Нарушение роста у больных ювенильного артритами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Шаповаленко, Анна Николаевна

• Шаповаленко, Анна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шаповаленко, Анна Николаевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Физиология роста в различные возрастные периоды.

1.2 Роль соматотропного гормона в процессе роста.

1.3 Причины нарушения роста при ЮА и пути его коррекции.

1.4 Локальное нарушение роста.

1.5 Возможность применения рекомбинантного гормона роста для коррекции низкорослости у больных с ЮА

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинико-демографическая характеристика включенных в исследования больных.

2.2 Оценка физиологической зрелости ребенка.

2.3. Оценка функции рост-регулирующей системы.

2.4 Оценка состояния костной ткани.

2.5 Терапия рекомбинантным гормоном роста.

2.6 Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

3.1.Анализ клинико-анамнестических данных в сравниваемых группах.

3.1.1.Общая клиническая характеристика больных в сравниваемых группах.

3.1.2 Активность заболевания у больных с различными вариантами ЮА в обследованных группах.

3.1.3 Сопутствующая патология у больных в обследованных группах.

3.1.4 Характеристика проводимой ГК терапии в обследованных группах.

3.1.5 Использование мегадоз ГК в виде пульс терапии в группах.

3.1.6.Базисная противовоспалительная терапия.

3.2 Оценка показателей роста детей в обследованных группах.

3.2.1 Оценка SDS роста в обследованных группах.

3.2.2. Оценка SDS скорости роста в обследованных группах.

3.2.3. Анализ влияния активности заболевания и СОЭ на показатели роста и скорости роста в группах.

3.2.4. Анализ влияния наследственных факторов на показатели роста детей в обследованных группах.

3.3 Оценка полового развития и костного возраста в обследованных группах.83 3.3.1. Костный возраст в обследованных группах.

3.3.2 Концентрация ИРФ 1 в сыворотке крови в обследованных группах.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И

ПЕРЕНОСИМОСТИ РЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНА РОСТА.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ БПВС- базисные противовоспалительные средства ГР - гормон роста ГК - глюкокортикоиды ИМТ - индекс массы тела ИРФ - инсулин подобный ростовой фактор ИЛ6 - интерлейкин 6 ГК - глюкокортикоиды МТ - метотрексат

МПКТ - минеральная плотность костной ткани МП - метипред

НПВП - нестероидные противовоспалительные средства

Р-ГР - рекомбинантный гормон роста

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СТГ - соматотропный гормон

ФН - функциональная недостточность

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЮА - ювенильный артрит

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

ЮХА - ювенильный хронический артрит

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит

ЮАС - ювенильный анкилозирующий спондилоартрит

ACR — Американская коллегия ревматологов

EULAR - Европейская Антиревматическая Лига

SDS - Standart Deviation Score

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушение роста у больных ювенильного артритами»

Актуальность исследования

Ювенильные артриты (ЮА) наряду с другими ревматологическими заболеваниями относятся к тяжелой, потенциально инвалидизирующей соматической патологии детского возраста, имеющей высокую медико-социальную значимость. В группу ЮА согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ10) входят ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный хронический артрит (ЮХА) с их клиническими вариантами (системный, олигоартикулярный, полиартикулярный) и ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС).

Одним из факторов, определяющих прогноз ювенильных артритов и возможности социальной адаптации пациентов, является их физическое развитие. Нарушение роста - серьезная проблема, свойственная ювенильному началу многих хронических наиболее тяжелых соматических заболеваний детского возраста, в том числе ЮА, решению которой в последние годы стало уделяться много внимания и педиатрами - ревматологами, и врачами других специальностей.

Серьезные функциональные нарушения, приводящие к потере трудоспособности, развиваются у 10-20% пациентов [12]. В современных подходах к лечению ЮА достигнуты безусловные успехи, учтены многие звенья патогенеза, что позволяет контролировать течение заболевания, а также минимизировать и предупредить развитие различных ортопедических осложнений, с помощью консервативной реабилитации и реконструктивной ревмоортопедии.

Согласно данным литературы, нарушение роста является одной из наиболее часто встречающихся проблем у детей с ЮА [100].

Начало заболевания в детском возрасте может привести в дальнейшем к торможению и постоянному отставанию в росте, который является одним из важнейших параметров физического здоровья, функционального статуса и качества жизни ребенка. Низкий рост оказывает значительное влияние на психологический статус детей, и нередко приводит к их дезадаптации в социуме, особенно в подростковом возрасте [69]: возникает неуверенность в себе, замкнутость, трудности общения со сверстниками, зависимость от родителей, а иногда развивается агрессивность, отказ от проведения необходимого лечения [9]. Причины нарушения роста при ЮА многообразны и зависят от комплекса факторов, связанных и с патогенетическими механизмами заболевания, и с его фармакотерапией. Несомненно влияние на рост и физическое развитие ребенка конституционально-генетических факторов, которые не всегда учитывают при анализе причин низкорослости у детей с хронической соматической патологией, в том числе ЮА.

Несмотря на то, что нарушение физического развития у детей с ЮА является хорошо известной проблемой, до настоящего времени нет систематизированных данных о том, в какой степени на нарушение физического развития влияют патогенетические механизмы заболевания и его клинико-иммунологический вариант, возраст начала болезни, активность патологического процесса. Нет ясности в том, какие механизмы: системные или локальные трофические нарушения костно-хрящевых структур, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, - превалируют в патогенезе низкорослости.

Иммунопатологические механизмы, лежащие в основе воспаления при ЮА, находятся в тесном взаимодействии с рост - регулирующей системой организма ребенка. Имеются данные о непосредственном влиянии интрлейкина-6 (ИЛ-6), являющегося одним из ведущих провоспалительных цитокинов при ЮА, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Установлено, что в числе главных причин в патогенезе задержки роста находятся ГК - препараты [76,77]. Известно, что по влиянию на обменные процессы в организме ГК являются антагонистами гормона роста. Они оказывают двойной эффект на соматотропную функцию гипофиза: кратковременный быстрый потенцирующий и отсроченный длительный ингибирующий. Вместе с тем немногочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что прием низких доз ГК у некоторых больных может вызвать усиление роста вследствие подавления воспалительной активности заболевания [40,41]. Некоторые отечественные авторы приводят убедительные аргументы, в пользу того, что прием низких поддерживающих доз ГК практически не оказывает влияния на рост ребенка [13]. Напротив, другими авторами, анализировавшими особенности роста у больных, длительно страдающих ЮА, получающих и не получающих ГК, установлено, что длительный прием даже низких доз ГК оказывает негативное влияние на рост ребенка, вызывая его замедление или полную остановку [101].

Поиск путей коррекции и профилактики нарушения роста у больных ЮА является одним из перспективных направлений педиатрической ревматологии, разрабатываемых в последние годы [28,29,30,36,37]. Необходимость полноценной реабилитации и социальной адаптации больных с ЮА обусловливает значительный интерес к изучению возможностей применения у них рекомбинантного гормона роста (р-ГР). Лишь в последние годы, благодаря созданию биосинтетических аналогов соматотропного гормона (СТГ) р-ГР, стал накапливаться опыт рост - стимулирующей терапии при различных вариантах низкорослости [22]. В нашей стране также предприняты попытки применения р-ГР у детей с СЗСТ [102]. В ряде зарубежных исследований приводились данные об успешном применении р-ГР у пациентов с ЮА, однако они немногочисленны и выполнены на небольших выборках больных [19,24,18,58,74]. На сегодняшний день можно констатировать, что ни патогенетические механизмы, ни вопросы прогнозирования, ни методы восстановления роста у детей страдающих ЮА до сих пор окончательно не определены. Нет четких показаний и противопоказаний к применению р-ГР у детей с ЮА, так же как и нет аргументированного, окончательного представления об эффективности и безопасности такого лечения и его влиянии на конечный рост детей с ЮА [36,37].

Возможность использования этих препаратов при задержке роста у детей с ЮА, остаётся достаточно дискуссионным вопросом, поскольку СТГ, не только стимулирует линейный рост, но и обладает различными метаболическими и иммуномодулирующими свойствами. Потенциальный провоспалительный эффект СТГ обусловливает высокую вероятность обострения основного заболевания. Кроме того, СТГ по своему механизму действия стимулирует не только остеосинтез, но и костную резорбцию, что создает опасность усиления деструктивных процессов в суставах. Основное позитивное свойство СТГ - стимулирующее влияние на белковый обмен, может выступать в качестве дополнительного фактора риска такого тяжелого осложнения ЮА, как развитие амилоидоза, а также создавать потенциальную опасность неоплазий [17].

Таким образом, исследования механизмов нарушения роста, факторов, усугубляющих его у детей страдающих ЮА, вопросы лечения и профилактики до настоящего времени остаются одной из нерешенных проблем.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность дальнейшего изучения механизмов низкорослости у больных ЮА и способов ее коррекции.

Цель работы.

Изучить особенности физического развития и возможные механизмы нарушения роста у больных ювенильными артритами (ЮА), разработать подходы к профилактике и коррекции низкорослости.

Задачи исследования.

1. Дать оценку физического и полового развития больных ЮА.

2. Представить общую характеристику состояния костной системы больных ЮА, с оценкой костного возраста, минеральной плотности костной ткани, рентгено - анатомической стадии артрита.

3. Изучить роль различных факторов, способствующих нарушению общего и локального роста у больных ЮА: особенностей физического развития ребенка до начала болезни, клинического варианта, активности заболевания, характера антиревматической терапии.

4. Оценить состояние рост-регулирющей системы по данным периферического звена (инсулинподобный ростовой фактор 1 - ИРФ1) и соматотропной функции гипофиза у детей с ЮА, имеющих признаки задержки физического развития.

5. Изучить в открытом клиническом исследовании эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста у больных ЮА, имеющих задержку физического развития; определить показания и противопоказания к его назначению при ЮА.

Научная новизна

Впервые в отечественной педиатрической ревматологии на основании углубленного анализа клинико - анамнестических данных сплошной выборки пациентов находившихся на стационарном лечении в 2004-2007гг., дана комплексная оценка физического развития детей с различными вариантами ЮА, проанализированы и систематизированы факторы, предрасполагающие к нарушению роста, определены подходы к предупреждению и коррекции низкорослости у больных ЮА. Установлено, что прогностическими маркерами низкорослости являются: персистирующая активность заболевания, длительная терапия ГК, начатая в дошкольном возрасте, клинический вариант заболевания (системный и полиартикулярный варианты ЮА), семейная предрасположенность к низкорослости, низкие показатели роста ребенка до начала болезни. Доказано, что нарушение роста у детей с ЮА не связано с нарушением соматотропной функции гипофиза, и предположительно может объясняться «вторичной» недостаточностью СТГ на уровне периферического (рецепторного) звена рост-регулирующей системы. Приоритетным для отечественной медицины является опыт применения у 15 больных ЮА р-ГР, показавший высокую эффективность и хорошую переносимость.

Практическая значимость Выявлены прогностические маркеры нарушения роста у детей, страдающих ЮА, основными из которых являются: возраст начала заболевания (периоды наименее интенсивного физиологического роста) - возраст 3-6 лет, 911 лет, низкие темпы роста ребенка до начала заболевания, указания в семейном анамнезе на низкорослость, терапия ГК вне зависимости от дозы. Возможность прогнозирования риска развития низкорослости у больных ЮА позволяет осуществить коррекцию лечения путем раннего назначения патогенетической базисной терапии, ограничения в применении ГК и использования р-ГР.

Результаты применения р-ГР показали возможность его успешного использования у детей с ЮА для коррекции низкорослости, позволяющее достигнуть существенного увеличения темпов роста без серьезных побочных эффектов. Потенциальный риск обострения ЮА на фоне терапии р-ГР требует проведения адекватной антиревматической терапии. Учитывая ограниченные возрастные рамки для применения р-ГР, назначению рост-стимулирующей терапии должно предшествовать достижение стабилизации заболевания (ремиссия — необязательно) без стремления к минимизации дозы ГК. Ограничивать применение р-ГР могут такие факторы, как высокая активность заболевания, асептические некрозы головок бедренных костей, относительно высокая доза ГК (больше 0,3 мг/кг).

Апробация работы Основные положения диссертации докладывались на XIII и XIV Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007 гг.), на X и XI Конгрессах педиатров (Москва, 2006, 2007 гг.), на 3-й Северо - Западной конференции ревматологов в г. Петрозаводске (2006 г), Европейском ревматологическом конгрессе EULAR (Амстердам, 2006 г.), на заседании кардиоревматологической секции Московского городского общества детских врачей (Москва 2007г), региональных научно-практических конференциях врачей в г. Иваново (2006, 2007 гг.), г. Воронеж (2006). Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании Ученого Совета в ГУ Институте ревматологии Российской Академии Медицинских наук 19.06.2007г

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ (1 журнальная статья и 5 тезисов в отечественных изданиях, 1 тезисы в зарубежной печати).

Сведения о внедрении в практику

Результаты работы были внедрены в практику детского отделения ГУ Института ревматологии РАМН. Используются при подготовке лекций для слушателей курса детской ревматологии факультета последипломного образования педиатров ММА им. Сеченова, на кафедрах ревматологии ММА им. Сеченова и РМАПО.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, двух глав с результатами собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указания литературы, включающего 18 отечественных и 87 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 7 рисунками, 4 выписками из истории болезни.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Шаповаленко, Анна Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Анализ показателей физического развития у 170 больных ЮА выявил нарушение роста у 40% детей, из них у 17% - значительно меньше -4 SDS роста; а у 23% - умеренное (SDS роста от -2 до -4 SDS).

2. Развитие низкорослости у больных ЮА ассоциировалось с нозологической принадлежностью и клиническим вариантом ЮА и наблюдалось преимущественно при ювенильном ревматоидном артрите по сравнению с ювенильным хроническим артритом (89,6% против 10,4%; р<0,001), и системном варианте ЮА (43.3% в группе с задержкой физического развития против 13,4% р<0,001).

3. Нарушение роста развивалось в прямой зависимости от длительности болезни (р<0,05); его активности (корреляция с уровнем СОЭ (г=-0,27 р<0,001), числом обострений в год и числом «активных» суставов р<0,001); III-IV рентгенологической стадией (р<0,05); высокой частотой асептических некрозов костей (р<0,001); значительной степенью функциональной недостаточности (р<0,001).

4. Среди преморбидных факторов, способствующих задержке физического развития больных ЮА, наибольшее значение имели: ранний возраст начала заболевания (р=0,01), низкие темпы роста ребенка до начала болезни, низкие показатели SDS роста отца (SDS роста отца -0,49±0,13 у детей с нарушением роста против 0,17±0,41 в группе с нормальным физическим развитием); иизкорослость у родственников разной степени родства (19,4% против 1,7%; р=0,01, соответственно).

5. Низкорослость у пациентов ювенильными артритами ассоциировалась с задержкой полового развития (55,2% по сравнению с 20,4% в группе детей с нормальным физическим развитием; р<0,0001), с отставанием костного возраста от паспортного (61,2% против 20,3% соответственно; р<0,0001), и с более низкими показателями минеральной плотности кости (г=0,49; р<0,01).

6. Терапия глюкокортикоидами вне зависимости от дозы (в пределах диапазона доз, применяемых при ЮА) и ее длительность ассоциировались с развитием низкорослости. Базисные противовоспалительные препараты (метотрексат) не оказывали негативного влияния на физическое развитие больных ЮА.

7. Развитие низкорослости у детей с ЮА не было связано с нарушением соматотропной функции гипофиза и периферического звена рост-регулирующей системы. Снижение концентрации ИРФ 1 имело место только у единичных больных ЮА, имеющих значительную задержку физического развития.

8. Эффективным и безопасным способом коррекции нарушений роста у больных ЮА, имеющих значительную задержку физического развития (3,87 SDS роста), является применение рекомбинантного гормона роста в дозах 0,05-0,07 мг/кг, способствующее увеличению роста в среднем на 3,1 см за 3 месяца (минимально - 4 см/год, максимально - 12,5см/год). Антагонистическая взаимосвязь гормона роста и глюкокортикоидов проявлялась в уменьшении симптомов экзогенного гиперкортицизма (у 100% больных), а также увеличении частоты рецидивов периферического артрита (у 40% больных) с яркими системными проявлениями у одной больной (6,7%).

Практические рекомендации

В терапии ЮА, особенно при назначении глюкокортикоидов, следует учитывать факторы риска нарушений роста у детей, включающие:

• Раннее начало заболевания

• Системный вариант ЮА и высокая активность заболевания в дебюте

• раннее назначение высоких доз ГК терапии.

• Высокая неконтролируемая активность ЮА в течение болезни с частыми обострениями, персистирующими повышенными показателями СОЭ, прогрессирующим характером артрита.

• Длительность глюкокортикоидной терапии

• Отставание в половом развитии.

• Преморбидные факторы риска: 1) низкий рост ребенка (ниже 50 перцентили) и низкая скорость роста (менее -0,5 SDS) до начала заболевания; 2) низкорослость у родственников; 3) низкие показатели роста отца.

2. Применение рекомбинантного гормона роста в дозах 0,05-0,07 мг/кг подкожно ежедневно в 21 час, эффективно в отношении коррекции нарушений роста у детей, не достигших половой зрелости,

3. У больных ЮА, имеющих задержку физического развития, отсутствие соматотропной недостаточности, в т.ч. нормальный уровень инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ1) в сыворотке крови, не является противопоказанием к назначению рекомбинантного гормона роста.

4. Мониторирование безопасности применения рекомбинантного гормона роста у больных ЮА должно включать контроль уровеня глюкозы, ИРФ1 в сыворотке крови, а также клинико-лабораторных показателей активности ЮА.

5. Учитывая ограниченные возрастные рамки для применения рекомбинантного гормона роста и зависимость задержки физического развития от степени активности ЮА назначению рост-стимулирующей терапии должны предшествовать стабильный характер заболевания (ремиссия — не обязательно) без стремления к минимизации дозы глюкокортикоидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шаповаленко, Анна Николаевна, 2008 год

1. Анселл Б.Н. Ревматические болезни у детей. М.,1983. с. 65-9.

2. Баранов А.А., Баженова JI.K. Детская ревматология. Руководство для врачей. М., 2002. с. 10-6.

3. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М.2003 с.78-91.

4. Вильям М. Кеттайл, Рональд А. Арки. Патофизиология эндокринной системы. М.2001. с.25-31.

5. Воронович Н.Н., Зайчик A.M., Юрьев В.В. Состояние глюкокортикоидной функции надпочечников у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом // Ревматология. 1991. - №4. - с.9-11.

6. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. М.1998., с.122-36.

7. Дедов И.И., Семичева Т.Н., Петеркова В.А. Половое развитие детей: Норма и патология. М.2002. с.48-61

8. Исаев Д.Н. Психодиагностическая медицина детского возраста // СПб. -«Специальная литература». 1996. - с.48-54.

9. Кузьмина Н.Н., Шайков А.В. Ювенильный ревматоидный артрит: терминологические и классификационные аспекты. Научно-практич. Ревматол., 2000, 1, 35-41. (9)

10. Ю.Кузьмина Н.Н., Никишина И.П., Салугина С.О. Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов. РМЖ, Том 11 № 7, 2003.

11. Муравьева Н.В. Глюкокортикоиды в комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита: Автореф. дис. к-да мед. наук. Москва. - 2003. - 22 с.

12. Насонов Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология. М.2005.

13. М.Садофьева В.И. Нормальная рентгено анатомия костно-суставнойсистемы детей. М.,1990. с.82-5.

14. Самсыгина Г.А., Щербакова М.Ю. Практическое руководство по детским болезням. Том III. Кардиология и ревматология детского возраста.

15. Тюльпаков А.Н. Этиология, патогенез и лечение приобретенной соматотропной недостаточности у детей // Современные концепции клинической эндокринологии (Материалы 2-го Московского съезда эндокринологов). М. - 1999. - с. 161-165.

16. Allen D.B., Julius J.R., Breen T.J., Attie K.M. Treatment of glucocorticoid-induced growth hormone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - v.83. - n. 3. -p.2824-2829.

17. A1-Mutair A., Bahabri S., Al-Mayouf S., Al-Ashwal A. Efficacy of recombinant human growth hormone in children with juvenile rheumatoidarthritis and growth failure. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 Jul-Aug; 13(7):899-905.

18. Aitman T.J., Palmer R.G., Loftus J., Ansell B.M., Royston J.P., Teale J.D., Clayton R.N. Serum IGF-I levels and growth failure in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1989 Sep-Oct;7(5):557-61 Clinical Research Centre, Harrow, Middlesex, U.K.

19. Avioli L.V. Glucocorticoid effects on statural growth. Br J Rheumatol. 1993 May;32 Suppl 2:27-30. Division of Endocrinology, Jewish Hospital of St Louis, MO 63110.

20. Bechtold S., Ripperger P., Muhlbayer D, Truckenbrodt H., Hafner R., Butenandt O., Schwarz H.P. GH therapy in juvenile chronic arthritis: results ofa two-year controlled study on growth and bone. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Dec;86(12):5737-44.

21. Bechtold S., Ripperger P., Bonfig W., Schmidt H., Bitterling H., Hafiier R., Schwarz HP. Bone mass development and bone metabolism in juvenile idiopathic arthritis: treatment with growth hormone for 4 years. J Rheumatol. 2004 Jul;31(7): 1407-12.

22. Butenandt O. Rheumatoid arthritis and growth retardation in children: treatment with human growth hormone. Eur J Pediatr. 1979 Jan 18;130(1):15-28.

23. Butenandt О. Growth hormone therapy in childhood. Growth hormone therapy in small children without growth hormone deficiency. Fortschr Med. 1996 Jun 10;114(16):201-4.

24. Butenandt O. Growth hormone therapy in children with no growth hormone deficiency // Fortschr. Med. 1996 - v. 114. - n. 1 - p.23-26.

25. Chikanza I.C., Neuroendocrine immune features of pediatric inflammatory rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci. 1999 Jun 22;876:71-80; discussion 802.

26. Chaud D.M., Hil rio M.O., Yanaguibashi G., Amancio O.M., Dietetic and anthropometric assessment in juvenile rheumatoid arthritis patients. Rev Assoc Med Bras. 2003 Apr-Jun;49(2):181-4. Epub 2003 Jul 22.

27. Rhumatologie Pediatrique, hopital Necker-Enfants-Malades, 149, rue de Sevres, 75743 Paris cedex 15, France.

28. Egla Rabinovich C. Bone Mineral Status in Juvenile Rheumatoid Arthritis. J.Rheumatol 2000;27:Suppl 58:34-37.

29. Fantini F., Taccetti G., Trapani S., Tafi L., Volpi M. Growth retardation in juvenile chronic arthritis patients treated with steroids. Clin Exp Rheumatol. 1991 Jan-Feb;9 Suppl 6:37-40.

30. Garcia-Consuegra Molina J., Merino Munoz R., Lama More R., Coya Vina J.5 Gracia Bouthelier R. Growth in children with juvenile idiopathic arthritis.Article in Spanish] An Pediatr (Bare). 2003 Jun;58(6):529-37

31. Haugen M.A., Lien G., Flato В., Kvammen J.A., Vinje O., Sorskaar D., Forre O. Minor impact of juvenile arthritis on nutritional status in young adult patients. Arthritis Rheum. 2002 Dec 15;47(6):623-9.

32. Hyams J.S., Carey D.E. Corticosteroids and growth. J Pediatr. 1988 Aug;l 13(2):249-54.

33. Horm Res. 2001;56 Suppl 1:13-8. Growth hormone therapy in the glucocorticosteroid-dependent child: metabolic and linear growth effects

34. Jara P., Diaz M.C., Hierro L., de la Vega A., Camarena C., Frauca E., Lama R., Lopez Santamaria M., Vazquez J., Murcia J., Gamez M. Growth and height in children after liver transplantation. Transpl Int. 1996;9 Suppl l:S160-3,

35. Kenneth N., Schikler P. Growth hormone therapy in juvenile arthritis: importance of classification, The Journal of Pediatrics, Volume 145, Issue 3, September 2004, Pages 423-424

36. Kotaniemi A. Growth retardation and bone loss as determinants of axial osteopenia in juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol. 1997;26(1): 14-8.

37. Liem J.J., Rosenberg A.M. Growth patterns in juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2003 Sep-Oct;21(5):663-8.

38. Lenko H.L., Hakulinen A., Kaar M.L., Maenpaa J., Makela A.L., Sipila I. Effect of conventional dose growth hormone therapy for two years on height velocity and height prognosis in girls with Turner syndrome. Horm Res. 1993;39 Suppl 2:3-6.

39. Lofthouse C.M., Azad F., Baildam E.M. and Akobeng A.K. Measuring the nutritional status of children with juvenile idiopathic arthritis using the bioelectrical impedance method. Rheumatology (Oxford). 2002 0ct;41(10): 1172-7.

40. Mauras N. Growth hormone therapy in the glucocorticosteroid-dependent child: metabolic and linear growth effects. Horm Res. 2001 ;56 Suppl 1:13-8.

41. Morris H.G., Jorgensen J.R., Jenkins S.A. Plasma growth hormone concentration in corticosteroid-treated children. J Clin Invest. 1968 Mar;47(3):427-35.

42. Mosier H.D. Jr, Smith F.G. Jr, Schultz M.A. Failure of catch-up growth after Cushing's syndrome in childhood. Am J Dis Child. 1972 Aug; 124(2):251-3.

43. Murray K.J., Lovell D.J., Advanced therapy for juvenile arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002 Jul; 16(3):361-78.

44. McMurray R.W., Allen S.H., Pepmueller P.H., Keisler D., Cassidy J.T. Elevated serum prolactin levels in children with juvenile rheumatoid arthritis and antinuclear antibody seropositivity. J Rheumatol. 1995 Aug;22(8):1577-80.

45. Nakagawa K., Ishizuka Т., Obara Т., Matsubara M., Akikawa K. Dichotomic action of glucocorticoids on growth hormone secretion. Acta Endocrinol (Copenh). 1987 Oct; 116(2): 165-71.

46. Nakagawa K., Obara Т., Matsubara M., Kubo M. Effect of dexamethasone on the release of pituitary hormones in monolayer cultures of rat pituitary cells. Endocrinol Jpn. 1985 Feb;32(l):61-4.

47. Neeck G., Michels H. Endocrine aspects of paediatric rheumatic diseases. Baillieres Clin Rheumatol. 1996 May;10(2):349-63.

48. Olbricht Т., Benker G. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis, prevention and treatment, with special regard to the rheumatic diseases. J Intern Med. 1993 Sep;234(3):237-44.

49. Picco P., Gattorno M, Sormani MP, Vignola S, Buoncompagni A, Battilana N, Pistoia V, Ravazzolo R. Involvement of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in children with oligoarticular-onset idiopathic arthritis. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;966:369-72.

50. Prieur A.M. L' arthrite (chronique) juvenile n'est I'arthrite rhumatoide juvenile. Rev. Rhum., 1996, 63 (1), 1-5. (98)

51. Prieur A.M., Chedeville G. Prognostic factors in juvenile idiopathic arthritis.Curr Rheumatol Rep. 2001 Oct;3(5):371-8.

52. Prader F.P.,Miell J.P., Corder R., Gaillard R.C. Dexamethasone treatment in man induces changes in 24-hour growth hormone (GH) secretion profil without altering total GH released // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - v.73 - n.5. -p. 1991-1196.

53. Rosenzweig S.D., Russo R.A., Gallego M., Zelazko M. Juvenile rheumatoid arthritis-like polyarthritis in Nijmegen breakage syndrome. J Rheumatol. 2001 Nov;28(l l):2548-50.

54. Rooney M., Davies U.M., Reeve J., Preece M., Ansell B.M., Woo P.M. Bone mineral content and bone mineral metabolism: changes after growth hormone treatment in juvenile chronic arthritis. J Rheumatol. 2000 Apr;27(4): 1073-81.

55. Reeve J., Loftus J., Hesp R, Ansell B.M., Wright D.J., Woo P.M. Biochemical prediction of changes in spinal bone mass in juvenile chronic (or rheumatoid) arthritis treated with glucocorticoids. J Rheumatol. 1993 Jul;20(7):l 189-95.

56. Simon D., Touati G., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P. Growth hormone treatment of short stature and metabolic dysfunction in juvenile chronic arthritis. Acta Paediatr Suppl. 1999 Feb;88(428): 100-5.

57. Simon D., Fernando C., Czernichow P., Prieur A.M. Linear growth and final height in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with longterm glucocorticoids. J Rheumatol. 2002 Jun;29(6): 1296-300.

58. Simon D., Prieur A., Czernichow P. Treatment of juvenile rheumatoid arthritis with growth hormone. Horm Res. 2000;53 Suppl 1:82-6.

59. Simon D., Lucidarme N., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P. Treatment of growth failure in juvenile chronic arthritis. Horm Res. 2002;58 Suppl 1:28-32.

60. Simon D., Lucidarme N., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P. Effects on growth and body composition of growth hormone treatment in children with juvenile idiopathic arthritis requiring steroid therapy. J Rheumatol. 2003 Nov;30(l l):2492-9.

61. Saha M.T., Verronen P., Laippala P., Lenko H.L. Growth of prepubertal children with juvenile chronic arthritis. Acta Paediatr. 1999 Jul;88(7):724-8.

62. Saha M.T., Ruuska Т., Laippala P., Lenko H.L. Growth of prepubertal children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998 Mar;26(3):310-4.

63. Schneider R., Laxer R.M. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis.

64. Strickland A.L., Underwood L.E., Voina S.J., French F.S., Van Wyk J.J. Growth retardation in Cushing's syndrome. Am J Dis Child. 1972 Mar; 123(3):207-13.

65. Tsatsoulis A., Siamopoulou A., Petsoukis C., Challa A., Bairaktari E., Seferiadis K. Study of growth hormone secretion and action in growth-retarded children with juvenile chronic arthritis (JCA). Growth Horm IGF Res. 1999 Apr;9(2): 143-9.

66. Truckenbrodt H., Hafner R. General and local growth disorders in chronic arthritis in childhood. Schweiz Med Wochenschr. 1991 Apr 27;121(17):608-20.

67. TsatsouIis A., Siamopoulou A., Petsoukis C., Challa A., Bairaktari E., Seferiadis K. Study of growth hormone secretion and action in growth-retarded children with juvenile chronic arthritis (JCA). Growth Horm IGF Res. 1999 Apr;9(2): 143-9

68. Woo P.M. Growth retardation and osteoporosis in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1994 Sep-Oct;12 Suppl 10:p87-90.

69. Zerin J.M., Rockwell D.T., Garn S.M., Schlesinger A.E., Sullivan D.B. Carpometacarpal growth disturbance and the assessment of carpal narrowing in children with juvenile rheumatoid arthritis. Invest Radiol. 1991 Aug;26(8):727-33.

70. Wang S J., Yang Y.H., Lin Y.T., Yang C.M., Chiang BL. Attained adult height in juvenile rheumatoid arthritis with or without corticosteroid treatment. Clin Rheumatol. 2002.Sep;21(5):363-8.

71. Zulian F., Schumacher H.R, Calore A., Goldsmith D.P., Athreya B.H. Juvenile arthritis in Turner's syndrome: a multicenter study. Clin Exp Rheumatol. 1998 Jul-Aug; 16(4):489-94.

72. Varonos S., Ansell B.M, Reeve J. Vertebral collapse in juvenile chronic arthritis: its relationship with glucocorticoid therapy. Calcif Tissue Int. 1987 Aug;41(2):75-8.

73. Zak M., Pedersen F.K. Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study // Rheumatology (Oxford). 2000. - v.39. - n.2. - p.198-204.

74. Zak M., Muller J., Karup Pedersen F. Final height, armspan, subischial leg length and body proportions in juvenile chronic arthritis. A long-term follow-up study // Horm. Res. 1999. - v.52. - n.2. - p.80-85.

75. Wood P.H.N. Special meeting on: Nomenclature and classification of arthritis in children. In: The care of Rheumatic Children (ed E. Munthe) EULAR Publishers, Basel, 1978. 47. (147) c.43-44.ff)^

76. Алексеева Е.И., Шахбазян И. Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. М. 2002. с. 45-47.

77. Шарова А.А. Нарушение роста у детей с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне глюкокортикоидной терапии: Автореф. дис. . к-да мед. Наук.- Москва. 2001 - 25 с.

78. Vimpani G. Vimpani A. et al. Prevalence growth hormone deficiency. Brit. Med J, 1977, 2: 427-430.

79. Bjork S, Jonsson B, et al. Quality of life of adults with growth hormone deficiency: a controlled study. Act Pead Scand, 1989, Suppi. 356: 55-59.