Клинико-иммунологические взаимосвязи при системной красной волчанке с коморбидными состояниями и антифосфолипидным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Белолипецкая Елизавета Александровна

• Белолипецкая Елизавета Александровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Белолипецкая Елизавета Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенетические механизмы формирования системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом

1.1.1 Роль аллельных генов локуса HLA-DRB1 в патогенезе антифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке

1.1.2 Роль антифосфолипидных антител в патогенезе антифосфолипидного синдрома при системной красной волчанке

1.2 Особенности клинического течения системной красной волчанки

с антифосфолипидным синдромом

1.3 Влияние коморбидной патологии на клиническое течение системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом

1.4 Клинико-иммунологические и генетические биомаркеры мониторинга

и прогнозирования ответа на генно-инженерную биологическую терапию у больных системной красной волчанкой с коморбидной патологией и антифосфолипидным синдромом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследуемых пациентов

2.2 Лабораторные методы обследования

2.3 Инструментальные методы обследования

2.4 Методы оценки индекса активности, индекса повреждения, а также риска развития тромботических и акушерских осложнений у больных системной красной волчанкой

2.5 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ С КОМОРБИДНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ

И АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

3.1 Клинико-иммунологическая характеристика больных системной красной волчанки с коморбидными состояниями и антифосфолипидным синдромом

3.1.1 Влияние коморбидных состояний на клиническое течение системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом

3.2 Взаимосвязь между клиническими проявлениями системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом и спектром аллельных генов локуса НЬА-ОКВ1

3.3 Особенности клинического течения системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом в зависимости от спектра антифосфолипидных антител

3.3.1 Факторы риска формирования тромботических и акушерских осложнений у больных системной красной волчанкой

3.3.2 Роль антифосфолипидных антител, не заявленных

в классификационных критериях антифосфолипидного синдрома, в диагностике антифосфолипидного синдрома у больных системной красной волчанкой с коморбидными состояниями

3.4 Влияние ритуксимаба на клиническое течение системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом

3.4.1 Динамика клинико-иммунологических показателей активности системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом и титра антифосфолипидных антител на фоне терапии ритуксимабом

3.4.2 Прогностическое значение определения спектра аллельных генов HLA-DRB1 в качестве маркеров эффективности терапии ритуксимабом у больных с системной красной волчанкой

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Классификационные критерии СКВ EULAR/ACR (2019)

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Классификационные критерии АФС от 2006, Сидней

ПРИЛОЖЕНИЕ В. Индекс GAPSS

ПРИЛОЖЕНИЕ Г. Определение клинико-иммунологической активности СКВ

по шкале SELENA SLEDAI

ПРИЛОЖЕНИЕ Д. Определение индекса повреждения SLICC/ACR DI

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические взаимосвязи при системной красной волчанке с коморбидными состояниями и антифосфолипидным синдромом»

Актуальность темы исследования

Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органо-неспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов. Первичная заболеваемость СКВ составляет 50-70 вновь заболевших в год на 1 млн населения. Распространенность в мире - 40-50 случаев на 100 тыс. населения [32, 147, 229]. Чаще болеют женщины репродуктивного возраста (от 15 до 40 лет; пик - 15-25 лет). Соотношение заболевших женщин к мужчинам составляет 10:1 [229].

Одним из жизнеугрожающих осложнений СКВ является антифосфолипидный синдром (АФС), который развивается у 30-50% больных СКВ с наличием антифосфолипидных антител (АФА) в крови и клинически проявляется тромбозами (артериальными и/или венозными) и акушерской патологией (чаще синдромом потери плода) [224, 240].

Наиболее значимыми коморбидными состояниями при СКВ с АФС считают кардиоваскулярную патологию, остеопороз, интерстициальное поражение легких, хроническую болезнь почек (ХБП), злокачественные новообразования и депрессию [11, 24, 39]. Установлено, что коморбидные состояния могут доминировать и определять качество жизни пациентов с этой патологией, а также влиять на прогноз СКВ [11], однако этот факт требует дальнейших уточнений.

Основными серологическими маркерами АФС у больных СКВ являются антитела к кардиолипину (аКЛ) и к р2-гликопроеину I (анти-р2-ГП-1), а также волчаночный антикоагулянт (ВА), входящие в классификационные критерии АФС [125]. На настоящий момент появились данные о наличии в крови у больных с этой патологией других АФА, не входящих в классификационные критерии АФС (антитела к аннексину V (аАV), фосфатидилсерин-протромбиновому

комплексу (аФС-ПТ), протромбину (аПТ), фосфатидилинозитолу (аФИ), фосфатидилсерину (аФС) и др.). Их роль в качестве серологических маркеров для диагностики АФС до сих пор не уточнена.

Представляется актуальным исследовать взаимосвязь между особенностями клинического течения СКВ и СКВ с АФС и генетическими маркерами (группы аллельных генов локуса HLA-DRB1), выявляемыми при этой патологии, что позволит уточнить патогенетическую значимость генетической гетерогенности в формировании клинического течения СКВ, а также индивидуализировать проведение и повысить эффективность таргетной терапии у этих пациентов.

Перспективным направлением фармакотерапии СКВ является блокада пролиферации зрелых В-клеток с помощью генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). В контексте новой парадигмы лечения СКВ ритуксимаб (РТМ) одобрен Ассоциацией Ревматологов России (АРР), American College of Rheumatology (ACR), The European League Against Rheumatism (EULAR) [23] и другими ассоциациями для терапии больных СКВ с тяжелым, прогрессирующим вариантом течения при неэффективности стандартной терапии. Роль ГИБТ в снижении активности клинического течения, органного поражения и уровня АФА у больных СКВ с АФС до сих пор не уточнена, так как данные по ее применению у этой категории больных малочисленны и представлены в виде описания отдельных клинических случаев [2].

Степень разработанности темы исследования

При сравнении клинического течения заболевания у больных СКВ с АФС и СКВ без АФС в исследовании A. Kapitany и соавт. (2009) установлено, что у пациентов со вторичным АФС отмечалось достоверно большее число тромботических и акушерских осложнений, при этом определялась более низкая воспалительная активность болезни и реже развивался нефрит III и IV классов по сравнению с пациентами с СКВ без АФС [137]. Напротив, результаты других исследований свидетельствуют о более значимом прогрессировании ХБП и

высокой степени клинико-лабораторной активности, выявляемой по индексу SLEDAI у больных СКВ с АФС [6, 129, 189]. Следовательно, дальнейшее изучение этой проблемы является актуальной задачей [119, 173].

Установлена ассоциация между высоким индексом коморбидности, осложнениями и смертностью у больных СКВ с АФС. Определено, что у пациентов с СКВ и АФС отмечается раннее развитие атеросклероза [93], а артериальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия являются факторами риска формирования артериальных тромбозов при этой патологии [103, 201], однако эти данные требуют дальнейших подтверждений [116, 126].

В последние годы появились немногочисленные исследования, результаты которых установили влияние АФА, не заявленных в классификационных критериях АФС, на риски развития акушерской патологии и тромботических осложнений у больных СКВ, однако этот вопрос требует уточнения [24, 51, 53, 97, 104, 191]. Также малочисленны и противоречивы научные данные о связи АФА с поражением органов-мишеней у больных СКВ [61, 77, 94, 129, 175].

Взаимосвязь синтеза АФА при СКВ с АФС с выявлением спектра аллельных генов HLA-DRB1 при этой патологии по данным литературы представляется неоднозначной [44, 130, 135, 137]. Нами не было обнаружено исследований, оценивающих спектр генов локуса HLA-DRB1 в качестве генетических биомаркеров эффективности РТМ у больных СКВ.

Таким образом, представляются актуальными задачи по изучению влияния коморбидной патологии на клиническое течение СКВ с АФС, сравнению особенностей клинических проявлений СКВ с АФС и СКВ без АФС, исследованию спектра АФА и группы аллельных генов локуса HLA-DRB в качестве прогностических маркеров клинического течения СКВ с АФС, а также уточнению влияния терапии РТМ на клиническое течение этой патологии и определению иммуногенетических маркеров ее эффективности.

Цель исследования

Изучить особенности клинического течения системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом в зависимости от коморбидной патологии, а также спектра антифосфолипидных антител и генетических маркеров (группы аллельных генов локуса HLA-DRB1).

Задачи исследования

1. Установить влияние артериальной гипертензии, сахарного диабета и дислипидемии на клиническое течение системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом.

2. Сравнить особенности клинических проявлений системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом и системной красной волчанки без антифосфолипидного синдрома.

3. Исследовать взаимосвязь между особенностями клинического течения системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом и генетическими маркерами (группы аллельных генов локуса HLA-DRB1).

4. Оценить риск развития тромботических и акушерских осложнений у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом в зависимости от спектра выявляемых антител к фосфолипидам.

5. Определить иммуногенетические маркеры положительного ответа на терапию ритуксимабом у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом.

Научная новизна исследования

Впервые определено, что HLA-DRB1*07 и HLA-DRB1*11 являются аллельными генами, с которыми ассоциируется развитие АФС у больных СКВ. Впервые установлена корреляционная связь между развитием венозных

тромбозов и HLA-DRB1*07, между развитием артериальных тромбозов с формированием острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и HLA-DRB1*08.

Впервые определено, что аллели HLA-DRB1*11 и *16 являются факторами риска развития невынашивания беременности у больных СКВ с АФС, а аллели HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*11 и HLA-DRB1*15 - предикторами удовлетворительного ответа на патогенетическую терапию РТМ у больных СКВ с коморбидной патологией и АФС.

Впервые установлено, что антитела к фосфатидной кислоте (аФК) и аФИ имеют высокую специфичность для диагностики АФС у больных СКВ, и, следовательно, могут служить дополнительными иммунологическими маркерами для диагностики АФС у этого контингента пациентов.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлено, что у больных СКВ с АФС при наличии АГ и сахарного диабета (СД), по сравнению с пациентами без данных патологий, отмечается более частое формирование ХБП и самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности, а при наличии дислипидемии - увеличение частоты артериальных тромботических осложнений. Полученные данные позволят дополнить план ведения больных СКВ с АФС с акцентом на коррекцию коморбидных состояний.

Определено, что при СКВ с АФС в отличие от СКВ без АФС отмечается более высокий индекс органного повреждения SLICC/ACR DI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index) и индекс коморбидности Чарлсона, обусловленные более частым формированием тромботических осложнений.

Установлено, что применение РТМ у больных СКВ с коморбидными состояниями и АФС приводит к достоверному снижению клинической активности заболевания по шкале SELENA SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity

Index), уровня антител к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК), аКЛ и анти-р2-ГП-1, а соответственно и суточной дозы преднизолона. Определены иммуногенетические маркеры положительного ответа на терапию РТМ у больных СКВ с АФС, что позволит персонифицировать подходы к ведению данной когорты больных.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование является одномоментным (поперечным). Работа выполнена на базе СПб ГБУЗ «КРБ № 25», ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

В исследование было включено 129 больных с диагнозом СКВ. В основную группу вошли пациенты с СКВ и АФС (n=49), группу сравнения составили больные СКВ без АФС (n=80). Отдельно выделена группа больных СКВ, получавших терапию РТМ (22 пациента). Для изучения частоты носительства аллелей гена HLA-DRB1 была сформирована группа контроля из 1940 здоровых доноров костного мозга из клиники «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой» ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

В рамках исследования пациенты проходили стандартный комплекс обследования, включающий лабораторно-инструментальные методы диагностики, которые были дополнены иммуноферментным анализом спектра АФА и HLA-типированием методом полимеразной цепной реакции, которые были проведены на базе иммунологической лаборатории ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Представленные параметры у обследованных пациентов оценивались однократно на момент включения в исследование. У 22 больных СКВ, получавших ГИБТ, проводилось динамическое наблюдение: исходно и через 6 месяцев после введения двух инфузий РТМ.

Полученные в рамках исследования результаты были занесены в базу данных с последующим проведением статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие артериальной гипертензии и сахарного диабета у больных системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом ассоциируется с более частым формированием хронической болезни почек и самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности, а дислипидемии — с увеличением частоты тромбоэмболических осложнений у этих пациентов.

2. При системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом, в отличие от системной красной волчанки без антифосфолипидного синдрома определяются более высокие индексы органного повреждения SLICC/ACR DI, коморбидности Чарлсона и тромботических и акушерских осложнений GAPSS, а также выявляются различия в спектре аллельных генов локуса HLA-DRB1, что свидетельствует о патогенетической значимости генетической гетерогенности в формировании клинического течения данной патологии.

3. Наличие антител к фосфатидной кислоте и к фосфатидилинозитолу у больных системной красной волчанкой ассоциируется с увеличением риска развития тромботических и акушерских осложнений, и, следовательно, может служить дополнительным иммунологическим маркером для диагностики антифосфолипидного синдрома у этих пациентов.

4. У больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом и носительством аллельных генов локусов HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*11 и HLA-DRB1*15 применение ритуксимаба достоверно чаще приводит к снижению клинико-иммунологической активности и, следовательно, суточной дозы преднизолона, чем у носителей других локусов HLA-DRB1, что свидетельствует о значимости определения данных

иммуногенетических маркеров в качестве предикторов удовлетворительного ответа на иммуносупрессивную терапию.

Степень достоверности и апробация результатов

Достаточный объем материала исследования, соответствие дизайна исследования целям и задачам, применение современных методов диагностики, а также использование соответствующих методов статистической обработки подтверждают достоверность полученных результатов.

Результаты диссертационного исследования докладывались на конгрессе с международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2017, 2018, 2020), на II междисциплинарной конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва, 2017), на VII Всероссийском межрегиональном Конгрессе «Балтийский медицинский форум» (Санкт-Петербург, 2018), на IV Евразийском конгрессе ревматологов, посвящённому 60-летию Института Ревматологии им. В.А. Насоновой (Москва, 2018), на всероссийском конгрессе «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, 2018), на 6-й научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2018), на ежегодном международном конгрессе ревматологов EULAR (Амстердам, 2018).

Информация о внедрении результатов исследования

Материалы диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, а также в практическую деятельность СПб ГБУЗ «КРБ № 25».

Личный вклад автора

Автором изучена и проанализирована литература по теме исследования, на основании чего совместно с научным руководителем были сформулированы цель и задачи, а также разработан дизайн диссертационного исследования. Автор самостоятельно провел отбор пациентов в соответствии с критериями включения и исключения из исследования, провел анализ медицинской документации, опрос и осмотр пациентов, забор материала на исследование. Совместно с сотрудниками иммунологической лаборатории ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России проводилось определение спектра АФА методом иммуноферментного анализа, определение аллелей HLA-DRB1 методом HLA-типирования. На основании собранного материала была сформирована база данных. Статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов проведены лично автором.

Информация о публикациях

Основные положения и выводы диссертации изложены в 16 публикациях, в том числе в 4 статьях в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований и 1 в 1 статье в издании, входящем в международную базу данных Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 странице, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, содержащего 20 отечественных и 228 зарубежных источников, и 5 приложений. Текст диссертации иллюстрирован 39 таблицами, 1 рисунком.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СКВ — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органо-неспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов. СКВ относится к числу наиболее распространенных и тяжелых системных заболеваний соединительной ткани. Этиология СКВ до сих пор остается неизвестной. В настоящее время обсуждаются следующие возможные причины развития СКВ: генетическая предрасположенность, инфекция, дисгормональные нарушения и влияние факторов внешней среды [144, 239].

Заболеваемость СКВ в мире колеблется от 1,4 до 23,1 случаев на 100 тыс. населения [32, 147, 229]. Пик заболеваемости приходится на 15-25 лет. Женщины болеют в 8-10 раз чаще, чем мужчины [229]. СКВ наиболее часто развивается в репродуктивном возрасте, во время беременности и в послеродовом периоде. Важно отметить, что смертность при СКВ в 2,6 раза выше, чем в общей популяции[178]. Одним из серьезных осложнений СКВ, ухудшающих прогноз заболевания, является АФС.

АФС — симптомокомплекс, включающий тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом АФА: ВА, аКЛ и анти-р2-ГП-! [12, 125, 152]. АФС может быть первичным или развиваться на фоне другого заболевания, чаще всего СКВ [185]. По данным R. Cervera и соавт. [173] в когорте больных СКВ у 9,2% в анамнезе были тромботические осложнения, которые привели к смертельному исходу в 1,9% случаев.

В 1983 г. G. Hughes выделил группу пациентов с СКВ, у которых выявлялись тромботические осложнения и/или привычное невынашивание беременности с повышенными титрами АФА (аКЛ). Частота обнаружения АФА у больных СКВ колеблется от 10 до 45% для ВА и от 10 до 30% для анти-р2-ГП-! [73].

АФС является одной из самых распространенных причин приобретенной тромбофилии [152]. По данным различных исследований АФС может развиться у 30-70% больных СКВ и наличием АФА в крови в течение 20 лет наблюдения [224, 240]. Как и при других аутоиммунных синдромах, АФС при СКВ чаще встречается у женщин, чем у мужчин (7,5:1) [88].

В 2006 году на 11 международном конгрессе по АФА были утверждены классификационные критерии АФС в последнем пересмотре (Сидней) [125]. Отсутствие разработанных диагностических критериев АФС, большой спектр его клинических проявлений и сходство с клиническими маркерами СКВ значительно затрудняют диагностику, дифференциальную диагностику и своевременное назначение патогенетической терапии при этой патологии.

1.1 Патогенетические механизмы формирования системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом

В основе патогенеза СКВ лежит выработка аутоантител к потенциально аутоантигенным клеточным компонентам, наиболее важные из которых — ДНК и мультивалентные внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы (нуклеосомы, рибонуклеопротеины, антитела к цитоплазматическому антигену SS-A(Ro) и SS-B(La) и др.) [181]. Патогенез СКВ определяют два тесно взаимосвязанных процесса: на ранней стадии заболевания преобладает поликлональная В-клеточная активация иммунитета, в дальнейшем — антигенспецифические Т-клеточные иммунные реакции. Механизмы, определяющие повреждение внутренних органов при СКВ, связаны в первую очередь с гуморальными иммунными реакциями (синтез антиядерных антител) [181, 238].

Патогенез АФС как первичного, так и вторичного, до сих пор до конца не изучен. По современным представлениям наличие АФА является не только серологическим маркером АФС, но и важным звеном его патогенеза. Помимо исследований in vitro патогенетическая роль АФА была доказана также в исследованиях in vivo. Так F. Fischetti и соавт. (2005) установили, что введение

мышам человеческого анти-р2-ГП-1 IgG с небольшим количеством липополисахарида вызывает образование микротромбов в мезентериальных сосудах [234]. АФА направлены против двух основных фосфолипидсвязывающих белков: протромбина и р2-ГП-1 [162]. Считается, что именно р2-ГП-!-зависимые АФА служат фактором риска тромбообразования при СКВ с АФС. Установлено, что р2-ГП-1 представляет собой крупный одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 42 кДа, относящийся к суперсемейству белков, контролирующих комплемент. р2-ГП-1 состоит из пяти доменов, названных «суши-домены», с каждым из которых могут взаимодействовать антитела. На настоящий момент преобладает точка зрения, что иммунодоминантный эпитоп, который распознается большинством АФА, располагается в домене I [87]. Причина, по которой происходит выработка анти-р2-ГП-1, до сих пор не ясна. Считается, что при контакте с кардиолипином или другим фосфолипидом (или при контакте с инфекционным агентом или эндотоксином) происходит изменение конформации молекулы р2-ГП-1 с циркулярной на 1-образную, в результате чего происходит обнажение иммунодоминантного домена I и запускается выработка АФА [143]. Другой концепцией является теория молекулярной мимикрии: некоторые молекулы инфекционных агентов могут иметь схожие аминокислотные последовательности, поэтому антитела к инфекционным частицам перекрестно реагируют с Р2-ГП-1 [86].

Доказано, что АФА взаимодействуют с плазменными ферментными системами коагуляции. АФА могут связываться с некоторыми белками семейства сериновых протеаз, участвующих в гемостазе (прокоагулянтные факторы: тромбин, протромбин, фактор свертывания крови (Ф) УПа, Ф1Ха и ФХа и естественные антикоагулянты как протеин С) и являющихся частью фибринолитической системы (плазмин и активатор тканевого плазминогена) [15]. АФА взаимодействуют с тромбином и ФХа, препятствуя образованию комплексов тромбин-антитромбин и ФХа-антитромбин [197, 230, 231]. Таким образом, нарушается инактивация тромбина и ФХа антитромбином. Кроме того, АФА могут снижать активность активированного протеина С [231], конкурентно

связываясь с фосфолипидами, а также ингибировать плазминзависимый фибринолиз, что ведет к нарушению разрушения фибрина плазмином [124].

Помимо ингибиторного воздействия на систему антикоагуляции, АФА могут увеличивать активность протромботических факторов. Было выявлено, что аПТ увеличивают экспрессию тканевого фактора и Е-селектина [25], что способствует разворачиванию каскада свертывания крови по внешнему пути. Некоторые АФА вызывают активацию протромбина, что ведет к повышенному образованию фибрина.

Следует подчеркнуть, что помимо взаимодействия с плазменными ферментными системами каскада свертывания крови, АФА взаимодействуют с тромбоцитами, моноцитами и эндотелиоцитами, что свидетельствует об их роли в регуляции гемостаза. АФА реализуют свой протромбогенный потенциал, взаимодействуя с фосфолипид-связывающими белками на поверхности клеток. В результате связывания АФА с антигеном происходит изменение конформации клеточной мембраны и запускается сигнальный каскад к ядру клетки [180]. В зависимости от функциональных особенностей клетки может быть реализован тот или другой механизм тромбообразования.

Считается, что после активации тромбоцитов тромбином или коллагеном происходит связывание Р2-ГП-! с элементами клеточной мембраны тромбоцитов. Р2-ГП4 выступает как естественный ингибитор фактора Виллебранда. Поэтому после конкурентного связывания АФА с Р2-ГП4, происходит усиление адгезии тромбоцитов, что объясняет тромбоцитопению потребления, часто возникающую у носителей АФА [180]. Также известно, что на фоне связывания АФА с клеточной мембраной тромбоцитов повышается экспрессия мембранных гликопротеинов ПЬ/Ша и Ша. Эти гликопротеины являются рецепторами фибриногена, которые усиливают агрегацию тромбоцитов [59].

Считается, что АФА взаимодействуют с Р2-ГП4 через аннексин А2 и ЫЬ подобный рецептор 4 (TLR4) клеточной мембраны, в результате чего происходит увеличение экспрессии тканевого фактора моноцитами и фактора некроза опухоли альфа [34, 185].

Отмечена роль анти-р2-ГП-1 в формировании эндотелиальной дисфункции. После связывания АФА с Р2-ГП-1 происходит изменение фенотипа эндотелиоцитов: увеличивается продукция адгезивных молекул (ICAM-1 (InterCellular Adhesion Molecule 1), VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1), E-селектина) и провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-1р, ИЛ-6, ИЛ-8), активация каскада комплемента [116, 126].

Известно, что тромботические осложнения наблюдаются не у всех больных СКВ с наличием АФА в крови. Теория «двух ударов» призвана объяснить клинические случаи бессимптомного носительства АФА. Наличие АФА (первый удар) является протромботическим фактором, однако тромбообразование происходит только в присутствии дополнительного протромботического фактора (второго удара). Вторым ударом может быть воспаление, травма или другой фактор риска тромботических осложнений [180]. Так, в вышеупомянутом опыте F. Fischetti et al. в качестве «второго удара» выступал липополисахарид, введение которого позволило АФА реализовать свой протромбогенный потенциал [234].

Известно, что C-реактивный белок (СРБ) является важнейшим маркером воспалительного ответа, который выступает в качестве фактора риска развития сосудистых осложнений. Установлено, что уровень СРБ в сыворотке крови больных коррелирует с активностью СКВ по шкале SLICC и с ВА [163]. В исследовании Е.Н. Александровой и соавт. (2007) было отмечено, что максимальные уровни СРБ отмечались у больных с артериальными тромбозами [6], а по данным W. Miesbach и соавт. (2005) - с повторными эпизодами инсульта и\или транзиторных ишемических атак [189].

На настоящий момент в классификационные критерии АФС включены только три типа АФА (ВА, аКЛ и анти-р2-ГП-1), при этом роль большого спектра АФА, не заявленных в диагностических критериях АФС (аФС, аФИ, аФК, фосфатидилдиглицеролу (аФГ), фосфатидилэтаноламину (аФЭ), фосфатидилхолину (аФХ), антитела к фосфолипид-связывающим белкам (аПТ, аАV) требует дальнейшего уточнения.

1.1.1 Роль аллельных генов локуса НЬА-ОКВ1 в патогенезе антифосфолипидного

синдрома при системной красной волчанке

Как и многие аутоиммунные заболевания, СКВ и АФС ассоциированы с генами главного комплекса гистосовместимости НЬА (таблица 3). HLA регион является семейством генов, кодирующих поверхностные клеточные антигены, которые реализуют все стороны иммунного ответа. Гены HLA расположены на коротком плече 6-й хромосомы человека и обладают очень высоким полиморфизмом. В HLA выделяют регионы класса I и II с классическими HLA генами (HLA-A, -Б, -С, -DR, -DQ, -DP), которые кодируют пептиды, связанные с распознаванием T лимфоцитами пораженных клеток, а также регион III класса с различными генами, отвечающими за иммунный ответ (такими как C2, C4A, C4B, Т№-а, лимфотоксин-а, белки теплового шока) [123].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белолипецкая Елизавета Александровна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация аллелей НЬА-ОКШ с ответом на терапию иматинибом при хроническом миелолейкозе / Е.Г. Овсянникова, И.Л. Давыдкин, Е.А. Попов [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2013. - Т. 6, № 3. - С. 312-317.

2. Влияние иммуносупрессивной терапии на клинико-иммунологическую активность больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом / Е.А. Белолипецкая, И.Б. Беляева, В.И. Мазуров [и др.] // Фарматека. - 2017. - № б3. - С. 46-50.

3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [Электронный ресурс] // Евразийская ассоциация кардиологов. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА). - 2020. - Режим доступа: И11р://сагё1о-eur.asia/media/file/clinical_recomшendation/Diagnosis_and_correction_of_lipid_metab olism_disorders_for_the_prevention_and_treatment_of_atherosclerosis.pdf.

4. Дифференциальная диагностика поражения легких у больной системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом: клиническое наблюдение / Е.А. Белолипецкая, И.Б. Беляева, В.И. Мазуров [и др.]. // Фарматека. - 2018. - № s2. - С. 62-67.

5. Значение определения аллельных генов НЬА-ОКВ1 и спектра антифосфолипидных антител для прогнозирования ответа на иммуносупрессивную терапию у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом / Е.А. Белолипецкая, И.Б. Беляева, В.И. Мазуров [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2018. - Т. 4, № 1. - С. 16-22.

6. Клинико-иммунологическая оценка высокочувствительного метода определения С-реактивного белка при антифосфолипидном синдроме / Е.Н. Александрова, А. А. Новиков, Т. М. Решетняк [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 1. - С. 9-14.

7. Клинико-иммунологические взаимосвязи при системной краснойволчанке с антифосфолипидным синдромом / Е.А. Белолипецкая, И.Б. Беляева, В.И. Мазуров [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2017. - Т. 9, № 3. - С. 7-11.

8. Клинические рекомендации. Артериальная гипертензия у взрослых [Электронный ресурс] // Российское кардиологическое общество. - 2020. - Режим доступа: https: //scardio .ru/content/Guidelmes/Qmic_rek_AG_2020.pdf

9. Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых [Электронный ресурс] // Общественная организация «Российская ассоциация эндокринологов». - 2019. - Режим доступа: https://www.endocrincentr.ru/sites/ default/files/specialists/science/clinic-recomendations/saharnyy_diabet_2_tipa_u_ vzroslyh.pdf.

10. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек [Электронный ресурс] // Ассоциация нефрологов. - 2019. - Режим доступа: http://nonr.ru/wp-content/uploads/2020/01/Clin_guidlines_CKD_24.11_final-3 -3 .pdf.

11. Клюквина, Н.Г. Проблема коморбидности при системной красной волчанке / Н.Г. Клюквина. - 2015. - № 7. - С. 370-377.

12. Насонов, Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов. - М.: Литтерра, 2004. - 440 с.

13. Насонов, Е.Л. Тромботическая микроангиопатия в ревматологии: связь тромбовоспаления и аутоиммунитета / Е.Л. Насонов, Т.М. Решетняк, З.С. Алекберова // Терапевтический Архив. - 2020. - Т. 92, № 5. - С.4-14 .

14. Насонов, Е.Л. Системная красная волчанка. / Е.Л. Насонов // Ревматология. Российские клинические рекомендации. - М., 2020. - С. 113-136.

15. Острякова, Е.В. Антифосфолипидный синдром и система фибринолиза / Е.В. Острякова, Л.И. Патрушев, Т.М. Решетняк // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 6. - С. 57-64.

16. Психические расстройства и когнитивные нарушения у больных антифосфолипидным синдромом / А.Б. Борисова, Т.А. Лисицына,

Д.Ю. Вельтищев [и др.] // Терапевтический Архив. - 2020. - Т. 92, № 5. - С. 92103.

17. Решетняк, Т.М. Лечение антифосфолипидного синдрома: современные стандарты / Т.М. Решетняк // Тромбоз, гемостаз и реология. -2016. - Т.65, № 1. - С. 11-20.

18. Сахарный диабет и беременность. Часть I. влияние нарушений углеводного обмена на формирование плаценты и плода. Планирование беременности при сахарном диабете / Л.В. Никонова, С.В. Тишковский, В.И. Гадомская [и др.] // Журнал гродненского государственного медицинского университета. - 2017. - Т. 15, № 3. - С. 255-260.

19. Файзулина, Д.Л. Частота, структура и факторы риска цереброваскулярной патологии у женщин, больных системной красной волчанкой / Д.Л. Файзулина, В.В. Шпрах // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2012. - Т. 108, № 1. - С. 78-82.

20. Хизроева, Д.Х. Антифосфолипидный синдром и неудачи экстракорпорального оплодотворения / Д.Х. Хизроева // Практическая медицина. - 2013. - № 6 (72). - С. 154-160.

21. 2019 EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults / M.G. Tektonidou, L. Andreoli, M. Limper [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2019. - Vol. 78, N 10. - P. 1296-1304.

22. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus / M. Aringer, K. Costenbader, D. Daikh [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2019. - Vol. 71, N 9. -P. 1400-1412.

23. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus / A. Fanouriakis, M. Kostopoulou, A. Alunno [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2019. - Vol. 78, N 6. - P. 736-745.

24. A case-control study on the association of idiopathic recurrent pregnancy loss with autoantibodies against beta2-glycoprotein I and annexin V / W. Zammiti,

N. Mtiraoui, C. Kallel [et al.] // Reproduction (Cambridge, England). - 2006. -Vol. 131, N 4. - P. 817-822.

25. A human monoclonal antiprothrombin antibody is thrombogenic in vivo and upregulates expression of tissue factor and E-selectin on endothelial cells / M. Vega-Ostertag, X. Liu, H. Kwan-Ki [et al.] // British Journal of Haematology. -2006. - Vol. 135, N 2. - P. 214-219.

26. A pilot open-label phase II trial of rituximab for non-criteria manifestations of antiphospholipid syndrome / D. Erkan, J. Vega, G. Ramón [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2013. - Vol. 65, N 2. - P. 464-471.

27. A specific ligand for beta(2)-glycoprotein I mediates autoantibody-dependent uptake of oxidized low density lipoprotein by macrophages / K. Kobayashi, E. Matsuura, Q. Liu [et al.] // Journal of Lipid Research. - 2001. - Vol. 42, N 5. -P. 697-709.

28. Abd El-Aleem, S.A. Assessment of the cellular localisation of the annexin A2/S100A10 complex in human placenta / S.A. Abd El-Aleem, L.V. Dekker // Journal of Molecular Histology. - 2018. - Vol. 49, N 5. - P. 531-543.

29. Adipocytokines in primary antiphospholipid syndrome: potential markers of low-grade inflammation, insulin resistance and metabolic syndrome / C.E.M. Rodrigues, M. B. Vendramini, C. Bueno [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2012. - Vol. 30, N 6. - P. 871-878.

30. Adipocytokines in systemic lupus erythematosus: relationship to inflammation, insulin resistance and coronary atherosclerosis / C.P. Chung, A.G. Long, J.F. Solus [et al.] // Lupus. - 2009. - Vol. 18, N 9. - P. 799-806.

31. Adrenal insufficiency in systematic lupus erythematosus (SLE) and antiphospholipid syndrome (APS): A systematic review / K.H. Lee, H.J. Lee, C. Lee [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2019. - Vol. 18, N 1. - P. 1-8.

32. Age-specific and sex-specific incidence of systemic lupus erythematosus: an estimate from cross-sectional claims data of 2.3 million people in the German statutory health insurance 2002 / R. Brinks, A. Hoyer, S. Weber [et al.] // Lupus Science & Medicine. - 2016. - Vol. 3, N 1.

33. Almaani, S. Update on Lupus Nephritis / S. Almaani, A. Meara, B.H. Rovin // Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN. -2017. - Vol. 12, N 5. - P. 825-835.

34. An association analysis of HLA-DRB1 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in a Japanese population: effects of *09:01 allele on disease phenotypes / K. Shimane, Y. Kochi, A. Suzuki [et al.] // Rheumatology. - Oxford, England, 2013. - Vol. 52, N 7. - P. 1172-1182.

35. Analysis of risk factors for the development of thrombotic complications in antiphospholipid antibody positive lupus patients / T. Tarr, G. Lakos, H. P. Bhattoa [et al.] // Lupus. - 2007. - Vol. 16, N 1. - P. 39-45.

36. Annexin V and anti-Annexin V antibodies: two interesting aspects in acute myocardial infarction / M. Shojaie, A. Sotoodah, S. Roozmeh [et al.] // Thrombosis Journal. - 2009. - Vol. 7, N 13.

37. Anti-annexin A5 antibodies in reproductive failures in relation to antiphospholipid antibodies and phosphatidylserine / T. Arai, H. Matsubayashi, T. Sugi [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - New York, 2003. - Vol. 50, N 3. - P. 202-208.

38. Anti-annexin A5 antibodies in women with spontaneous pregnancy loss / J. Alijotas-Reig, R. Ferrer-Oliveras, M. J. Rodrigo-Anoro [et al.] // Medicina Clinica. -2010. - Vol. 134, N 10. - P. 433-438.

39. Anti-annexin V antibodies in patients with cerebrovascular disease / N. Gaspersic, U. Rot, S. Cucnik [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. -Vol. 62, N 2. - P. 188-189.

40. Anti-beta 2-glycoprotein I and antiphosphatidylserine antibodies are predictors of arterial thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome / L.R. Lopez, K. J. Dier, D. Lopez [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. -2004. - Vol. 121, N 1. - P. 142-149.

41. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies induce monocyte release of tumor necrosis factor alpha and tissue factor by signal transduction pathways involving lipid

rafts / M. Sorice, A. Longo, A. Capozzi [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2007. -Vol. 56, N 8. - P. 2687-2697.

42. Antibodies to anionic phospholipids and anti-beta2-GPI: association with thrombosis and thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus / A. Amoroso, A.P. Mitterhofer, F. Del Porto [et al.] // Human Immunology. - 2003. - Vol. 64, N 2. -P. 265-273.

43. Anticardiolipin antibodies and the risk of recurrent thrombo-occlusive events and death. The Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study Group (APASS) // Neurology. - 1997. - Vol. 48, N 1. - P. 91-94.

44. Anti-Cofactor Autoantibodies in Systemic Lupus Erythematosus: Prevalence, Clinical and HLA Class II Associations / G.D. Sebastiani, G. Morozzi, F. Bellisai [et al.] // Immunological Investigations. - 2008. - Vol. 37, N 4. - P. 375385.

45. Antigenic profile, prevalence, and clinical significance of antiphospholipid antibodies in women referred for in vitro fertilization / M. Sanmarco, N. Bardin, L. Camoin [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2007. -Vol. 1108. - P. 457-465.

46. Antiphosphatidylethanolamine antibodies are associated with an increased odds ratio for thrombosis. A multicenter study with the participation of the European Forum on antiphospholipid antibodies / M. Sanmarco, S. Gayet, M.-C. Alessi [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 97, N 6. - P. 949-954.

47. Antiphosphatidylethanolamine antibodies contribute to the diagnosis of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus / E. Balada, J. Ordi-Ros, F. Paredes [et al.] // Scandinavian Journal of Rheumatology. - 2001. -Vol. 30, N 4. - P. 235-241.

48. Antiphosphatidylethanolamine antibodies in recurrent early pregnancy loss and mid-to-late pregnancy loss / T. Sugi, H. Matsubayashi, A. Inomo [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2004. - Vol. 30, N 4. - P. 326-332.

49. Antiphosphatidylethanolamine antibodies might not be an independent risk factor for further miscarriage in patients suffering recurrent pregnancy loss /

S. Obayashi, Y. Ozaki, T. Sugi [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. -2010. - Vol. 85, N 2. - P. 186-192.

50. Antiphosphatidylserine antibodies as diagnostic indicators of antiphospholipid syndrome / H. Khogeer, A. Alfattani, M. Al Kaff [et al.] // Lupus. -2015. - Vol. 24, N 2. - P. 186-190.

51. Anti-phosphatidylserine, anti-cardiolipin, anti-p2 glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in recurrent miscarriage at 8-12 gestational weeks / M.S. Sater, R.R. Finan, F.M. Abu-Hijleh [et al.] // European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. - 2012. - Vol. 163, N 2. - P. 170-174.

52. Antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies (aPS/PT) as potential diagnostic markers and risk predictors of venous thrombosis and obstetric complications in antiphospholipid syndrome / H. Shi, H. Zheng, Y.-F. Yin [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2018. - Vol. 56, N 4. - P. 614-624.

53. Antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies (aPS/PT) as potential markers of antiphospholipid syndrome / A. Vlagea, A. Gil, M.V. Cuesta [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis: Official Journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2013. - Vol. 19, N 3. -P. 289-296.

54. Anti-phosphatidylserine/prothrombin antibodies are not frequently found in patients with unexplained recurrent miscarriages / A. Tsutsumi, T. Atsumi, H. Yamada [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - New York, 2001. - Vol. 46, N 3. - P. 242-244.

55. Antiphospholipid and antiprotein syndromes in non-thrombotic, non-autoimmune women with unexplained recurrent primary early foetal loss. The Nîmes Obstetricians and Haematologists Study - NOHA / J.C. Gris, I. Quéré, M. Sanmarco [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2000. - Vol. 84, N 2. - P. 228-236.

56. Antiphospholipid antibodies and hypertension / C. Rollino, R. Boero, F. Elia [et al.] // Lupus. - 2004. - Vol. 13, N 10. - P. 769-772.

57. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case-control study /

R.T. Urbanus, B. Siegerink, M. Roest [et al.] // The Lancet Neurology. - 2009. - Vol. 8, N 11. - P. 998-1005.

58. Antiphospholipid antibodies and stroke in young women / R.L. Brey,

C.L. Stallworth, D.L. McGlasson [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33, N 10. - P. 23962400.

59. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms / S.S. Pierangeli, P.P. Chen, E. Raschi [et al.] // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2008. - Vol. 34, N 3. - P. 236-250.

60. Antiphospholipid antibodies correlate with stroke severity and outcome in patients with antiphospholipid syndrome / A. Rodríguez-Sanz, P. Martínez-Sánchez,

D. Prefasi [et al.] // Autoimmunity. - 2015. - Vol. 48, N 5. - P. 275-281.

61. Antiphospholipid antibodies in Lupus Nephritis / I. Parodis, L. Arnaud, J. Gerhardsson [et al.] // PloS One. - 2016. - Vol. 11, N 6. - P. e0158076.

62. Antiphospholipid antibodies in ocular arterial and venous occlusive disease / A.M. Palmowski-Wolfe, E. Denninger, J. Geisel [et al.] // Ophthalmologica. International Journal of Ophthalmology. - 2007. - Vol. 221, N 1. - P. 41-46.

63. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study / G. Saccone, V. Berghella, G.M. Maruotti [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2017. -Vol. 216, N 5. - P. 525.e1-525.e12.

64. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients / R. Cervera, J.-C. Piette, J. Font [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2002. - Vol. 46, N 4. - P. 1019-1027.

65. Antiphospholipid Syndrome in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Well-Defined Subgroup of Patients / X. Jiang, Y. Du, C.-Y. Cheng [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 119, N 9. - P. 1403-1408.

66. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus /

E. Daugas, D. Nochy, D.L.T. Huong [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. - 2002. - Vol. 13, N 1. - P. 42-52.

67. Antiphospholipid syndrome with only antiphosphatidylethanolamine antibodies: report of 20 cases / C. Desauw, E. Hachulla, Y. Boumbar [et al.] // La Revue De Medecine Interne. - 2002. - Vol. 23, N 4. - P. 357-363.

68. Antiprothrombin and antiannexin V antibodies imply risk of thrombosis in patients with systemic autoimmune diseases / G. Lakos, E. Kiss, N. Regeczy [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2000. - Vol. 27, N 4. - P. 924-929.

69. Antiprothrombin antibodies are associated with pregnancy loss in patients with the antiphospholipid syndrome / P. von Landenberg, T. Matthias, J. Zaech [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - New York, 2003. - Vol. 49, N 1. -P. 51-56.

70. Anti-prothrombin antibodies are associated with thrombosis in children / O. Rask, A. Hillarp, E. Berntorp [et al.] // Thrombosis Research. - 2010. - Vol. 125, N 1. - P. 19-24.

71. Anti-prothrombin antibodies cause thrombosis in a novel qualitative exvivo animal model / S. Haj-Yahia, S. Haj-Yahja, Y. Sherer [et al.] // Lupus. - 2003. -Vol. 12, N 5. - P. 364-369.

72. Anti-prothrombin antibodies combined with lupus anti-coagulant activity is an essential risk factor for venous thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus / J. Nojima, H. Kuratsune, E. Suehisa [et al.] // British Journal of Haematology. - 2001. - Vol. 114, N 3. - P. 647-654.

73. Anti-prothrombin antibodies predict thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus: a 15-year longitudinal study / N. Bizzaro, A. Ghirardello, S. Zampieri [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2007. - Vol. 5, N 6. -P. 1158-1164.

74. APhL antibody ELISA as an alternative to anticardiolipin test for the diagnosis of antiphospholipid syndrome / B.B. Suh-Lailam, A. Cromar, K.W. Davis [et al.] // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2012. - Vol. 5, N 3. - P. 210-215.

V5. Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER) / J. Merrill, J. Buyon, R. Furie [et al.] // Lupus. - 20ii. -Vol. 20, N V. - P. 709-7i6.

7б. Association between -8ViC > T promoter polymorphism in the B-cell activating factor gene and the response to rituximab in rheumatoid arthritis patients / A. Ruyssen-Witrand, S. Rouanet, B. Combe [et al.] // Rheumatology (Oxford, England). - 20i3. - Vol. 52, N 4. - P. 636-64i.

VV. Association of antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus / T. Syuto, A. Shimizu, Y. Takeuchi [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2009. - Vol. 28, N V. - P. 84i-845.

V8. Association of antiphosphatidylserine/prothrombin autoantibodies with HLA class II genes / M.L. Bertolaccini, T. Atsumi, A. R. Caliz [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2000. - Vol. 43, N 3. - P. 683-688.

V9. Association of arterial events with the coexistence of metabolic syndrome and primary antiphospholipid syndrome / C.E.M. Rodrigues, E. Bonfá, M.T.C. Caleiro [et al.] // Arthritis Care & Research. - 20i2. - Vol. 64, N i0. - P. i5V6-i583.

80. Association of autoantibodies against the phosphatidylserine-prothrombin complex with manifestations of the antiphospholipid syndrome and with the presence of lupus anticoagulant / T. Atsumi, M. Ieko, M. L. Bertolaccini [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2000. - Vol. 43, N 9. - P. i982-i993.

81. Association of HLA-DRBi*i5 and HLADQBi*06 with SLE in Saudis / S. Al-Motwee, D. Jawdat, G.S. Jehani [et al.] // Annals of Saudi Medicine. - 20i3. -Vol. 33, N 3. - P. 229-234.

82. Associations between the incidence of antiphosphatidylserine and antiphosphatidylethanolamine antibodies and clinical manifestations of systemic lupus erythematosus / F. Butkiewicz, M. Kaszuba, M. Brzezinski [et al.] // Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. - 20i4. - Vol. i24, N ii. - P. 5V3-5V8.

83. Atherosclerosis and renal disease involvement in patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional cohort study / M.-L. Hermansen, B. Sandholt,

A. Fuchs [et al.] // Rheumatology (Oxford, England). - 2018. - Vol. 57, N 11. -P. 1964-1971.

84. Autoimmune hemolytic anaemia in the antiphospholipid syndrome / M. Rottem, I. Krause, A. Fraser [et al.] // Lupus. - 2006. - Vol. 15, N 7. - P. 473-477.

85. B cell depletion therapy for patients with systemic lupus erythematosus results in a significant drop in anticardiolipin antibody titres / Y. Ioannou, A. Lambrianides, G. Cambridge [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. -Vol. 67, N 3. - P. 425-426.

86. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome / M. Blank, I. Krause, M. Fridkin [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 109, N 6. - P. 797-804.

87. Beta2-glycoprotein I-dependent anticardiolipin antibodies preferentially bind the amino terminal domain of beta2-glycoprotein I / P.A. McNeeley, J.S. Dlott, R.A. Furie [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2001. - Vol. 86, N 2. - P. 590595.

88. Biggioggero, M. The geoepidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome / M. Biggioggero, P.L. Meroni // Autoimmunity Reviews. - 2010. - Vol. 9, N 5. - P. A299-304.

89. Bruce, I.N. Atherogenesis and Autoimmune Disease: The Model of Lupus / I.N. Bruce. - 2005. - Vol. 14, N 9. - P. 687-690.

90. Brusch, A. Immunoglobulin G is the only anti-beta-2-glycoprotein I isotype that associates with unprovoked thrombotic events among hospital patients / A. Brusch, C. Bundell, P. Hollingsworth // Pathology. - 2014. - Vol. 46, N 3. - P. 234-239.

91. Budd-Chiari Syndrome / T. Grus, L. Lambert, G. Grusova [et al.] // Prague Medical Report. - 2017. - Vol. 118, N 2-3. - P. 69-80.

92. Carecchio, M. Revisiting the molecular mechanism of neurological manifestations in antiphospholipid syndrome: beyond vascular damage / M. Carecchio, R. Cantello, C. Comi // Journal of Immunology Research. - 2014. - Vol. 2014. - Article ID 239398. - 9 p.

93. Carotid and femoral atherosclerosis in antiphospholipid syndrome: Equivalent risk with diabetes mellitus in a case-control study / E. Kravvariti, G. Konstantonis, N. Tentolouris [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. -2018. - Vol. 47, N 6. - P. 883-889.

94. Clinical manifestations and antiphosphatidylserine antibodies in patients with systemic lupus erythematosus: is there an association? / M. Sahin, N. Duzgun, S. E. Tunc [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2007. - Vol. 26, N 2. - P. 154-160.

95. Clinical relevance of multiple antibody specificity testing in antiphospholipid syndrome and recurrent pregnancy loss / A.E. Tebo, T. D. Jaskowski, H. R. Hill [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. - 2008. - Vol. 154, N 3. -P. 332-338.

96. Clinical significance of anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibodies in antiphospholipid syndrome / J. Kaburaki, M. Kuwana, H. Kameda [et al.] // The Japanese journal of clinical hematology. - 2005. - Vol. 46, N 1. - P. 19-21.

97. Clinical significance of different antiphospholipid antibodies in the WAPS (warfarin in the antiphospholipid syndrome) study / M. Galli, G. Borrelli, E.M. Jacobsen [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110, N 4. - P. 1178-1183.

98. Clinical significance of IgA anticardiolipin and anti-beta2-GP1 antibodies in patients with systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome / M. Samarkos, K.A. Davies, C. Gordon [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2006. -Vol. 25, N 2. - P. 199-204.

99. Clinical Thrombotic Manifestations in SLE Patients With and Without Antiphospholipid Antibodies: A 5-year Follow-up / T. Tarr, G. Lakos, H.P. Bhattoa [et al.] // Clinical Reviews in Allergy & Immunology. - 2007. - Vol. 32, N 2. - P. 131137.

100. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus / M. Petri, M.Y. Kim, K.C. Kalunian [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 353, N 24. - P. 2550-2558.

101. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European Multicenter Study of 114 patients / J.L. Vianna, M. A. Khamashta, J. Ordi-Ros [et al.] // The American Journal of Medicine. - 1994. - Vol. 96, N 1. - P. 3-9.

102. Detection of antibody-mediated reduction of annexin A5 anticoagulant activity in plasmas of patients with the antiphospholipid syndrome / J.H. Rand, X.Wu, R. Lapinski [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 104, N 9. - P. 2783-2790.

103. Determinants of Risk for Venous and Arterial Thrombosis in Primary Antiphospholipid Syndrome and in Antiphospholipid Syndrome with Systemic Lupus Erythematosus / A. Danowski, M.N.L. de Azevedo, J.A. de Souza Papi [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 36, N 6. - P. 1195-1199.

104. Determination of clinically significant tests for antiphospholipid antibodies and cutoff levels for obstetric antiphospholipid syndrome / T. Kitaori, M. Sugiura-Ogasawara, K. Oku [et al.] // Lupus. - 2015. - Vol. 24, N 14. - P. 1505-1519.

105. Diagnostic performance of phospholipid-specific assays for the evaluation of antiphospholipid syndrome / A.E. Tebo, T.D. Jaskowski, A.R. Phansalkar [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. - 2008. - Vol. 129, N 6. - P. 870-875.

106. Different antiphospholipid antibody specificities are found in association with early repeated pregnancy loss versus recurrent IVF-failure patients / H. Matsubayashi, T. Sugi, T. Arai [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - New York, 2001. - Vol. 46, N 5. - P. 323-329.

107. Early or Late Pregnancy Loss and Development of Clinical Cardiovascular Disease Risk Factors: a Prospective Cohort Study / J. Horn, L.J. Tanz, J.J. Stuart [et al.] // BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology. - 2019. -Vol. 126, N 1. - P. 33-42.

108. Effect of HLA class II genotype on T helper lymphocyte responses and viral control in hepatitis C virus infection / G. Harcourt, S. Hellier, M. Bunce [et al.] // Journal of Viral Hepatitis. - 2001. - Vol. 8, N 3. - P. 174-179.

109. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study / B.H. Rovin, R. Furie, K. Latinis [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2012. - Vol. 64, N 4. - P. 1215-1226.

110. Elevated Levels of Serum ß2-Glycoprotein I/Oxidized Low-Density Lipoprotein Complexes Are Associated with Cerebral Infarction in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / L. Zhang, Y. Wu, L. Qiu [et al.] // Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. - 2018. -Vol. 24. - P. 1232-1240.

111. Elevated triglycerides and low levels of high-density lipoprotein as markers of disease activity in association with up-regulation of the tumor necrosis factor alpha/tumor necrosis factor receptor system in systemic lupus erythematosus / E. Svenungsson, I. Gunnarsson, G. Fei [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2003. -Vol. 48, N 9. - P. 2533-2540.

112. Endothelium and the brain in CNS lupus / P.L. Meroni, A. Tincani, N. Sepp [et al.] // Lupus. - 2003. - Vol. 12, N 12. - P. 919-928.

113. Essential role of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway in tissue factor gene expression mediated by the phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody / K. Oku, O. Amengual, P. Zigon [et al.] // Rheumatology. - Oxford, England, 2013. - Vol. 52, N 10. - P. 1775-1784.

114. Establishment of a rat model of thrombosis induced by intravenous injection of anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibody / M. Yamada, T. Kawakami, K. Takashima [et al.] // Rheumatology. - Oxford, England, 2017. -Vol. 56, N 6. - P. 1013-1018.

115. Evaluation of phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody testing for the diagnosis of antiphospholipid syndrome: results of an international multicentre study / O. Amengual, R. Forastiero, M. Sugiura-Ogasawara [et al.] // Lupus. - 2017. - Vol. 26, N 3. - P. 266-276.

116. Extended Antiphospholipid Antibodies Screening in Systemic Lupus Erythematosus Patients / A. Dima, S. Caraiola, C. Jurcut [et al.] // Romanian Journal of Internal Medicine = Revue Roumaine De Medecine Interne. - 2015. - Vol. 53, N 4. -P. 321-328.

117. Factors associated with poor outcomes in patients with lupus nephritis / G. Contreras, V. Pardo, C. Cely [et al.] // Lupus. - 2005. - Vol. 14, N 11. - P. 890-895.

118. Fey receptor type IIIA polymorphism influences treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab / A. Ruyssen-Witrand, S. Rouanet, B. Combe [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 71, N 6. - P. 875-877.

119. Features associated with epilepsy in the antiphospholipid syndrome / Y. Shoenfeld, S. Lev, I. Blatt [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2004. - Vol. 31, N 7. - P. 1344-1348.

120. Frances, C. Dermatological manifestations of Hughes' antiphospholipid antibody syndrome / C. Frances // Lupus. - 2010. - Vol. 19, N 9. - P. 1071-1077.

121. Galli, M. Should we include anti-prothrombin antibodies in the screening for the antiphospholipid syndrome? / M. Galli // Journal of Autoimmunity. - 2000. -Vol. 15, N 2. - P. 101-105.

122. GAPSS: the Global Anti-Phospholipid Syndrome Score / S. Sciascia, G. Sanna, V. Murru [et al.] // Rheumatology. - Oxford, England, 2013. - Vol. 52, N 8. - P. 1397-1403.

123. Ghodke-Puranik, Y. Immunogenetics of Systemic Lupus Erythematosus: A Comprehensive Review / Y. Ghodke-Puranik, T.B. Niewold // Journal of autoimmunity. - 2015. - Vol. 64. - P. 125-136.

124. Giannakopoulos, B. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome / B. Giannakopoulos, S.A. Krilis // The New England Journal of Medicine. - 2013. -Vol. 368, N 11. - P. 1033-1044.

125. Gómez-Puerta, J.A. Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome / J.A. Gómez-Puerta, R. Cervera // Journal of Autoimmunity. - 2014. -Vol. 48-49. - P. 20-25.

126. Groot, P.G. de. Cellular signaling by antiphospholipid antibodies / P.G. de Groot, R.T. Urbanus // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2014. -Vol. 12, N 5. - P. 773-775.

127. Hataya, I. Human leukocyte antigen class II genotype in patients with recurrent fetal miscarriage who are positive for anticardiolipin antibody / I. Hataya, K. Takakuwa, K. Tanaka // Fertility and Sterility. - 1998. - Vol. 70, N 5. - P. 919-923.

128. High serum levels of rheumatoid factor and anti-phosphatidylserine antibody in patients with ischemic heart disease / A. Jafarzadeh, M. Poorgholami, M. Nemati [et al.] // Iranian journal of immunology: IJI. - 2011. - Vol. 8, N 1. - P. 3444.

129. Histological antiphospholipid-associated nephropathy versus lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus: an observational cross-sectional study with longitudinal follow-up / J. Gerhardsson, B. Sundelin, A. Zickert [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2015. - Vol. 17. - P. 109.

130. HLA class II alleles associations of anticardiolipin and anti-beta2GPI antibodies in a large series of European patients with systemic lupus erythematosus / M. Galeazzi, G.D. Sebastiani, A. Tincani [et al.] // Lupus. - 2000. - Vol. 9, N 1. -P. 47-55.

131. HLA class II antigens associated with lupus nephritis in Italian SLE patients / M. Marchini, R. Antonioli, A. Lleo [et al.] // Human Immunology. - 2003. -Vol. 64, N 4. - P. 462-468.

132. HLA class II DNA typing in a large series of European patients with systemic lupus erythematosus: correlations with clinical and autoantibody subsets / M. Galeazzi, G.D. Sebastiani, G. Morozzi [et al.] // Medicine. - 2002. - Vol. 81, N 3. -P. 169-178.

133. HLA class II haplotypes in Mexican systemic lupus erythematosus patients / L.M. Cortes, L.M. Baltazar, M.G. Lopez-Cardona [et al.] // Human Immunology. -2004. - Vol. 65, N 12. - P. 1469-1476.

134. HLA in Portuguese systemic lupus erythematosus patients and their relation to clinical features / C. Vasconcelos, C. Carvalho, B. Leal [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2009. - Vol. 1173. - P. 575-580.

135. HLA-DRB1*04/*13 alleles are associated with vascular disease and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus / E. Lundström, J.T. Gustafsson, A. Jönsen [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2013. -Vol. 72, N 6. - P. 1018-1025.

136. Hotamisligil, G.S. Inflammatory pathways and insulin action / G.S. Hotamisligil // International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity. - 2003. - Vol. 27, Suppl 3. - P. S53-55.

137. Human leukocyte antigen-DRBl and -DQB1 genotyping in lupus patients with and without antiphospholipid syndrome / A. Kapitany, T. Tarr, A. Gyetvai [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2009. - Vol. 1173. - P. 545551.

138. Human leukocyte antigens and systemic lupus erythematosus: a protective role for the HLA-DR6 alleles DRB1*13:02 and *14:03 / H. Furukawa, A. Kawasaki, S. Oka [et al.] // PloS One. - 2014. - Vol. 9, N 2. - P. e87792.

139. Human monoclonal antiphospholipid antibodies disrupt the annexin A5 anticoagulant crystal shield on phospholipid bilayers: evidence from atomic force microscopy and functional assay / J.H. Rand, X. Wu, A.S. Quinn [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2003. - Vol. 163, N 3. - P. 1193-1200.

140. Hyperinsulinemia, insulin resistance, and circulating oxidized low density lipoprotein in women with systemic lupus erythematosus / M. El Magadmi, Y. Ahmad, W. Turkie [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2006. - Vol. 33, N 1. - P. 50-56.

141. IgG phosphatidylserine/prothrombin antibodies as a risk factor of thrombosis in antiphospholipid antibody carriers / M. Tonello, E. Mattia, M. Favaro [et al.] // Thrombosis Research. - 2019. - Vol. 177. - P. 157-160.

142. IL2/IL21 region polymorphism influences response to rituximab in systemic lupus erythematosus patients / A. Márquez, C.L. Dávila-Fajardo, G. Robledo [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2013. - Vol. 40, N 8. - P. 4851-4856.

143. Immune responses against domain I of ß(2)-glycoprotein I are driven by conformational changes: domain I of ß(2)-glycoprotein I harbors a cryptic immunogenic epitope / B. de Laat, M. van Berkel, R.T. Urbanus [et al.] // Arthritis and Rheumatism. -2011. - Vol. 63, N 12. - P. 3960-3968.

144. Immunometabolism in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus / C.-X. Zhang, H.-Y. Wang, L. Yin [et al.] // Journal of Translational Autoimmunity. -2020. - Vol. 3. - P. 100046.

145. Impact of hypertension and hyperhomocysteinemia on arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome / A.W.S. de Souza, N. P. Silva, J. F. de Carvalho [et al.] // Lupus. - 2007. - Vol. 16, N 10. - P. 782-787.

146. In vitro model of annexin A5 crystallization on natural phospholipid bilayers observed by atomic force microscopy / S. Irman, S. Miha, M. Igor [et al.] // Autoimmunity. - 2009. - Vol. 42, N 5. - P. 414-423.

147. Incidence and prevalence of adult systemic lupus erythematosus in a large US managed-care population / D.E. Furst, A.E. Clarke, A.W. Fernandes [et al.] // Lupus. - 2013. - Vol. 22, N 1. - P. 99-105.

148. Increased Insulin Resistance and Glucagon Levels in Mild/Inactive Systemic Lupus Erythematosus Patients Despite Normal Glucose Tolerance / C.N.H. Miyake, B. Gualano, W.S. Dantas [et al.] // Arthritis Care & Research. - 2018. -Vol. 70, N 1. - P. 114-124.

149. Independent validation of the adjusted GAPSS: Role of thrombotic risk assessment in the real-life setting / N.F. Mosteirin, L.S. Comet, C.S. Osuna [et al.] // Lupus. - 2017. - Vol. 26, N 12. - P. 1328-1332.

150. Inflammatory markers and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / X. Wang, W. Bao, J. Liu [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N 1. - P. 166-175.

151. Influence of Susceptibility HLA-DRB1 alleles on the clinical subphenotypes of Systemic Lupus Erythematosus in Koreans: HLA-DRB1 associated with SLE / S.-Y. Bang, J.-Y. Choi, S. Park [et al.] // Arthritis & Rheumatology. -2015. - Vol. 67, Suppl. 10.

152. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M. D. Lockshin, T. Atsumi [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2006. - Vol. 4, N 2. - P. 295306.

153. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies / N. Agmon-Levin, J. Damoiseaux, C. Kallenberg [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. -Vol. 73, N 1. - P. 17-23.

154. Jiao, J. Hepatitis C virus genotypes, HLA-DRB alleles and their response to interferon-alpha and ribavirin in patients with chronic hepatitis C / J. Jiao, J.-B. Wang // Hepatobiliary & pancreatic diseases international: HBPD INT. - 2005. -Vol. 4, N 1. - P. 80-83.

155. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome / A. Ruffatti, A. Calligaro, A. Hoxha [et al.] // Arthritis Care & Research. - 2010. - Vol. 62, N 3. - P. 302-307.

156. Laboratory evaluation of antiphospholipid antibodies in patients with venous thromboembolism / J. Hirmerova, Z. Ulcova-Gallova, J. Seidlerova [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/ Hemostasis: Official Journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2010. - Vol. 16, N 3. -P. 318-325.

157. Laboratory evaluation of anti-phospholipid syndrome: a preliminary prospective study of phosphatidylserine/prothrombin antibodies in an at-risk patient cohort / N.M. Heikal, T.D. Jaskowski, E. Malmberg [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. - 2015. - Vol. 180, N 2. - P. 218-226.

158. Lack of a strong association between HLA class II, tumour necrosis factor and transporter associated with antigen processing gene polymorphisms and virological response to alpha-interferon treatment in patients with chronic hepatitis C / A. Airoldi, C. Zavaglia, E. Silini [et al.] // European Journal of Immunogenetics: Official Journal of the British Society for Histocompatibility and Immunogenetics. - 2004. - Vol. 31, N 6. - P. 259-265.

159. Liphaus, B.L. HLA-DRB1 alleles in juvenile-onset systemic lupus erythematosus: renal histologic class correlations / B.L. Liphaus, M.H.B. Kiss, A.C. Goldberg // Brazilian Journal of Medical and Biological Research = Revista Brasileira De Pesquisas Medicas E Biologicas. - 2007. - Vol. 40, N 4. - P. 591-597.

160. Long-term remission from life-threatening hypercoagulable state associated with lupus anticoagulant (LA) following rituximab therapy / E.R. Ahn, G. Lander, C.J. Bidot [et al.] // American Journal of Hematology. - 2005. - Vol. 78, N 2. - P. 127129.

161. Low-Density Lipoprotein-Reactive T Cells Regulate Plasma Cholesterol Levels and Development of Atherosclerosis in Humanized Hypercholesterolemic Mice / A. Gisterá, M.L. Klement, K.A. Polyzos [et al.] // Circulation. - 2018. - Vol. 138, N 22. - P. 2513-2526.

162. Lupus anticoagulant IgG's (LA) are not directed to phospholipids only, but to a complex of lipid-bound human prothrombin / E.M. Bevers, M. Galli, T. Barbui [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 1991. - Vol. 66, N 6. - P. 629-632.

163. Lupus anticoagulant is significantly associated with inflammatory reactions in patients with suspected deep vein thrombosis / J.J. Sidelmann, J. A. Sj0land, J. Gram [et al.] // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. - 2007. -Vol. 67, N 3. - P. 270-279.

164. McIntyre, J.A. Antiphospholipid antibodies in implantation failures / J.A. McIntyre // American Journal of Reproductive Immunology. - New York, 2003. -Vol. 49, N 4. - P. 221-229.

165. Mehrani T. IgM anti-p2 glycoprotein I is protective against lupus nephritis and renal damage in systemic lupus erythematosus / T. Mehrani, M. Petri // The Journal of Rheumatology. - 2011. - Vol. 38, N 3. - P. 450-453.

166. Mental disorders in systemic lupus erythematosus: a cohort study / H. Fernandez, A. Cevallos, R.J. Sotomayor [et al.] // Rheumatology International. -2019. - Vol. 39, N 10. - P. 1689-1695.

167. Meta-analysis of HLA-DRB1 and HLA-DQB1 polymorphisms in Latin American patients with systemic lupus erythematosus / N. Castaño-Rodríguez, L.-M. Diaz-Gallo, R. Pineda-Tamayo [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2008. - Vol. 7, N 4. - P. 322-330.

168. Metabolic syndrome and insulin resistance comorbidity in systemic lupus erythematosus. Effect on carotid intima-media thickness / T.A. Gheita, H. A. Raafat, S. Sayed [et al.] // Zeitschrift Fur Rheumatologie. - 2013. - Vol. 72, N 2. - P. 172-177.

169. MHC associations with clinical and autoantibody manifestations in European SLE / D.L. Morris, M.M.A. Fernando, K.E. Taylor [et al.] // Genes and Immunity. - 2014. - Vol. 15, N 4. - P. 210-217.

170. MHC class II, tumour necrosis factor alpha, and lymphotoxin alpha gene haplotype associations with serological subsets of systemic lupus erythematosus / N.J. McHugh, P. Owen, B. Cox [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2006. -Vol. 65, N 4. - P. 488-494.

171. Mok, C.C. Current role of rituximab in systemic lupus erythematosus / C.C. Mok // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2015. - Vol. 18, N 2. -P. 154-163.

172. Molecular analysis of HLA-DRB1 allelic associations with systemic lupus erythematous and lupus nephritis in Taiwan / C.F. Pan, C.J. Wu, H.H. Chen [et al.] // Lupus. - 2009. - Vol. 18, N 8. - P. 698-704.

173. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients / R. Cervera, R. Serrano, G.J. Pons-Estel [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2015. - Vol. 74, N 6. -P. 1011-1018.

174. Moya, F.B. Impact of Chronic Glucocorticoid Treatment on Cardiovascular Risk Profile in Patients with Systemic Lupus Erythematosus / F.B. Moya, L.F. Pineda Galindo, M. García de la Peña // Journal of Clinical Rheumatology: Practical Reports on Rheumatic & Musculoskeletal Diseases. - 2016. - Vol. 22, N 1. - P. 8-12.

175. Neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipid antibodies / G. Sanna, M.L. Bertolaccini, M.J. Cuadrado [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2003. -Vol. 30, N 5. - P. 985-992.

176. Observational study of pregnant women with a previous spontaneous abortion before the 10th gestation week with and without antiphospholipid antibodies /

C. Chauleur, J.P. Galanaud, S. Alonso [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 8, N 4. - P. 699-706.

177. Okuma, H. Investigation of Antiphosphatidyl-Serine Antibody and Antiphosphatidyl-Inositol Antibody in Ischemic Stroke Patients / H. Okuma, Y. Kitagawa, S. Takagi // Clinical and Developmental Immunology. - 2010. -Vol. 2010.

178. Overall and cause-specific mortality in systemic lupus erythematosus: an updated meta-analysis / Y.H. Lee, S. J. Choi, J. D. Ji [et al.] // Lupus. - 2016. - Vol. 25, N 7. - P. 727-734.

179. Oxidized low-density lipoprotein/beta2-glycoprotein I complexes and autoantibodies to oxLig-1/beta2-glycoprotein I in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome / D. Lopez, I. Garcia-Valladares, C.A. Palafox-Sanchez [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. - 2004. -Vol. 121, N 3. - P. 426-436.

180. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies / P.L. Meroni, M.O. Borghi, E. Raschi [et al.] // Nature Reviews. Rheumatology. -2011. - Vol. 7, N 6. - P. 330-339.

181. Pathogenesis of Human Systemic Lupus Erythematosus: A Cellular Perspective / V.R. Moulton, A. Suarez-Fueyo, E. Meidan [et al.] // Trends in Molecular Medicine. - 2017. - Vol. 23, N 7. - P. 615-635.

182. Patient HLA-DRB1* and -DQB1* allele and haplotype association with hepatitis C virus persistence and clearance / L. Ali, A. Mansoor, N. Ahmad [et al.] // The Journal of General Virology. - 2010. - Vol. 91, Pt 8. - P. 1931-1938.

183. Paust, S. Regulatory T cells and autoimmune disease / S. Paust, H. Cantor // Immunological Reviews. - 2005. - Vol. 204. - P. 195-207.

184. Performance Evaluation and Clinical Associations of Immunoassays That Detect Antibodies to Negatively Charged Phospholipids Other Than Cardiolipin / A. Castanon, G. Pierre, R. Willis [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. -2018. - Vol. 149, N 5. - P. 401-411.

185. Petri, M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome / M. Petri // Journal of Autoimmunity. - 2000. - Vol. 15, N 2. - P. 145-151.

186. Phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies are not useful markers for high-risk women with recurrent miscarriages / M. Sugiura-Ogasawara, T. Atsumi, Y. Ozaki [et al.] // Fertility and Sterility. - 2004. - Vol. 82, N 5. - P. 14401442.

187. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies / M.D. Lockshin, M. Kim, C.A. Laskin [et al.] // Arthritis and Rheumatism. -2012. - Vol. 64, N 7. - P. 2311-2318.

188. Prediction of Antiphospholipid syndrome using Annexin A5 competition assay in patients with SLE / A. Avriel, S. Fleischer, M. Friger [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2016. - Vol. 35, N 12. - P. 2933-2938.

189. Predictive role of hs-C-reactive protein in patients with antiphospholipid syndrome / W. Miesbach, B. Gökpinar, A. Gilzinger [et al.] // Immunobiology. -2005. - Vol. 210, N 10. - P. 755-760.

190. Predictors of the first cardiovascular event in patients with systemic lupus erythematosus - a prospective cohort study / J. Gustafsson, I. Gunnarsson, O. Börjesson [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2009. - Vol. 11, N 6. - P. R186.

191. Prevalence and clinical correlation of anti-phospholipid-binding protein antibodies in anticardiolipin-negative patients with systemic lupus erythematosus and women with unexplained recurrent miscarriages / N. Bizzaro, E. Tonutti, D. Villalta [et al.] // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2005. - Vol. 129, N 1. -P. 61-68.

192. 187. Prevalence and significance of anti-prothrombin (aPT) antibodies in patients with Lupus Anticoagulant (LA) / V. Pengo, G. Denas, E. Bison [et al.] // Thrombosis Research. - 2010. - Vol. 126, N 2. - P. 150-153.

193. Prevalence and Significance of Non-conventional Antiphospholipid Antibodies in Patients With Clinical APS Criteria / E. Litvinova, L. Darnige, A. Kirilovsky [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 2971.

194. Prevalence of antibodies to prothrombin in solid phase (aPT) and to phosphatidylserine-prothrombin complex (aPS/PT) in patients with and without lupus anticoagulant / M.L. Bertolaccini, S. Sciascia, M. Murru [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Vol. 109, N 2. - P. 207-213.

195. Previtali, S. Anti-beta2-glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in antiphospholipid-negative patients with thrombosis: a case control study / S. Previtali, T. Barbui, M. Galli // Thrombosis and Haemostasis. - 2002. - Vol. 88, N 5. - P. 729732.

196. Profiling of non-criteria antiphospholipid antibodies in patients with SLE: differentiation of thrombotic SLE patients and risk of recurrence of thrombosis / O. Tkachenko, S. Lapin, A. Mazing [et al.] // Lupus. - 2020. - Vol. 29, N 5. - P. 490498.

197. Prothrombin conversion is accelerated in the antiphospholipid syndrome and insensitive to thrombomodulin / R.M.W. Kremers, S. Zuily, H. Kelchtermans [et al.] // Blood Advances. - 2018. - Vol. 2, N 11. - P. 1315-1324.

198. Relationship between antiphosphatidylserine/prothrombin and conventional antiphospholipid antibodies in primary antiphospholipid syndrome / A. Hoxha, A. Ruffatti, E. Mattia [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2015. -Vol. 53, N 8. - P. 1265-1270.

199. Relationship between Systemic Lupus Erythematosus activity and Persistent Positive Antiphospholipid Antibodies / Z.S. Sarabi, M. Sahebari, A.E. Rezaie [et al.] // Current Rheumatology Reviews. - 2016. - Vol. 14, N 2.

200. Renal involvement in antiphospholipid syndrome / F.V.A. de Azevedo, D.G. Maia, J.F. de Carvalho [et al.] // Rheumatology International. - 2018. - Vol. 38, N 10. - P. 1777-1789.

201. Risk factors for arterial thrombosis in antiphospholipid syndrome / A. Matyja-Bednarczyk, J. Swadzba, T. Iwaniec [et al.] // Thrombosis Research. -2014. - Vol. 133, N 2. - P. 173-176.

202. Risk factors for pregnancy failure in patients with anti-phospholipid syndrome treated with conventional therapies: a multicentre, case-control study /

A. Ruffatti, M. Tonello, M.S. Visentin [et al.] // Rheumatology. - Oxford, England, 2011. - Vol. 50, N 9. - P. 1684-1689.

203. Rituximab induces resolution of recurrent diffuse alveolar hemorrhage in a patient with primary antiphospholipid antibody syndrome / A.S. Elazary, P.P. Klahr, A.Y. Hershko [et al.] // Lupus. - 2012. - Vol. 21, N 4. - P. 438-440.

204. Ross, I.L. The influence of glucocorticoids on lipid and lipoprotein metabolism and atherosclerosis / I.L. Ross, A.D. Marais // South African Medical Journal = Suid-Afrikaanse Tydskrif Vir Geneeskunde. - 2014. - Vol. 104, N 10. -P. 671-674.

205. Ruiz, D. Antiphospholipid Antibodies and Heart Valve Disease in Systemic Lupus Erythematosus / D. Ruiz, J.C. Oates, D.L. Kamen // The American Journal of the Medical Sciences. - 2018. - Vol. 355, N 3. - P. 293-298.

206. Salmon, J.E. Subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / J.E. Salmon, M.J. Roman // The American Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 121, N 10 (Suppl 1). - P. S3-8.

207. Seronegative Antiphospholipid Syndrome with Anti-phosphatidy-lethanolamine Antibody in a Boy / T. Asano, H. Narazaki, K. Kaizu [et al.] // Journal of Nippon Medical School = Nippon Ika Daigaku Zasshi. - 2015. - Vol. 82, N 2. - P. 117120.

208. Significance of Anti-Phosphatidylethanolamine Antibodies in the Pathogenesis of Recurrent Pregnancy Loss / M. Yonezawa, Y. Kuwabara, S. Ono [et al.] // Reproductive Sciences (Thousand Oaks, Calif.). - 2020. - Vol. 27, N 10. -P. 1888-1893.

209. Somers, E. Antiphospholipid antibodies and incidence of venous thrombosis in a cohort of patients with systemic lupus erythematosus / E. Somers, L.S. Magder, M. Petri // The Journal of Rheumatology. - 2002. - Vol. 29, N 12. -P. 2531-2536.

210. Study of Antiphospholipid Antibodies in Patients with Arterial Hypertension / G. Romanidou, T.G. Konstantinidis, O. Koutsogiannis [et al.] // Medical Sciences. - 2018. - Vol. 6, N 4.

211. Study of phosphatidylserine-dependent anti-prothrombin antibody in cerebral infarction / H. Okuma, Y. Kitagawa, T. Ishikawa [et al.] // Internal Medicine. -Tokyo, Japan, 2009. - Vol. 48, N 16. - P. 1351-1355.

212. Subclinical carotid atherosclerosis in a patient with systemic lupus erythematosus / D. Alpert, A. Davis, D. Erkan [et al.] // Nature Clinical Practice. Rheumatology. - 2007. - Vol. 3, N 8. - P. 473-478.

213. Successful treatment of thrombocytopenia in primary antiphospholipid antibody syndrome with the anti-CD20 antibody rituximab-monitoring of antiphospholipid and anti-GP antibodies: a case report / R. Trappe, A. Loew, P. Thuss-Patience [et al.] // Annals of Hematology. - 2006. - Vol. 85, N 2. - P. 134-135.

214. Synergistic thrombotic risk of antibodies against phosphatidylserine and prothrombin and ß-2-glycoprotein I / H. Kim, J.-E. Kim, S.M. Hwang [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis: Official Journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2014. - Vol. 20, N 4. - P. 442-447.

215. Tektonidou, M.G. Risk of End-Stage Renal Disease in Patients With Lupus Nephritis, 1971-2015: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis / M.G. Tektonidou, A. Dasgupta, M.M. Ward // Arthritis & Rheumatology. - 2016. -Vol. 68, N 6. - P. 1432-1441.

216. The 158VV Fcgamma receptor 3A genotype is associated with response to rituximab in rheumatoid arthritis: results of an Italian multicentre study / L. Quartuccio, M. Fabris, E. Pontarini [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. - Vol. 73, N 4. - P. 716-721.

217. The clinical value of testing for antibodies to phosphatidylethanolamine (aPE) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) / M.L. Bertolaccini, V. Murru, S. Sciascia [et al.] // Thrombosis Research. - 2012. - Vol. 130, N 6. -P. 914-918.

218. The contribution of antiphospholipid antibodies to organ damage in systemic lupus erythematosus / M. Taraborelli, L. Leuenberger, M.G. Lazzaroni [et al.] // Lupus. - 2016. - Vol. 25, N 12. - P. 1365-1368.

219. The influence of a polymorphism at position -857 of the tumour necrosis factor alpha gene on clinical response to etanercept therapy in rheumatoid arthritis / C.P. Kang, K. W. Lee, D. H. Yoo [et al.] // Rheumatology. - Oxford, England, 2005. -Vol. 44, N 4. - P. 547-552.

220. The influence of genetic variation in the HLA-DRB1 and LTA-TNF regions on the response to treatment of early rheumatoid arthritis with methotrexate or etanercept / L.A. Criswell, R.F. Lum, K.N. Turner [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2004. - Vol. 50, N 9. - P. 2750-2756.

221. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome / D. Nochy, E. Daugas, D. Droz [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. - 1999. - Vol. 10, N 3. - P. 507-518.

222. The presence of anti-phosphatidylserine/prothrombin antibodies as risk factor for both arterial and venous thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus / J. Nojima, Y. Iwatani, E. Suehisa [et al.] // Haematologica. - 2006. -Vol. 91, N 5. - P. 699-702.

223. The presence of IgG antibodies against beta2-glycoprotein I predicts the risk of thrombosis in patients with the lupus anticoagulant / C. Zoghlami-Rintelen, R. Vormittag, T. Sailer [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. - 2005. -Vol. 3, N 6. - P. 1160-1165.

224. The prevalence, onset, and clinical significance of antiphospholipid antibodies prior to diagnosis of systemic lupus erythematosus / M.T. McClain, M.R. Arbuckle, L.D. Heinlen [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2004. - Vol. 50, N 4. - P. 1226-1232.

225. The Protective Role of HLA-DRB1(*)13 in Autoimmune Diseases [Электронный ресурс] / A. Bettencourt, C. Carvalho, B. Leal [et al.] // Journal of Immunology Research. - 2015. - Vol. 2015. - Article ID 948723. - 6 p. - Режим доступа: https://doi.org/10.1155/2015/948723

226. The relation between HLA-DRB1 alleles and the outcome of therapy in children with idiopathic thrombocytopenic purpura / W.A. El Neanaey, S.S. Barakat,

M.A.R. Ahmed [et al.] // The Egyptian Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 12, N 2. - P. 29-38.

227. The role of clinically significant antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus / M. Taraborelli, M. G. Lazzaroni, N. Martinazzi [et al.] // Reumatismo. - 2016. - Vol. 68, N 3. - P. 137-143.

228. The Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus International Comparison / D.D. Gladman, C.H. Goldsmith, M.B. Urowitz [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2000. - Vol. 27, N 2. - P. 373-376.

229. The worldwide incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus: a systematic review of epidemiological studies / F. Rees, M. Doherty, M.J. Grainge [et al.] // Rheumatology. - Oxford, England, 2017. - Vol. 56, N 11. - P. 1945-1961.

230. Thrombin generation in antiphospholipid syndrome / S. Zuily, K.A. Aissa, A. Membre [et al.] // Lupus. - 2012. - Vol. 21, N 7. - P. 758-760.

231. Thrombinography shows acquired resistance to activated protein C in patients with lupus anticoagulants / V. Regnault, S. Béguin, D. Wahl [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 89, N 2. - P. 208-212.

232. Thrombotic Risk Factors In Primary Antiphospholipid Syndrome: A 5-Year Prospective Study / M. Turiel, P. Sarzi-Puttini, R. Peretti [et al.] // Stroke. -2005. - Vol. 36, N 7. - P. 1490-1494.

233. Thrombotic risk in patients with immune thrombocytopenia and its association with antiphospholipid antibodies / K.-J. Kim, I.-W. Baek, C.-H. Yoon [et al.] // British Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 161, N 5. - P. 706-714.

234. Thrombus formation induced by antibodies to beta2-glycoprotein I is complement dependent and requires a priming factor / F. Fischetti, P. Durigutto, V. Pellis [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106, N 7. - P. 2340-2346.

235. Treatment-induced downregulation of antiphospholipid antibodies: effect of rituximab alone on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome / S. Sciascia, C. Naretto, D. Rossi [et al.] // Lupus. - 2011. - Vol. 20, N 10. - P. 11061108.

236. Treatment-induced downregulation of antiphospholipid antibodies: effect of rituximab alone on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome / S. Sciascia, C. Naretto, D. Rossi [et al.] // Lupus. - 2011. - Vol. 20, N 10. - P. 11061108.

237. Tselios, K. Cardiovascular and Pulmonary Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus / K. Tselios, M.B. Urowitz // Current Rheumatology Reviews. -2017. - Vol. 13, N 3. - P. 206-218.

238. Tsuda, T. Effect of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine and lysophosphatidylcholine on the activated factor X-prothrombin system / T. Tsuda, H. Yoshimura, N. Hamasaki // Blood Coagulation & Fibrinolysis: An International Journal in Haemostasis and Thrombosis. - 2006. - Vol. 17, N 6. - P. 465-469.

239. Ugarte-Gil, M.F. Lupus: the new epidemic / M.F. Ugarte-Gil, L.A. González, G.S. Alarcón // Lupus. - 2019. - Vol. 28, N 9. - P. 1031-1050.

240. Understanding the role of environmental factors in the development of systemic lupus erythematosus / C.G. Parks, A.S.E. Santos, M. Barbhaiya [et al.] // Best Practice & Research. Clinical Rheumatology. - 2017. - Vol. 31, N 3. - P. 306-320.

241. Ünlü, O. The clinical significance of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus / O. Ünlü, S. Zuily, D. Erkan // European Journal of Rheumatology. - 2016. - Vol. 3, N 2. - P. 75-84.

242. Validity of the global anti-phospholipid syndrome score to predict thrombosis: a prospective multicentre cohort study / S. Zuily, B. de Laat, S. Mohamed [et al.] // Rheumatology. - Oxford, 2015. - Vol. 54, N 11. - P. 2071-2075.

243. Valvular heart disease in antiphospholipid syndrome / S. Zuily, O. Huttin, S. Mohamed [et al.] // Current Rheumatology Reports. - 2013. - Vol. 15, N 4. - P. 320.

244. Velayuthaprabhu, S. Evaluation of anticardiolipin antibodies and antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion / S. Velayuthaprabhu, G. Archunan // Indian Journal of Medical Sciences. - 2005. -Vol. 59, N 8. - P. 347-352.

245. Vogt, E. A model for the antiphospholipid antibody syndrome: monoclonal antiphosphatidylserine antibody induces intrauterine growth restriction in mice /

E. Vogt, A.K. Ng, N.S. Rote // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -1996. - Vol. 174, N 2. - P. 700-707.

246. Ward, M.M. Development and testing of a systemic lupus-specific risk adjustment index for in-hospital mortality / M.M. Ward // The Journal of Rheumatology. - 2000. - Vol. 27, N 6. - P. 1408-1413.

247. Zandman-Goddard, G. Autoantibodies Involved in Neuropsychiatric SLE and Antiphospholipid Syndrome / G. Zandman-Goddard, J. Chapman, Y. Shoenfeld // Seminars in arthritis and rheumatism. - 2007. - Vol. 36, N 5. - P. 297-315.

248. Zuily, S. Heart valve involvement in antiphospholipid syndrome: More than you think! / S. Zuily // International Journal of Cardiology. - 2019. - Vol. 284. -P. 96-97.

ПРИЛОЖЕНИЕ А Классификационные критерии СКВ ЕиЪАЕУАСЯ (2019)

Для верификации диагноза необходимо наличие титра АНФ 1:80 (клеточная линия НЕр-2) и >10 баллов, причем минимум 1 критерий должен быть клиническим. В каждом домене суммируется только критерий с максимальным количеством баллов (таблица А.1).

Таблица А.1 - классификационные критерии СКВ ЕиЪАЕУАСЯ (2019)

Клинические домены и критерии Б Клинические домены и критерии Б

Конституциональные симптомы Гематологические нарушения

Лихорадка 2 Лейкопения 3

Поражение кожи Тромбоцитопения 4

Алопеция (нерубцовая) 2 Аутоиммунный гемолиз 4

Изъязвление слизистых 2 Поражение почек

Подострое/дискоидное поражение 4 Протеинурия >0,5 г/сут 4

Острое поражение кожи Люпус-нефрит 1/У класса 8

Артриты Люпус-нефрит Ш/1У класса 10

Синовит > 2

суставов/болезненность > 2 6 Иммунологические домены Б

суставов и утренняя и критерии

скованность>30 мин.

Поражение нервной системы Антитела к фосфолипидам

Делирий 2 аКЛ ДО>40/ анти-р2ГП1 ДО>40/ВА 2

Психоз 3 Компоненты комплемента

Судороги 5 Низкий С3 ИЛИ С4 3

Клинические домены и критерии Б Иммунологические домены и критерии Б

Серозиты Низкий С3 И С4 4

Плевральный/перикардиальный выпот 5 Высокоспецифичные антитела

Острый перикардит 6 Антитела к 2хсп ДНК 6

Анти-Бш антитела 6

Классификационные критерии АФС от 2006, Сидней [125]

Определенный АФС диагностируют в случае выявления хотя бы одного клинического и хотя бы одного лабораторного критерия (таблица Б.1). Таблица Б.1 - классификационные критерии АФС от 2006, Сидней

Тип критериев Характеристика критериев

Клинические • Сосудистый' тромбоз. Один эпизод или более

критерии артериального, венозного тромбоза или тромбоза

мелких сосудов. Тромбоз должен быть подтвержден

инструментальным исследованием или

морфологически, за исключением тромбозов

поверхностных вен. При гистопатологическом

исследовании помимо тромбоза не должно быть

признаков васкулита.

• Патология беременности:

- 1 случай и более внутриутробной гибели

морфологически нормального плода после 10 недель

гестации (нормальные морфологические признаки

плода на УЗИ или при непосредственном обследовании

плода)

или

- 1 случай и более преждевременных родов

морфологически нормального плода до 34 недгестации

из-за преэклампсии или эклампсии, или выраженной

плацентарной недостаточности

или - 3 последовательных случая и более самопроизвольных абортов до 10 недель гестации (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных и хромосомных нарушений)

Лабораторные критерии (в двух или более случаях исследования с промежутком не менее 12 нед.) • аКЛIgG и/или ^М, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах с помощью стандартизованного иммуноферментного метода. • анти-р2-ГП-1 IgG и/или ^М, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах с помощью стандартизованного иммуноферментного метода. • ВА в плазме, определяемый согласно рекомендациям Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/АФА)

Индекс ОАРББ [122]

Для расчета индекса суммируются баллы, соответствующие признаку. Индекс ОАРББ расценивался как высокий при значениях >10 баллов (таблица

В1).

Таблица В.1 - индекс ОАРББ

Показатель Баллы

Гиперлипидемия 3

Артериальная гипертензия 1

аКЛ ДОЯвМ 5

Анти-р2ГП1 ДОЯвМ 4

аФС-ПТ ДОЛеМ 3

ВА 4

Определение клинико-иммунологической активности СКВ по шкале SELENA

SLEDAI [100]

Для расчета индекса суммируются баллы, соответствующие проявлению, имевшему место на момент осмотра или в течение 10 предшествовавших осмотру дней (таблица Г.1).

Таблица Г.1 - Определение клинико-иммунологической активности СКВ по

шкале SELENA SLEDAI

Балл Проявление Определение

8 Эпилептический приступ Недавно возникший (последние 10 дней). Исключить метаболические, инфекционные и лекарственные причины

8 Психоз Нарушение способности выполнять нормальные действия в нормальном режиме вследствие выраженного изменения восприятия действительности, включая включая галлюцинации, бессвязность, значительное снижение ассоциативных способностей, истощение мыслительной деятельности, выраженное алогичное мышление; странное, дезорганизованное или кататоническое поведение. Исключить подобные состояния, вызванные уремией или лекарственными препаратами

Балл Проявление Определение

8 Органические мозговые синдромы Нарушение умственной деятельности с нарушением ориентации, памяти или других интеллектуальных способностей с острым началом и нестойкими клиническими проявлениями, включая затуманенность сознания со сниженной способностью к концентрации и неспособностью сохранять внимание к окружающему, плюс минимум 2 из следующих признаков: нарушение восприятия, бессвязная речь, бессонница или сонливость в дневное время, снижение или повышение психомоторной активности. Исключить метаболические, инфекционные и лекарственные воздействия

8 Зрительные нарушения Изменения в глазу или на сетчатке, включая клеточные тельца, кровоизлияния, серозный экссудат или геморрагии в сосудистой оболочке или неврит зрительного нерва, склерит, эписклерит. Исключить случаи подобных изменений при гипертензии, инфекции и лекарственных воздействиях.

8 Расстройства со стороны черепно-мозговых нервов Впервые возникшая чувствительная или двигательная невропатия черепно-мозговых нервов, включая головокружение, развившееся вследствие СКВ

8 Головная боль Выраженная персистирующая головная боль (может быть мигренозной), не отвечающая на наркотические анальгетики

Балл Проявление Определение

8 Нарушение мозгового кровообращения Впервые возникшее. Исключить таковое вследствие атеросклероза или гипертензии

8 Васкулит Язвы, гангрена, болезненные узелки на пальцах, околоногтевые инфаркты и геморрагии или данные биопсии или ангиограммы, подтверждающие васкулит

4 Артрит Более 2 пораженных суставов с признаками воспаления (болезненность, отек или выпот)

4 Миозит Проксимальная мышечная боль/слабость, ассоциированная с повышенным уровнем креатинфосфокиназы/альдолазы, или данные ЭМГ или биопсии, подтверждающие миозит

4 Цилиндрурия Зернистые или эритроцитарные цилиндры

4 Гематурия >5 эритроцитов в поле зрения. Исключить мочекаменную болезнь, инфекционные и другие причины

4 Протеинурия Острое начало или недавнее появление белка в моче в количестве >0,5 грамм в сутки

4 Пиурия >5 лейкоцитов в поле зрения. Исключить инфекционные причины

2 Высыпания Новые или продолжающиеся высыпания на коже воспалительного характера

2 Алопеция Впервые возникшее или продолжающееся повышенное очаговое или диффузное выпадение волос вследствие активности СКВ

Балл Проявление Определение

2 Язвы слизистых оболочек Впервые возникшее или продолжающееся изъязвление слизистых оболочек рта и носа вследствие активности СКВ

2 Плеврит Боль в грудной клетке с шумом трения плевры, или выпотом, или утолщение плевры вследствие СКВ

2 Перикардит Перикардиальная боль с одним из следующих признаков: шум трения перикарда, электрокардиографическое подтверждение перикардита

2 Низкий уровень комплемента Снижение СН50, С3 или С4 ниже границы нормы тестирующей лаборатории

2 Повышение уровня антител к ДНК >25% связывания по методу Farr или превышение нормальных значений тестирующей лаборатории

1 Лихорадка >38 °С. Исключить инфекционные причины

1 Тромбоцито-пения <100 000 клеток /мм3

1 Лейкопения -5 <3000 клеток /мм . Исключить лекарственные причины

Определение индекса повреждения БЫСС/АСЯ [228]

Для расчета индекса суммируются баллы, соответствующие проявлению, имевшему место в течение не менее 6 месяцев (таблица Д.1). Таблица Д.1 - Определение индекса повреждения БЫСС/АСЯ БТ

Признак Баллы

Орган зрения (каждый глаз) при клинической оценке

Любая катаракта 1

Изменения сетчатки или атрофия зрительного нерва 1

Нервная система

Когнитивные нарушения (снижение памяти, трудности со счетом, плохая концентрация, трудности в разговорной речи или письме, нарушенный уровень исполнения) или большие психозы 1

Судорожные припадки, требующие лечения более 6 мес. 1

Инсульты когда-либо (счет 2 балла, если >1) 1 2

Черепно-мозговая или периферическая невропатия (исключая зрительную) 1

Поперечный миелит 1

Почки

Клубочковая фильтрация < 50 мл/мин 1

Протеинурия >3,5 г/24 часа 1

Конечная стадия почечного заболевания (независимо от диализа или трансплантации) 3

Эритроциты в моче 5 или более или цилиндры в моче 5 или более 1

Легкие

Признак Баллы

Легочная гипертензия (выбухание правого желудочка или звонкий II тон) 1

Легочный фиброз (физикально и рентгенологически) 1

Сморщенное легкое (рентгенологически) 1

Плевральный фиброз (рентгенологически) 1

Инфаркт легкого (рентгенологически) 1

Сердечно-сосудистая система

Стенокардия или аорто-коронарное шунтирование 1

Инфаркт миокарда когда-либо (счет 2 балла, если >1) 1 2

Кардиомиопатия (дисфункция желудочков) 1

Поражение клапанов (диастолический или систолический шум >3/6) 1

Перикардит в течение 6 мес. (или перикардэктомия) 1

Периферические сосуды

Перемежающаяся хромота в течение 6 мес. 1

Небольшая потеря ткани («подушечка» пальца) 1

Значительная потеря ткани когда-либо (потеря пальца или конечности) (счет 2, если более чем в одном месте) 1 2

Венозный тромбоз с отеком, изъязвлением или венозным стазом 1

Желудочно-кишечный тракт

Инфаркт, резекция кишечника (ниже 12-перстной кишки), селезенки, печени или желчного пузыря, когда-либо по любым причинам (счет 2, если более чем в одном месте) 1 2

Мезентериальная недостаточность 1

Хронический перитонит 1

Признак Баллы

Стриктуры или хирургические операции на верхней части ЖКТ 1

Костно-мышечная система

Мышечная атрофия или слабость 1

Деформирующий или эрозивный артрит (включая вправимые деформации, исключая аваскулярные некрозы) 1

Остеопороз с переломами или коллапсом позвонков (исключая аваскулярный некроз) 1