Роль эффекторных цитотоксических лимфоцитов в иммунопатогенезе различных вариантов течения ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Хасанов, Умар Владимирович

• Хасанов, Умар Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хасанов, Умар Владимирович

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (обзор литературы).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЛИМФОЦИТОВ БОЛЬНЫХ СЕРОНЕГАТИВНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ.

3.1. Характеристика цитотоксического звена иммунной системы при средней и высокой степени активности суставной формы РА.

3.2. Характеристика цитотоксического звена иммунной системы при медленно и быстро прогрессирующем варианте, суставной формы РА.

3.3. Характеристика цитотоксического звена иммунной системы в зависимости от длительности заболевания.

ГЛАВА 4. ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЛИМФОЦИТОВ БОЛЬНЫХ СЕРОПОЗИТИВНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ.

4.1. Характеристика цитотоксического звена иммунной системы при средней и высокой степени активности суставной формы серопозитивного варианта РА.

4.2. Характеристика цитотоксического звена иммунной системы при медленно и быстро прогрессирующем варианте, суставной формы серопозитивного РА.

4.3. Характеристика цитотоксического звена иммунной системы в зависимости от длительности течения суставной формы серопозитивного РА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эффекторных цитотоксических лимфоцитов в иммунопатогенезе различных вариантов течения ревматоидного артрита»

Актуальность проблемы. В настоящее время ведутся активные исследования особенностей механизма развития заболеваний, в возникновении и прогрессировании которых дисфункция иммунной системы играет основную патогенетическую роль (Ярилин А.А, 2008). Следствием дисфункции иммунной системы является формирование иммуноопосредован-ных заболеваний, в том числе инфекционных, аллергических, лимфопро-лиферативных, аутоиммунных заболеваний (Сизякина Л.П., 2011).

Аутоиммунная патология формируется при срыве иммунологической толерантности, когда в результате реакций иммунной системы на аутоантигены появляются аутоантитела или сенсибилизированные лимфоциты, приводящие к повреждению клеток организма (Сизякина Л.П., 2005).

Несмотря на то, что этиология аутоиммунных заболеваний остается во многом дискуссионной, многие иммунопатогенетические механизмы изучены достаточно подробно (Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Калинина Н.М., 2008). Очевидно, что в их реализации задействовано большое количество иммунокомпетентных клеток, которые сами или через свои продукты приводят к развитию болезни и ее осложнений (Чередеев А. Н., 1998; Сизякина Л. П., 2005).

Понятно, что при этом взаимодействие клеток между собой, их продуктами и клетками-мишенями играет основополагающую роль (Караулов A.B., 2009). Активное изучение механизмов этих взаимодействий лежит в основе более полного понимания сути патологических процессов и явлений, происходящих в организме при формировании заболеваний, связанных с нарушением иммунного ответа на каком-либо его этапе (Симбирцев A.C., 2004)

Распространенность аутоиммунной патологии неуклонно растет и на сегодняшний день достигает 3% от общей численности населения (Chapel Н., Haeney М., 2008). Одним из наиболее часто встречаемых аутоиммунных заболеваний является ревматоидный артрит (РА). Частота РА в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6% до 1,3%, а у близких родственников она достигает 3-5 %. Женщины болеют чаще по сравнению с мужчинами (Мазуров В.И., 2000). Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммуноло-гически обусловленное воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболи-ческих нарушений (Насонов E.JL 2006). При формировании ревматоидного артрита существенная роль отводится усилению процессов пролиферации с выраженной супрессией апоптоза, повышению экспрессии активационных маркеров, нарушению баланса про- и противовоспалительных цитокинов (Сизякина Л.П., 2006). Преобладание продукции провоспалительных цитокинов: фактор некроза опухоли- "' J' альфа (ФНО-а), интерлейкин-1бета (ИЛ-lß), ИЛ-6, ИЛ-17 играет ключевую роль в иммунопатогенезе РА (Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008). При этом продукция противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, ИЛ-4 у больных РА снижается (Сизякина Л.П., 2008).

Исследование иммунологических нарушений при РА открывает пер спективы для усовершенствования методов диагностики и понимания кли нической гетерогенности болезни, продолжаются поиски новых методов адекватно отражающих иммунный статус при различных клинических вари антах ревматоидного артрита (Насонов Е.Л., 2001). Несмотря на большое ко личество исследований, до сих пор интимные механизмы формирования рев матоидного артрита изучены недостаточно. В частности, дискуссионной явля ется роль цитотоксического звена иммунной системы в генезе различных вариантов течения РА, не менее спорным является представление о связи функциональной активности цитотоксических лимфоцитов с прогнозом течения заболевания. Практически не прослежена значимость цитотоксического звена иммунной системы в эволюции РА, а также возможность его использования в качестве диагностических критериев прогноза заболевания и контроля эффективности проводимой терапии (Сизякина Л.П., 2008)

В связи с этим целью работы является выявление роли эффекторного цитотоксического звена иммунной системы в формировании различных вариантов течения ревматоидного артрита, а также при разных степенях активности и длительности заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить роль эффекторного цитотоксического звена иммунной системы в формировании различной степени активности суставной формы серопозитивного и серонегативного вариантов РА.

2. Выявить влияние параметров цитотоксических лимфоцитов на формирование варианта прогрессии системного воспалительного процесса.

3. Изучить динамику показателей лимфоцитов, обладающих цитоксиче-ским потенциалом в зависимости от длительности РА.

4. Разработать способ дифференциальной диагностики степени активности РА в зависимости от особенностей эффекторных цитотоксических клеток.

Разработать алгоритм прогноза варианта прогрессии РА в зависимости от состояния цитотоксического звена иммунной системы.

Научная новизна работы:

1 .У пациентов с серонегативным вариантом суставной формы РА отмечена прямая корреляционная зависимость параметров цитотоксических лимфоцитов от степени активности системного воспалительного процесса. При этом механизм усиления цитотоксичности СБЗ+СБ8+ осуществляется за счет повышения пула эффекторных клеток на ранней стадии активации и увеличения функциональной активности, а у СВЗ"СБ(16+56)+позитивных лимфоцитов за счет не секреторного лизиса.

2. При серопозитивном варианте РА рост аутоиммунной агрессии напрямую связан с активацией эффекторного звена иммунной системы, которая заключается в повышении содержания СБЗ+СБ8+С025+ позитивных лимфоцитов, а также увеличении функциональной активности СБЗ+СБ8+ лимфоцитов за счет активации С03+С08+СБ95Ь опосредованного лизиса клетки мишени и выработки ГранзимВ. Лимфоциты, несущие СОЗ"СО(16+56)+ реализуют ци-тотоксический потенциал за счет усиления секреторного лизиса.

3. У пациентов с серонегативным вариантом РА выявлено угнетение цито-токсического звена иммунной системы при медленной прогрессии, при быстром развитии заболевания повышение активности цитотоксических лим - "г фоцитов происходит за счет усиления не секреторного лизиса и увеличения пула эффекторных клеток, вырабатывающих ГранзимВ. Цитотоксический эффект НК усиливался за счет секреторного, несекреторного лизиса и анти-телозависимой клеточной цитотоксичности.

4. Скорость прогрессии серопозитивного варианта суставной формы РА прямо пропорциональна активности эффекторного цитотоксического звена иммунной системы, что верифицируется повышением экспрессии ранних активационных маркеров СВЗ+СБ8+СБ25+ и усилением цитотоксичности за счет выработки ГранзимВ активированными СОЗЧЛ)8+ лимфоцитами. Цитотоксический эффект СОЗ"СО(16+56)+ реализуется с помощью секреторного лизиса, а также антителозависимой клеточной цитотоксичности.

4. Анализ параметров эффекторного звена иммунной системы при длительности течении серонегативного и серопозитивного РА больше 5 лет выявил снижение экспрессии маркеров ранней активации СОЗ+СБ8+СВ25+, повышение количества лимфоцитов на поздней стадии активации СБЗ+С08+НЬА БЯ и угнетение цитотоксического потенциала. Обратная корреляционная зависимость была выявлена и в функциональной активности СБЗ" СО(16+56)+ за счет угнетения механизма цитотоксичности опосредованного СОЗСХ>(16+56)+ СБ95Ь.

5. Разработан способ диагностики степени активности РА, отличающийся от существующих аналогов достаточно полной, адекватной оценкой состояния иммунной системы и объективно отражающей клинические проявления заболевания.

6. Впервые определены достоверные признаки, убедительно указывающие на усиление цитотоксичности эффекторных лимфоцитов при быстрой прогрессии РА которые можно использовать при разработке алгоритма, позволяющего с высокой степенью достоверности проводить прогноз течения заболевания.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты исследования позволили:

1. Усовершенствован способ диагностики степени активности РА

2. Определены показатели цитотоксического звена иммунной системы, позволяющие проводить прогноз течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Активация цитотоксического звена иммунной системы имеет патогенетическое значение в генезе различной степени активности суставной формы

РА и характеризуется прямой корреляционной зависимостью аутоиммунной агрессии от цитотоксического потенциала эффекторных лимфоцитов.

2. Скорость прогрессии системного воспалительного процесса напрямую зависит от параметров цитотоксического звена иммунной системы.

3. Длительное течение суставной формы РА характеризуется снижением экспрессии ранних активационных маркеров, повышением количества цитоток-сических лимфоцитов на поздней стадии активации и снижением функционального потенциала эффекторных клеток.

4. Способ дифференциальной диагностики степени активности суставной формы РА включает анализ количественных параметров СБЗ+СБ8+ позитивных лимфоцитов, исследование экспрессии активационных маркеров и оценку цитотоксической активности эффекторных клеток.

5. Алгоритм, позволяющий с высокой точностью проводить прогноз течения заболевания включает мониторинг параметров эффекторных цитотоксиче-ских лимфоцитов, проявляющих специфическую цитотоксическую активность, а также количественные, функциональные параметры киллерных клеток. \ 1

Внедрение результатов исследования:

Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФПК и 1111С, а также в практическую деятельность НУПК «Клиническая иммунология» ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета; используются на этапах диагностики и лечения больных кардиоревматологического отделения РостГМУ г. Ростова-на-Дону и ревматологического отделения ГУЗ «Областная больница № 2».

Апробация работы:

Основные положения работы доложены, обсуждены и получили положительную оценку на:

1. 63-я Итоговой научной конференции молодых учёных РостГМУ, (г. Ростов-на-Дону, 23 апреля 2009 г.),

2. IV Научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии», (г. Пятигорск, 23 октября 2009 г.),

3. Всероссийская национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению» (г. Москва, 25 февраля 2010), th

4. 29 Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology», (Great Britain, London 6th of June 2010).

5. 30th Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, (Istanbul 11th of June 2011).

6. Congress of the Federation of Clinical Immunology Societies (June 23 2011 in Washington, D.C., USA)

Публикации.

Основные положения диссертации изложены в 8 научных работах, из них 4 опубликовано в изданиях, входящих в перечень ВАК РФ: Российский аллергологический журнал, Цитокины и воспаление, Иммунология (2), а также в материалах российских и международных конференций и форумов. Оформлена заявка на изобретение «Способ дифференциальной диагностики степени активности ревматоидного артрита». Получена приоритетная справка от 28.02.2011 №2011107615

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (22 источника на русском и 98 на иностранных языках) и приложений. Работа содержит 94 таблицы и 7 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Хасанов, Умар Владимирович

выводы

1. У пациентов с серонегативным вариантом суставной формы РА активность процесса коррелирует с параметрами цитотоксического звена иммунной системы. Средняя степень активности РА характеризуется снижением количества СБЗ+СБ8+ позитивных лимфоцитов, усилением процессов ранней активации и увеличением цитотоксического потенциала за счет секреторного и несекреторного лизиса. Лимфоциты, проявляющие неспецифическую цитотоксичность и несущие рецептор СБЗ"СБ(16+56)+, реализуют биологический эффект за счет инициализации апоптоза клеток-мишеней с помощью Рав-^апё на поверхности киллерных клеток.

2. Высокая степень активности суставной формы серонегативного РА характеризуется увеличением количества СБЗ+СБ8+ лимфоцитов, повышенной экспрессией СБЗ+СБ8+СБ25+, снижением содержания СБЗ+СБ8+НЬА БИ и усилением цитотоксического потенциала за счет активации гранзим-перфоринового механизма уничтожения клетки-мишени, а также цитоток-сичности, реализуемой с помощью СБЗ+СБ8+СБ95Ь. Усилена цитотоксиче-ская активность СБЗ"СБ(16+56)+ позитивных лимфоцитов за счет несекреторного лизиса и активации антителозависимой клеточной цитотоксично-сти.

3. При серопозитивном варианте суставной формы РА у пациентов с со средней степенью активности системного воспалительного процесса выявлено повышение количества цитотоксических лимфоцитов на ранней стадии активации, и снижение экспрессии поздних активационных маркеров. Анализ функционального потенциала выявил усиление цитотоксичности, которая верифицируется повышением содержания СБЗ+СБ8+СБ95Ь позитивных лимфоцитов и усиленной выработкой ГранзимВ. При снижении содержания СБЗ"СБ(16+56)+ усилена их неспецифическая цитотоксичность.

4. У пациентов с высокой степенью активности суставной формы серопози-тивного РА отмечается дальнейшее усиление цитотоксического потенциала за счет активности системного воспалительного процесса.

5. У пациентов с серонегативным вариантом суставной формы РА, при медленной прогрессии заболевание выявлено угнетение цитотоксического звена иммунной системы, которая характеризуется снижением экспрессии ранних (С03+С08+С025+), поздних активационных маркеров (СОЗ+СБ8+НЬА БИ) и снижения цитотоксической активности за счет подавлением механизмов секреторного и несекреторного лизиса клеток-мишеней. Количественные и функциональные параметры лимфоцитов, проявляющих неспецифическую цитотоксичность, снижены при медленном развитии заболевания.

6. Быстрый вариант прогрессии серонегативного РА характеризуется активацией цитотоксического звена иммунной системы, сопровождающейся увеличением цитотоксического потенциала, что указывает на патогенетическую роль параметров цитотоксических лимфоцитов в формировании варианта прогрессии системного воспалительного процесса.

7. У пациентов с суставной формой серопозитивного РА, при медленном варианте прогрессирования, выявлено уменьшение количества эффекторных клеток на ранней стадии активации и при этом снижена экспрессия поздних активационных маркеров и СБЗ+СБ8+СБ95Ь лимфоцитов, способных индуцировать апоптоз клеток-мишеней, однако секреторный лизис СБЗ+СБ8+ клеток был усилен. На фоне снижения количества лимфоцитов, экспресси-рующих рецептор СБЗ"СО(16+56)+ выявлено угнетение секреторного лизиса, что документируется снижением С016+ С056"ГранзимВ позитивных лимфоцитов, и усилением антителозависимой цитотоксичности. же усилением цитотоксичности за счет повышения экспрессии СБЗ+С08+С095Ь и выработки сериновой протеазы. Цитотоксический потенциал СБЗ"СО(16+56)+ реализуется с помощью механизма несекреторного лизиса и антителозависимой клеточной цитотоксичности.

9. Скорость прогрессии серопозитивного варианта суставной формы РА прямо пропорциональна активности эффекторного цитотоксического звена иммунной системы.

10. При длительности течения суставной формы серопозитивного и сероне-гативного РА больше 5 лет нарушены процессы ранней активации цитоток-сических лимфоцитов с усилением экспрессии поздних активационных маркеров и снижением цитотоксического потенциала СОЗ+СБ8+ позитивных лимфоцитов. Угнетение количественных и функциональных параметров было выявлено у СОЗ"СО(16+56)+ клеток, проявляющих неспецифическую ци-тотоксичность.

11. Разработанный способ дифференциальной диагностики степени активности суставной формы ревматоидного артрита включает комплексный анализ количественных параметров С03+С08+ позитивных лимфоцитов, оценку экспресии активационных маркеров СБЗ+С08+НЬА БЫ, СБЗ+СБ8+С025+ и изучение цитотоксичности лимфоцитов.

12. Выявленное угнетение активационных, функциональных параметров эффекторных лимфоцитов при медленном прогрессировании суставной формы РА и активация цитотоксического звена иммунной системы при быстром развитии заболевания являются критериями прогноза течения заболевания.

Практические рекомендации:

1. У пациентов для дифференциальной диагностики степени активности РА введен параметр индекс активности (ИА) и при выполнении условия 11,8% < ИА< 18,2%, диагностируют среднюю степень активности ревматоидного артрита. При выполнении условия ИА>18,2% диагностируют высокую степень активности ревматоидного артрита. Для определения ИА исследуются количественные параметры цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+, CD3" CD(16+56)+), активационные (CD3+CD8+CD25+, CD3+CD8+HLA DR) а также оценивается цитотоксический потенциал по экспресии CD3+CD8+CD95L, выработке ГранзимВ и по результатам цитотоксичких тестов.

2. При снижении количества клеток, несущих рецептор CD3+CD8+CD25+ и угнетении цитотоксического потенциала за счет подавления механизмов секреторного, несекреторного лизиса и снижении количественных и функциональных параметров лимфоцитов, проявляющих неспецифическую клеточную цитотоксичность ожидается медленный вариант прогрессирования суставной формы РА. При повышении функциональной активности лимфо-цитов,1 - выполняющих цитотоксическую функцию прогнозируют быстрое развитие системного воспалительного процесса.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

1. Т. Kalashnikova, U. Hasanov, М. Gashkova, Y. Sokolova, L. Siziakina. The dynamics of immune status and cytokine profile in patients with rheumatoid arthritis as influenced by infliximab administrstion // Submitted Abstracts. The 2nd TRiPR conference Innate Immunity and the Pathogenesis of Rheumatic Diseases. - Italy, Genoa, 2009. P. 29.

Immunity and the Pathogenesis of Rheumatic Diseases. - Italy, Genoa, 2009. P.32.

3. Хасанов У.В., Сизякина Л.П. Особенности эффекторных цитотоксиче-ских лимфоцитов при различной степени активности ревматоидного артрита // Иммунология. - М., 2010, №4, -С 203-208

4. Калашникова Т.А., Хасанов У.В., Сизякина Л,П. Показатели актива-ционных маркеров и цитокинового профиля у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом // Иммунология. - М., 2010, №4, -С. 208-212

5. Хасанов У.В., Сизякина Л.П. Роль цитотоксических лимфоцитов в патогенезе ревматоидного артрита // Российский аллергологический журнал. -М., 2010, №1, выпуск 1.-С. 187-188

6. Хасанов У.В., Сизякина Л.П. Роль эффекторных цитотоксических лимфоцитов в формировании различных вариантов течения ревматоидного артрита // Сборник трудов 5-ой научной сессии Рост ГМУ.- 2010г. Т1. - С. 318-321

7. U. Khasanov, L. Sizjakina The role of natural killers (NK) in the rheumatoid arthritis pathogenesis// Programme of EAACI 2010 29™ Congress of the EufiiiT гуч Г ropean Academy of allergy and clinical immunology London 5-9 june 2010, adstract, P. 201

8. Андреева И.И., Хасанов У.В., Сизякина Л.П. Клеточно-опосредованные реакции врожденного иммунного ответа при аутоиммунной патологии // Цитокины и воспаление. - СПб., 2010. Том 9, №4, -С. 66-67

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хасанов, Умар Владимирович, 2011 год

1. Алексеева Е. И., Жолобова Е. С., Чистякова Е. Г., Бзарова Т. М. Юве-нильный ревматоидный артрит. М. Медицина. - 2004, С. 69-71.

2. Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М., Горячев Д.В. и др. Валидация русско-язычной версии Health assessment questionnaire (HAQ) // Научно-практическая ревматология. 2004. - № 2. - С.59-64.

3. Артеменко Н. А., Сизякина Л. П. Клинико-иммунологические критерии активности различных вариантов течения ревматоидного артрита // Клин. лаб. диагностика. 1997;9: С. 46-48.

4. Балабанова Р.М., Каратеев Д.Е., Ревматоидный артрит на рубеже веков. Избранные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина, 2001.

5. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней ци-токинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. -Т.2, № 3. - С. 20-35

6. Е. А. Галушко, Ш. Ф. Эрдес // Распространенность ревматоидного артрита в России Терапевтический архив. 2010. - №5. - С. 9-14.

7. Зудбинова В.Ю., Калашникова Т.А., Зудбинов Ю.И. Значимость про-воспалительных цитокинов в иммунопатогенезе ревматоидного артрита // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Волгоград, 2008. - С. 50-51.

8. Караулов, А.В. Клиническая иммунология: учебник для студентов медицинских вузов -М.: Мед.информ. агентство, 1999. 604 с.

9. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины СПб.: Фолиант, 2008. -552с.

10. Лила А.М. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней. Иммунодефицитные состояния. Под ред. B.C. Смирнова и И.С. Фрейдлин. - Санкт-Петербург: Фолиант. - 2000. - С. 189-235.

11. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит Санкт-Петербург: «МедМассМедиа», 2000. - 96 с.

12. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ, 2006. С. - 14.

13. Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека // Русский Медицинский Журнал. 2007. -Т. 15, №26.-С. 1958-1963.

14. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях. Избранные лекции по ревматологии под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина. - 2001 С. 112-117

15. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальные проблемы хронических заболеваний суставов и позвоночника // Терапевт. Архив. -2000. №5.

16. Петров, P.B. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: методические рекомендации. М. -1989. - 49 с.

17. Сизякина, Л.П., Андреева И.И. Справочник по клинической иммунологии Ростов-на-Дону: Феникс, 2005. - 445 с.

18. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2 - С. 14-17.

19. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Распространенность и социальная значимость ревматических заболеваний в Российской Федерации // Доктор (ревматология). 2007. - №10. - С. 3-12.

20. Чередеев, А.Н. Клиническая иммунология в современной медицине // Аллергология и клиническая иммунология. 1993. - № 1. - С. 4-13.

21. Чередеев, А.Н., Ковальчук Л.В. Руководство по иммунологическим методам исследования М., 1998. - 320 с.

22. Ярилин А. А. Клеточные основы мукозального иммунитета // Рос. им-мунол. журнал. 2008. - Т. 2 (11), № 1. - С. 3-19.

23. Adams D., Shaw S. Leucocyte-endothelial interaction and regulation of leucocyte migration // Lancet. -1994. 343. - P.831-836.

24. Adriaansen J., Tas S.W., Klarenbeek P.L. et al. Enhanced gene transfer to arthritic joints using adeno-associated virus type 5: implications for intraarticular gene therapy // Ann. Rheum. Dis. 2005. - 64, № 12. - P. 16771684.

25. Aletaha D., Neogi T., Silman A. J. et al. Rheumatoid arthritis classification criteria. An American College of Rheumatology/ European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthr. Rheum. 2010; 62: 2569—2581.

26. Almawi W.Y., Melemedjian O.K., Rieder M.J. An alternate mechanism of glucocorticoid anti-proliferative effect: promotion of a Th2 cytokine-secreting profile // Clin. Transplant. -1999. -13. P. 365-374.

27. Amasson J.A., Brekkamn A., Signijonsson K., Valdimarsson H. The relationship between pone erosion and isotypes of rheumatoid factor in pallets with rheumatic diseases // Scand. J. Immunol. -1985. Vol.22. -P.442.

28. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:713-722.

29. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheumatism. 2002. - Vol.46. - P.328-346.

30. Arnett F. C., Edworthy S. M., Bloch D. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 1988; 31: 315—324.

31. Arnett F.C., Edworthy S , Block D.A et al. The 1987 revised ARA criteria for rheumatoid arthritis I I Artutis. Rheum. -1987. Vol.30. - P.70.

32. Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systemic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65: 845-851.

33. Balandraud N., Roudier J., Roudier C. Virus Epstein—Barr and rheumatoid arthritis // Autoimmun. Rev. — 2004. — Vol. 3, N 5. — P. 362—367.

34. Bigbee CL, Gonchoroff DG, Vratsanos G, et al. Abatacept treatment does not exacerbate chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice. Arthritis Rheum 2007; 56: 2557-2565.

35. Borretzen M, Mellbye O.J., Thompson K.M. Natving J.B. Rheumatoid factor. In Autoantibodies, Amsterdam, 1996 706 p.

36. Buch M.H. C-reactive protein as a predictor of Infliximab treatment outcome in patients with rheumatoid arthritis / M.N. Buch, Y. Seto, S.J. Bingham // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52 - P.42-48.

37. Caruso I., Santandrea S., Sarzi P.P. et al. Clinical, laboratory and radiographic features of early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1990. -Vol.17.-P. 1263-1267.

38. Chapel H. Essentials of clinical immunology 2008. -P.312-315.

39. Criswell L. A., Gregersen P. K. Current understanding of the genetic aetiology of rheumatoid arthritis and likely future developments // Rheumatology. — 2005. — Vol. 44, Suppl. 4. — P. 9— 13.

40. Digeon M., Laver M., Riza J., Bach J. F. // J. Immunol. Meth. — 1977. — Vol. 16. —P. 165—183.

41. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999.

42. Doran M. F., Crowson C. S., Pond G. R. et al. Predictors of infection inrheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum. — 2002.--Vol. 46, N 9. — P.2294—2300.

43. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? // Ann. Rev. Immunol. 2001. -19

44. Firestein G., Panayi G., Wollheim F. Rheumatoid Arthritis: Frontiers in Pathogenesis and Treatment. Oxford: Oxford University Press, 2000. -136 p.

45. Firestein G.S., Zvaifler N.J. How important are T cells in chronoc rheumatoid synovitis? // Arthritis Rheum. -1990. Vol.33. - P.768-773.

46. Flato B., Lien G., Smerdel A. et al. Prognostic factors in juvenile rheumatoid arthritis: a case-control study revealing early predictors and outcome after 14.9 years. J. Rheumatol. 2003; 30 (2): 386—393.

47. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K et al. Prediction of radiological outcome in early RA in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann. Rheum. Dis. 2004; 63:1090—1095.

48. Fox D.A. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis New perspectives // Arthritis Rheum. -1997. - 40. - P. 598-609.

49. Fries J., Spitz P., Kraines R., Holman H. // Arthr. Rheum. — 1980. — Vol. 23. — P. 137—145.

50. Furst D. E., Keystone E. C., Fleischmann R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (suppl. 2): i2— i29.

51. Gravallese E.M., Goldring S.R. Cellular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2000. -43. - P. 2143-2151.

52. Gregersen P.K. Genetics of rheumatoid arthritis: confronting complexity // Arthritis Res. -1999. 1. - P. 37-44.

53. James S. Louie, M.D. История, искусство и ревматические заболевания. Вл,н

54. Книге Sterling J. West. Секреты ревматологии. Перевод с английского под общей редакцией Хирманова В.Н. М.: «Бином»: Санкт-Петербург: «Невский диалект». - 2001. - 767 с.

55. Kang B.Y., Chung S.W., Im S.Y. et al. Sulfasalazine prevents T-helper 1 immune response by suppressing interleukin-12 production in macrophages // Immunology. -1999. 98. - P. 98-103.

56. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A., Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1085—1089.

57. Kirwan J. R.The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1995, 333 p.

58. Klareskog L., Cartina A. I., Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet 2009; 374: 659—672.

59. Klareskog L., Lorentzen J., Padyukov L. et al. Genes and environment in arthritis: can RA be prevented? // Arthritis Res. 2002. - 4, Suppl. 3. - P. 3136.

60. Klatt T., Ouyang Q., Flad T. et al. Expansion of peripheral CD8+ CD28- T cells in response to Epstein—Barr virus in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2005. — Vol. 32, N 2. — P. 239—251.

61. Koch. A.E. Angiogenesis. Implications for rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum. -1998. Vol. 41.

62. Kremer J.M., Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. 2003. - 49. - P. 1907-1915.

63. Kremer J.M., Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. 2003. - 49. - P. 1907-1915.

64. Ledingham J. Guidelines and Audit Working Group (SGAWG) / J. Leding-ham, C. Deighton // Rheumatology. 2005. Vol. 44. - P.157-163.

65. Leirisalo-Repo M., Paimela L., Jáátteá M. et al. Production of TNF by monocytes of patients with early rheumatoid arthritis is increased. // Scand. J. Rheumatol. —1995. — Vol. 24, N 6. — P. 366—371.

66. Lindqvist E., Eberhardt K., Bendtzen K. et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 196— 201.

67. Lopatin L., Nassonov E.L., Samsonov M.Y. et al. The activated immune system and the rennin-angiotensin-aldosteron system in congestive heart failure/ J.Intern. Med/ -1998 -4.

68. McGonagle D., McDermott M. F. A proposed classification of the immunological disease. PLoS Med. 2006; 3:1242—1250.

69. Metcalf D. Control of granulocytes and macrophages: Molecular, cellular and clinical aspects // Science. -1991. 254. - P.529-533.

70. Miossec P. An update on the cytokine network in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2004. - 16.

71. Nielen M. M., van Schaardenburg D., Reesink H. W. et al. // Arthr. Rheum.2004. — Vol. 50, N 2. — P. 380—386.

72. Nienhius R. L. F., Maudema E. A. // Ann. Rheum. Dis. — 1964. — Vol. 23.1. P. 302—305.

73. Paimela L., Palosuo T., Helve T., Ano K. Prognostic value of quantitative measurement of rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1995; 34: 1146—1150.

74. Panayi G.S., Corrigall V.M., Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis The role of T cells and other beasts // Rheum. Dis. Clin. N. Am. -2001. - 27

75. Paramalingam S. P., Thumboo J., Vasoo S. et al. In vivo pro- and antiinflammatory cytokines in normal and patients with rheumatoid arthritis // Ann. Acad. Med. Singapore. — 2007. — Vol. 36, N 2. — P. 96—99.

76. Paulsen F., Pufe T., Conradi L. et al. Antimicrobial peptides are expressed and produced in healthy and inflamed human synovial membranes // J. Pathol. — 2002. — Vol. 198, N 3. — P. 369— 377.

77. Pawlik A., Ostanek L., Brzosko I. et al. The expansion of CD4+ CD28- T cells in patients with rheumatoid arthritis // Arthr. Res. Ther. — 2003. — Vol. 5, N 4. — P. R210—R213.

78. Pincus T, Sokka T. Mortality in rheumatic diseases: introduction. Clin Exp Rheumatol 2008; 26 (Suppl. 51): S35-S61

79. Predeteanu D., Varzaru L., Balanescu A. et al. // J. Med Life. — 2009. — Vol. 2, N 1. — P. 36—41.

80. Quinn M. A., Gough A. K., Green M. J. et al. Anti-CCP antibodies measured at disease onset help identify seronegative rheumatoid arthritis and predict radiological and functional outcome. Rheumatology 2006; 45: 478— 480.

81. Redlich K., Schett G., Sterner G. et al. Rheumatoid arthritis therapy after tumor necrosis factor and interleukin-1 blockade // Arthritis Rheum. 2003. - 48. - P. 3108-3119

82. Renaudineau Y., Gamin C., Saraux A., Youinou P. Rheumatoid factor on a daily basis. Autoimmunity, 2005, 38.

83. Scherer H. U., Dorner T., Burmester G. R. Patient-tailored therapy in rheumatoid arthritis: an editorial review. Curr. Opin. Rheumatol. 2010; 22: 237—245.

84. Smith J.B., Haynes M.K. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding // Ann. Intern. Med. 2002. -136. - P. 908-922.

85. Smitten A. L., Choi H. K., Hochberg M. C. et al. The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol. — 2008. — Vol. 35 — P. 387—393.

86. Smolen J. S., Aletaha D., Koeller M. et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007; 370:1861— 1871.

87. Smolen JS. Challenges of predicting treatment response in patients with rheumatoid arthritis / J.S.Smolen, D. Aletaha D. // Nat Clin Pract Rheumatol. 2005; Vol.1. - P.62-63.

88. Solt P., Bengtsson C., Nordmark B. et al. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. -2003. 62. - P. 835-841

89. Tak P.P., Bresnihan B. The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis Advances from synovial biopsy and tissue analysis // Arthritis Rheum. - 2000. - 43. - P. 2619-2633.

90. Taylor H. G., Nixon N. B., Dawes P. T. Natural killer cell cytotoxicity and alpha-interferon in early rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. — 1993. — Vol. 22, N 6. — P. 280—283.

91. Tellander A.C., Pettersson U., Runstrom A. et al. Interference with CD28, CD80, CD86 or CD152 in collagen-induced arthritis. Limited role of IFN-gamma in anti-B7-mediated suppression of disease // J. Autoimmun. -2001. 17. - P. 39-50.

92. Thotbecke G., Shan R., Leu C. et al. Involvement of endogenous tumor necrosis factor a and transforming growth factor b during induction ifscollagen type 2 arthritis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992; 89: 7375—7379.

93. Westhovens R, Robles M, Ximenes AD, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis. And poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 20091 5 Jan, online.

94. Weyand C, Goronzy JJ. T-cell-tergeted therapies in rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2: 201-210

95. Wolfe F., Cathey M. The assessment and prediction of functional disability in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1991; 18:1298—1306.

96. Wulk M. C., Furbun A., Metseluur H. J. et al. Are cytokine gene polymorphisms related to in vitro cytokine production profiles? Liver Transplant. 2003; 9(2): 170—171.

97. Yamanishi Y., Firestein G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: The role of synoviocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. 2001. - 27. - P. 355371.

98. Yamanishi Y., Firestein G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: The role of synoviocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. 2001. - 27. - P. 355371.

99. Yen J.H., Moore B.E., Nakajima T. et al. Major histocompatibility complex class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. 2001. - 193. - P. 1159-1167.

100. Zhang Z.X., Bridges S.L. Pathogenesis of rheumatoid arthritis Role of B lymphocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. - 2001. - 27. - P. 335-353.