Клиническая эффективность и механизм иммунотропного действия антител к CD-4 И гамма-интерферону человека при лечении вич-инфицированных больных с ассоциированным гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Осипов, Сергей Аркадьевич

• Осипов, Сергей Аркадьевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Осипов, Сергей Аркадьевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава I. Обзор литературы

1. Клиническое течение и патогенез гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции

1.1 Лечение ВИЧ-инфекции

1.2 Эффективность при лечении ВИЧ-инфекции

1.2.1 Вирусологическая эффективность лечения

1.2.2 Иммунологическая эффективность лечения

1.2.3 Дискордантный ответ

1.2.4 Клиническая эффективность и неэффективность лечения

1.3 Лечение гепатита С у ВИЧ-инфицированных больных

1.4 Влияние количества С04 клеток на терапию ВИЧ/ВГС коинфекции

1.5 Взаимодействие антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения гепатита С

1.5.1 Побочные эффекты анти-ВГС-терапии

1.6 Проведенные исследования

1.7 Препараты, используемые для лечения ВИЧ-инфекции

1.8 Новые перспективы в лечении гепатита С

1.9 Применение сверхмалых доз антител к гамма-интерферону в лечении и профилактике вирусных инфекций

Глава II. Материал и методы исследования

2.1 Характеристика групп больных, выбор сроков исследования

2.2 Характеристика групп больных, выбор сроков исследования

2.3 Иммунофенотипирование лимфоцитов

2.4 Определение уровней цитокинов методом

иммуноферментного анализа

2.5 Определение уровней печеночных ферментов

2.6 Определение вирусной нагрузки

2.7 Статистическая обработка данных

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Влияние антител к CD-4 и интерферону-гамма человека на субпопуляционный состав циркулирующих лимфоцитов

3.2. Влияние антител к CD-4 и интерферону-гамма человека на концентрации цитокинов в сыворотке крови

3.3. Влияние антител к CD-4 и интерферону-гамма человека на концентрации цитокинов в сыворотке крови

3.4. Влияние антител к CD-4 и интерферону-гамма человека на вирусную нагрузку ВИЧ в периферической крови

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Список сокращений

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность и механизм иммунотропного действия антител к CD-4 И гамма-интерферону человека при лечении вич-инфицированных больных с ассоциированным гепатитом С»

Введение Актуальность проблемы

По всему миру выявлено около 130 миллионов случаев хронических инфекций, вызванных вирусом гепатита С (ВГС), из которых 3% коинфицированы ВИЧ [Navin T.R., 2006; Braitstein P., 2007].

Хорошо известно, что ВИЧ негативно влияет на естественное течение гепатита С, в том числе обуславливая более высокий уровень персистенции вирусов в организме и более быстрое прогрессирование фиброза печени, терминальной стадии гепатита и смерти. Так как у ВИЧ-инфицированных гепатит С прогрессирует быстрее, у 10-30% пациентов рак печени развивается еще до наступления стадии цирроза [Покровский В.В., 2010].

До появления высокоактивной антиретровирусной терапии, поздние осложнения хронических заболеваний печени, обусловленных ВГС-инфекцией, встречались редко, поскольку больные умирали от последствий вызванного ВИЧ тяжелого иммунодефицита. Разработка схем ВААРТ позволила значительно снизить заболеваемость и смертность среди ВИЧ-инфицированных пациентов, в результате чего в последнее время на первый план выходят осложнения заболеваний печени, связанные с хронической ВГС-инфекцией. Теперь терминальная стадия гепатита С стала ведущей причиной смерти пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГС [Navin T.R., 2000; Braitstein P., 2006; Price P., 2009].

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области лечения

ВИЧ-инфекции, острая потребность в новых препаратах не уменьшилась.

Это связано как с проблемой множественной лекарственной резистентности

вируса иммунодефицита человека, так и с токсическими эффектами

препаратов антиретровирусной терапии, проявляющимися как в ближайшем,

так и отдаленном периодах после начала терапии [Archín NM, Cheema М,

Parker D, et al.]. Соблюдение режима приема препаратов также вносит вклад

4

в трудности терапии, так как ВААРТ предполагает длительное, и даже пожизненное в некоторых случаях, применение препаратов, так как полное излечение от ВИЧ-инфекции пока недостижимо. Как и ВИЧ, вирус гепатита С, способен мутировать, приобретая устойчивость к противовирусным препаратам, и тем самым создавать ограничения в подборе схем лечения. Исследования показывают корреляцию уровня лекарственной резистентности ВГС с его генотипом [Soriano V., 2007].

Несмотря на то, что ВААРТ может способствовать улучшению неблагоприятного течения гепатита С и отдалять появление симптомов печеночной недостаточности, на фоне гепатита С может усиливаться гепатотоксическое действие некоторых антиретровирусных препаратов. Среди ВИЧ-инфицированных лиц с ВГС частота развития этого побочного действия АРВТ в 6-10 раз выше, чем у больных с моноинфекцией ВИЧ, поэтому около 10% коинфицированных пациентов вынуждены прекращать их применение [Barlett D., 2010].

В последние годы возрастает число больных, нуждающихся в терапии хронического гепатита С на фоне приема антиретровирусных препаратов. Растет потребность в использовании других антиретровирусных препаратов, имеющих лучшую переносимость и более высокую вирусологическую эффективность [Кравченко A.B., 2008].

Поэтому в лечении ВИЧ и ВГС инфекций необходимы новые, более эффективные препараты с наиболее высоким генетическим барьером к формированию резистентности и, прежде всего, менее токсичные, чем применяемые сегодня.

В последнее время появились лекарственные препараты, полученные с использованием методов высоких технологий. Таковыми являются препараты на основе антител к биологически активным веществам в организме человека. Одним из таковых является новый отечественный

препарат «Полиферон-С04», содержащий аффинно-очищениые антитела к гамма-интерферону и СЭ4-лимфоцитам человека. Препарат зарегистрирован в МЗ РФ в качестве лекарственного средства, номер регистрационного удостоверения ЛСР-007378/10-300710 от 30.07.2010. Это иммуномодулирующее и противовирусное средство.

Иммунотропные и противовирусные эффекты «Полиферона-С04» подтверждены рядом клинических исследований, однако иммунотропные эффекты и терапевтическая эффективность у ВИЧ-инфицированных больных с ассоциированным гепатитом С не исследовались. Более того, препарат не изучался как средство терапии ВИЧ-инфицированных. Таким образом, представляется актуальным изучение иммунотропных свойств и клинической эффективности препарата «Полиферон-С04» в терапии ВИЧ-инфицированных больных с ассоциированным вирусным гепатитом С.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с помощью включения в состав комплексной терапии препарата антител к СЭ4 и гамма-интерферону, основываясь на лабораторных показателях иммунного статуса.

Основные задачи исследования

1. Оценить влияние препарата на основе антител к С04 и гамма-интерферону человека на субпопуляционный состав Т-лимфоцитов периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов и коинфицированных пациентов ВИЧ и вирусным гепатитом С, получающих базовую антиретровирусную терапию.

2. Оценить влияние препарата на уровни концентраций интерферона-гамма, интерлейкинов-2, 4 в сыворотке крови ВИЧ -

инфицированных больных и коинфицированных пациентов ВИЧ и ВГС, получающих базовую антиретровирусную терапию.

3. Установить влияние исследуемого препарата на уровень вирусной нагрузки ВИЧ в сыворотке крови до и после его приема.

4. Определить изменения содержаний ферментов AJ1T, ACT и ГГТ у ВИЧ - инфицированных больных и коинфицированных ВИЧ/ВГС на фоне применения препарата в составе антиретровирусной терапии.

Научная новизна

1. В настоящей работе впервые была проведена оценка изменений субпопуляций Т-лифмоцитов при использовании препарата на основе антител к CD4 и гамма-интерферону человека.

2. Впервые было установлено, что при использовании данного препарата в составе стандартной ВААРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов и людей с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита С, наблюдаются изменения в цитокиновом статусе, в частности претерпевают изменения концентрации интерферона-гамма и интерлейкина-2.

3. Впервые были проведены исследования по определению уровней концентрации ферментов ACT, ACT, ГГТ на фоне лечения исследуемым препаратом у коинфицированных больных ВИЧ и вирусом гепатита С.

4. На основе полученных лабораторных данных обоснована возможность использования исследуемого препарата в составе базовой ВААРТ у ВИЧ-инфицированных больных с ассоциированным гепатитом С.

Практическая значимость.

1. Представлены практические рекомендации по

профилактическому и лечебному применению препарата антител у

коинфицированных больных ВИЧ и ВГС. Представлены практические

рекомендации по мониторингу показателей иммунной системы у ВИЧ-

7

инфицированных пациентов с ассоциированным гепатитом С, принимающих изучаемый препарат.

2. Результаты работы включены в материал лекций и семинарских занятий кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, кафедры иммунологии и аллергологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение препарата антител к CD4 и гамма-интерферону сопровождается изменением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов, приводя к значимому увеличению абсолютного количества CD4+ лимфоцитов.

2. При приеме изучаемого препарата отмечаются повышение уровней экспрессии цитокинов (интерлейкина-2, 4, интерферона-гамма), причем наиболее заметные изменения наблюдаются среди пациентов, принимающих исследуемый препарат в составе терапии с базовой ВААРТ.

3. Применение препарата на основе антител к CD4 и гамма-интерферону человека сопровождается снижением уровней печеночных ферментов AJ1T, ACT и ГГТ. Особенно значимые изменения по этим показателям наблюдались в группах с коинфицированными больными ВИЧ и ВГС.

4. В результате приема препарата на основе антител к CD4 и интерферону-гамма человека значимо повышается иммунорегуляторный индекс CD4/CD8. Наиболее значимый положительный эффект был установлен в группе ВИЧ-инфицированных больных с ассоциированным гепатитом С.

Апробация работы.

По материалам работы опубликовано 4 печатные работы, из них 2 - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации результатов докторских и кандидатских диссертаций. Фрагменты работы были доложены на 71-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 24 - 27 апреля 2013).

Структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы, посвященных результатам собственного исследования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 107 страницах машинописи, иллюстрирована 11 таблицами, 21 рисунком.

Библиографический указатель содержит 210 источников, из них 46 отечественных, 164 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Осипов, Сергей Аркадьевич

Выводы

1. Применение исследуемого препарата на основе антител к CD4 и интерферону-гамма человека у ВИЧ-инфицированных пациентов с ассоциированным гепатитом С, сопровождается статистически значимым увеличением абсолютного количества CD4+ Т-лимфоцитов на 17% (р<0,05).

2. В результате приема препарата на основе антител к CD4 и интерферону-гамма человека у коинфицированных больных ВИЧ и вирусным гепатитом С достоверно повысился иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 в среднем 28,6%) (р<0,05).

3. После курсового приема препарата увеличивается экспрессия регуляторных цитокинов, в частности, интерлейкина-2 и гамма-интерферона. Более выраженное повышение ИЛ-2 установлено у коинфицированных больных ВИЧ и ВГС, принимающих исследуемый препарат: выработка интерлейкина-2 увеличилась на 6,2%. Повышение содержания гамма-интерферона произошло в среднем на 11,3% и более значимо отмечалось в группе с моноифекцией.

4. Исследуемый препарат позволяет достичь частичной лабораторной ремиссии у больных, инфицированных ВИЧ и ВГС, путем достоверного (р<0,05) снижения уровней печеночных ферментов АЛТ, ACT и ГГТ на 19,1%, 17,3% и 28,4%, соответственно, что способствует предотвращению прогрессирования фиброза и развития других осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осипов, Сергей Аркадьевич, 2014 год

Список литературы

1. Abrains D, Levy Y, Losso MH, et al. Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection // N Engl J Med 2009, 361:1548-1559.

2. Abrams DI, Hilton JF, Leiser RJ, et al. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled clinical trial // Ann Intern Med 2003; 139: 258-266.

3. Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial // Neurology 2007; 68: 515-521.

4. Ahmad A, Ahmad R, Iannello A, et al. IL-15 and HIV infection: lessons for immunotherapy and vaccination // Curr HIV Res 2005, 3: 261-270.

5. Aiuti F, Mezzaroma I. Failure to reconstitute CD4+ T-cells despite suppression of HIV replication under HAART // AIDS Rev 2006; 8: 88-97.

6. Alter M. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection // J Hepatol 2006; 44: 6-9.

7. Angel JB, High K, Rhame F, et al. Phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on infections, CD4 cell counts and HIV suppression // Leukine/HIV Study Group. AIDS 2000, 14: 387-395.

8. Angel JB, Jacobson MA, Skolnik PR, A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-10 in HIV-infected subjects // AIDS 2000; 14: 2503-2508.

9. Anglaret X., Chene G., Attia A. et al. Early chemoprophylaxis with trimethoprim-sulphamethoxazole for HIV-1-infected adults in Abidjan, Cote d'lvoire: a randomised trial // Cotrimo-CI Study Group // Lancet.-1999.-Vol.353.-P.1463-1468

10.Arduino R. C., Nannini EC, Rodriguez-Barradas M, et al. CD4 cell response to 3 doses of subcutaneous interleukin 2: meta-analysis of 3 Vanguard studies // Clin Infect Dis 2004.- P. 115-122.

11.Asmuth DM, Murphy RL, Rosenkranz SL, et al. Safety, tolerability, and mechanisms of antiretroviral activity of pegylated interferon Alfa-2a in HIV-l-monoinfected participants: a phase II clinical trial // J Infect Dis 2010,201: 1686-1696.

12.Attia S, Egger M, Muller M, Zwahlen M, Low N. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis // AIDS 2009 Apr 17

13.Autran B., Carcelain G., Li T.S., Blanc C., Mathez D., Tubiana R., Katlama C., Debre P., Leibowitch J. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4± T cell homeostasis and function in advanced HIV disease // Science 1997.-Vol.277.-P.l 12-116

14.Badley, A.D. Mechanisms of HIV-associated lymphocyte apoptosis / A.D. Badley, A.A. Pilon, A. Landay, D.FI. Lynch // Blood. 2000. - Vol. 96, № 9. -P. 2951-2964.

15.Bahr GM, De La Tribonniere X, et al. Clinical and immunological effects of a 6 week immunotherapy cycle with murabutide in HIV-1 patients with unsuccessful long-term antiretroviral treatment // J Antimicrob Chemother 2003, 51: 1377-1388.

16.Bailey D.N. Efect of coadministered drugs and ethanol on the binding of therapeutic drugs to human serum in vitro // Drug Monit 2001 .-Vol.2371 .-P.4

17.Battegay M., Nuesch R., Hirschel B., Kaufmann G.R. Immunological recovery and antiretroviral therapy in HIV-1 infection // Lancet Infect Dis 2006.-Vol.6.-P.280-287

18.Battegay, M. Immunological recovery and antiretroviral therapy in HIV-1 infection / M. Battegay, R. Nuesch, B. Hirschel, G.R. Kaufmann // Lancet Infect Dis 2006.-Vol.6.-P.280-287

19.Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients //

The Multivirc Group. Hepatology 1999, 30:1054-1058.

86

20.Berenguer J, Alvarez-Pellicer J, et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces liver-related complications and mortality in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus // Hepatology 2009, 50: 407-413.

21.Braitstein P., Brinkhof M.W., Dabis F., Schechter M., Boulle A., Miotti P., Wood R., Laurent C., Sprinz E., Seyler C., et al. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries // Lancet 2006.-Vol.367.-P.817-824.

22.Bredt BM, Higuera-Alhino D, Shade SB, et al. Short-term effects of cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients // J Clin Pharmacol 2002; 42: 82S-89S

23.Brites C, Gilbert MJ, Pedral-Sampaio D, et al. A randomized, placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and nucleoside analogue therapy in AIDS // J Infect Dis 2000, 182: 1531-1535.

24.Buch, S., Pinson, D., King, C. L., Raghavan, R., Hou, Y., Li, Z., Adany, I., Hicks, A., Villinger, F., Kumar, A., Narayan, O. Inhibitory and enhancing effects of IFN- and IL-4 on SIIIV(KU) replication in rhesus macaque macrophages: correlation between Th2 cytokines and productive infection in tissue macrophages during late-stage infection // Cytokine 2001.-Vol. 13.-P.295-304.

25.Buchacz K, Patel P, Taylor M, et al. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections // AIDS 2004, 18: 2075-2079.

26.Buzon MJ, Massanella M, Llibre JM, et al. 11IV-1 replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-suppressed subjects // Nat Med 2010 Mar 14.

27.Calabrese LH, Lederman MM, Spritzlcr J, et al. Placebo-controlled trial of Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantation // J. Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 359-362.

28.Carcelain G, Saint-Mezard P, Altes HK, et al. IL-2 therapy and thymic production of naive CD4 T cells in HIV-infected patients with severe CD4 lymphopenia//AIDS 2003; 17: 841-850.

29.CDC. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents. Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America // MMWR 2009.-Vol.58.- P. 56-62

30.CDC. USPHS task force recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV-1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmission in the United States // MMWR 1998.-Vol.47

31.Chahroudi A, Silvestri G. Interleukin-7 in HIV pathogenesis and therapy // Eur Cytokine Netw 2010,21: 202-207.

32.Chang, H.Y. Proteases for Cell Suicide: Functions and Regulation of Caspases / FI.Y. Chang, X. Yang // Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2000. - Vol. 64, № 4. - P. 821-846.

33.Chun TW, Engel D, Mizell SB, et al. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected, resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART //Nat Med 1999, 5: 651-655.

34.Cinque P., Pierotti C., Vigano M.G., et al. The good and evil of HAART in HIV- progressive multifocal leukoencephalopathy // J Neurovirol 2001.-Vol.7.-P.358—63

35.Connick E., Lederman M.M., Kotzin B.L. et al. Immune reconstitution in the first year of potent antiretroviral therapy and its relationship to virologic response // J Infect Dis 2000.-Vol. 181 .-P.358-63

36.Coombes J.L., Powrie F. Dendritic cells in intestinal immune regulation // Nature reviews immunology. 2008. V. 8. P. 435—446.

37.Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis // AIDS 2002, 16: 757-765.

38.DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviralnaive HIV-infected adults // Clin Infect Dis 2004; 39: 10381046.

39.DeSimone J.A., Pomerantz R.J., Babinchak T.J. Inflammatory reactions in HIV-l—infected persons after initiation of highly active antiretroviral therapy // Ann Intern Med 2000.-Vol. 133.-P.447—542

40.Dragsted UB, Mocroft A, Vella S, et al. predictors of immunological failure after initial response to highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults: A EuroSIDA study//J Infect Dis 2004, 190: 148-155.

41 .Dworkin M.S., Hanson D.L., Kaplan J.E., Jones J.L., Ward J.W. Risk for preventable opportunistic infections in persons with AIDS after antiretroviral therapy increases CD4± T lymphocyte counts above prophylaxis thresholds // J Infect Dis 2000.-Vol.l 82.-P.611-616

42.Egger M., May M., Chene G., Phillips A.N., Ledergerber B., Dabis F., Costagliola D., Arminio M.A., de Wolf F, Reiss P, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies // Lancet 2002.-Vol.360.-P. 119-129

43.Egger M., May M., Chene, et al. Prognosis of HI V-l—infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies // Lancet 2002.-Vol.360.-P. 119—29

44.Fagard C, Le Braz M, Gunthard H, et al. A controlled trial of GM-CSF during interruption of HAART// AIDS 2003, 17: 1487-1492.

45.Florence E, Lundgren J, Dreezen C, et al. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study // HIV Med 2003; 4: 255-262.

46.Foudraine N.A., Weverling G.J., van Gool T., et al. Improvement of chronic

diarrhea in patients with advanced I ITV-1 infection during potent

antiretroviral therapy // AIDS 1998.-Vol.12.-P.35—41

89

47.French M.A., Lenzo N., John M., et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with highly active antiretroviral therapy // HIV Med 2000.-Vol.l.-P.107—15

48.Gilson RJ, Man SL, Copas A, et al. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimal CD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Study // HIV Med 2010, 11: 152-160.

49.Goetz MB, Boscardin WJ, Wiley D, Alkasspooles S. Decreased recovery of CD4 lymphocytes in older FHV-infected patients beginning HAART // AIDS 2001, 15: 1576-1579.

50.Grabar S, Le Moing V, Goujard C, et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologie response after 6 months of HAART// Ann Intern Med 2000, 133: 401-410.

51.Haas DW, Lavelle J, Nadler JP, et al. A randomized trial of interferon alpha therapy for HIV type 1 infection // AIDS Res Hum Retrovir 2000, 16: 183190.

52.Harrison KM, Song R, Zhang X. Life expectancy after HIV diagnosis based on national HIV surveillance data from 25 states, United States // J AIDS 2010, 53: 124-130.

53.Hatzakis A, Gargalianos P, Kiosses V, et al. Low-dose IFN-alpha monotherapy in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence of potent suppression of viral replication // J Interferon Cytokine Res 2001, 21: 861-869.

54.Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologie suppression // AIDS 2001; 15: 1379-1388.

55.Hermsen E. D., Heather E. Wynn, Jocarol Mcnabb. Discontinuation of Prophylaxis for HIV-Associated Opportunistic Infections in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy // American Journal of Health-System Pharmacy 2004.- Vol.6l.-P. 245-256.

90

56.1mamichi H, Degray G, Asmuth DM, et al. HIV-1 viruses detected during episodic blips following interleukin-7 administration are similar to the viruses present before and after interleukin-7 therapy // AIDS 2011, 25: 159-164.

57.1washima, M. (2003) Kinetic perspectives of T cell antigen receptor signaling. A two-tier model for T cell full activation / M. Iwashima // Immunol. Rev.-2003.-Vol. 191.-P. 196-210.

58.Jacobson JM, Lederman MM, Spritzler J, et al. GM CSF induces modest increases in plasma HIV type 1 RNA levels and cd4+ lymphocyte counts in patients with uncontrolled HIV infection // J Infect Dis 2003; 188: 18041814.

59.Jacobson MA, Spritzler J, Landay A, et al. A Phase I, placebo-controlled trial of multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients with HIV infection//AIDS 2002; 16: 1147-1154.

60.Jeevan, A. Production and Characterization of Guinea Pig Recombinant Gamma Interferon and Its Effect on Macrophage Activation / A. Jeevan, C.T. McFarland, T. Yoshimura et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74, № 1. - P. 213-224.

61.Kahn JO, Cherng DW, Mayer K, et al. Evaluation of HIV-1 immunogen, an immunologic modifier, administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial // JAMA 2000, 284: 2193-2202.

62.Kaplan J.E., Hanson D.L., Jones J.L., Dworkin M.S. Viral load as anindependent risk factor for opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents//AIDS 2001 .-Vol. 15.-P. 1831-6.

63.Kaufmann GR, Furrer H, Ledergerber B, et al. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/microL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy // Clin Infect Dis 2005; 41: 361-372.

64.Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment // Clin Infect Dis 2009, 48: 787-794.

65.Kempf DJ, Rode RA, Xu Y, et al. The duration of viral suppression during protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV-1 RNA at the nadir // AIDS 1998, 12: F9-14.

66.Kim AY, zur Wiesch JS, Kuntzen T, et al. Impaired hepatitis C virus-specific T cell responses and recurrent hepatitis C virus in HIV coinfection // PLoS Med 2006; 3: e492.

67.Koenig SP, Leandre F, Farmer PE. Scaling-up HIV treatment programmes in resource-limited settings: the rural Haiti experience // AIDS 2004; 18(suppl 3): S21-S25.

68.Kovacs JA, Lempicki RA, Sidorov IA, et al. Induction of prolonged survival of CD4+ T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIV-infected patients//J Clin Invest 2005; 1 15: 2139-2148.

69.Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study // JAMA 1999, 282: 2220-2226.

70.Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study II JAMA 1999, 282: 2220-2226.

71.Lederman M., Valdez H. Immune restoration with antiretroviral therapies // JAMA 2000,-Vol. 284.-P.223-8

72.Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase // AIDS 2000, 14: 2635-2642.

73.Lederman MM, Smeaton L, Smith KY, et al. Cyclosporin A provides no sustained immunologic benefit to persons with chronic HIV-1 infection starting suppressive antiretroviral therapy: results of ACTG 5138 // JID 2006, 194: 1677-1685.

74.Levy Y, Lacabaratz C, Weiss L, el al. Enhanced T cell recovery in HIV-1-infected adults through IL-7 treatment // J Clin Invest 2009, 119: 997-1007.

75.Levy Y., Durier C, Krzysiek R, et al. Effects of interleukin-2 therapy combined with highly active antiretroviral therapy on immune restoration in HIV-1 infection: a randomized controlled trial // AIDS 2003; 17:343-351.

76.Lewden C, May T, Rosenthal E, et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The "Mortalite 2000 and 2005" surveys (ANRS ENI 9 and Mortavic) //J AIDS 2008, 48: 590-598.

77.Lewin SR, Rouzioux C. HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials? // AIDS 2011, 25: 885-897.

78.Lipman M., Breen R. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV // Curr Opin Infect Dis 2006,-Vol. 19.-P.20-25.

79.Lohse N, Kronborg G, Gerstoft J, et al. Virological control during the first 618 months after initiating highly active antiretroviral therapy as a predictor for outcome in HIV-infected patients: a Danish, population-based, 6-year follow-up study // Clin Infect Dis 2006; 42: 136-144.

80.Lok JJ, Bosch RJ, Benson CA, et al. Long-term increase in CD4+ T-cell counts during combination antiretroviral therapy for HIV-1 infection // AIDS 2010,24: 1867-1876.

81.Malhotra U., Berrey M.M., Huang Y. et al. Effect of combination antiretroviral therapy on T-cell immunity in acute human immunodeficiency virus type I infection // J Infect Dis. 2000.-Vol.-181 .-P. 121-31

82.Margolis DM, Kewn S, Coull JJ, et al. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1 RNA // J AIDS 2002, 31: 45^19.

83.Marimoutou C, Chene G, Mercie P, et al. Prognostic factors of combined viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy, Aquitaine cohort, 1996-1998//JAIDS 2001,27: 161-167

84.Markowitz M, Vaida F, Hare CB, Boden D, et al. The virologie and immunologic effects of cyclosporine as an adjunct to antiretroviral therapy in patients treated during acute and early HIV-1 Infection // J Infect Dis 2010 Mar 17

85.Marteushev A.V., Sherstoboev E. Yu., Pashinskiy V.G., Sergeeva S.A., Epstein O.I. Anti-cytokine antibodies in ultralow doses (ULD) regulate cytokine expres-sion: experemental and clinical aspects // Journal of Interferon and Cytokine Re-search 2002. - Vol.22. - P. 122

86.Marteushev A.V., Sherstoboyev E.Yu., Sergeeva S.A., Belskiy Yu.P., Dygai A.M., Goldberg E.D., Epstein O.I. Ultralow doses of antibodies to interferon gamma (ULD anti-IFNg) as a novel immunomodulator // Pharmacologist. -2002. - Vol.44.- P. 240.

87.McComsey GA, Whalen CC, Mawhorter SD, et al. Placebo-controlled trial of prednisone in advanced HIV-1 infection. ArDS 2001; 15: 321-327.

88. Mildvan D, Bassiakos Y, Zucker ML, et al. Synergy, activity and tolerability of zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1 infection: ACTG 068 // Antivir Ther 1996; 1: 77-88.

89.Miles, SH. HIV in insurgency forces in sub-Saharan Africa—a personal view of poli cies. // Int J STD AIDS 2003.- P. 174-178.

90.Miro J, Lopez-Dieguez M, Plana M, et al. Randomized clinical trial with immune-based therapy in patients with primary hiv-1 infection // Abstract 531, 16th CROI 2009, Montreal.

91.Moore DM, Hogg RS, Yip B, et al. Discordant immunologic and virologie responses to highly active antiretroviral therapy arc associated with increased mortality and poor adherence to therapy // J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 288-293.

92.Moore RD, Wong WM, Keruly JC, McArthur JC. Incidence of neuropathy in HIV-infected patients on monotherapy versus those on combination therapy with didanosine, stavudine and hydroxyurea // AIDS 2000, 14: 273278.

93.Murakami I M., CD25+CD4+ T cells contribute to the control of memory CD8+ T cells /1 M. Murakami, A. Sakamoto, J. Bender et al. // J. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2002. Vol. 99. - P. 8832-8837.

94.Napolitano LA, Schmidt D, Gotway MB, et al. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults // J Clin Invest 2008; Mar; 118(3): 1085-1098.

95.Navin T.R., Rimland D., Lennox J.L., et al. Risk factors for community-acquired pneumonia among persons infected with human immunodeficiency virus // J Infect Dis 2000.-Vol. 181 .-P. 158-64.

96.Negredo E, Molto J, Munoz-Moreno JA, et al. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach // Antivir Ther 2004, 9: 335-342.

97. Nunez M, Miralles C, Berdun MA, et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIVinfected patients: the PRESCO trial // AIDS Res Hum Retroviruses 2007, 23:972-982

98.Palella F.J. Jr, Delaney K.M., Moorman A.C., Loveless M.O., Fuhrer J., Satten G.A., Aschman D.J., Holmberg S.D. HIV Outpatient Study Investigators. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection // N Engl J Med 1998.-Vol.338.-P.853-860

99.Palella F.J. Jr., Chmiel J.S., Moorman A.C. et al. Durability and predictors of success of highly active antiretroviral therapy for ambulatory HIV-infected patients // AIDS 2002.-Vol. 16.-P. 1617-26.

100. Phillips AN, Miller V, Sabin C, et al. Durability of HIV-1 viral suppression over 3.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drugnaive individuals//AIDS 2001, 15: 2379-2384.

101. Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load // JAMA 2001,286: 2560-2567.

102. Phillips AN, Youle M, Lampe F, et al. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy // AIDS 2002; 16: 1073-1075.

103. Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease // AIDS 1998, 12: 745-750.

104. Piketty C, Weiss L, Thomas F, et al. Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologie responses to a protease inhibitor-containing regimen // J Infect Dis 2001, 183: 132835.

105. Podsadecki T, Tian M, Fredrick L, et al. Lopinavir/ritonavir (lpv/r) combined with raltegravir (ral) provides more rapid viral decline than lpv/r combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine (tdf/ftc) in treatment-naive hiv-1 infected subjects // 15th BHIVA Meeting 2009), Liverpool.

106. Podzamczer D, Ferrer E, Gatell JM, et al. Early virological failure with a combination of tenofovir, didanosine and efavirenz // Antivir Ther 2005,10: 171-177

107. Powderly W. Prophylaxis for opportunistic infections in an era of effective antiretroviral therapy // Clin Infect Dis 2000Vol. 3 1 .-P. 597-601

108. Powderly W.G., Landay A., Lederman M.M. Recovery of the immune system with antiretroviral therapy. The end of opportunism? // JAMA 1998.-Vol. 280.-P.72-7

109. Powderly WG, Saag MS, Chapman S, et al. Predictors of optimal virological response to potent ART// AIDS 1999, 13: 1873-1880.

110. Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologie, immunologic, and morphologic changes—a 96-week analysis // J AIDS 2006; 43:535-540.

111. Press N, Kimel G, Harris M, et al. Case series assessing the safety of mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens // HIV Clin Trials 2002,3: 17-20.

112. Price P., Mathiot N., Krueger R., et al. Immune dysfunction and immune restoration disease in HIV patients given highly active antiretroviral therapy // J Clin Virol 2001 .-Vol. 22.-P.279—87

113. Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of plasma viral load below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to therapy // AIDS 1998, 12: 1619-1624.

114. Rajesh T. Gandhi. IL-2 and HIV: Two Definitive Studies Published // J Watch Infect. Diseases 2009: 3-3.

115. Ramratnam B, Ribeiro R, He T, et al. Intensification of antiretroviral therapy accelerates the decay of the HIV-1 latent reservoir and decreases, but does not eliminate, ongoing virus replication H J AIDS 2004, 35: 33-37.

116. Read S. W., Lempicki RA, Di Mascio M, et al. CD4 T cell survival after intermittent interleukin-2 therapy is predictive of an increase in the CD4 T cell count of HIV-infected patients // J Infect Dis 2008;198:843-850

117. Reisler RB, Han C, Burman WJ, Tedaldi EM, Neaton JD. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART // J AIDS 2003; 34: 379-386.

118. Rey D, Hoen B, Chavanet P, et al. High rate of early virological failure with the once-daily tenofovir/lamivudine/nevirapine combination in na'ive HIV-1-infected patients // J Antimicrob Chemother 2009, 63: 380388.

119. Rickert, M. The structure of Intcrleukin-2 complexed with its alpha receptor / M. Rickert, X. Wang, M. J. Boulanger // Science. 2005. - Vol. 310. - P. 1477-1480.

120. Rockstroh J, Peter L, Soriano V, et al. High hepatitis C viremia is associated with an increased risk for mortality in HIV/HCV-coinfected individuals // Abstract 101, 16th CROI 2009, Montreal.

97

121. Rockstroh JK, Bhagani S, Benhamou Y, et al. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults // HIV Med 2008; 9: 82-88.

122. Rockstroh JK, Mocroft A, Soriano V, et al. Influence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy // J Infect Dis 2005; 192: 992-1002.

123. Rosenthal E, Pialoux G, Bernard N, Liver-related mortality in human-immunodeficiency-virus-infected patients between 1995 and 2003 in the French GERMIVIC Joint Study Group Network (MORTAVIC 2003 Study) //J Viral Hepat 2007, 14: 183-188.

124. Saïdi Héla, Giuliana Magri, Cedric Carbonneil IFN-activated monocytes weakly produce HIV-1 but induce the recruitment of HIVsensitive T cells and enhance the viral production by these recruited T cells //Journal of Leukocyte Biology. 2007;81:642-653.

125. Sarkar I, Hauber I, Hauber J, Buchholz F. FITV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase// Science 2007;316: 1912-5.

126. Schwarze-Zander C, Blackard JT, Zheng H, et al. GB virus C (GBV-C) infection in hepatitis C virus (HCV)/HIVcoinfected patients receiving HCV treatment: importance of the GBV-C genotype // J Infect Dis 2006; 194: 410-419

127. Sereti I, Imamichi H, Natarajan V, et al. In vivo expansion of CD4+CD45RO-CD25+ T cells expressing foxP3 in IL-2-treated HIV-infected patients//J Clin Invest 2005; 115: 1839-1847.

128. Sergeev A.N., P'iankov O.V., Shishkina L.N., Düben' L.G., Petrishchenko V.A., Zhukov V.A., P'iankova O.G., Sviatchenko L.I., Sherstoboev E.I., Karimova T.V., Martiushev-Poklad A.V., Sergeeva S.A., Epshtein O.I., Glotov A.G., Glotova T.I.. Antiviral activity of oral ultralow doses of antibodies to gamma-interferon: experimental study of influenza infection in mice // Antibiot Khimioter 2004.-Vol.49-. P.7-11

98

129. Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs // Nat Med 2008, 14: 762-766.

130. Sherstoboev E.Y., Masnaya N.M., Churin A.A., Borsuk O.S., Martyushev A.V., Sergeeva S.A., Epstein O.I., Dygai A.M., Goldberg E.D. Immunotropic Effects of Potentiated Antibodies to Human Interferon-gamma // Bull Exp Biol Med. 2003.-Vol.135.-P.70-2.

131. Shevach, E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers / E.M. Shevach // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2. - P. 389-397.

132. Skowron G, Stein D, Drusano G, et al. The safety and efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to indinavir- or ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized doubleblind, placebo-controlled trial // J Infect Dis 1999, 180: 1064-1071.

133. Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, et al. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel // AIDS 2007; 21: 1073-1089.

134. Soriano V., Management of Patients with HCV/HIV Co-infection,

135. Squires K, Young B, DerJesus E, et al. Similar efficacy and tolerability of atazanavir (ATV) compared to ATV/ritonavir (RTV, r), each in combination with abacavir/lamivudine (ABC/3TC), after initial supression with ABC/3TC + ATV/r in HIV-1 infected patients: 84 week results of the ARIES trial // Abstract WELBB103, 5th IAS 2009, Cape Town.

136. Stepanyuk O, Chiang TS, Dever LL, et al. Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but impaired CD4 recovery//AIDS 2009, 23: 1911-1913.

137. Sulkowski MS, Dieterich DT, Bini EJ, et al. Epoetin alfa once weekly improves anemia in HIV/Hepatitis C virus-coinfected patients treated with interferon/ribavirin: a randomized controled trial // J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39: 504-506.

138. Sulkowski MS, Mehla SH, Torbenson MS, et al. Rapid fibrosis progression among HIV/hepatitis C virus-co-infected adults // AIDS 2007, 21: 2209-2216.

139. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection // JAMA 2000, 283: 74-80.

140. Susloparov M.A., Makhova N.M., Noskova N.V., Pliasunov I.V., Susloparov I.M., Sergeev A.N., Sherstoboev E.Iu., Martiushev-Poklad A.V., Sergeeva S.A., Epshtein O.I., Glotov A.G., Glotova T.I. Efficacy of therapeutic and prophylactic actions of ultralow doses of antibodies to gamma-interferon in experimental murine model of herpes virus // Antibiot Khimioter 2004.-Vol.49.-P.3-6

141. Tavel JA; INSIGHT STALWART Study Group, et al. Effects of intermittent IL-2 alone or with peri-cycle antiretroviral therapy in early HIV infection: the STALWART study // PLoS One 2010, 5: e9334.

142. Teixeira L, Valdez H, McCune JM, et al. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function // AIDS 2001, 15: 1749-1756.

143. Tesselaar K, Miedema F. Growth hormone resurrects adult human thymus during HIV-1 infection // J Clin Invest 2008;Mar; 118(3): 844-847.

144. The INSIGHT-ESPRIT Study Group and SILCAAT Scientific Committee, Interleukin-2 Therapy in Patients with HIV Infection // N Engl J Med 2009.-P. 1548-1559.

145. Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda I I, ct al. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment//AIDS 2000, 14: 971-978.

146. Thomson EC, Nastouli E, Main J, et al. Delayed anti-HCV antibody response in HIV-positive men acutely infected with HCV // AIDS 2009; 23: 89-93

147. Thornton A.M.,Cutting Edge: IL-2 Is Critically Required for the In

100

Vitro Activation of CD4+CD25+ T Cell Suppressor Function / A.M. Thornton, E.E. Donovan, C.A. Piccirillo, E.M. Shevach // J. Immunol. 2004: -Vol. 172.-P: 6519-6523.

148. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients //N Engl J Med 2004; 351: 438-450.

149. Trevino A, Rivas P, Herrero-Mendoza M, et al. Newly Diagnosed HIV-1 Individuals in Spain since Year 2000. Non-B Subtypes, and Hepatitis C and B Virus Co-infections // Abstract 300, 16th CROI 2009, Montreal.

150. Vento S, Cainelli F, Temesgen Z. InterIeukin-2 therapy and CD4+ T cells in HIV-1 infection // Lancet 2006, 367: 93-95.

151. Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study // J Infect Dis 2001, 183: 12901294.

152. Vogel M, Biniek B, Jessen I I, et al. Treatment of acute hepatitis C infection in HIV-infected patients: a retrospective analysis of eleven cases // J Viral Hepat 2005; 12: 207-211.

153. Wallis RS, Kalayjian R, Jacobson JM, et al. A Study of the immunology, virology, and safety of prednisone in hiv-1-infected subjects with CD4 cell counts of 200 to 700 mm-3 // J AIDS 2003; 32: 281-286

154. Wang, X. Structure of the quaternary complex of interleukin-2 with its a, ß, and yc receptors / X. Wang, M. Rickert, K. C. Garcia // Science. 2005. -Vol. 310.-P. 1159-1163.

155. Woitas RP, Stoschus B, Terjung B, et al. Hepatitis C-associated autoimmunity in patients coinfected with HIV // Liver Int 2005, 25: 11141121.

156. Wolbers M, Battegay M, Hirschel B, et al. Predictors for CD4 cell count increase for patients with sustained viral load suppression within 1 year after

starting cART: The Swiss HIV cohort study // Abstract 518, 14th CROI 2007, Los Angeles.

157. Wolf A.J., O'Donnell A.E.. Pulmonary manifestations of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy // Chest 2001 .-Vol. 120.-P. 1888-93.

158. Wynn T.A., IL-12 exacerbates rather than suppresses T helper 2-dependet pathology in the absence of endogenous IFN-gamma / T.A. Wynn, D. Jankovic, S. Hieny et al. //J. Immunol. 1995. - Vol. 154. - P. 3999-4009.

159. Yazdanpanah Y, Sissoko D, Egger M, et al. Clinical efficacy of antiretroviral combination therapy based on protease inhibitors or NNRTIs: indirect comparison of controlled trials // BMJ 2004, 328: 249.

160. Yuan J, Guo S, Hall D, et al. Toxicogenomics of nevirapine-associated cutaneous and hepatic adverse events among populations of African, Asian, and European descent // AIDS 2011 Apr 18

161. Yukl SA, Shergill AK, McQuaid K, et al. Effect of raltegravir-containing intensification on HIV burden and T-cell activation in multiple gut sites of HIV-positive adults on suppressive antiretroviral therapy // AIDS 2010, 24: 2451-2460.

162. Zala C, Salomon H, Ochoa C, et al. Higher rate of toxicity with no increased efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection // J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 368-373.

163. Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racz K, et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy // N Engl J Med 1999, 340: 1605-1613.

164. Zolopa A., Andersen J., Komarow L., et al. Immediate versus deferred ART in the setting of acute AIDS-related OI: final results of a randomized strategy trial // ACTG A5164 15th CROI 2008.

165. Афанасьева О.И., Осидак J1.B., Головачева Е.Г. и др. Результаты изучения лечебной эффективности препарата «Анаферон детский» при гриппе у детей // Детские инфекции. 2003; 2:48-53.19

166. Ашмарин И.П., Лелекова Т.В., Санжиева Л.Ц. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных соединений // Изв. РАН .- 1992. - №4. - С.531 -536

167. Бурлакова Е.Б., Конрадов A.A., Худяков И.Б. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты // Изв. АН СССР. - 1990. - №2. - С. 184-194

168. Воронова О.Л., Рогозина О.П., Мартюшев A.B., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы антител к интерферону-гамма: изучение цитогенетических эффектов. // Бюлл. экспер. биол. - 2002. -Приложение 4. - С. 73-75

169. Воронова, О.Л. Сверхмалые дозы антител к интерферону-гамма: изучение цитогенетических эффектов./ О.Л. Воронова, О.Г1. Рогозина, A.B. Мартюшев, С.А. Сергеева, О.И. Эпштейн // Бюлл. экспер. биол. -2002. - Приложение 4. - С. 73-75

170. Егоров В.Б., Кладова О.В., Кондюрина Е.Г., Ревякина В.А., Харит С.М. Основные вопросы профилактики и терапии вирусных инфекций у детей из групп риска. // Поликлиника. - 2008.- №1.- С. 20-22

171. Ершов, Ф.И. Цитокины новое поколение биотерапевтических препаратов / Ф.И'. Ершов // Вестник Российской АМН. - 2006. - № 9-10. - С. 45-50.

172. Железникова, Г.Ф. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе инфекций / Г.Ф. Железникова // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 4. -С.3-8.

173. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Заййцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин - СПб.: // Фолиант, 2003 -С.245-304

174. Казюкова Т. В., Самсыгина Г. А. и др. Клиническая активность профилактического действия анаферона у детей раннего возраста из различного социального окружения // Педиатрия.- 2004.-№ 6..-С. 42-47

175. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - № 2. - С. 77-79.

176. Коненков, В.И. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека / В.И. Коненков, И.Г. Ракова, В.В. Авдошина, E.JL Гельфгат // Цитокины и воспаление. 2005. -Т. 4, №2. -С. 33-37.

177. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Ревякина В. А. и др. Новые аспекты применения иммуномодулирующей терапии у пациентов из групп риска // Поликлиника.- 2007.-№ 6.-С. 95-98

178. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Бурцева Е.И.,Малахов А.Б., Кондюрина Е.Г., Штейнберг М.В., Тихомирова О.В. Оптимизация профилактики и лечения вирусных инфекций у детей. // Поликлиника.-2007.- №2,- С. 8-11

179. Куприна Н.П., Кокорева С.П., Семенченко Л.В. и др. Клинико-лабораторная эффективность применения анаферона детского в комплексной терапии частоболеющих детей // Дет. Болезни,- 2005.-№ З.-С. 54-58

180. Логвиненко Ю.И., Кондратьева Е.И., Матвеева Л.А., Шемякина Т.А., Пан И.Р. Влияние Анаферона детского на местные факторы защиты у часто болеющих детей // Детские инфекции. - 2006.- №4.-С.26-30

181. Мартюшев-Поклад A.B. Механизмы противовирусных и иммуномодулирующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону // Автореферат дисс. на соискание канд. мед. наук. -Томск. - 2003. -С. 22

182. Методические рекомендации. Методы оценки структурно-функционального состояния лимфоцитов периферической крови / А.И. Свирновский, C.B. Шелег, Т.И. Шиманская и др. Минск,-2000. - С. 3547.

183. Моисеев, C.B. Лекарственная гепатотоксичность / C.B. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - № 1. - С. 10-14.

184. Никонова, М.Ф. Пролиферативный статус ТН1- и ТН2-клеюк человека / М.Ф. Никонова, A.A. Ярилин // Иммунология. 2006. - Т. 27, № 4.- С. 203-208.

185. Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Дриневский В.П. Анаферон детский. Новое средство в терапии и профилактике ОРЗ у детей // Методическое пособие для врачей. Санкт-Петербург, 2003.

186. Петров В.И., Бабаева А.Р., Солоденкова К.С., Черевкова Е.В., Заболотнева Ю.А., Качапова М.В., Сергеева С.А. Влияние комбинации антицитокиновых препаратов анаферона и артрофоона на иммунное воспаление при ревматоидном артрите // Бюлл. экспер. биол. - 2009. -Приложение. - С. 128.

187. Пинегин, Г.В. Макрофаги: свойства и функции-/ Г.В. Пинегин, М.И. Карсонова // Иммунология. 2009. - Т. 30, № 4. - С. 241-249.

188. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - Т. 23, №4. - С. 237-243.

189. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / Реброва О.Ю. - М.: МедиаСфера, 2002 - 312 с.

190. Сенников, C.B. Методы определения цитокинов / C.B. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 22-27.

191. Симбирцев, A.C. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / A.C. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - № 10. - С. 3-9.

192. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические

105

функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. -С. 16-21.

193. Симованьян Э.Н., Осидак JI.B., Тимченко В.Н. и др. Иммуноориентированная терапия при инфекционных заболеваниях в педиатрии // Поликлиника. 2007; 1: 58-61.

194. Тимченко В.П., Павлова Е.Б., Джангавадзе Н.Д. Использование анаферона детского для профилактики и лечения ОРВИ у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2007: 745.

195. Тимченко В.Н., Павлова Е.Б., Джангавадзе Н.Д. Использование препарата анаферон детский для профилактики и лечения ОРВИ у детей с ВИЧ-инфекцией, перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции // Материалы 111 съезда фармакологов России «Фармакология -практическому здравоохранению». СПб., 2007: 82

196. Урбах В. И. Математические методы исследования в биологии [Текст] / В. И. Урбах. - М.: Научная книга, 1997. - 296 с.

197. Учайкин В. Ф.б Эпштейн О. И., Сергеева С. А. и др. Анаферон детский. Отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью // Пособие для врачей педиатров, инфекционистов.- М,-2003

198. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. — С. 4-7.

199. Фрейдлин И.С. Регуляторпые Т-клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7. № 4. - С. 347-354.

200. Хайдуков C.B. Фенотипическая характеристика CD4+ Т-лимфоцитов периферической крови человека, экспрессирующих белки множественной лекарственной устойчивости / C.B. Хайдуков, И.С.

Литвинов // Биологические мембраны. 2003. - Т. 20, № 5. - С. 381-385.

106

201. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.

202. Харрис А. ТБ/ВИЧ Клиническое руководство / A. Harries, D. Mäher, М. Raviglione et al. M. : Права человека, 2002. - С. 64-128

203. Хоффман К., Рокштро Ю.К.Лечение ВИЧ-инфекции 2009. — М.: Р.Валент, 2012. — стр. 736

204. Хоффман К. Лечение ВИЧ-инфекции / К. Хоффман, Ю.К.Рокштро - М.: Р.Валент, 2010. - С. 340-355

205. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская имунология. 2001. - Т. 3. № 3. -С. 361-368.

206. Шерстобоев Е. Ю. , Масная Н. В. , Чурин А. А. , Борсук О. С., Вельский Ю. П., Мартюшев А. В., Осидак Л. В., Дриневский В. П., Эпштейн О. И. Материалы международной научно-практической школы-конференции Цитокины, Воспаление, Иммунитет // С-Пб.-2002.-С. 23-26

207. Шерстобоев Е.Ю., Масная Н.В., Чурин A.A., Борсук О.С., Мартюшев A.B., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Иммунотропные эффекты потенцированных антител к интерферону-гамма человека // Бюлл. экспер. биол. - 2002. - П.4. - С. 79-82

208. Эпштейн О. И., Штарк М. Б., Дыгай А. М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций // РАМН-2005.-С. 131-167

209. Эпштейн О.И., Бельский Ю.П., Шерстобоев Е.Ю., Агафонов В.И., Мартюшев A.B. Механизмы иммунотропных свойств потенцированных антител к человеческому интерферону- // Бюлл. экспер. биол. - 2001. - П. 3. - С.34-36

210. Ярилин A.A. Основы иммунологии: Учебник. - М.: Медицина,

1999.-608 с.