Комплексный иммуногенетический принцип прогнозирования быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Федосеева, Наталия Владимировна

• Федосеева, Наталия Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Федосеева, Наталия Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ АДАПТИВНОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ И ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

1.1 Характеристика вируса гепатита С

1.2. Структурные компоненты вируса гепатита С и иммунный ответ

1.3. Патогенетическое значение ИЛ-28В и полиморфизма гена этого цитокина в развитии иммунного ответа при хроническом гепатите С

1.4. Особенности клеточного иммунного ответа при остром и хроническом гепатите С

1.5. ВСГ-специфичный Т-клеточный ответ у здоровых индивидуумов: регистрация и интерпретация

ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследуемых групп

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО, КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО И ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С В СОПОСТАВЛЕНИИ СО ЗДОРОВЫМИ ЛЮДЬМИ

3.1. Эпидемиологические данные больных ХГС

3.2. Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС

3.3. Иммунологическая характеристика больных ХГС

3.4. Пролиферативный ответ лимфоцитов крови больных ХГС на митоген -фитогемагглютинин и белки НСУ разных генотипов

3.5. Обобщение и обсуждение результатов

ГЛАВА 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГРУППЫ ХГС ПО СРАВНЕНИЮ С ОСТРЫМ ПРОЦЕССОМ

4.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика группы сопоставления

4.2. Сравнение группы пациентов ХГС и ОГС по иммунологическим параметрам

4.3. Обобщение и обсуждение результатов, клинические примеры

ГЛАВА 5. АССОЦИАЦИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С РАЗВИТИЕМ БЫСТРОГО ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА

5.1. Влияние генотипа вируса гепатита С на совокупность иммунологических данных у больных хроническим гепатитом С

5.2. Влияние аллельных вариантов гена ИЛ-28В на совокупность иммунологических данных у больных хроническим гепатитом С

5.3. Иммунологические предикторы быстрого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С

5.4. Обобщение и обсуждение результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный иммуногенетический принцип прогнозирования быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию у больных хроническим гепатитом С»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты продолжают оставаться одной из актуальнейших и сложнейших проблем мирового здравоохранения. Среди гепатитов с парентеральным механизмом передачи вирусный гепатит С занимает особое место. Отсутствие эффективной вакцины, нередко бессимптомное течение острого гепатита С, высокая частота хронизации инфекции обуславливают повсеместное распространение заболевания, а возможное прогрессирование с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы возводят гепатит С в ранг медицинской, социальной и экономической проблемы. По приблизительным оценкам вирусом гепатита С (НСУ) инфицировано около 180-200 миллионов, человек, что составляет приблизительно 3% общемировой популяции [69]. Ежегодно инфицируется порядка 3 миллионов человек, а смертность от осложнений составляет около 1 миллиона человек в год. Хронический вирусный гепатит С с исходом в цирроз печени является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени в Европе и США [61].

Инфицирование происходит парентеральным путем через кровь и продукты крови, реже половым путем, наиболее часто приводит к бессимптомной острой инфекции, и обнаруживается только после выявления хронического гепатита С. Острый гепатит С, наиболее часто протекающий бессимптомно, приблизительно у 20% инфицированных заканчивается эрадикацией вируса и выздоровлением, у остальных 80% развивается хронический гепатит С, из которых в 20% случаев развивается цирроз печени и в 1-5%- гепатоцеллюлярная карцинома [10].

В последнее время были описаны случаи бессимптомного острого гепатита С с последующей спонтанной реконвалесценцией у малолетних заключенных и инъекционных наркоманов [44, 131]. Истинная частота таких случаев бессимптомной инфекции и выздоровления остается неизвестной.

Манифестный острый гепатит С изучен более детально, он приводит к выздоровлению в 20% - 50% случаев в зависимости от конкретной ситуации [146].

На сегодняшний день несколько независимых геномных исследований продемонстрировали взаимосвязь вариантов полиморфизма гена ИЛ-28В человека (интерферона лямбда-3) со спонтанной элиминацией ВГС из организма, и ответом на лечение пегилированным ИФНа и рибавирином у пациентов, инфицированных генотипом 1 вируса гепатита С [148, 161, 186, 193]. Установлено, что аллельный вариант гб 12979860 СС по сравнению с гб 12979860 СТ и гэ 12979860 ТТ является наиболее благоприятным с точки зрения получения быстрого и устойчивого ответа на лечение (УВО при этом варианте регистрировали у 80% пациентов, против 40% при остальных), также как генотип гб8099917 ТТ был сопряжен с УВО в гораздо большей степени, чем варианты ^8099917 Тв и гб8099917 вв [163].

Считается, что определение ИЛ-28В полиморфизма может быть полезно для определения прогностической вероятности успеха терапии пегилированным интерфероном и рибавирином, однако, индивидуальное предсказательное значение генотипа человека не абсолютно, поскольку устойчивого вирусологического ответа может достичь пациент и с неблагоприятным генотипом. Кроме того, известен ряд факторов, которые могут модифицировать влияние генотипа человека на эффективность противовирусной терапии [46].

Считается, что специфический Т-клеточный ответ играет главную роль в возникновении и поддержании приобретенного иммунитета против многих вирусных и бактериальных инфекций. Предполагается, что мультифункциональный Т-клеточный ответ, возможно, является лучшим показателем иммунной защиты от хронических вирусных инфекций. Клеточный иммунный ответ против вируса гепатита С играет важную роль,

как в контроле репликации, так и в патогенезе заболевания [143,162]. Исходы инфекции определяются сложными взаимодействиями различных компонентов иммунной системы хозяина с одной стороны и вируса с другой.

За клеточный иммунный ответ отвечают Т-лимфоциты, насчитывающие несколько популяций, среди которых можно выделить два основных подтипа: Т-хелперы, несущие поверхностный маркер CD4, и цитотоксические Т-лимфоциты с поверхностным маркером CD8. Оба эти подтипа необходимы для полноценной иммунной защиты от инфекционных агентов. Первые исследования иммунного ответа у пациентов с острым вирусным гепатитом С показали, что сильный, мультиспецифичный (направленный на несколько вирусных антигенов) и устойчивый (не уменьшающийся во времени) ВГС-специфичный CD4+ Т-клеточный ответ ассоциирован со спонтанной реконвалесценцией [78, 132]. У спонтанных реконвалесцентов такой Т-клеточный ответ регистрируется спустя многие годы после элиминации вируса [116, 143, 185].

Настоящая работа посвящена одной из важных проблем современной инфектологии, проблеме вирусного гепатита С. Отсутствие подходящей вакцины, неэффективность стандартных схем терапии у ряда пациентов, размытость критериев реконвалесценции, а также вероятность неблагоприятных последствий (развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы) позволяют отнести вирусный гепатит С к социально значимым заболеваниям, и требуют всестороннего изучения. Исход любого инфекционного заболевания определяется сложнейшими взаимодействиями между микро и макроорганизмом и подобен виртуозной шахматной партии, результат которой нельзя предугадать, но можно пытаться прогнозировать. Именно с этой точки зрения интересно изучение особенностей иммунного ответа при остром и хроническом гепатите С, определение критериев успешности терапии. В рамках данной работы проведено углубленное иммунологическое обследование пациентов с

хроническим гепатитом С, проведено сопоставление параметров иммунного ответа с генетическими особенностями макроорганизма и генотипом вируса, произведено сравнение с аналогичными параметрами в группах острого гепатита С.

Цель исследования

Разработать комплексный клинико-лабораторный и

иммуногенетический принцип прогнозирования быстрого вирусологического ответа на стандартную терапию пегиллированным интерфероном а и рибавирином у больных хроническим гепатитом С на основании углубленного изучения функционального состояния лимфоцитов при различных видах инфекционного процесса.

Задачи исследования:

1) Дать эпидемиологическую и клинико-лабораторную характеристику группе больных хроническим гепатитом С.

2) Выявить иммунологические особенности у больных хроническим гепатитом С на основании базовых иммунограмм и углубленного изучения функционального состояния лимфоцитов и сопоставить с аналогичными параметрами больных острым гепатитом С на 12 неделе заболевания на фоне авиремии.

3) Оценить влияние генотипа вируса гепатита С и варианта полиморфизма гена ИЛ-28В человека на клинико-иммунологические параметры больных ХГС.

4) Разработать иммунологические критерии, способствующие реализации генетически «благоприятного» прогноза развития быстрого вирусологического ответа на терапию пегиллированным интерфероном а и рибавирином.

5) Разработать иммунологические критерии, препятствующие реализации генетически «неблагоприятного» прогноза развития быстрого

вирусологического ответа на терапию пегиллированным интерфероном а и рибавирином.

Научная новизна работы

В процессе настоящего исследования впервые:

- Установлено значение пролиферативной активности и состояния гиперактивации лимфоцитов для характеристики иммунного статуса у больных хроническим гепатитом С.

- Показано, что характеристика пролиферативной активности Т-лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С должна дополняться изучением пролиферации естественных киллеров.

- Определение функционального состояния лимфоцитов у больных острым гепатитом С на 12 неделе заболевания позволяет предполагать возможность выделения группы риска по развитию хронического гепатита*С.

- Показано, что генотип вируса гепатита С оказывает влияние на функциональное состояние лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С, но особенно информативен в качестве предиктора быстрого вирусологического ответа в сочетании с аллельными вариантами гена ИЛ-28В.

- Продемонстрирована взаимосвязь между генетическими (вариант полиморфизма гена ИЛ-28В) и иммунологическими предикторами быстрого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С.

- Определены иммунологические критерии, соответствующие развитию быстрого вирусологического ответа' на стандартную терапию пегиллированными интерферонами и рибавирином у больных хроническим гепатитом С.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что эффективность предсказательного значения полиморфизмов гена ИЛ-28В в отношении развития быстрого вирусологического ответа на терапию пегилированным

интерфероном а и рибавирином не абсолютна и нуждается в дополнительном исследовании функционального состояния лимфоцитов.

Использование иммунологических данных для предикции быстрого вирусологического ответа на стандарную терапию пегилированным интерфероном а и рибавирином требует их углубленной оценки с использованием пролиферативного теста и определением экспрессии маркеров активации и регуляторных Т-клеток. Такой подход поможет принять оптимальное решение, какую терапию выбрать - двойную или тройную, при 1 генотипе вируса.

Были установлены особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С при сопоставлении результатов углубленной оценки функционального состояния лимфоцитов по сравнению со здоровыми людьми, больными острым гепатитом С. Эти отличия свидетельствуют о возможности прогнозирования хронизации инфекции у больного острым гепатитом С, что требует раннего начала лечения.

Было показано особое диагностическое значение пролиферативной активности естественных киллеров в предикции быстрого вирусологического ответа на терапию пегилированным интерфероном а и рибавирином.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Исходные клинико-лабораторные особенности течения хронического гепатита С, включающие уровень вирусной нагрузки, стадию фиброза, вариант генотипа гена ИЛ-28В человека и параметры базовой иммунограммы, оцениваемые изолированно друг от друга, не позволяют прогнозировать быстрый вирусологический ответ на противовирусную терапию пегилированным ИФНа и рибавирином.

2. Показатели функционального состояния лимфоцитов, включающие 36 уникальных параметров, в отличие от базовых иммунограмм, информативны для выявления особенностей иммунного реагирования у больных хроническим гепатитом С, острым гепатитом С и здоровых индивидуумов.

3. В связи с ограниченной возможностью индивидуального прогноза развития БВО на основе аллельного варианта полиморфизма гена ИЛ-28В человека, методической основой прогноза развития БВО на противовирусную терапию пегилированным ИФНа и рибавирином у больных ХГС может служить комплексный иммуногенетический подход с учетом анализа дополнительных показателей иммунологического статуса.

4. Отдельные показатели функционального состояния лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С могут входить в число предикторов быстрого вирусологического ответа в комплексе с генетическими факторами.

Апробация диссертации и публикации

Основные положения работы доложены на:

- The 8th Annual Conference of New Visby Network on Hepatitis C, 13-16 февраля, 2011, Вильнюс, Литва. Доклады: "Potential of t-cell methods in HCV diagnostics, clinician's point of view", "Hepatitis с virus t-cell immune response: perspectives of diagnostic application".

- The 9th Annual Conference of New Visby Network on Hepatitis C, 31 марта - 4 апреля, 2012, Санкт-Петербург. Доклад: "Features of immune status and immune response to HCV in healthy medical personnel working in infectious diseases hospital".

- The 19th International Symposium on Hepatitis С Virus and Related Viruses

Венеция, Италия, 5-9 октября 2012. Постерные доклады: "Results and

influences of combination antiviral treatment on immune cell proliferative activity in HCV-patients", "Features of immune status and immune response to HCV in healthy medical personnel"

- The 10th Annual Conference of New Visby Network on hepatitis С, Рига, Латвия, 10-12 февраля 2013. Устный доклад: "Features of immune response to HCV antigens in healthy medical personnel". Постер: «Immunogenotypic approach for prediction of rapid virologic response in patients with chronic hepatitis С»

и

- на заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 26.06.2013 г., протокол №132.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 202 страницах (156 страниц без списка литературы и приложений) и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 42 таблицами, 47 рисунками. Список литературы содержит 232 источника, из которых 8 отечественных и 224 зарубежных авторов.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ АДАПТИВНОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ И ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

1.1 Характеристика вируса гепатита С

Вирус гепатита С (НСУ) был идентифицирован в 1988 году, когда был клонирован и секвенирован его геном [37]. В настоящее время вирус относят к роду НерасЬчгш семейства Наутпёае. Несмотря на то, что возможно экспериментальное инфицирование шимпанзе, только человек является естественным хозяином вируса.

Одной из важнейших характеристик вируса гепатита С является выраженная гетерогенность, что напоминает вирус иммунодефицита человека. Гетерогенность РНК-содержащих вирусов обусловлена особенностями репликации, которая не сопровождается коррекцией ошибок. Подобно другим РНК-содержащим вирусам НСУ обладает генетической разнородностью внутри популяции. Изменчивость генома приводит к образованию большого числа генотипов, мутантов-субтипов. На основании анализа консервативных областей вирусного генома определяют генотип вируса.

В настоящее время исследователи различают 7 генотипов НСУ и более 15 субтипов [81, 177]. Считается, что свое происхождение генотипы вируса берут из Азии и Африки с последующим распространением по другим регионам планеты. Генотип 1 наиболее широко распространен в мире, для Европы более характерен 1Ь субтип, тогда как для США - 1а. Генотип За характерен для европейской популяции потребителей инъекционных наркотиков, хотя в настоящее время все чаще у них регистрируют также и 4 генотип [64]. В Средиземноморском регионе превалирует 2 генотип, 5 и 6 генотипы встречаются редко [15]. В Российской Федерации с убывающей частотой встречаются преимущественно четыре генотипа вируса: 1Ь, За, 1а, 2а

[5].

Для клинической практики достаточно разграничивать 5 субтипов: 1а, lb, 2а, 2Ь, За. Вирусы гепатита С 2а или За генотипов чаще демонстрируют более низкий уровень виремии и лучше поддаются терапии интерфероном, чем la, lb генотипы. Генотип За у больных ХГС чаще сопровождается стеатозом печени. Генотип вируса также влияет на продолжительность курса лечения интерфероном (1 генотип - 48 недель, 2 и 3 - 24 недели) и на дозу рибавирина, применяемого в комбинации с интерфероном (при первом генотипе - 1000-1200 мг/сут, при остальных может составлять 800 мг/сут).

Вирион представляет собой частицу диаметром 50 нм с липидной оболочкой, включающей белковые структуры. Геном ВГС представлен однонитевой линейной позитивной цепью (плюс-цепь) РНК в 9400-9600 нуклеотидных оснований. Терминальные части генома представлены наиболее консервативными 5'- и 3'-нетранслируемыми регионами. 5'-область образует вторичную структуру и отвечает за присоединение к рибосоме, 3'-область инициирует синтез и сборку вирусной частицы. Гены вируса делятся на две группы, первая кодирует синтез структурных белков и расположена у 5'-области генома. Эти белки формируют вирусную частицу. Вторая группа кодирует синтез неструктурных белков, которые необходимы для процесса репликации вируса. Вирусная РНК имеет одну рамку считывания, продуктом трансляции является полипептид-предшественник, из которого в результате посттрансляционного процессинга при помощи вирусных и клеточных пептидаз образуются структурные (core, El, E2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) белки (рис. 1.1 и 1.2).

Модель вируса

Поверхностный гликопротеин 1

Липиды наружной оболочки

Поверхностный глнхопоотеин 2

РНК

Нукпеокапсид

Структура н белковый состав ВГС

РНКВГС Открытая рамка считыаняя

р22 др35 др70

0 0 н

Неструктурные белки р70 р8 р27

I

L

Поверхностные белки

Металлопротеиназа, хеликаза.сериновая протеаза

Нукпеокапсид Трансмембранный белок

3'NTR |

р56/58

I

Интерферон РНК-

устойчивый зависимая

белок* РНК-

Кофакторы протеазы и полимераза РНК-полимеразы

Рисунок 1.1. Структура и организация генома вируса гепатита С (источник: _Virology Journal. - 2011. - Vol. 8. - P. 164 [ 16])._

PKR-свяэываюшип регион Трансмембранный 302

регион ^ 32.51

4В

CRS

I Усиление

репликации и фосф орцлирования

ISDR NLS V3

237-276 354-362 384-407

Удерживание в цитоплазм»

Регион интерферон чувствитель ноств

Домен внутриядерной локализации

Вариабельный участок 3

PKR - ннтерферошшдуцируемая протеннюшаза

Рисунок 1.2. Структура и организация гена NS5A вируса гепатита С. (источник: Virology Journal. - 2012. -Vol. 12. - P.l 1. [216]).

Структурные и неструктурные белки вируса гепатита С

Структурная часть генома HCV отвечает за синтез 4-х белков: капсидного белка - core, двух гликопротеинов оболочки - El (р18 и gp33), Е2 (р38 и gp72; ранее идентифицировался как NSI), а также небольшого белка р7, чья функция до конца не известна. Нуклеокапсид вириона сформирован core белком, связанным с РНК. Поверхность вирусной частицы представлена комплексом двух нековалентно связанных вирусных гликопротеинов - El и Е2. Оболочка вируса формируется из липидов клетки хозяина.

Core - нуклеокапсидный белок HCV, который отличается высокой консервативностью между генотипами, локализуется в N-терминальной части полипептида предшественника (а.о. 1-191) и состоит из 3 частей: р21 с молекулярной массой 21 кДа, р 19 с массой 19 кДа, которые локализуются в мембране эндоплазматического ретикулума инфицированной клетки, и р16 (16 к Да), обнаруживаемый в ядре. Компоненты Core белка также обнаруживают в митохондриях и липидных включениях клетки [184]. Считается, что разная локализация белков говорит об их различных биологических функциях. Белок р16 предположительно играет важную роль в канцерогенезе.

Core белок способен индуцировать апоптоз [38], ингибировать Т-лимфоцитарные функции комплементзависимым механизмом в ходе иммунного ответа [217] и подавлять транскрипцию генов интерферон а [208, 95]. На поверхности белка core располагаются высококонсервативные эпитопы, на распознавании которых и базируется выявление антител к HCV метом ИФА.

Белки El (31 кДа - а.о. 192-383) и Е2 (70 кДа - а.о. 384-746) являются компонентами липидной оболочки вириона. Они формируют нековалентный гетеродимерный комплекс, локализуются в эндоплазматическом ретикулуме, образуясь из N-терминальной части полипептида предшественника. Формирование белков El и Е2 происходит в результате рестрикции

полипротеина ВГС в сайтах C/El, Е1/Е2, Е2/р7 и p7/NS2 с участием клеточных сигнальных пептидаз, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме. Области генома, кодирующие эти белки, являются наиболее изменчивыми. Участок E2/NS1 включает 2 гипервариабельных региона: HVR1 и HVR2. HVR1 протяженностью 27 азотистых оснований является единственным регионом, где обнаружены линейные вируснейтрализующие эпитопы. Участок HVR1 белка E2/NS1 является мишенью для вируснейтрализующих антител, образование которых индуцируется активацией Т-хелперных лимфоцитов. Считается, что причиной гетерогенности данного участка является выраженная активация иммунной системы. В острую фазу HCV-инфекции с момента начальной продукции антител к HVR1 участку именно в этой зоне происходит первая мутация [204].

Белок Е2, взаимодействуя с рецептором CD81 на тироцитах, может запускать каскад реакций, приводящих к высвобождению ИЛ-8 с развитием аутоиммунного воспаления в ткани щитовидной железы [11].

В участке E2/NS1 заключена информация о белке р7. Первичный анализ протеолитического процессинга полипептида, образующегося в результате трансляции генома HCV, первоначально показал образование 9 полипептидов. Позднее был обнаружен десятый короткий пептид молекулярной массой 7 кДа (р7), который в составе исходно образующегося полипептида располагается между Е2 гликопротеином и NS2 протеазой. NS1 (р7) ограничен аминокислотными остатками 747-809. Функции этого белка точно не известны. Есть предположения, что белок р7 имеет различную топологию и, возможно, играет роль в высвобождении вирусных частиц из клетки. Также предполагают, что р7 может регулировать способность структурных белков HCV проникать внутрь клеток, являясь фактором инфекционности его частиц.

Гены, кодирующие неструктурные белки, расположены у 3'-области генома HCV. Эти белки участвуют в репликации вируса и процессинге

полипептида-предшественника, входят в состав вирусной протеазы, геликазы и полимеразы.

№2-белок (а.о. 810-1026) имеет молекулярную массу 21 кДа и локализуется в эндоплазматическом ретикулуме инфицированной клетки. Белок является каталитическим доменом NS2-NS3-npoTeHHa3bi, которая обеспечивает ауторасщепление между NS2 и NS3 и включает в себя С-концевой домен NS2 и N-конец NS3.

NS3- многофункциональный белок (а.о. 1027-1657) молекулярной массой 70 кДа с протеазной и геликазной активностью. Этот белок является одним из основных компонентов репликационного комплекса и присутствует как в ядре, так и в цитоплазме инфицированной клетки. N-концевой регион NS3 является доменом Zn -зависимой NS2-NS3-npoTeHHa3bi и выполняют функцию сериновой протеиназы. Генетическое разнообразие NS3-npoTea3bi значительно ниже, чем у HVR1. Сериновая протеиназа NS3 HCV участвует в заключительном этапе синтеза вирусного полипротеина. Фермент катализирует расщепление 4 неструктурных вирусных белков, и, тем самым, играет ключевую роль в образовании «зрелых» неструктурных белков: NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. С данным белком также связывают механизмы злокачественной трансформации клеток, хотя при взаимодействии с NS4A белок NS3 способен ингибировать рост клеток [213].

Белок NS4 (а.о. 1658-1972) состоит из двух частей: NS4A и NS4B. NS4A молекулярной массой 8 кДа локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи инфицированной клетки. Он является кофактором NS3-сериновой протеиназы и РНК-зависимой РНК-полимеразы (NS5B) ВГС. NS4B молекулярной массой 27 кДа был обнаружен в мембране эндоплазматического ретикулума и в цитоплазме клетки. Функция его мало изучена. NS4B очевидно ответственен за формирование репликативного комплекса.

№5-регион генома ВГС кодирует два белка: №5А и №5В. Эти белки являются фосфопротеинами и играют важную роль в вирусной репликации, модуляции иммунного ответа, реализации онкогенного потенциала вируса. В процессе реализации своих функций белки подвергаются обязательному фосфорилированию при взаимодействии с клеточными киназами.

Белок №5А представляет собой цинксодержащий фосфопротеин. Ы85А является цитоплазматическим белком, локализованном в эндоплазматическом ретикулуме. В инфицированной клетке белок представлен двумя формами: р56 (56 кДа) и р58 (58 кДа), локализующихся в мембране ядра, в цитоплазме и на мембранах эндоплазматического ретикулума. В случае генотипа НСУ 1 а N85А выделяется из эукариотических клеток исключительно в фосфорилированной (р56) форме, в то время как, в случае генотипа 1Ь этот белок представлен как в фосфорилированной (р56), так и гиперфосфорилированной (р58) формами.

Локализация №5А объясняется наличием у него на Ы-конце а-спирального участка длиной 27 аминокислотных остатков, ответственного за удержание белка в цитоплазме. Удаление данного фрагмента приводит к транспорту №5А в ядро. Белок №5А принимает участие в репликации ВГС, являясь компонентом репликационного комплекса. Показано, что данный белок может активировать транскрипцию, усиливать процессы апоптоза и способствовать персистенции вируса [123].

В экспериментах показано модулирующее действие №5А в отношении активности РНК-зависимой РНК-полимеразы, кодируемой №5В, принепосредственном взаимодействии этих белков.

Белок №5В (а.о. 2421-3011) молекулярной массы 68 кДа является РНК-зависимой РНК-полимеразой, необходимой для репликации вируса. С-концевой домен №5В содержит консервативные аминокислотные последовательности, характерные для всех представителей этой группы ферментов. Как в N-5 так и С-концевых последовательностях №5В

идентифицированы РНК-связывающие сайты. Белок высоко консервативен и является функционально наиболее важным компонентом репликативного ядерного комплекса.

Показано, что проявления болезни не ограничиваются развитием только гепатита, описаны многие внепеченочные проявления, такие как криоглобулинемия, плоский лишай, плотная кожная порфирия, лимфоцитарный сиалоаденит и мембранозный гломерулонефрит, также исследователи послеживают взаимосвязь между HCV-инфекцией и развитием неходжкинских лимфом [232]. Несмотря на это, основным местом репликации вируса в настоящее время считается печень. Исследования жизненного цикла HCV затруднены в связи с отсутствием адекватных моделей, однако, не вызывает сомнения, что условием проникновения вируса в клетку является связывание с соответствующим рецептором. После проникновения в клетку начинается репликация ВГС. Синтез плюс-цепи РНК инициируется с участка, комплиментарного (+)5'UTR, называемого также IRES, а инициация трансляции происходит с четвертого AUG кодона 5'UTR, кодирующего IRES. На позитивной цепи геномной РНК транскрибируется минус-цепь, которая служит матрицей для синтеза (+) РНК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федосеева, Наталия Владимировна, 2013 год

СПИСОК

AJIT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза БВО - быстрый вирусологический ответ

ВГС - вирусный гепатит С

ДИ - доверительный интервал ИЛ/ IL - интерлейкин ИЛ-28В - интерлейкин 28В

ИФА - иммуноферментный анализ ИФН/INF - интерферон

ME - международная единица МКАТ — моноклональные антитела ОГС - острый гепатит С

ОПЭ - острая печеночная энцефалопатия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота СККДФ - стандартизированный канонический коэффициент

дискриминантных функций ТФР - трансформирующий фактор роста

СОКРАЩЕНИИ

УВО - устойчивый

вирусологический ответ

УЗИ - ультразвуковое

исследование

ФГА - фитогемагглютинин ФНО - фактор некроза опухолей ХГС - хронический гепатит С

АРС - антигенпрезентирующая клетка

AUROC - площадь области под ROC кривой, используемая для оценки соотношения

чувствительность/специфичность метода

CD - кластеры дифференцировки CLDN-1 - белок плотного соединения клетки клаудин 1

Core — белок сердцевины вируса гепатита С

GAG - гликозаминогликан

HCV - вирус гепатита С

IPS-1 - клеточный сигнальный белок-адаптор

IRES - область рибосом, к которой прикрепляется РНК вируса гепатита С

IRF - интерферонрегулируемый фактор

ISDR - последовательность РНК, определяющая чувствительность к интерферону

ISG - интерферонстимулируемый ген

LDLR - рецептор липопротеинов низкой плотности

МЕТА VIR - система

гистологической оценки фиброза печени

МНС - главный комплекс гистосовместимости

NF-kB - ядерный фактор-кВ

NLR - рецептор, подобный нуклеотидным

олигомеризационным доменам

NS - неструктурный белок вируса гепатита С

OCLDN - белок плотного соединения клетки окклюдин

РАМР - паттерн-ассоциированная молекулярная последовательность

PD-1 - рецептор негативной регуляции иммунного ответа PKR - интерферониндуцируемая протеинкиназа

PRR - паттерн-распознающий рецептор

ROC - кривая, показывающая зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно

классифицированных отрицательных примеров SOCS3 - супрессор цитокинового сигнала-3

SR-BI - скавенджер рецептор класса В типа I

STAT - активатор транскрипции

TLR - То11-подобный рецептор, распознающий микробные

паттерны

TRIF - клеточный сигнальный белок-адаптор

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балмасова И.П., Н.Д.Ющук, О.О.Знойко и др. Соотношение субпопуляций ЕК/ЕКТ как прогностический критерий хронического гепатита С // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10. - № 3. - С. 340-343.

2. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т.П. - N4. -С.22-28.

3. Е.С.Малова, Н.Д.Ющук, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева. CD56+ лимфоциты и иммунопато-генез хронического гепатита С // Иммунология. -2010.-Т. 31.-№6. -С. 310-315.

4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные гепатиты // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001.-T.il,N2.-С. 24-28.

5. Козлов В.К., Стельмах В.В., Радченко В.Г. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения: руководство для врачей / Санкт-Петербург: Альтер Эго,-2009,- 172 с.

6. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т.12. - №5. - С. 4-9.

7. Сепиашвили Р. И., Балмасова И. П. Физиология естественных киллеров. - М., Медицина-Здоровье. - 2005. - 425 с.

8. Ющук Н. Д., Знойко О. О., Климова Е. А. и др. Генетическая изменчивость вирусов гепатита человека и ее клиническое значение / М.; 2007.

9. Abushahba W., Balan М., Castañeda I. et al. Antitumor activity of type I and type III interferons in BNL hepatoma model // Cancer Immunol. Immunother. -2010.-Vol.59, N7.-P. 1059-1071.

10. Afdhal N.H. The natural history of hepatitis C // Seminars in Liver Diseases. -2004. - Vol.24, N2. - P. 3-8.

11. Akeno N., Blackard J.T., Tomer Y. HCV E2 protein binds directly to thyroid cells and induces IL-8 production: A new mechanism for HCV induced thyroid autoimmunity // Journal of autoimmunity. - 2008. - Vol. 31, N4. - P. 339344.

12. Al-Sherbiny M., Osman A., Mohamed N. et al. Exposure to hepatitis C virus induces cellular immune responses without detectable viremia or seroconversion // American journal of tropical medicine and hygiene. - 2005. - Vol. 73, N1.-P. 44—49.

13. Amaraa R., Mareckova H., Urbanek P., et al. T helper, cytotoxic T lymphocyte, NK cell and NK-T cell subpopulations in patients with chronic hepatitis C // Folia Microbiol. (Praha). - 2002. - Vol. 47, N6. - P. 717-722.

14. Ank N., West H., Paludan S.R. IFN-lambda: novel antiviral cytokines // J. Interferon Cytokine Res. - 2006. - Vol. 26, N6. - P. 373-379.

15. Antaki N., Craxi A., Kamal S. et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5 and 6: an international consensus report // Liver International. -2010. - Vol. 30. - P. 342-355.

16. Ashfaq U., Javed T., Rehman S. et al. An overview of HCV molecular biology, replication and immune responses // Virology Journal. -2011. - Vol. 8. -P. 161-171.

17. Askar E, Ramadori G, Mihm S. Toll-like receptor 7 rsl79008/Glnl lLeu gene variants in chronic hepatitis C virus infection // J. Med. Virol.-2010.-Vol. 82, N11.-P. 1859-1868.

18. Asselah T., Bieche I., Paradis V. et al. Genetics, genomics, and proteomics: implications for the diagnosis and the treatment of chronic hepatitis C // Semin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 27, N1. - P. 13-27.

19. Bain C., Fatmi A., Zoulim F. et al. Impaired allostimulatory function of dendritic cells in chronic hepatitis C infection // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 120.-P. 512-524.

20. Balagopal A., Thomas D.L., Thio C.L. IL28B and the control of hepatitis C virus Infection // Gastroenteroljgy. - 2010. - Vol. 139, N6. - P. 18651876.

21. Bartosch B., Bukh J., Meunier G.C. et al. In vitro assay for neutralizing antibody to hepatitis C virus: Evidence for broadly conserved neutralization epitopes // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003.-Vol. 100, N24.-P. 14199-14204.

22. Bartosch B., Verney G., Dreux M. et al. An interplay between hypervariable region 1 of the hepatitis C virus e2 glycoprotein, the scavenger receptor bi, and high-density lipoprotein promotes both enhancement of infection and protection against neutralizing antibodies // Journal of virology. - 2005. - Vol. 79.-P. 8217-8229.

23. Bes M., Esteban J.I., Casamitjana N. et al. Hepatitis C virus (HCV)-specific T-cell responses among recombinant immunoblot assay-3-indeterminate blood donors: a confirmatory evidence of HCV exposure // Transfusion. - 2009. -Vol. 49, N7.-P. 1296-305.

24. Bigger C.B., Brasky K.M., Lanford R.E. DNA microarray analysis of chimpanzee liver during acute resolving hepatitis C virus infection // Journal of virology.-2001.-Vol. 75, N15.-P. 7059-7066.

25. Bode J.G., Brenndorfer E.D., Haussinger D. Hepatitis C virus (HCV) employs multiple strategies to subvert the host innate antiviral response // Biological chemistry.-2008.-Vol. 389, N10.-P. 1283-1298.

26. Boettler T., Spangenberg H.C., Neumann-Haefelin C. et al. T cells with a CD4+CD25+ regulatory phenotype suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8+ T cells during chronic hepatitis C virus infection // Journal of virology. -2005. - Vol. 79, N12. - P. 7860-7867.

27. Bolacchi F., Sinistra A., Ciaprini C. et al. Increased hepatitis C virus (HCV)-specific CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes and reduced HCV-specific CD4+ T cell response in HCV-infected patients with normal versus abnormal alanine aminotransferase levels // Clinical and experimental immunology. - 2006. -Vol. 144, N2.-P. 188-196.

28. Brand S., Beigel F., Olszak T. et al. IL-28A and IL-29 mediate antiproliferative and antiviral signals in intestinal epithelial cells /and murine CMV infection increases colonic IL-28A expression // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2005. - Vol. 289, N5. - P. 960-968.

29. Broering T.J., Garrity K.A., Boatright N.K. et al. Identification and Characterization of Broadly Neutralizing Human Monoclonal Antibodies Directed against the E2 Envelope Glycoprotein of Hepatitis C Virus // Journal of virology. -2009. - Vol. 83, N23. - P. 12473-12482.

30. Buckner J.H., Ziegler S.F. Regulating the immune system: the induction of regulatory T cells in the periphery //Arthr. Res. Ther. - 2004. - Vol. 6. -P. 215-222.

31. Burke K.P., Cox A.L. Hepatitis C virus evasion of adaptive immune responses - a model for viral persistence // Immunologic research. - 2010. - Vol. 47.-P. 216-227.

32. Cecere A., Marotta F., Vangieri B. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection is related to altered cellular immune response and to different citokine profile //Panminerva medica. - 2004. - Vol. 46, N3. - P. 171-187.

33. Cecere T. E., Todd S. M. and LeRoith T. Regulatory T cells in arterivirus and coronavirus infections: do they protect against disease or enhance it? // Viruses. - 2012. - Vol. 4. - P. 833-846.

34. Cerny A. Viral Crosstalk: Who Gets to Say What First? // Hepatology. -2002. - Vol. 35,N6.-P. 1540-1543.

35. Chang K.M., Thimme R., Melpolder J.J. et al. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection // Hepatology. - 2001. -Vol. 33, N1.-P. 267-276.

36. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Limited humoral immunity in hepatitis C virus infection // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. -P. 135-143.

37. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. -1989. -Vol. 21, N244.-P. 359-62.

38. Chou A.H., Tsai H.F., Wu Y.Y. et al. Hepatitis C virus core protein modulates TRAIL-mediated apoptosis by enhancing Bid cleavage and activation of mitochondria apoptosis signaling pathway // Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174, N4.-P. 2160-2166.

39. Claassen M.A., de Knegt R.J., Tilanus H.W. et al. Abundant numbers of regulatory T cells localize to the liver of chronic hepatitis C infected patients and limit the extent of fibrosis // Journal of hepatology. - 2009. - Vol. 52, N3. - P. 315321.

40. Clark P.J., Thompson A.J., McHutchison J.G. IL28B Genomic-based treatment paradigms for patients with chronic hepatitis C infection: the future of personalized HCV therapies // Am. J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 106, N1. - P. 38-45.

41. Coccia E.M., Severa M., Giacomini E. et al. Viral infection and Tolllike receptor agonists induce a differential expression of type I and A. interferons in human plasmacytoid and monocyte-derived dendritic cells // Eur. J. Immunol. -2004. - Vol. 34, N3. - P. 796-805.

42. Cooper S., Erickson A.L., Adams E.J. et al. Analysis of a successful immune response against hepatitis C virus // Immunity. - 1999. - Vol. 10, N4. -P. 439-449.

43. Corey K.E., Mendez-Navarro J., Gorospe E.C. et al. Early treatment improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a meta-analysis // Journal of viral hepatitis. - 2010. - Vol. 17, N3. - P. 201-207.

44. Cox A.L., Netski D.M., Mosbruger T. et al. Prospective Evaluation of Community-Acquired Acute-Phase Hepatitis C Virus Infection // Clinical Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 40. - P. 951-958.

45. Crotta S., Stilla A., Wack A. et al. Inhibition of natural killer cells through engagement of CD81 by the major hepatitis C virus envelope protein// Journal of Experimental Medicine. - 2002. - Vol. 195. - P. 35^12.

46. Darling J.M., Aerssens J., Fanning G. et al. Quantitation of pretreatment serum interferon-y-inducible protein-10 improves the predictive value of an IL28B gene polymorphism for hepatitis C treatment response // Hepatology. -2011.-Vol. 53,N1.-P. 14-22.

47. De Veer M.J., Holko M., Frevel M. et al. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays // Journal of leukocyte biology. - 2001. - Vol. 69, N6. - P. 912-920.

48. Deterding K., Grüner N., Buggisch P. et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial // The Lancet infectious diseases. - 2013. - Vol. 21. - P. 70059-70068.

49. Deterding K., Gruner N., Wiegand J. et al. Early versus delayed treatment of acute hepatitis C: The German HEP-NET Acute HCV-III study - A randomized controlled trial //Journal of hepatology. - 2009. - Vol. 50. - P. 380.

50. Deutsch M., Papadopoulos N., Hadziyannis E. S. and Koskinas J. Clinical characteristics, spontaneous clearance and treatment outcome of acute hepatitis C: a single tertiary center experience. Saudi journal of gastroenterology. -2013. - Vol. 19, N2.-P. 81-85.

51. Di Lorenzo C., Angus A., Patel A. H. Hepatitis C Virus Evasion Mechanisms from Neutralizing Antibodies // Viruses. - 2011. - Vol. 3. - P. 22802300.

52. Diepolder H.M., Gerlach J.T., Zachoval R. et al. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within, nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection // Journal of virology. - 1997. - Vol. 71. -P. 6011-6019.

53. Diepolder H.M., Zachoval R., Hoffmann R.M. et al. Possible mechanism involving T-lymphocyte response to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis C virus infection // The Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 1006-1007.

54. Dintsios C.M., Haverkamp A., Wiegand J. et al. Economic evaluation of early monotherapy versus delayed monotherapy or combination therapy in patients with acute hepatitis C in Germany // European journal of gastroenterology & hepatology. - 2010. - Vol. 22, N3. - P. 278-288.

55. Dittmann S., Roggendorf M., Durkop J. et al. Long-term persistence of hepatitis C virus antibodies in a single source outbreak // Journal of Hepatology. - 1991.-Vol. 13.-P. 323-327.

56. Dolganiuc A., Szabo G. T cells with regulatory activity in hepatitis C virus infection: what we know and what we don't // Journal of leukocyte biology. -2008. - Vol. 84, N3. - P. 614-622.

57. Donnelly R.P., Kotenko S.V. Interferon-lambda: a new addition to an old family // J. Interferon Cytokine Res. - 2010. - Vol. 30, N8. - P. 555-564.

58. Donnelly R.P., Sheikh F., Kotenko S.V., Dickensheets H. The expanded family of class II cytokines that share the IL-10 receptor-2 (IL-10R2) chain // J. Leukocyte Biology. - 2004. - Vol. 76, N2. - P. 314-321.

59. Doyle S.E. , Schreckhise H., Khuu-Duong K. et al. Interleukin-29 uses a type 1 interferon-like program to promote antiviral responses in human hepatocytes // Hepatology. - 2006. - Vol. 44, N4. - P. 896-906.

60. Dreux M., Pietschmann T., Granier C. et al. High density lipoprotein inhibits hepatitis C virus neutralizing antibodies by stimulating cell entry via activation of the scavenger receptor bi // Journal of biological chemistry. - 2006. -Vol. 281.-P. 18285-18295.

61. EASL. Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases // Hepatology. - 2009. - Vol.51, N2. -P. 237-267.

62. Enomoto N., Sato C. Clinical relevance of hepatitis C virus quasispecies // Journal of viral hepatitis. - 1995. - Vol. 2, N6. - P. 267-272.

63. Eren R., Landstein D., Terkieltaub D. et al. Preclinical Evaluation of Two Neutralizing Human Monoclonal Antibodies against Hepatitis C Virus (HCV): a Potential Treatment To Prevent HCV Reinfection in Liver Transplant Patients // Journal of virology. - 2006. - Vol. 80, N6. - P. 2654-2664.

64. Esteban J.I., Sauleda S., Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. Hepatology. - 2008. - Vol. 48. -P. 148-162.

65. Fallahi P., Ferri C., Ferrari S.M. et al. Cytokines and HCV-Related Disorders // Clinical and Developmental Immunology. - 2012. - Vol. 2012. -Article ID 468107, 10 pages.

66. Farci P., Alter H.J., Wong D.C. et al. Prevention of hepatitis C virus infection in chimpanzees after antibody-mediated in vitro // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1994. - Vol. 91. -P. 7792-7796.

67. Farci P. Hepatitis C virus. The importance of viral heterogeneity //Clinics in liver diseases. - 2001. - Vol. 5, N4. - P. 895-916.

68. Folgori A., Spada E., Pezzanera M. et al. Early impairment of hepatitis C virus specific T cell proliferation during acute infection leads to failure of viral clearance // Gut. - 2006. - Vol. 55.-P. 1012-1019.

69. Ford N., Kirby C., Singh K. et al. Chronic hepatitis C treatment outcomes in low- and middle-income countries: a systematic review and metaanalysis // Bulletin of the World Health Organization. - 2012. - Vol.90. - P. 540550.

70. Fox B.A., Sheppard P.O., O'Hara P.J. The role of genomic data in the discovery, annotation and evolutionary interpretation of the interferon-lambda family // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, N3. - e4933.

71. Frese M., Schwarzle V., Barth K. et al. Interferon-gamma inhibits replication of subgenomic and genomic hepatitis C virus RNAs // Hepatology. -2002. - Vol. 35. - P. 694-703.

72. Frolov V.M., Sotskaia Ia.A. Efficacy of combined immunocorrection in the treatment of chronic viral hepatitis C// Terapevticheskii arkhiv. - 2012. - Vol. 84, N6.-P. 60-65.

73. Fukuda K., Umehara T., Sekiya S. et al. An RNA ligand inhibits hepatitis C virus NS3 protease and helicase activities // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 325, N3. - P. 670-675.

74. Fukuda R., Ishimura N., Ishihara S. et al. Expression of interferonalpha receptor mRNA in the liver in chronic liver diseases associated with hepatitis C virus: relation to effectiveness of interferon therapy // Journal of Gastroenterology. - 1996. - Vol. 31. - P. 806-811.

75. Gad H.H., Dellgren C., Hamming O.J. et al. Interferon-lambda is functionally an interferon but structurally related to the interleukin-10 family // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, N31. - P. 20869-20875.

76. Ge D.L., Fellay J., Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. - 2009. - Vol. 461. -P. 399-401.

77. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Jung M.C. et al. Recurrence of hepatitis C virus after loss of virus-specific CD4(+) T- cell response in acute hepatitis C // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117. - P. 933-941.

78. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Zachoval R. Et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 80-88.

79. Gilliet M., Liu Y.J. Generation of human CD8 T regulatory cells by CD40 ligand-activated plasmacytoid dendritic cells//Journal of experimental medicine. - 2002. - Vol. 195. - P. 695-704.

80. Goffard A., Dubuisson J. Glycosylation of hepatitis C virus envelope proteins // Biochimie. - 2003. - Vol. 85. - P. 295-301.

81. Gottwein J.M., Scheel T.K., Jensen T.B. et al. Development and characterization of hepatitis C virus genotype 1-7 cell culture systems: Role of cd81

and scavenger receptor class b type i and effect of antiviral drugs // Hepatology. -2009. - Vol. 49, N2. - P. 364-377.

82. Gremion C., Cerny A. Hepatitis C virus and the immune system: a concise review // Reviews in medical virology. - 2005. - Vol. 15, N4. - P. 235-268.

83. Gruener N.H., Gerlach T.J., Jung M.C. et al. Association of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C // The journal of infectious diseases.-2000.-Vol. 181.-P. 1528-1536.

84. Guidotti L.G., Chisari F.V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response // Annual Review of Immunology. - 2001. -Vol. 19.-P. 65-91.

85. Hall B.M., Pearce N.W., Gurley K.E., Dorsch S.E. Specific unresponsiveness in rats with prolonged cardiac allograft survival after treatment with cyclosporine. III. Further characterization of the CD4+ suppressor cell and its mechanisms of action//J. Exp. Med. 1990; 171: 141-157.

86. Helle F., Dubuisson J. Hepatitis C virus entry into host cells // Cell Mol. Life Sci. - 2008. - Vol. 65. - P. 100-112.

87. Hitziger T., Schmidt M., Schottstedt V. et al. Cellular immune response to hepatitis C virus (HCV) in nonviremic blood donors with indeterminate anti-HCV reactivity // Transfusion. - 2009. - Vol. 49. - P. 1306-1313.

88. Hoffmann R.M., Diepolder H.M., Zachoval R. et al. Mapping of immunodominant CD4+ T lymphocyte epitopes of hepatitis C virus antigens and their relevance during the course of chronic infection // Hepatology. - 1995. - Vol. 21.-P. 632-638.

89. Hong S.H., Cho O., Kim K. et al. Effect of interferon-lambda on replication of hepatitis B virus in human hepatoma cells // Virus Res. - 2007. - Vol. 126, N1-2.-P. 245-249.

90. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3// Science. - 2003. - Vol. 14, N299. -P. 1057-1061.

91. Hou W., Wang X., Ye L. et al. Lambda interferon inhibits human immunodeficiency virus type 1 infection of macrophages // J. Virol. - 2009. - Vol. 83,N8.-P. 3834-3842.

92. Isaguliants M.G., Widell A., Zhang S.M. et al. Antibody responses against B-cell epitopes of the hypervariable region 1 of hepatitis C virus in self-limiting and chronic human hepatitis C followed-up using consensus peptides // Journal of Medical Virology. - 2002. - Vol. 66, N2. - P. 204-217.

93. Ishii S., Koziel M.J. Immune responses during acute and chronic infection with hepatitis C virus // Clinical Immunology. - 2008. - Vol. 128. - P. 133-147.

94. Itose I., Kanto T., Kakita N. et al. Enhanced ability of regulatory T cells in chronic hepatitis C patients with persistently normal alanine aminotransferase levels than those with active hepatitis // Journal of viral hepatitis. - 2009. - Vol. 16, N12. - P.844-852.

95. Itsui Y., Sakamoto N., Kurosaki M. et al. Expressional screening of interferon-stimulated genes for antiviral activity against hepatitis C virus replication // Journal of viral hepatitis. - 2006. - Vol. 13, N10. - P. 690-700.

96. Janeway C.A., Travers P. Immunobiology: the immune system in health and disease, 6th edition// Garland Science Publishing, New York. - 2005.

97. Jarvis L.M., Ludlam C.A., Ellender J.A. et al. Investigation of the relative infectivity and pathogenicity of different hepatitis C virus genotypes in hemophiliacs // Blood. - 1996. - Vol. 87,N7. - P.3007-3011.

98. Jinushi M., Takehara T., Tatsumi T. et al. Natural killer cell and hepatic cell interaction via NKG2A leads to dendritic cell-mediated induction of CD4+ CD25+ T cells with PD-1-dependent regulatory activities // Immunology. - 2007. -Vol. 120, N1.-P. 73-82.

99. Kamal S. M., Amin A., Madwar M. et al. Cellular immune responses in seronegative sexual contacts of acute hepatitis C patients // The journal of virology. - 2004. - Vol. 78, N22. - P. 12252-12258.

100. Kamal S.M., Ismail A., Graham C.S. et al. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virus-specific T cell response kinetics // Hepatology. - 2004. - Vol. 39, N6. - P. 1721-1731.

101. Kamatani Y., Wattanapokayakit S., Ochi H. et al. A genome-wide association study identifies variants in the HLA-DP locus associated with chronic hepatitis B in Asians // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, N5. - P. 591-595.

102. Kaplan D.E., Sugimoto K., Newton K. et al. Discordant role of CD4 T-cell response relative to neutralizing antibody and CD8 T-cell responses in acute hepatitis C // Gastroenterology. - 2007. - Vol.132, N2. - P.654-666.

103. Kau A., Vermehren J., Sarrazin C.Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C // Journal of hepatology. - 2008. - Vol. 49, N4.-P. 634-651.

104. Kerdiles Y, Ugolini S, Vivier E. T cell regulation of natural killer cells //Journal of experimental medicine. - 2013. - Vol. 210, N6. - P. 1065-1078.

105. Khakoo S.I., Thio C.L., Martin M.P. et al. HLA and NK cell inhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection // Science. - 2004. -Vol. 305, N5685.-P. 872-874.

106. Knapp S., Hennig B.J., Frodsham A.J. et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms and the outcome of hepatitis C virus infection // Immunogenetics. -2003. - Vol. 55, N6. - P. 362-369.

107. Kotenko S.V., Gallagher G., Baurin V.V. et al. Interferon-^ mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor // Nat. Immunol. -2003. - Vol. 4, N1. - P. 69-77.

108. Koziel M. J, Wong D. K, Dudley D. et al. Hepatitis C virus-specific cytolytic T lymphocyte and T helper cell responses in seronegative persons // The Journal of Infectious Diseases. - 1997. - Vol. 176. -P. 859-866.

109. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis C virus infection // Journal of viral hepatitis. - 1997. - Vol.4, N2. - P. 3141.

110. Koziel M.J., Walker B.D. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection // Springer Semin. Immunopathol. - 1997. - Vol. 19, N1. - P. 69-83.

111. Kraus L., Trautewig B., Klempnauer J. Naive rat NK cells control the onset of T cell response // PLoS One. - 2012. - 7(10): e47074.

112. Krawczynski K., Alter M.J., Tankersley D.L. et al. Effect of immune globulin on the prevention of experimental hepatitis C virus infection // Journal of infectious diseases. - 1996. - Vol. 173. - P. 822-828.

113. Kubitschke A., Bahr M.J., Asian N. et al. Induction of hepatitis C virus (HCV)-specific T cells by needle stick injury in the absence of HCV-viraemia // European journal of clinical investigation. - 2007. - Vol. 37. - P. 54-64.

114. Lavillette D., Morice Y., Germanidis G. et al. Human serum facilitates hepatitis C virus infection, and neutralizing responses inversely correlate with viral replication kinetics at the acute phase of hepatitis C virus infection // Journal of virology. - 2005. - Vol. 79. - P. 6023-6034.

115. Lawitz E., Zaman A., Muir A.J. Interim results from a phase lb dose-escalation study of 4 weeks of PEG-interferon lambda (PEGrIL-29) treatment in subjects with hepatitis C virus (HCV) genotype 1 with prior virologic response and relapse to peginterferon alfa and ribavirin // Hepatology. - 2008. - Vol. 48. A-170.

116. Lechner F., Wong D.K., Dunbar P.R. et al. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus // Journal of experimental medicine. - 2000. - Vol. 191, N9. - P. 1499-1512.

117. Lee C.H., Choi Y.H., Yang S.H. et al. Hepatitis C virus core protein inhibits interleukin 12 and nitric oxide production from activated macrophages // Virology. - 2001. - Vol. 279. - P. 271-279.

118. Lee C.M., Hung C.H., Lu S.N., Changchien C.S. Hepatitis C Virus Genotypes: Clinical Relevance and Therapeutic Implications // Chang Gung medical journal. - 2008. - Vol. 31, N1,-P. 16-25.

119. Li S., Jones K.L., Woollard D.J. et al. Defining target antigens for CD25+ FOXP3 + IFN-gamma- regulatory T cells in chronic hepatitis C virus infection // Immunology and cell biology. - 2007. - Vol. 85, N3. - P. 197-204.

120. Liu C., Zhu H., Tu Z. et al. CD8+ T-cell interaction with HCV replicon cells: evidence for both cytokine- and cell-mediated antiviral activity // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 335-342.

121. Lo S., Lin H.H. Variations within hepatitis C virus E2 protein and response to interferon treatment // Virus research. - 2001. - Vol. 75, N2. - P. 107112.

122. Loomba R., Rivera M.M., McBurney R. et al. The natural history of acute hepatitis C: clinical presentation, laboratory findings and treatment outcomes // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2011. - Vol. 33, N5. - P. 559-565.

123. Macdonald A., Harris M. Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuous protein // The journal of general virology. - 2004. - Vol. 85, N9. - P. 2485-2502.

124. Marcello T., Grakoui A., Barba-Spaeth G. et al. Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131, N6. - P. 18871898.

125. Martin M.P., Qi Y., Goedert J.J. et al. IL28B polymorphism does not determine hepatitis B virus or HIV outcomes // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202, N11.-P. 1749-1753.

126. Mathai J., Shimoda K., Banner B.F. et al. IFN-alpha receptor mRNA expression in a United States sample with predominantly genotype la/I chronic hepatitis C liver biopsies correlates with response to IFN therapy // Journal of interferon & cytokine research. - 1999.-Vol. 19.-P. 1011-1018.

127. McCarthy J.J., Li J.H., Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin// Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, N7. - P. 2307-2314.

128. Mehta A., Rodrigues C., Singhal T. et al. Interventions to reduce needle stick injuries at a tertiary care centre // Indian journal of medical microbiology. -2010.-Vol. 28, N.-P. 17-20.

129. Melchjorsen J., Siren J., Julkunen I. et al. Induction of cytokine expression by herpes simplex virus in human monocyte-derived macrophages and dendritic cells is dependent on virus replication and is counteracted by ICP27 targeting NF-kappaB and IRF-3 // J. Gen. Virol. - 2006. - Vol. 87, N5. - P. 10991108.

130. Meunier J.C., Engle R.E., Faulk K. et al. Evidence for cross-genotype neutralization of hepatitis C virus pseudo-particles and enhancement of infectivity by apolipoprotein cl // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. Vol. 102. - P. 4560-4565.

131. Meyer M.F., Lehmann M., Cornberg M. et al. Clearance of low levels of HCV viremia in the absence of a strong adaptive immune response// Virology Journal. - 2007. - Vol. 11. - P. 4-58.

132. Missale G., Bertoni R., Lamonaca V. et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis C virus infection are associated with different vigor of the antiviral cell-mediated immune response // Journal of clinical investigation. - 1996. -Vol. 98, N3,-P. 706-714.

133. Missale G., Cariani E., Ferrari C. Role of viral and host factors in HCV persistence: which lesson for therapeutic and preventive strategies? // Digestive and liver disease. - 2004. - Vol. 36, N11. - P. 703-711.

134. Miyaaki H., Zhou H., Ichikawa T. et al. Study of liver-targeted regulatory T cells in hepatitis B and C virus in chronically infected patients // Liver international. - 2009. - Vol. 29, N5. - P. 702-707.

135. Mochizuki K., Hayashi N., Katayama K. et al. B7/BB-1 expression and hepatitis activity in liver tissues of patients with chronic hepatitis C // Hepatology. -1997.-Vol. 25, N3.-P. 713-718.

136. Moorman J.P., Wang J.M., Zhang Y. et al. Tim-3 pathway controls regulatory and effector T cell balance during hepatitis C virus infection // Journal of immunology. - 2012. - Vol. 189, N2. - P. 755-766.

137. Morita K., Fukuda Y., Nakano I. et al. Peripheral lymphocyte subsets vary with stage of hepatitis C virus-associated liver disease // Hepatogastroenterology. - 2005.- Vol. 52, - N 66,- P. 1803-1808.

138. Morrow M.P., Pankhong P., Dominick J. Laddy D.J. et al. Comparative ability of IL-12 and IL-28B to regulate Treg populations and enhance adaptive cellular immunity // Blood. - 2009. - Vol. 113, N23. - P. 5868-5877.

139. Nahon P., Sutton A., Rufat P. et al. Chemokine system polymorphisms, survival and hepatocellular carcinoma occurrence in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis // World journal of gastroenterology. - 2008. - Vol. 14, N5. - P. 713-719.

140. Nattermann J., Feldmann G., Ahlenstiel G. et al. Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C // Gut. - 2006. - Vol. 55, N6. - P. 869-877.

141. Nattermann J., Nischalke H.D., Feldmann G. et al. Binding of HCV E2 to CD81 induces RANTES secretion and internalization of CC chemokine receptor 5 // Journal of viral hepatitis. - 2004. - Vol. 11, N6. - P. 519-526.

142. Nelson D.R., Marousis C.G., Davis G.L. et al. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C // Journal of immunology.- 1997.-Vol. 158,N3.-P. 1473-1481.

143. Neumann-Haefelin C., Blum H.E., Chisari F.V., Thimme R. T cell response in hepatitis C virus infection. Review // Journal of Clinical Virology. -2005.-Vol. 32.-P. 75-85.

144. Neumann-Haefelin C., Spangenberg H.C., Blum H.E., Thimme R. Host and viral factors contributing to CD8+ T cell failure in hepatitis C virus infection // World journal of gastroenterology. - 2007. - Vol. 13, N36. - P. 4839-4847.

145. Nunnari G., Montineri A., Portelli V. et al. The use of peginterferon in monotherapy or in combination with ribavirin for the treatment of acute hepatitis C // European review for medical and pharmacological sciences. - 2012. - Vol. 16, N8.-P. 1013-1016.

146. Orland J.R., Wright T.L., Cooper S. Acute hepatitis C // Hepatology. -2001.-Vol. 33.-P. 321-327.

147. Osterlund P.I., Pietila T.E., Veckman V. et al. IFN regulatory factor family members differentially regulate the expression of type III IFN (IFN-lambda) genes // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, N6. - P. 3434-3442.

148. Palumbo E. PEG-interferon alpha-2b for acute hepatitis C: a review // Mini reviews in medicinal chemistry. - 2007. - Vol. 7, N8. - P. 839-843.

149. Pawlotsky J.M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 65-73.

150. Penna A., Pilli M., Zerbini A. et al. Dysfunction and functional restoration of HCV-specific CD8 responses in chronic hepatitis C virus infection // Hepatology. - 2007. - Vol. 45,N3. - P. 588-601.

151. Perotti M., Mancini N., Diotti R.A. et al. Identification of a Broadly Cross-Reacting and Neutralizing Human Monoclonal Antibody Directed against the Hepatitis C Virus E2 Protein // Journal of virology. - 2008. - Vol. 82, N2. - P. 1047-1052.

152. Perrella A., Grattacaso S., d'Antonio A. et al. Evidence of hepatitis C virus-specific interferon gamma-positive T cells in health care workers in an infectious disease department // American journal of infection control. - 2009. -Vol. 37, N5.-P. 426-429.

153. Pestka J.M., Zeisel M.B., Blaser E. et al. Rapid induction of virus-neutralizing antibodies and viral clearance in a single-source outbreak of hepatitis C // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007.-Vol. 104. - P. 6025-6030.

154. Petrilli V., Dostert C., Muruve D.A., Tschopp J. The inflammasome: a danger sensing complex triggering innate immunity // Current opinion in immunology. - 2007. - Vol. 19, N6. - P. 615-622.

155. Pham T.N., Mac Parland S.A., Mulrooney P.M. et al. Hepatitis C virus persistence after spontaneous or treatment-induced resolution of hepatitis C // Journal of virology. - 2004. - Vol. 78. - P. 5867-5874.

156. Post J.J., Pan Y., Freeman A.J. et al. Clearance of hepatitis C viremia associated with cellular immunity in the absence of seroconversion in the hepatitis C incidence and transmission in prisons study cohort // The journal of infectious diseases. - 2004. - Vol. 189, N10.-P. 1846-1855.

157. Purtha W.E., Chachu K.A., Virgin H.W.T., Diamond M.S. Early B-cell activation after West Nile virus infection requires alpha/beta interferon but not antigen receptor signaling // Journal of virology. - 2008. - Vol. 82, N22. - P. 10964-10974.

158. Quiroga J.A., Castillo I., Llorente S. et al. Identification of serologically silent occult hepatitis C virus infection by detecting immunoglobulin G antibody to a dominant HCV core peptide epitope // Journal hepatology. - 2009. -Vol. 50.-P. 256-263.

159. Quiroga J.A., Llorente S., Castillo I. et al. Cellular immune responses associated with occult hepatitis C virus infection of the liver // Journal of virology. -2006. - Vol. 80, N22. - P. 10972-10979.

160. Radziewicz H., Ibegbu C.C., Fernandez M.L. et al. Liver-infiltrating lymphocytes in chronic human hepatitis C virus infection display an exhausted phenotype with high levels of PD-1 and low levels of CD 127 expression // Journal of Virology. - 2007. - Vol. 81, N6. - P. 2545-2553.

161. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study//Gastroenterology.-2010.-Vol. 138.-P. 1338-1345.

162. Rehermann B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence // The Journal of clinical investigation. - 2009. - Vol. 119, N7.-P. 1745-1754.

163. Ridruejo E., Solano A., Marciano S. et al. Genetic variation in interleukin-28B predicts SVR in hepatitis C genotype 1 Argentine patients treated with PEG IFN and ribavirin //Annals of hepatology. - 2011. - Vol. 10, N4. - P. 452-457.

164. Robek M.D., Boyd B.S., Chisari F.V. Lambda interferon inhibits hepatitis B and C virus replication // J. Virol. - 2005. - Vol. 79, N6. - P. 38513854.

165. Roederer M., Brenchley J.M., Betts M.R., De Rosa S.C. Flow cytometric analysis of vaccine responses: how many colors are enough?// Clinical Immunology. - 2004. - Vol. 110, N3. - P. 199-205.

166. Rushbrook S. M., Ward S. M., Unitt E. et al. Regulatory T cells suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8_ T cells during persistent hepatitis C virus infection // Journal of virology. - 2005. - Vol. 79, No. 12. - P. 7852-7859.

167. Rutebemberwa A., Ray S.C., Astemborski J. et al. High programmed death-1 levels on hepatitis C virusspecific T cells during acute infection are associated with viral persistence and require preservation of cognate antigen during chronic infection // Journal of Immunology. - 2008. - Vol. 181, N12. - P. 82158225.

168. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of asingle mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases //Journal of immunology. - 1995. - Vol. 155. - P. 1151-1164.

169. Sarih M., Bouchrit N., Benslimane A. Different cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cells from patients with persistent and self-limited

hepatitis C virus infection // Immunology letters. - 2000. - Vol. 74, N2. - P. 117120.

170. Sarobe P., Lasarte J.J., Casares N. et al. Abnormal priming of CD4(+) T cells by dendritic cells expressing hepatitis C virus core and El proteins // Journal of Virology. - 2002. - Vol. 76. - P. 5062-5070.

171. Schulze W. J., Ciuffreda D., Lewis-Ximenez L. et al. Broadly directed virus-specific CD4+ T cell responses are primed during acute hepatitis C infection, but rapidly disappear from human blood with viral persistence // Journal of experimental medicine. - 2012. - Vol. 209, N1. - P. 61-75.

172. Scognamiglio P., Accapezzato D., Casciaro M.A. et al. Presence of effector CD8+ T cells in hepatitis C virus-exposed healthy seronegative donors //The Journal of Immunology. - 1999. - Vol. 162. - P. 6681-6689.

173. Shata M. T., Tricoche N., Perkus M. et al. Exposure to low infective doses of HCV induces cellular immune responses without consistently detectable viremia or seroconversion in chimpanzees. Journal of virology. - 2003. - Vol. 314. -P. 601-616.

174. Shevach E.M., McHugh R.S., Thornton A.M. et al. Control of autoimmunity by regulatory T cells // Adv. Exp. Med. Biol. - 2001. - Vol. 490. - P. 21-32.

175. Shimizu Y.K., Hijikata M., Iwamoto A. et al. Neutralizing antibodies against hepatitis C virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses // Journal of virology. - 1994. - Vol. 68. - P. 1494-1500.

176. Shimizu Y.K., Igarashi H. Kiyohara T. et al. A hyperimmune serum against a synthetic peptide corresponding to the hypervariable region 1 of hepatitis C virus can prevent viral infection in cell cultures // Virology. - 1996. - Vol. 223. -P. 409-412.

177. Simmonds P., Bukh J., Combet C. et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes // Hepatology. -2005. - Vol. 42. -P. 962-973.

178. Sommereyns C., Paul S., Staeheli P. et al. IFN-lambda (IFNlambda) is expressed in a tissue-dependent fashion and primarily acts on epithelial cells in vivo // PLoS Pathog. - 2008. - Vol. 4. - el000017.

179. Stacy M. H., Michael G. Jr. Intracellular innate immune cascades and interferon defenses that control hepatitis C virus //Journal of interferon & cytokine research. - 2009. - Vol. 29, N9. - P. 489-498.

180. Stetson D.B., Medzhitov R. Type I interferons in host defense // Immunity. - 2006. - Vol. 25, N3,-P. 373-381.

181. Su A.I., Pezacki J.P., Wodicka L. et al. Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99. -P. 15669-15674.

182. Suppiah V., Gaudieri S., Armstrong N.J. et al. , International Hepatitis C Genetics Consortium (IHCGC) (2011) IL28B, HLA-C, and KIR variants additively predict response to therapy in chronic hepatitis C virus infection in a European Cohort: A Cross-sectional study // PLoS Med 8: el001092.

183. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G. et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy // Nat Genet. -2009. - Vol. 41. - P. 1100-1174.

184. Suzuki R., Sakamoto S., Tsutsumi T. et al. Molecular determinants for subcellular localization of hepatitis C virus core protein // J.Virol. - 2005. - Vol. 79, N2.-P. 1271-1281.

185. Takaki A., Wiese M., Maertens G. et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis C // Nature medicine. - 2000. - Vol. 6, N5. - P. 578582.

186. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 1105-1109.

187. Tao W., Xu C., Ding Q. et al. A single point mutation in e2 enhances hepatitis C virus infectivity and alters lipoprotein association of viral particles // Virology. - 2009. - Vol. 395. - P. 67-76.

188. Taylor D.R., Shi S.T., Romano P.R. et al. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein// Science. - 1999. - Vol. 285. -P. 107-110.

189. Taylor D.R., Tian B., Romano P.R. et al. Hepatitis C virus envelope protein E2 does not inhibit PKR by simple competition with autophosphorylation sites in the RNA-binding domain // Journal of virology. -2001. - Vol. 75, N3. -P.1265-1273.

190. Thimme R. D., Oldach K. M., Chang C. et al. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection // Journal of experimental medicine. - 2001. - Vol. 194. - P. 1395-1406.

191. Thimme R., Bukh J., Spangenberg H.C. et al. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. -Vol. 99. - P.15661—15668.

192. Thimme R., Lohmann V., Weber F. A target on the move: innate and adaptive immune escape strategies of hepatitis C virus // Antiviral resaerch. - 2006. - Vol. 69, N3.-P. 129-141.

193. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P. 798-801.

194. Thompson A.J., Muir A.J., Sulkowski M.S. et al. Hepatitis C trials that combine investigational agents with pegylated interferon should be stratified by interleukin-28B genotype // Hepatology. - 2010. - Vol.52, N6. - P. 2243-2254.

195. Thornton A.M., Shevach E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production // J Journal of experimental medicine. - 1998. - Vol. 188. - P. 287-296.

196. Thurairajah P., Hegazy D., Chokshi S. et al. Hepatitis C virus (HCV)-specific T cell responses in injection drug users with apparent resistance to HCV infection // The journal of infectious diseases. - 2008. -Vol. 198. -P. 1749 -1755.

197. Thursz M., Yallop R., Goldin R. et al. Influence of MHC class II genotype on outcome of infection with hepatitis C virus. // The HENCORE group. Hepatitis C European Network for Cooperative Research. Lancet. - 1999. - Vol. 354, N9196.-P. 2119-2124.

198. Tillmann H.L., Thompson A.J., Patel K. et al. A polymorphism near IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139. - P. 1586-1592.

199. Tomkins S.E., Elford J., Nichols T. et al. Occupational transmission of hepatitis C in healthcare workers and factors associated with seroconversion: UK surveillance data // Journal of viral hepatitis. - 2012. - Vol.19, N3. - P. 199-204.

200. Tseng C.T., Klimpel G.R. Binding of the hepatitis C virus envelope protein E2 to CD81 inhibits natural killer cell functions // Journal of Experimental Medicine. - 2002. - Vol. 195. - P. 43-50.

201. Urbani S., Amadei B., Tola D. et al. PD-1 expression in acute hepatitis C virus infection // Hepatology. - 2006. -Vol. 44, N4. - P. 292-293.

202. Valli M.B., Crema A., Lanzilli G. et al. Molecular and cellular determinants of cell-to-cell transmission of hcv in vitro // Journal of medical virology. - 2007. - Vol. 79. - P. 1491-1499.

203. Voisset C., Op de Beeck A., Horellou P. et al. High-density lipoproteins reduce the neutralizing effect of hepatitis C virus (HCV)-infected patient antibodies by promoting HCV entry // Journal of general virology. - 2006. - Vol. 87. - P. 2577-2581.

204. Walker F.M., Dazza M.C., Dauge M.C. et al. Detection and localization by in situ molecular biology techniques and immunohistochemistry of hepatitis C virus in livers of chronically infected patients // Journal of histochemistry and cytochemistry. - 1998. -Vol. 46, N5. -P. 653-660.

205. Walker L.S., Chodos A., Eggena M. et al. Antigen-dependent proliferation of CD4+CD25+ regulatory T cells in vivo// Journal of experimental medicine. - 2003. - Vol. 198. - P. 249-258.

206. Wang S.H., Huang C.X., Ye L. et al. Natural killer cells suppress full cycle HCV infection of human hepatocytes // Journal of viral hepatitis. - 2008. -Vol. 15, N12.-P. 855-864.

207. Wang X., Zheng J., Liu J. et al. Increased population of CD4(+)CD25(high), regulatory T cells with their higher apoptotic and proliferating status in peripheral blood of acute myeloid leukemia patients // European journal of haematology. - 2005. - Vol. 75, N6. - P. 468-476.

208. Weber F. Interaction of hepatitis C virus with the type I interferon system // World journal of gastroenterology. - 2007. - Vol. 13, N36. - P. 48184823.

209. Wedemeyer H., Mizukoshi E., Davis A.R. et al. Cross-reactivity between hepatitis C virus and influenza A virus determinant-specific cytotoxic T cells//Journal of virology. - 2001. - Vol. 75.-P. 11392-11400.

210. Weiner A., Erickson A.L., Kansopon J. et al. Persistent hepatitis C virus infection in a chimpanzee is associated with emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1995. -Vol. 92. - P. 2755-2759.

211. Wicker S., Cinatl J., Berger A. et al. Determination of risk of infection with blood-borne pathogens following a needlestick injury in hospital workers // The Annals of occupational hygiene. - 2008. - Vol. 52, N7. - P. 615-622.

212. Wietzke-Braun P., Maouzi A.B., Manhardt L.B. et al. Interferon regulatory factor-1 promoter polymorphism and the outcome of hepatitis C virus infection // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 18, N9. - P. 991-997.

213. Wolk B., Grenon C., Ivashkina N. et al. Stable human lymphoblastoid cell lines constitutively expressing hepatitis C virus proteins // The journal of general virology. - 2005. - Vol. 86, N6. - P. 1737-1746.

214. Wynn T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis // J. Pathol. -2008.-Vol. 214, N2.-P. 199-210.

215. Xiu B., Feng X., He J. et al. Evaluation of cross-reactive antibody response to HVR1 in chronic hepatitis C // World journal of gastroenterology. -2010. - Vol. 16, N35. - P. 4460-4466.

216. Yamasaki L.H., Arcuri H.A., Jardim A.C. et al. New insights regarding HCV-NS5A structure/function and indication of genotypic differences // Virology Journal. - 2012. -Vol. 12. - P.9-14.

217. Yao Z.Q., Nguyen D.T., Hiotellis A.I., Hahn Y.S. Hepatitis C virus core protein inhibits human T lymphocyte responses by a complement-dependent regulatory pathway // Journal of Immunology. - 2001. - Vol. 167, N9. - P. 52645272.

218. Yazdanpanah Y., De Carli G., Migueres B. et al. Risk factors for hepatitis C virus transmission to health care workers after occupational exposure: a European case-control study // Clinical infectious diseases. - 2005. - Vol. 41, N10. -P. 1423-1430.

219. Yee L.J. Host genetic determinants in hepatitis C virus infection // Genes Immun. - 2004. - Vol. 5, N4. - P. 237-245.

220. Yee L.J., Perez K.A., Tang J. et al. Association of CTLA4 polymorphisms with sustained response to interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C virus infection // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 187, N8. - P. 1264-1271.

221. Yoon J.C., Shiina M., Ahlenstiel G., Rehermann B. Natural killer cell function is intact after direct exposure to infectious hepatitis C virions // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, N1. - P. 12-21.

222. Zarife M.A., Reis E.A., Carmo T.M. et al. Increased frequency of CD56Bright NK-cells, CD3-CD16+CD56- NK-cells and activated CD4+T-cells or B-cells in parallel with CD4+CDC25High T-cells control potentially viremia in blood donors with HCV // Journal of medical virology. - 2009. - Vol. 81, N1. - P. 49-59.

223. Zeisel M.B., Fafi-Kremer S., Fofana I. et al. Neutralizing antibodies in hepatitis C virus infection // World journal of gastroenterology. - 2007. - Vol. 13, N36.-P. 4824-4830.

224. Zeremski M., Petrovic L.M., Talal A.H. The role of chemokines as inflammatory mediators in chronic hepatitis C virus infection // Journal of viral hepatitis. - 2007. - Vol. 14, N10. - P. 675-687.

225. Zeremski M., Shu M. A., Brown Q. et al. Hepatitis C virus-specific T-cell immune responses in seronegative injection drug users // Journal of viral hepatitis. - 2009. - Vol. 16. - P. 10-20.

226. Zhang M., Gaschen B. Blay W. et al. Tracking global patterns of n-linked glycosylation site variation in highly variable viral glycoproteins: Hiv, siv, and hcv envelopes and influenza hemagglutinin // Glycobiology. - 2004. - Vol. 14. -P. 1229-1246.

227. Zhang P., Wu C.G., Mihalik K. et al. Hepatitis C virus epitope-specific neutralizing antibodies in Igs prepared from human plasma // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104. - P. 8449-8454.

228. Zhang P., Zhong L., Struble E.B. et al. Depletion of interfering antibodies in chronic hepatitis C patients and vaccinated chimpanzees reveals broad cross-genotype neutralizing activity // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - Vol. 106. - P. 7537-7541.

229. Zhou J., Carr R.I., Liwski R.S. et al. Oral exposure to alloantigen generates intragraft CD8+ regulatory cells// Journal of immunology. - 2001. - Vol. 167.-P. 107-113.

230. Zibert A., Kraas W., Meisel H. et al. Epitope mapping of antibodies directed against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chronic infections due to hepatitis C virus // Journal of virology. - 1997. - Vol. 71, N5. - P. 41234127.

231. Zibert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response against hypervariable region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis C virus //Hepatology. - 1997. -Vol. 25.-P. 1245-1249.

232. Zignego A.L., Craxi A. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection // Clinics in liver diseases. - 2008. - Vol.12. - P. 611-636.