (IFIT1; IFI27; IFI44L; ISG15; RSAD2; SIGLEC1).

5. Продолжительная (5 и более лет) терапия ГК определяет значимое увеличение необратимого повреждения органов (индекс SLICC/ARD DI), тяжести коморбидности (индексы Чарльсон и CIRS-G по Miller) и сердечно-сосудистого

риска (индекс QRISK3) у пациентов 18-44 лет с ювенильным началом СКВ по сравнению с сопоставимыми пациентами взрослого дебюта заболевания.

6. Риск формирования стероидорезистентности при ювенильном и взрослом начале СКВ определяется возрастом постановки диагноза, текущей активностью заболевания, титром АНФ и уровнем АТ к дсДНК. Болезнь-модифицирующее лечение позволяет уменьшить дозу ГК и риск стероидорезистентности у данной группы пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Молодым пациентам с СКВюн, получавшим ГК в течение 5 и более лет, следует проводить оценку ССР с применением индекса QRISK3. Повышение ССР по шкале QRISK3 > 10 баллов требует профилактики сердечно-сосудистых событий ввиду очень высокого риска их развития.

2. Индекс прогнозирования риска СР при СКВ, программа ЭВМ для его расчёта и разработанный алгоритм ведения пациентов с СКВ могут быть рекомендованы при наблюдении за взрослыми пациентами с СКВ, в том числе — при ювенильном начале болезни и наличии коморбидности. Указанные индекс и алгоритм позволяют с эффективностью 88 % производить контролируемую коррекцию лечения СКВ болезнь-модифицирующими препаратами и ГК.

3. Пациентам, которые несмотря на низкую активность СКВ и низкий индекс СР, не способны снизить дозу ГК до 7,5 мг в сутки и ниже, следует выполнить оценку коморбидности с применением индекса Чарльсон, так как его повышение более 2 баллов независимо от других факторов ассоциируется со СР у взрослых пациентов СКВюн.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Изучение в долгосрочной перспективе клинико -иммунологических особенностей СКВ у взрослых пациентов с ювенильным началом заболевания и коморбидностью является логическим продолжением настоящего исследования. Долгосрочное наблюдение, в том числе в когорте пациентов старше 45 лет, позволит оценить эффективность разработанного в нашей работе алгоритма ведения пациентов с СКВ, включающего индекс СР.

В рамках дальнейшей разработки темы исследования необходимо оценить уменьшение функции надпочечников у пациентов со стероидорезистентным течением СКВ и разработать алгоритм ведения указанной категории лиц.

Перспективным является внедрение индекса прогнозирования СР в клинические протоколы исследований новых способов лечения СКВюн, так как снижение риска развития СР является одним из показателей эффективности внедряемого способа лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алиев Дамир Бурганович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев, Д. Б. Интерферон-а и особенности системной красной волчанки у пациентов с ювенильным и взрослым началом заболевания / Д. Б. Алиев, И. З. Гайдукова // РМЖ. - 2022. - № 6. — C. 3-6.

2. Амирджанова, В. Н. Методология оценки качества жизни в практике ревматолога / В. Н. Амирджанова, Г. М. Койлубаева // Научно-практическая ревматология. - 2003. - Т. 41, № 2. — С. 2-76.

3. Анемия // Всемирная организация здравоохранения: [сайт]. - 2024. -URL: https://www.who.mt/ru/health-topics/anaemia#tab=tab_1 (дата обращения: 10 мая 2024).

4. Верткин, А. Л. Коморбидность / А. Л. Верткин, М. А. Румянцев, А. С. Скотников // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90, № 10. — С. 4-11.

5. Верткин, А. Л. Коморбидность / А. Л. Верткин, М. А. Румянцев, А. С. Скотников // Вестник семейной медицины. - 2011. - № 3. - С. 40-47.

6. Волчаночный нефрит в XXI веке / И. Н. Бобкова, С. В. Моисеев, Л. В. Лысенко, Е. С. Камышова // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 6. — С. 713717.

7. Воробьева, Л. Д. Значение качества жизни, связанного со здоровьем, у больных системной красной волчанкой и современные инструменты его оценки / Л. Д. Воробьева, Е. А. Асеева // Современная ревматология. - 2017. - Т. 11, № 4. — С. 62-72.

8. Гарднер, Д. Базисная и клиническая эндокринология. Кн. 1 / Д. Гарднер, Д. Шобек; пер. с англ.: В. И. Кандрор, Е. Г. Старостиной, И. А. Иловайской. - 8-е изд. - М.: Бином, 2024. — 464 с.

9. Гордеев, А. В. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике / А. В. Гордеев, Е. А. Галушко, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. - т. 52, № 4. — с. 362-365.

10. Доклад о состоянии здоровья населения и организации здравоохранения по итогам деятельности органов исполнительной власти

субъектов российской федерации за 2014 год // Министерство Здравоохранения Российской Федерации: [сайт]. - 2014. - URL: https://static-O.minzdrav. gov.ru/system/attachments/attaches/000/026/627/original/Doklad_o_sostoj a mi_zdorovja_naselenija_2014.pdf?1434640648 (дата обращения: 01.10.2023).

11. Злокачественные новообразования в России в 2015 году: (заболеваемость и смертность) / Московский науч.-исслед. онкологич. ин-т им. П. А. Герцена - фил. ФГБОУ ВО Национальный мед. исслед. радиологич. центр М-ва здравоохранения Рос. Федерации, Рос. центр информационных технологий и эпидемиолог. исследований в обл. онкологии; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - фил. ФГБОУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2017. — 249 с.

12. Интерфероны I типа, потребность в глюкокортикостероидах и коморбидность у пациентов с системной красной волчанкой / Д. Б. Алиев, О. В. Инамова, А. Л. Маслянский [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2023. - Т. 7, № 3. — С. 118-123.

13. Каледа, М. И. Современные международные рекомендации по диагностике и лечению системной красной волчанки с ювенильным дебютом / М. И. Каледа, И. П. Никишина // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56, № 4. — С. 405-415.

14. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии / В. И. Мазуров, С. В. Столов, В. А. Якушева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2006. - Т. 44, № 4. — С. 28-34.

15. Клинико-иммунологические фенотипы системной красной волчанки, выделенные на основании кластерного анализа данных 400 пациентов ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой" / Е. А. Асеева, А. М. Лила, С. К. Соловьев [и др.] // Современная ревматология. - 2022. -Т. 16, № 5. — С. 13-21.

16. Клиническая ревматология: Руководство для врачей / под ред. В. И. Мазурова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Е-ното, 2021. — 696 с.

17. Клинические варианты поражения кожи и слизистых оболочек при системной красной волчанке с ювенильным началом / М. И. Каледа, С. О. Салугина, И. П. Никишина, А. Н. Арефьева // Современная ревматология. - 2023. - Т. 17, № 2. — С. 100-108.

18. Крылов, М. Ю. Ассоциация полиморфизмов генов Т№А1Р3 (^10499194) и Т№-а (^1800629) с предрасположенностью к системной красной волчанке с ювенильным началом и ее клиническим фенотипам в российской педиатрической популяции / М. Ю. Крылов, М. И. Каледа, Е. Ю. Самаркина // Современная ревматология. - 2023. - Т. 17, № 3. — С. 16-21.

19. Лазебник, Л. Б. Полиморбидность и старение / Л. Б. Лазебник // Новости медицины и фармации. - 2007. - № 1. — С. 205.

20. Мультиморбидность анкилозирующего спондилита - результаты российского исследования, проведенного в рамках международной программы COMOSPA / М. В. Подряднова, Ш. Ф. Эрдес, Т. В. Дубинина [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т. 54, № S1. — С. 123-124.

21. Насонов, Е. Л. Перспективы фармакотерапии системной красной волчанки / Е. Л. Насонов, С. К. Соловьев // Научно-практическая ревматология. -2014. - Т. 52, № 3. — С. 311-321.

22. Насонов, Е. Л. Ревматические заболевания и мультиморбидность / Е. Л. Насонов, А. В. Гордеев, Е. А. Галушко // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 5. — С. 4-9.

23. Новик, А. А. Концепция исследования качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова, П. Кайнд. - СПб.: Медкнига "ЭЛБИ", 1999. - 140 с.

24. Основные субпопуляции CD8+ Т-клеток периферической крови у пациентов с системной красной волчанкой / С. С. Беневоленская, И. В. Кудрявцев, М. К. Серебрякова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2024. - Т. 62, № 1. — С. 90-97.

25. Попкова, Т. В. По материалам обновленных рекомендаций Европейской антиревматической лиги (EULAR) по лечению системной красной волчанки - 2019:

дискуссионные вопросы и комментарии / Т. В. Попкова, Т. А. Панафидина, С. К. Соловьев // Научно-практическая ревматология. - 2019. - Т. 57, № 5. - С. 496-510.

26. Превентивный подход в современной нефрологии / А. В. Смирнов, И. Г. Каюков, А. М. Есаян [и др.] // Нефрология. - 2004. - Т. 8, № 3. - С. 7-14.

27. Рак щитовидной железы: современные подходы к диагностике и лечению / П. О. Румянцев, А. А. Ильин, У. В. Румянцева, В. А. Саенко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 448 с.

28. Распространенность артериальной гипертонии, охват лечением и его эффективность в Российской Федерации (данные наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ-2) / Ю. А. Баланова, С. А. Шальнова, А. Э. Имаева [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2019. - Т. 15, № 4. — С. 450-466.

29. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STAПSTICA / О. Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2006. — 312 с.

30. Светлова, М. С. Ревматические паранеопластические синдромы / М. С. Светлова // РМЖ. - 2014. - Т. 22, № 7. — С. 496-498.

31. Системная красная волчанка: клинические рекомендации. Часть 2 / Е. И. Алексеева, Т. М. Дворяковская, И. П. Никишина [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2018. - Т. 17, № 2. — С. 110-125.

32. Системная красная волчанка: новые горизонты диагностики и терапии / С. К. Соловьев, Е. А. Асеева, Т. В. Попкова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2020. - Т. 58, № 1. - С. 5-14.

33. Соловьев, С. К. Системная красная волчанка / С. К. Соловьев // Российские клинические рекомендации. Ревматология / под. ред. Е. Л. Насонова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — С. 113 -136.

34. Сравнительная характеристика клинических проявлений и особенностей лечения системной красной волчанки, дебютировавшей до и после 18 лет / В. И. Мазуров, Д. Б. Алиев, И. З. Гайдукова, О. В. Инамова // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2022. - Т. 6, № 8. - С. 464-469.

35. Стратегия лечения системной красной волчанки "до достижения цели" (Teat-to-Target SLE). Рекомендации международной рабочей группы и комментарии российских экспертов / С. К. Соловьев, Е. А. Асеева, Т. В. Попкова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53, № 1. - С. 9-16.

36. Тарасова, И.А. Значение индекса повреждения в прогнозировании исхода системной красной волчанки / Тарасова И.А., Иванова М.М., Жорняк А.П., Насонова В.А. // Терапевтический архив. - 2003. - Т. 75. № 1. - С. 59-62.

37. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a tissue-specific regulator of glucocorticoid response / J. W. Tomlinson, E. A. Walker, I. J. Bujalska [et al.] // Endocrine Reviews. - 2004. - Vol. 25, № 5. — Р. 831-866.

38. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for Systemic Lupus Erythematosus / M. Aringer, K. Costenbader, D. Daikh [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2019. - Vol. 71, № 9. - P. 1400-1412.

39. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus / A. Fanouriakis, M. Kostopoulou, A. Alunno [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2019. - Vol. 78, № 6. - Р. 736-745.

40. A comparison of calcium, calcitriol, and alendronate in corticosteroid-treated premenopausal patients with systemic lupus erythematosus / S. S. Yeap, A. R. Fauzi, N. C. Kong [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2008. - Vol. 35, № 12. - Р. 2344-2347.

41. A framework for remission in SLE: consensus findings from a large international task force on definitions of remission in SLE (DORIS) / R. van Vollenhoven, A. Voskuyl, G. Bertsias [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2017. - Vol. 76, № 3. - Р. 554-561.

42. A meta-analysis of secondary osteoporosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and risk factors / C. Gu, R. Zhao, X. Zhang [et al.] // Archives of Osteoporosis. - 2019. - Vol. 15, № 1. - Article 1.

43. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation / M. E. Charlson, P. Pompei, K. L. Ales, C. R. MacKenzie // Journal of Chronic Diseases. - 1987. - Vol. 40, № 5. — P. 373-383.

44. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus / R. Furie, M. Petri, O. Zamani [et al.] // Arthritis and Rheumatism.

- 2011. - Vol. 63, № 12. - P. 3918-3930.

45. A systematic review of pharmacological therapies and their effectiveness on health-related quality of life outcomes in patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus / D. Cintron, J. M. Alanis, N. Alvarez-Villalobos [et al.] // Lupus. - 2020.

- Vol. 29, № 3. - P. 303-310.

46. Accrual of atherosclerotic vascular events in a multicenter inception systemic lupus erythematosus cohort / M. B. Urowitz, D. D. Gladman, V. Farewell [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2020. - Vol. 72, № 10. — P. 1734-1740.

47. Adel, Y. Impact of IL-34, IFN-a and IFN-X1 on activity of systemic lupus erythematosus in Egyptian patients / Y. Adel, Y. Sadeq // Reumatologia. - 2020. - Vol. 58, № 4. — P. 221-230.

48. Adolescent onset of lupus results in more aggressive disease and worse outcomes: results of a nested matched case-control study within LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA LVII) / L. B. Tucker, A. G. Uribe, M. Fernandez [et al.] // Lupus. -2008. - Vol. 17, № 4. - P. 314-322.

49. Age- and sex-related patterns of serum interferon-alpha activity in lupus families / T. B. Niewold, J. E. Adler, S. B. Glenn [et al.] // Arthritis and Rheumatism. -2008. - Vol. 58, № 17. - P. 2113-2119.

50. Alexander, T. Systemic lupus erythematosus - are children miniature adults? / T. Alexander, C. M. Hedrich // Clinical Immunology. - 2022. - Vol. 234, Article 108907.

51. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis / B. H. Hahn, M. A. McMahon, A. Wilkinson [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2012. - Vol. 64, № 6. - P. 797-808.

52. Anders, H. J. Renal co-morbidity in patients with rheumatic diseases / H. J. Anders, V. Vielhauer // Arthritis Research and Therapy. - 2011. - Vol. 13, № 3. - P. 222232.

53. Anifrolumab efficacy and safety by type I interferon gene signature and clinical subgroups in patients with SLE: post hoc analysis of pooled data from two phase III trials / E. M. Vital, J. T. Merrill, E. F. Morand [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2022. - Vol. 81, № 7. — P. 951-961.

54. Ankylosing spondylitis and risk of ischaemic heart disease: a population-based cohort study / I. Essers, C. Stolwijk, A. Boonen [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - Vol. 75, № 1. — P. 203-209.

55. Ardalan, K. Cardiovascular health in pediatric rheumatologic diseases / K. Ardalan, D. M. Lloyd-Jones, L. E. Schanberg // Rheumatic Diseases Clinics of North America. - 2022. - Vol. 48, № 1. - P. 157-181.

56. Assessment of bone remodelling in childhood-onset systemic lupus erythematosus / J. C. Baker-LePain, M. C. Nakamura, J. Shepherd, E. von Scheven // Rheumatology. - 2011. - Vol. 50, № 3. - P. 611- 619.

57. Atherosclerotic cardiovascular disease in patients with chronic inflammatory joint disorders / R. Agca, S. C. Heslinga, V. P. van Halm, M. T. Nurmohamed // Heart. -2016. - Vol. 102, № 10. - P. 790-795.

58. Attainment of low disease activity and remission targets reduces the risk of severe flare and new damage in childhood lupus / E. M. D. Smith, K. Tharmaratnam, E. Al-Abadi [et al.] // Rheumatology. - 2022. - Vol. 61, № 8. - P. 3378-3389.

59. Barnes, P. J. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases / P. J. Barnes, I. M. Adcock // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 9678. — P. 1905-1917.

60. B-cell depletion for autoimmune thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia in pediatric systemic lupus erythematosus / S. Kumar, S. M. Benseler, M. Kirby-Allen, E. D. Silverman // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123, № 1. - P. e159-e163.

61. Benseler, S. M. Neuropsychiatric involvement in pediatric systemic lupus erythematosus / S. M. Benseler, E. D. Silverman // Lupus. - 2007. - Vol. 16, № 8. — P. 564-571.

62. Brunner, H. I. Cost of treatment of childhood-onset systemic lupus erythematosus / H. I. Brunner, T. M. Sherrard, M. S. Klein-Gitelman // Arthritis and Rheumatism. - 2006. - Vol. 55, № 2. — P. 184-188.

63. Campbell-Scherer, D. Multimorbidity: a challenge for evidence-based medicine / D. Campbell-Scherer // Evidence-Based Medicine. - 2010. - Vol. 15, № 6. — P. 165-166.

64. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients: a scientific statement from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; the councils on cardiovascular disease in the young, epidemiology and prevention, nutrition, physical activity and metabolism, high blood pressure research, cardiovascular nursing, and the kidney in heart disease; and the interdisciplinary Working group on quality of care and outcomes research: endorsed by the American Academy of Pediatrics / R. E. Kavey, V. Allada, S. R. Daniels [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114, № 24. - P. 2710-2738.

65. Chambers, S. Malignancy and rheumatic disease - a real association? / S. Chambers, D. Isenberg // The Journal of Rheumatology. - 2005. - Vol. 32, № 10. - P. 1866-1867.

66. Chan, F. K. L. Peptic ulcer disease / F. K. L. Chan, J. Y. W. Lau // In: Sleisenger and Fordtran"s Gastrointestinal and Liver Disease / M. Feldman, L. S. Friedman, L. J. Brandt. - 10th ed. - Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2015. — Chapter 14.

67. Chandwar, K. Systemic lupus erythematosus in children / K. Chandwar, A. Aggarwal // Indian Journal of Pediatrics. - 2023. - Sep. 15.

68. Changes in quality of life in the first 5 years of disease in a multicenter cohort of patients with systemic lupus erythematosus / M. Urowitz, D. Gladman, D. Ibanez [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2014. - Vol. 66, № 9. - P. 1374-1379.

69. Childhood systemic lupus erythematosus in Latin America. The GLADEL experience in 230 children / L. A Ramirez Gomez, O. Uribe Uribe, O. Osio Uribe [et al.] // Lupus. - 2008. - Vol. 17, № 16. - P. 596-604.

70. Childhood-onset disease as a predictor of mortality in an adult cohort of patients with systemic lupus erythematosus / A. O. Hersh, L. Trupin, J. Yazdany [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2010. - Vol. 62, № 8. - P. 1152-1159.

71. Children and adolescents with SLE: not just little adults / T. A. Morgan, L. Watson, L. J. McCann, M. W. Beresford // Lupus. - 2013. - Vol. 22, № 12. - P. 13091319.

72. Clinical and laboratory characteristics and long-term outcome of pediatric systemic lupus erythematosus: a longitudinal study / L. T. Hiraki, S. M. Benseler, P. N. Tyrrell [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2008. - Vol. 152, № 4. - P. 550-556.

73. Clinical and laboratory characteristics in juvenile-onset systemic lupus erythematosus across age groups / J. S. Massias, E. M. D. Smith, E. Al-Abadi [et al.] // Lupus. - 2020. - Vol. 29, № 5. — P. 474-481.

74. Clinical trials in children and adolescents with systemic lupus erythematosus: methodological aspects, regulatory landscape and future opportunities / H. I. Brunner, A. Martini, D. J. Lovell, N. Ruperto // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2019. - Vol. 78, № 2. - P. 162-170.

75. Comorbidities of pediatric systemic lupus erythematosus: A 6-year nationwide population-based study / P. C. Chan, C. H. Yu, K. W. Yeh [et al.] // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. - 2016. - Vol 49, № 2. — P. 257-263.

76. Comorbidity in young patients with juvenile systemic lupus erythematosus: how can we improve management? / C. Ciurtin, G. A. Robinson, I. Pineda-Torra, E. C. Jury // Clinical Rheumatology. - 2022. - Vol. 41, № 4. — P. 961-964.

77. Comorbidity of chronic diseases in general practice / F. G. Schellevis, J. van der Velden, E. van de Lisdonk [et al.] // Journal of Clinical Epidemiology. - 1993. - Vol. 46, № 5. — P. 469-473.

78. Comparison of surrogate markers of the type I interferon response and their ability to mirror disease activity in systemic lupus erythematosus / H. Enocsson, J. Wetterö, M. L. Eloranta [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12, Article 688753.

79. Comparison of urinary parameters, biomarkers, and outcome of childhood systemic lupus erythematosus early onset-lupus nephritis / D. F. Miguel, M. T. Terreri, R. M. R. Pereira [et al.] // Advances in Rheumatology. - 2020. - Vol. 60, № 1. — Article 10.

80. Consensus treatment plans for induction therapy of newly diagnosed proliferative lupus nephritis in juvenile systemic lupus erythematosus / R. Mina, E. von Scheven, S. P. Ardoin [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2012. - Vol. 64, № 3. —P. 375-383.

81. Damage and mortality in a group of British patients with systemic lupus erythematosus followed up for over 10 years / S. A. Chambers, E. Allen, A. Rahman, D. Isenberg // Rheumatology. - 2009. - Vol. 48, № 6. — P. 673-675.

82. Damage in systemic lupus erythematosus and its association with corticosteroids / A. Zonana-Nacach, S. G. Barr, L. S. Magder, M. Petri // Arthritis and Rheumatism. - 2000. - Vol. 43, № 8. — P. 1801-1808.

83. Danchenko, N. Epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comparison of worldwide disease burden / N. Danchenko, J. A. Satia, M. S. Anthony // Lupus. - 2006. - Vol. 15, № 5. — P. 308-318.

84. Davies, T. H. Differential control of glucocorticoid receptor hormone-binding function by tetratricopeptide repeat (TPR) proteins and the immunosuppressive ligand FK506 / T. H. Davies, Y. M. Ning, E. R. Sánchez // Biochemistry. - 2005. - Vol. 44, № 6. — P. 2030-2038.

85. Definition and initial validation of a Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) / K. Franklyn, C. S. Lau, S. V. Navarra [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - Vol. 75, № 9. — P. 1615-1621.

86. Depression and anxiety and their association with healthcare utilization in pediatric lupus and mixed connective tissue disease patients: a cross-sectional study / A. Knight, P. Weiss, K. Morales [et al.] // Pediatric Rheumatology Online Journal. - 2014. -Vol. 12, Article 42.

87. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus / M. Petri, A. M. Orbai, G. S. Alarcon [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2012. - Vol. 64, № 8. — P. 26772686.

88. Diagnostic accuracy of the American College of Rheumatology-1997, the Systemic Lupus International Collaborating Clinics-2012, and the European League

Against Rheumatism 2019 criteria for juvenile systemic lupus erythematosus: A systematic review and network meta-analysis / L. S. Chang, P. Y. Huang, H. C. Kuo [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2022. - Vol. 21, № 9. — P. 103-144.

89. Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus / H. I. Brunner, D. D. Gladman, D. Ibanez [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2008. - Vol. 58, № 2. — P. 556-562.

90. Differences in disease phenotype and severity in SLE across age groups / N. Ambrose, T. A. Morgan, J. Galloway [et al.] // Lupus. - 2016. - Vol. 25, № 14. — P. 1542-1550.

91. Differences in long-term disease activity and treatment of adult patients with childhood- and adult-onset systemic lupus erythematosus / A. O. Hersh, E. von Scheven, J. Yazdany [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2009. - Vol. 61, № 1. — P. 13-20.

92. Disease activity, proteinuria, and vitamin D status in children with systemic lupus erythematosus and juvenile dermatomyositis / A. B. Robinson, M. Thierry-Palmer, K. L. Gibson, C. E. Rabinovich // The Journal of Pediatrics. - 2012. - Vol. 160, № 2. — P. 297-302.

93. Disease recurrence in paediatric renal transplantation / P. Cochat, S. Fargue, G. Mestrallet [et al.] // Pediatric Nephrology. - 2009. - Vol. 24, № 11. — P. 2097-2108.

94. Duarte-Garcia, A. Multimorbidity burden in systemic lupus erythematosus: a nationwide study / A. Duarte-Garcia, N. Shah, C. Crowson // Arthritis and Rheumatology. - 2021. - Vol. 73, Suppl. 9. - Article 0883.

95. Dyslipidemia in pediatric systemic lupus erythematosus: the relationship with disease activity and plasma homocysteine and cysteine concentrations / T. T. Ortiz, M. T. Terreri, M. Caetano [et al.] // Annals of Nutrition and Metabolism. - 2013. - Vol. 63, № 1-2. — P. 77-82.

96. Dyussenbayev, A. Age periods of human life / A. Dyussenbayev // Advances in Social Sciences Research Journal. - 2017. - Vol. 4, № 6. - P. 258-263.

97. Early damage as measured by the SLICC/ACR damage index is a predictor of mortality in systemic lupus erythematosus / P. Rahman, D. D. Gladman, M. B. Urowitz [et al.] // Lupus. - 2001. - Vol. 10, № 2. — P. 93-96.

98. Early determinants of atherosclerosis in paediatric systemic lupus erythematosus / C. A. Boros, T. J. Bradley, M. M. Cheung [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2011. - Vol. 29, № 3. — P. 575-581.

99. Early disease onset is predicted by a higher genetic risk for lupus and is associated with a more severe phenotype in lupus patients / R. Webb, J. A. Kelly, E. C. Somers [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - Vol. 70, № 1. — P. 151156.

100. Early versus later onset childhood-onset systemic lupus erythematosus: Clinical features, treatment and outcome / J. S. Hui-Yuen, L. F. Imundo, C. Avitabile [et al.] // Lupus. - 2011. - Vol. 20, № 19. — P. 952-959.

101. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial / J. T. Merrill, C. M. Neuwelt, D. J. Wallace [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2010. - Vol. 62, № 1. — P. 222-233.

102. Efficacy of mycophenolate mofetil in adolescent patients with lupus nephritis: evidence from a two-phase, prospective randomized trial / R. Sundel, N. Solomons, L. Lisk [et al.] // Lupus. - 2012. - Vol. 21, № 13. — P. 1433-1443.

103. Elevated serum complement levels and higher gene copy number of complement C4B are associated with hypertension and effective response to statin therapy in childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus (SLE) / E. Mulvihill, S. Ardoin, S. D. Thompson [et al.] // Lupus Science and Medicine. - 2019. - Vol. 6, № 1. — Article e000333.

104. End-stage renal disease due to lupus nephritis among children in the US, 1995-2006 / L. T. Hiraki, B. Lu, S. R. Alexander [et al.] // Arthritis and Rheumatism. -2011. - Vol. 63, № 7. — P. 1988-1997.

105. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update / A. Fanouriakis, M. Kostopoulou, J. Andersen [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2024. - Vol. 83, № 1. — P. 15-29.

106. European evidence-based recommendations for diagnosis and treatment of childhood-onset systemic lupus erythematosus: the SHARE initiative / N. Groot, N. de

Graeff, T. Avcin [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2017. - Vol. 76, № 11. — P. 1788-1796.

107. Evaluation of activity, chronicity and tubulointerstitial indices for childhood lupus nephritis / M. Zappitelli, C. M. Duffy, C. Bernard, I. R. Gupta // Pediatric Nephrology. - 2008. - Vol. 23, № 1. — P. 83-91.

108. Experiences and perspectives of children and young people living with childhood-onset systemic lupus erythematosus - an integrative review / J. Blamires, M. Foster, S. Napier, A. Dickinson // Children. - 2023. - Vol. 10, № 6. - Article 1006.

109. Expression signature of microRNA-181-a reveals its crucial role in the pathogenesis of paediatric systemic lupus erythematosus / Y. A. Lashine, A. M. Seoudi, S. Salah, A. I. Abdelaziz // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2011. - Vol. 29, № 2. — P. 351-357.

110. Familial aggregation of childhood- and adulthood-onset systemic lupus erythematosus / N. A. Sinicato, L. de Oliveira, A. Lapa [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2020. - Vol. 72, № 8. — P. 1147-1151.

111. Fatigue and depression predict reduced health-related quality of life in childhood-onset lupus / C. Donnelly, N. Cunningham, L. T. Jones [et al.] // Lupus. - 2018. - Vol. 27, № 1. — P. 124-133.

112. Feinstein, A. R. The pre-therapeutic classification of comorbidity in chronic disease / A. R. Feinstein // Journal of Chronic Diseases. - 1970. - Vol. 23, № 7. — P. 455-468.

113. From childhood to adulthood: disease activity trajectories in childhood-onset systemic lupus erythematosus / L. S. H. Lim, E. Pullenayegum, B. M. Feldman [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2018. - Vol. 70, № 5. — P. 750-757.

114. Gabriel, S. E. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases / S. E. Gabriel, K. Michaud // Arthritis Research and Therapy. - 2009. - Vol. 11, № 3. — Article 229.

115. Gender and ethnic origin have no effect on longterm outcome of childhood-onset systemic lupus erythematosus / P. M. Miettunen, O. Ortiz-Alvarez, R. E. Petty [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2004. - Vol. 31, № 8. — P. 1650-1654.

116. Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus / J. W. Han, H. F. Zheng, Y. Cui [et al.] // Nature Genetics. - 2009. - Vol. 41, № 11. — P. 1234-1237.

117. Gladman, D. D. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000 / D. D. Gladman, D. Ibañez, M. B. Urowitz // The Journal of Rheumatology. - 2002. - Vol. 29, № 2. — P. 288-291.

118. Global trend of survival and damage of systemic lupus erythematosus: metaanalysis and meta-regression of observational studies from the 1950s to 2000s / A. Mak, M. W. Cheung, H. J. Chiew [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2012. -Vol. 41, № 6. — P. 830-839.

119. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / T. Vos, A. A. Abajobir, K. H. Abate [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 390, № 10100. — P. 1211-1259.

120. Glomerular and tubulointerstitial miR-638, miR-198 and miR-146a expression in lupus nephritis / J. Lu, B. C. Kwan, F. M. Lai [et al.] // Nephrology. - 2012.

- Vol. 17, № 4. — P. 346-351.

121. Glucocorticoid receptor-JNK interaction mediates inhibition of the JNK pathway by glucocorticoids / A. Bruna, M. Nicolás, A. Muñoz [et al.] // The EMBO Journal. - 2003. - Vol. 22, № 22. — P. 6035-3044.

122. Glucocorticoids and irreversible damage in patients with systemic lupus erythematosus / I. Ruiz-Arruza, A. Ugarte, I. Cabezas-Rodriguez [et al.] // Rheumatology.

- 2014. - Vol. 53, № 8. — P. 1470-1476.

123. Grimby, A. Morbidity and health-related quality of life among ambulant elderly citizens / A. Grimby, A. Svanborg // Aging. - 1997. - Vol. 9, № 5. — P. 356-364.

124. Han, G. M. Comorbid conditions are associated with emergency department visits, hospitalizations, and medical charges of patients with systemic lupus erythematosus / G. M. Han, X. F. Han // Journal of Clinical Rheumatology. - 2017. - Vol. 23, № 1. — P. 19-25.

125. Harlow, S. D. Epidemiology of menstrual disorders in developing countries: a systematic review / S. D. Harlow, O. M. Campbell // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2004. - Vol. 111, № 1. — P. 6-16.

126. Health related quality of life measures by demographics and common health risks, Jordan 2004 / A. Belbeisi, M. Zindah, H. T. Walke [et al.] // International Journal of Public Health. - 2009. - Vol. 54, Suppl. 1. — P. 106-110.

127. Health-related quality of life and its relationship to patient disease course in childhood-onset systemic lupus erythematosus / H. I. Brunner, G. C. Higgins, K. Wiers [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 36, № 7. — P. 1536-1545.

128. Health-related quality of life in Italian patients with systemic lupus erythematosus. I. Relationship between physical and mental dimension and impact of age / S. Rinaldi, A. Doria, F. Salaffi [et al.] // Rheumatology. - 2004. - Vol. 43, № 12. — P. 1574-1579.

129. Health-related quality of life in juvenile-onset systemic lupus erythematosus and its relationship to disease activity and damage / N. Ruperto, S. Buratti, C. Duarte-Salazar [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2004. - Vol. 51, № 3. — P. 458-464.

130. Health-related quality of life in patients with systemic lupus erythematosus: development and validation of a lupus specific symptom checklist / C. Grootscholten, G. Ligtenberg, R. H. Derksen [et al.] // Quality of Life Research. -2003. - Vol. 12, № 6. — P. 635-644.

131. Hedrich, C. M. Juvenile-onset systemic lupus erythematosus (jSLE) -Pathophysiological concepts and treatment options / C. M. Hedrich, E. M. D. Smith, M. W. Beresford // Best Practice and Research. Clinical Rheumatology. - 2017. - Vol. 31, № 4. — P. 488-504.

132. High comorbidity burden in patients with SLE: data from the community-based lupus registry of Crete / I. Gergianaki, P. Garantziotis, C. Adamichou [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10, № 5. — Article 998.

133. Hippisley-Cox, J. Development and validation of QRISK3 risk prediction algorithms to estimate future risk of cardiovascular disease: prospective cohort study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, P. Brindle // BMJ. - 2017. - Vol. 357, Article j2099.

134. Hochberg, M. C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus / M. C. Hochberg // Arthritis and Rheumatism. - 1997. - Vol. 40, № 9. - Article 1725.

135. Huang, J. L. Prevalence of pediatric systemic lupus erythematosus and juvenile chronic arthritis in a Chinese population: a nation-wide prospective population-based study in Taiwan / J. L. Huang, T. C. Yao, L. C. See // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2004. - Vol. 22, № 6. — P. 776-780.

136. Hypovitaminosis D is associated with greater body mass index and disease activity in pediatric systemic lupus erythematosus / T. B. Wright, J. Shults, M. B. Leonard [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2009. - Vol. 155, № 2. — P. 260-265.

137. Identification of new SLE-associated genes with a two-step Bayesian study design / D. L. Armstrong, A. Reiff, B. L Myones [et al.] // Genes and Immunity. - 2009. - Vol. 10, № 5. — P. 446-456.

138. Identification of novel susceptibility genes in childhood-onset systemic lupus erythematosus using a uniquely designed candidate gene pathway platform / C. O. Jacob, A. Reiff, D. L. Armstrong [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2007. - Vol. 56, № 12. — P. 4164-4173.

139. Identification of relevant concepts of functioning in daily life in people with systemic lupus erythematosus: A patient Delphi exercise / B. Bauernfeind, M. Aringer, B. Prodinger [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2009. - Vol. 61, № 1. — P. 21-28.

140. Identification of target genes involved in the antiproliferative effect of glucocorticoids reveals a role for nuclear factor-(kappa) B repression / L. G. Bladh, J. Liden, A. Pazirandeh [et al.] // Molecular Endocrinology. - 2005. - Vol. 19, № 3. — P. 632-643.

141. Impact of fatigue on health-related quality of life and illness perception in a monocentric cohort of patients with systemic lupus erythematosus / E. Elefante, C. Tani, C. Stagnaro [et al.] // RMD Open. - 2020. - Vol. 6, № 1. — Article e001133.

142. Improvement of coping abilities in patients with systemic lupus erythematosus: a prospective study / M. Haupt, S. Millen, M. Jänner [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64, № 11. — P. 1618-1623.

143. Inactive disease and remission in childhood-onset systemic lupus erythematosus / R. Mina, M. S. Klein-Gitelman, A. Ravelli [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2012. - Vol. 64, № 5. — P. 683-693.

144. Incidence of pediatric rheumatic diseases in a regional population in Austria / C. Huemer, M. Huemer, T. Dorner [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2001. -Vol. 28, № 9. — P. 2116-2119.

145. Influence of age at disease onset in the outcome of paediatric systemic lupus erythematosus / E. Descloux, I. Durieu, P. Cochat [et al.] // Rheumatology. - 2009. - Vol. 48, № 7. — P. 779-784.

146. Insulin resistance in systemic lupus erythematosus patients: contributing factors and relationship with subclinical atherosclerosis / H. Sánchez-Pérez, B. Tejera-Segura, A. de Vera-González [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2017.

- Vol. 35, № 6. — P. 885-892.

147. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus / E. C. Baechler, F. M. Batliwalla, G. Karypis [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2003. - Vol. 100, № 5. — P. 2610-2615.

148. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies / N. Agmon-Levin, J. Damoiseaux, C. Kallenberg [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. - Vol. 73, № 1. — P. 17-23.

149. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis / G. K. Bertsias, M. Tektonidou, Z. Amoura [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012.

- Vol. 71, № 11. — P. 1771-1782.

150. Juvenile and adult-onset systemic lupus erythematosus: a comparative study in a large cohort from the Spanish Society of Rheumatology Lupus Registry (RELESSER) / V. Torrente-Segarra, T. C. Salman Monte, I. Rua-Figueroa [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2017. - Vol. 35, № 6. — P. 1047-1055.

151. Juvenile-onset systemic lupus erythematosus: different clinical and serological pattern than adult-onset systemic lupus erythematosus / I. E. Hoffman, B. R. Lauwerys, F. De Keyser [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - Vol. 68, № 3. — P. 412-415.

152. Juvenile-onset systemic lupus erythematosus: Update on clinical presentation, pathophysiology and treatment options / E. M. D. Smith, H. Lythgoe, A. Midgley [et al.] // Clinical Immunology. - 2019. - Vol. 209, Article 108274.

153. Kaplan, M. H. The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus / M. H. Kaplan, A. R. Feinstein // Journal of Chronic Diseases. - 1974. - Vol. 27, № 7-8. - P. 387-404.

154. Kidney transplantation in lupus patients: a case-control study from a single centre / S. Lionaki, P. P. Kapitsinou, A. Iniotaki [et al.] // Lupus. - 2008. - Vol. 17, № 7. — P. 670-675.

155. Kirchengast, S. Gender differences in health-related quality of life among healthy aged and old-aged Austrians: cross-sectional analysis / S. Kirchengast, B. Haslinger. // Gender Medicine. - 2008. - Vol. 5, № 3. — P. 270-278.

156. Kraemer, H. C. Statistical issues in assessing comorbidity / H. C. Kraemer // Statistics in Medicine. - 1995. - Vol. 14, № 8. — P. 721-723.

157. Krasselt, M. Sex, symptom severity, and quality of life in rheumatology / M. Krasselt, C. Baerwald // Clinical Reviews in Allergy and Immunology. - 2019. - Vol. 56, № 3. — P. 346-361.

158. Lanas, A. Peptic ulcer disease / A. Lanas, F. K. L. Chan // Lancet. - 2017. -Vol. 390, № 10094. — P. 613-624.

159. Lau, C. S. The socioeconomic burden of SLE / C. S. Lau, A. Mak // Nature Reviews. Rheumatology. - 2009. - Vol. 5, № 7. — P. 400-404.

160. Levy, D. M. Systemic lupus erythematosus in children and adolescents / D. M. Levy, S. Kamphuis // Pediatric Clinics of North America. - 2012. - Vol. 59, № 2. — P. 345-364.

161. Lilleby, V. Bone status in juvenile systemic lupus erythematosus / V. Lilleby // Lupus. - 2007. - Vol. 16, № 8. — P. 580-586.

162. Livingston, B. Differences in autoantibody profiles and disease activity and damage scores between childhood- and adult-onset systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / B. Livingston, A. Bonner, J. Pope // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2012. - Vol. 42, № 3. — P. 271-280.

163. Livingston, B. Differences in clinical manifestations between childhood-onset lupus and adult-onset lupus: a meta-analysis / B. Livingston, A. Bonner, J. Pope // Lupus. - 2011. - Vol. 20, № 13. — P. 1345-1355.

164. LLDAS is an attainable treat-to-target goal in childhood-onset SLE / M. J. Wahadat, L. van den Berg, D. Timmermans [et al.] // Lupus Science and Medicine. -2021. - Vol. 8, № 1. — Article e000571.

165. Long-term clinical outcomes in a cohort of adults with childhood-onset systemic lupus erythematosus / N. Groot, D. Shaikhani, Y. K. O. Teng [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2019. - Vol. 71, № 2. — P. 290-301.

166. Lung involvement in connective tissue diseases: a comprehensive review and a focus on rheumatoid arthritis / B. Marigliano, A. Soriano, D. Margiotta [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2013. - Vol. 12, № 11. — P. 1076-1084.

167. Lupus nephritis is more severe in children and adolescents than in older adults / V. A. Sato, I. D. Marques, P. T. Goldenstein [et al.] // Lupus. - 2012. - Vol. 21, № 9. — P. 978-983.

168. Mahajan, A. Clearance deficiency and cell death pathways: a model for the pathogenesis of SLE / A. Mahajan, M. Herrmann, L. E. Muñoz // Frontiers in Immunology. - 2016. - Vol. 7. - Article 35.

169. Management of systemic lupus erythematosus: A new scenario / G. S. Moysidou, D. Mastrogiorgakis, D. Boumpas [et al.] // Best Practice and Research. Clinical Rheumatology. - 2023. - Vol. 37, № 4. - Article 101895.

170. Mapping systemic lupus erythematosus heterogeneity at the single-cell level / D. Nehar-Belaid, S. Hong, R. Marches [et al.] // Nature Immunology. - 2020. - Vol. 21, № 9. — P. 1094-1106.

171. Maternal autoantibody levels in congenital heart block and potential prophylaxis with antiinflammatory agents / R. D. Tunks, M. E. Clowse, S. G. Miller [et

al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 208, № 1. — P. 64.e1-64.e7.

172. McElhone, K. A review of health related quality of life in systemic lupus erythematosus / K. McElhone, J. Abbott, L. S. Teh // Lupus. - 2006. - Vol. 15, № 10. — P. 633-643.

173. Measurement of serum interferon alpha in Egyptian patients with systemic lupus erythematosus and evaluation of its effect on disease activity: a case-control study / A. Fayed, M. M. El Menyawi, M. Ghanema [et al.] // Reumatismo. - 2020. - Vol. 72, № 3. — P. 145-153.

174. Measuring disease damage and its severity in childhood-onset systemic lupus erythematosus / M. J. Holland, M. W. Beresford, B. M. Feldman [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2018. - Vol. 70, № 11. — P. 1621-1629.

175. Mercieca, C. Pulmonary, renal and neurological comorbidities in patients with ankylosing spondylitis; implications for clinical practice / C. Mercieca, I. E van der Horst-Bruinsma, A. A. Borg // Current Rheumatology Reports. - 2014. - Vol. 16, № 8.

— Article 434.

176. MicroRNA-146A contributes to abnormal activation of the type I interferon pathway in human lupus by targeting the key signaling proteins / Y. Tang, X. Luo, H. Cui [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2009. - Vol. 60, № 4. — P. 1065-1075.

177. Miller, M. D. A manual of guidelines for scoring the cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G) / M. D. Miller, A. Towers. - Pittsburg, PA : University of Pittsburg, 1991. — 30 p.

178. Mina, R. Update on differences between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus / R. Mina, H. I. Brunner // Arthritis Research and Therapy.

- 2013. - Vol. 15, № 4. — Article 218.

179. Mok, C. C. Epidemiology and survival of systemic lupus erythematosus in Hong Kong Chinese / C. C. Mok // Lupus. - 2011. - Vol. 20, № 7. - P. 767-771.

180. Molecular mechanisms of corticosteroid actions in chronic inflammatory airway diseases / G. Pelaia, A. Vatrella, G. Cuda [et al.] // Life Sciences. - 2003. - Vol. 72, № 14. — P. 1549-1561.

181. Mortality and years of potential life loss in systemic lupus erythematosus: a population-based cohort study / K. Lerang, I. M. Gilboe, D. Steinar Thelle, J. T. Gran // Lupus. - 2014. - Vol. 23, № 14. — P. 1546-1552.

182. Mortality associated with systemic lupus erythematosus in France assessed by multiple-cause-of-death analysis / G. Thomas, J. Mancini, N. Jourde-Chiche [et al.] // Arthritis and Rheumatology. - 2014. - Vol. 66, № 9. — P. 2503-2511.

183. Mortality in systemic lupus erythematosus / S. Bernatsky, J. F. Boivin, L. Joseph [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2006. - Vol. 54, № 8. — P. 2550-2557.

184. Mucocutaneous manifestations in juvenile-onset systemic lupus erythematosus: a review of literature / D. Chiewchengchol, R. Murphy, S. W. Edwards, M. W. Beresford // Pediatric Rheumatology Online Journal. - 2015. - Vol. 13. - Article 1.

185. Multimorbidity and quality of life in primary care: a systematic review / M. Fortin, L. Lapointe, C. Hudon [et al.] // Health and Quality of Life Outcomes. - 2004. -Vol. 2. - Article 51.

186. Multimorbidity is common to family practice: is it commonly researched? / M. Fortin, L. Lapointe, C. Hudon, A. Vanasse // Canadian Family Physician Medecin de Famille Canadien. - 2005. - Vol. 51, № 2. — P. 244-245.

187. Multimorbidity: prevalence, effect on quality of life and daily functioning, and variation of this effect when one condition is a rheumatic disease / E. Loza, J. A. Jover, L. Rodriguez [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2009. - Vol. 38, № 4. — P. 312-319.

188. Muscal, E. Neurologic manifestations of systemic lupus erythematosus in children and adults / E. Muscal, R. L. Brey // Neurologic Clinics. - 2010. - Vol. 28, № 1. — P. 61-73.

189. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis / E. M. Ginzler, M. A. Dooley, C. Aranow [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 353, № 21. — P. 2219-2228.

190. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis / M. A. Dooley, D. Jayne, E. M. Ginzler [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365, № 20. — P. 1886-1895.

191. Neurocognitive impairment in childhood-onset systemic lupus erythematosus: measurement issues in diagnosis / T. S. Williams, C. Aranow, G. S. Ross [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2011. - Vol. 63, № 8. — P. 1178-1187.

192. Neurolupus is associated with anti-ribosomal P protein antibodies: an inception cohort study / C. Briani, M. Lucchetta, A. Ghirardello [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2009. - Vol. 32, № 2. — P. 79-84.

193. Neuropsychiatric events at the time of diagnosis of systemic lupus erythematosus: an international inception cohort study / J. G. Hanly, M. B. Urowitz, J. Sanchez-Guerrero [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2007. - Vol. 56, № 1. — P. 265273.

194. Neuropsychiatric lupus: the prevalence and autoantibody associations depend on the definition: results from the 1000 faces of lupus cohort / A. M. Borowoy, J. E. Pope, E. Silverman [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2012. - Vol. 42, № 2. — P. 179-185.

195. New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus / G. C. Tsokos, M. S. Lo, P. Costa Reis, K. E. Sullivan // Nature Reviews. Rheumatology. - 2016. - Vol. 12, № 12. — P. 716-730.

196. Obesity and cytokines in childhood-onset systemic lupus erythematosus / N. A. Sinicato, M. Postal, F. A. Peres [et al.] // Journal of Immunology Research. - 2014. -Vol. 2014. - Article 162047.

197. Overall and cause-specific mortality in patients with systemic lupus erythematosus: a meta-analysis of observational studies / M. Yurkovich, K. Vostretsova, W. Chen, J. A. Avina-Zubieta // Arthritis Care and Research. - 2014. - Vol. 66, № 4. — P. 608-616.

198. Overall and cause-specific mortality in systemic lupus erythematosus: an updated meta-analysis / Y. H. Lee, S. J. Choi, J. D. Ji, G. G. Song // Lupus. - 2016. - Vol. 25, № 7. — P. 727-734.

199. Pain, fatigue, and psychological impact on health-related quality of life in childhood-onset lupus / J. T. Jones, N. Cunningham, S. Kashikar-Zuck, H. I. Brunner // Arthritis Care and Research. - 2016. - Vol. 68, № 1. — P. 73-80.

200. Patient perspective of systemic lupus erythematosus in relation to health-related quality of life concepts: a qualitative study / K. McElhone, J. Abbott, J. Gray [et al.] // Lupus. - 2010. - Vol. 19, № 4. — P. 1640-1647.

201. Patient-reported outcome measures for systemic lupus erythematosus clinical trials: a review of content validity, face validity and psychometric performance / L. Holloway, L. Humphrey, L. Heron [et al.] // Health and Quality of Life Outcomes. -2014. - Vol. 12, Article 116.

202. Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway / B. W. Higgs, Z. Liu, B. White [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - Vol. 70, № 11. — P. 2029-2036.

203. Patterns and influence of familial autoimmunity in pediatric systemic lupus erythematosus / H. M. Walters, N. Pan, L. N. Moorthy [et al.] // Pediatric Rheumatology Online Journal. - 2012. - Vol. 10, № 1. - Article 22.

204. Pediatric lupus in Asia / J. L. Huang, K. W. Yeh, T. C. Yao [et al.] // Lupus.

- 2010. - Vol. 19, №12. — P. 1414-1418.

205. Pharmacological management of childhood-onset systemic lupus erythematosus / C. Thorbinson, L. Oni, E. Smith [et al.] // Paediatric Drugs. - 2016. -Vol. 18, № 3. — P. 181-195.

206. Predictors of organ damage in systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort / M. Petri, S. Purvey, H. Fang, L. S. Magder // Arthritis and Rheumatism.

- 2012. - Vol. 64, № 12. — P. 4021-4028.

207. Predictors of self-reported health-related quality of life in systemic lupus erythematosus / A. N. Kiani, V. Strand, H. Fang Midgley [et al.] // Rheumatology. - 2013.

- Vol. 52, № 9. — P. 1651-1657.

208. Prednisone, lupus activity, and permanent organ damage / M. Thamer, M. A. Hernan, Y. Zhang [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 36, № 3. — P. 560-564.

209. Premature atherosclerosis in pediatric systemic lupus erythematosus: risk factors for increased carotid intima-media thickness in the atherosclerosis prevention in pediatric lupus erythematosus cohort / L. E. Schanberg, C. Sandborg, H. X. Barnhart [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2009. - Vol. 60, № 5. — P. 1496-1507.

210. Prevalence and etiology of low bone mineral density in juvenile systemic lupus erythematosus / S. Compeyrot-Lacassagne, P. N. Tyrrell, E. Atenafu [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2007. - Vol. 56, № 6. — P. 1966-1973.

211. Prevalence, incidence, and demographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis from 2000 to 2004 among children in the US Medicaid beneficiary population / L. T. Hiraki, C. H. Feldman, J. Liu [et al.] // Arthritis and Rheumatism. -2012. - Vol. 64, № 8. — P. 2669-2676.

212. Quality of life in children with systemic lupus erythematosus: a review / L. N. Moorthy, M. G. Peterson, M. J. Harrison [et al.] // Lupus. - 2007. - Vol. 16, № 8. — P. 663-669.

213. Quality of life over time in patients with systemic lupus erythematosus / B. Kuriya, D. D. Gladman, D. Ibanez, M. B. Urowitz // Arthritis and Rheumatism. - 2008. - Vol. 59, № 2. — P. 181-185.

214. Quality-of-life predictor factors in patients with SLE and their modification after cognitive behavioural therapy / N. Navarrete-Navarrete, M. I. Peralta-Ramirez, J. M. Sabio [et al.] // Lupus. - 2010. - Vol. 19, № 14. — P. 1632-1639.

215. Quilter, M. C. Depressive and anxiety symptom prevalence in childhood-onset systemic lupus erythematosus: A systematic review / M. C. Quilter, L. T. Hiraki, D. J. Korczak // Lupus. - 2019. - Vol. 28, № 7. — P. 878-887.

216. Rahman, A. Systemic lupus erythematosus / A. Rahman, D. A. Isenberg // The New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 358, № 9. — P. 929-939.

217. Ramakrishnan, K. Peptic ulcer disease / K. Ramakrishnan, R. C Salinas // American Family Physician. - 2007. - Vol. 76, № 7. — P. 1005-1012.

218. Recommendations for the management of comorbidity in patients with axial spondylarthritis in clinical practice / C. González, R. Curbelo Rodríguez, J. C Torre-Alonso [et al.] // Reumatología Clinica. - 2018. - Vol. 14, № 6. - P. 346-359.

219. Regulation of plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 expression in a human trophoblast cell line by glucocorticoid (GC) and transforming growth factor (TGF)-ß / Y. Ma, J. S. Ryu, A. Dulay [et al.] // Placenta. - 2002. - Vol. 23, № 10. — P. 727-734.

220. Relationship between health-related quality of life, disease activity and disease damage in a prospective international multicenter cohort of childhood onset systemic lupus erythematosus patients / L. N. Moorthy, M. E. Baldino, V. Kurra [et al.] // Lupus. - 2017. - Vol. 26, № 3. — P. 255-265.

221. Renal damage in systemic lupus erythematosus: a comparative analysis of different age groups / A. Mak, C. C. Mok, W. P. Chu [et al.] // Lupus. - 2007. - Vol. 16, № 1. — P. 28-34.

222. Risk factors for damage in childhood-onset systemic lupus erythematosus: cumulative disease activity and medication use predict disease damage / H. I. Brunner, E. D. Silverman, T. To [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2002. - Vol. 46, № 2. — P. 436-444.

223. Ruiz-Irastorza, G. Glucocorticoid use and abuse in SLE / G. Ruiz-Irastorza, A. Danza, M. Khamashta // Rheumatology. - 2012. - Vol. 51, № 7. — P. 1145-1153.

224. Sachdeva, R. The influence of reproductive hormones on systemic lupus erythematosus / R. Sachdeva, R. Pal // Exploration of Immunology. - 2022. - Vol. 2. — P. 351-362.

225. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry / B. Terrier, Z. Amoura, P. Ravaud [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2010. - Vol. 62, № 10. — P. 2458-2466.

226. Sex differences in quality of life in patients with systemic lupus erythematosus / M. Jolly, W. Sequeira, J. A. Block [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2019. - Vol. 71, № 12. — P. 1647-1652.

227. Shevely, M. Health-related quality of life as an outcome for patients with heart failure / M. Shively, C. Fox, N. J. Brass-Mynderse // The Journal of Cardiovascular Nursing. - 1996. - Vol. 10, № 2. — P. 89-96.

228. Silva, C. A. Taxonomy for systemic lupus erythematosus with onset before adulthood / C. A. Silva, T. Avcin, H. I. Brunner // Arthritis Care and Research. - 2012. -Vol. 64, № 12. — P. 1787-1793.

229. Silverman, M. N. Neuroendocrine-immune interactions in rheumatoid arthritis: mechanisms of glucocorticoid resistance / M. N. Silverman, E. M. Sternberg // Neuroimmunomodulation. - 2008. - Vol. 15, № 1. — P. 19-28.

230. Smith, E. M. D. Do classic blood biomarkers of JSLE identify active lupus nephritis? Evidence from the UK JSLE Cohort Study / E. M. D. Smith, A. L. Jorgensen, M. W. Beresford // Lupus. - 2017. - Vol. 26, № 11. — P. 1212-1217.

231. Steroid resistance associated with high MIF and P-gp serum levels in SLE patients / A. Beltrán-Ramírez, J. F. Muñoz-Valle, J. I. Gamez-Nava [et al.] // Molecules. - 2022. - Vol. 27, № 19. — Article 6741.

232. Survival in adults and children with systemic lupus erythematosus: a systematic review and Bayesian meta-analysis of studies from 1950 to 2016 / M. G. Tektonidou, L. B. Lewandowski, J. Hu [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. -2017. - Vol. 76, № 12. P. 2009-2016.

233. Systemic lupus erythematosus and associated healthcare resource consumption in selected cities from the Russian Federation, Republic of Kazakhstan and Ukraine: the ESSENCE study / E. Nasonov, S. Soloviev, J. E. Davidson [et al.] // Journal of Medical Economics. - 2018. - Vol. 21, № 10. — P. 1006-1015.

234. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic lupus cohort (LUMINA). XVII. Predictors of self-reported health-related quality of life early in the disease course / G. S. Alarcon, G. McGwin, A. Uribe [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2004. - Vol. 51, № 3. — P. 465-474.

235. Systemic lupus erythematosus in children and adults: a retrospective study in Brazilian patients / M. F. F. Bortolini, V. P. Pereira, T. A. Gomes Dos Santos [et al.] // Lupus. - 2021. - Vol. 30, № 7. — P. 1197-1202.

236. Systemic lupus erythematosus in the pediatric North American Native population of British Columbia / K. M. Houghton, J. Page, D. A. Cabral [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2006. - Vol. 33, № 1. — P. 161-163.

237. T cells as therapeutic targets in SLE / J. C. Crispin, V. C. Kyttaris, C. Terhorst, G. C. Tsokos // Nature Reviews. Rheumatology. - 2010. - Vol. 6, № 6. — P. 317-325.

238. The baseline interferon signature predicts disease severity over the subsequent 5 years in systemic lupus erythematosus / L. Mai, A. Asaduzzaman, B. Noamani [et al.] // Arthritis Research and Therapy. - 2021. - Vol. 23, № 1. — Article 29.

239. The British Society for Rheumatology guideline for the management of systemic lupus erythematosus in adults / C. Gordon, M. B. Amissah-Arthur, M. Gayed [et al.] // Rheumatology. - 2018. - Vol. 57, № 1. — P. e1-e45.

240. The cost of care of systemic lupus erythematosus (SLE) in the UK: annual direct costs for adult SLE patients with active autoantibody-positive disease / M. A. Khamashta, I. N. Bruce, C. Gordon [et al.] // Lupus. - 2014. - Vol. 23, № 3. — P. 273283.

241. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus / D. Gladman, E. Ginzler, C. Goldsmith [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 1996. - Vol. 39, № 3. — P. 363-369.

242. The impact of peer victimization and psychological symptoms on quality of life in children and adolescents with systemic lupus erythematosus / S. Uzuner, S. Sahin, G. Durcan [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2017. - Vol. 36, № 6. — P. 1297-1304.

243. The importance of glucocorticoid receptors in systemic lupus erythaematosus. A systematic review / A. Bazsy, E. Szappanos, A. Patócs [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2015. - Vol. 14, № 4. — P. 349-351.

244. The pathogenesis, molecular mechanisms, and therapeutic potential of the interferon pathway in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases / M. Ramaswamy, R. Tummala, K. Streicher [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 20. — Article 11286.

245. The performance of different classification criteria for systemic lupus erythematosus in a real-world rheumatology department / B. C. H. Tan, I. Tang, J. Bonin [et al.] // Rheumatology. - 2022. - Vol. 61, № 11. — P. 4509-4513.

246. The performances of the ACR 1997, SLICC 2012, and EULAR/ACR 2019 classification criteria in pediatric systemic lupus erythematosus / E. D. Batu, U. K. Akca, A. P. Kisaarslan [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2021. - Vol. 48, № 6. — P. 907-914.

247. The prevalence and incidence of systemic lupus erythematosus (SLE) in selected cities from three Commonwealth of Independent States countries (the Russian Federation, Ukraine and Kazakhstan) / E. Nasonov, S. Soloviev, J. E. Davidson [et al.] // Lupus. - 2014. - Vol. 23, № 2. — P. 213-219.

248. The worldwide incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus: a systematic review of epidemiological studies / F. Rees, M. Doherty, M. J. Grainge [et al.] // Rheumatology. - 2017. - Vol. 56, № 11. — P. 1945-1961.

249. Toczen rumieniowaty ukladowy w Polsce: Raport / red.: M. Majdan. -Warszava, 2012. - 30 p. - URL: https://docplayer.pl/7099061-Toczen-rumieniowaty-ukladowy-w-polsce.html (Accessed: March 10, 2024). - Text: electronic.

250. Towards development of treat to target (T2T) in childhood-onset systemic lupus erythematosus: PReS-endorsed overarching principles and points-to-consider from an international task force / E. M. D. Smith, A. Aggarwal, J. Ainsworth [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2023. - Vol. 82, № 6. — P. 788-798.

251. Trabecular bone score (TBS): available knowledge, clinical relevance, and future prospects / V. Bousson, C. Bergot, B. Sutter [et al.] // Osteoporosis International. -2012. - Vol. 2, № 5. — P. 489-501.

252. Treatment for lupus nephritis / L. Henderson, P. Masson, J. C. Craig [et al.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2012. — Vol. 12, Article CD002922.

253. Tsokos, G. C. Systemic lupus erythematosus / G. C. Tsokos // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365, № 22. - P. 2110-2121. (221)

254. Urowitz, M. B. How to improve morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus / M. B. Urowitz, D. D. Gladman // Rheumatology. - 2000. - Vol. 39, № 3. — P. 238-244.

255. Vachvanichsanong, P. Twenty-two years' experience with childhood-onset SLE in a developing country: are outcomes similar to developed countries? / P. Vachvanichsanong, P. Dissaneewate, E. McNeil // Archives of Disease in Childhood. -2011. - Vol. 96, № 1. — P. 44-49.

256. van den Akker, M. Comorbidity or multimorbidity: what's in a name? A review of the literature / M. van den Akker, F. Buntinx, J. Knottnerus // European Journal of General Practice. - 1996. - Vol. 2. — P. 65-70.

257. van Weel, C. Comorbidity and guidelines: conflicting interests / C. van Weel, F. G. Schellevis // Lancet. - 2006. - Vol. 367, № 9510. - P. 550-551.

258. Vasconcelos, C. Therapeutic resistance in autoimmune diseases / C. Vasconcelos, R. Faria // Lupus. - 2013. - Vol. 22, № 1. — P. 3-5.

259. Vitamin D deficiency as marker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus: a comparison with anti-dsDNA and anti-C1q / C. C. Mok, D. J. Birmingham, L. Y. Ho [et al.] // Lupus. - 2012. - Vol. 21, № 1. — P. 36-42.

260. Ward, M. M. Premature morbidity from cardiovascular and cerebrovascular diseases in women with systemic lupus erythematosus / M. M. Ward // Arthritis and Rheumatism. - 1999. - Vol. 42, № 2. — P. 338-346.

261. Work outcome in patients with ankylosing spondylitis: results from a 12-year followup of an international study / J. D. Castillo-Ortiz, S. Ramiro, R. Landewe [et al.] // Arthritis Care and Research. - 2016. - Vol. 68, № 4. — P. 544-552.