Клинико-иммунологические механизмы развития хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца и возможности их коррекции \Nb-адреноблокадой и иммуномодуляцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Дибиров, Магомада Магомедович

• Дибиров, Магомада Магомедович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дибиров, Магомада Магомедович

Оглавление.

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Распространенность сердечной недостаточности в популяции, влияние основных этиологических факторов на ее развитие и выживаемость.

1.2 Ведущие механизмы патогенеза хронической сердечной недостаточности.

1.3 Роль диастолической дисфункции левого желудочка в развитии хронической сердечной недостаточности.

1.4 Современные аспекты клинико-иммунологических нарушений у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью.

1.5 Возможности коррекции и вторичной профилактики мягкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности с использованием [3-адреноблокаторов третьего поколения.

1.6 Влияние [3-адреноблокаторов на факторы риска ишемической болезни сердца, иммунный статус и качество жизни.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Методы исследования.

2.3 Статистическая обработка материала.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ р-АДРЕНОБЛОКАТОРА КАРВЕДИЛОЛА НА РАЗВИТИЕ ПОСТИНФАРКНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА, ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ 6-, 12-МЕСЯЧНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ.

3.1 Оценка влияния 6-месячной курсовой монотерапии карведилолом и его комбинации с ингибитором ангиотензин превращающего фермента ренитеком на постинфарктную дисфункцию левого желудочка с мягкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью.

3.2 Антиишемическая и гемодинамическая эффективность, безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и ингибитором ангиотензин превращающего фермента ренитеком у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью. ^

3.3 Значение клинико-иммунологических показателей в качестве маркеров неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности и возможности их эффективной медикаментозной коррекции.

3.3.1 Оценка влияния на клиническую симптоматику сердечной недостаточности и иммунологические показатели крови 6, 12-месячной монотсрапии карведилолом и в комбинации с ингибитором ангиотензин превращающего фермента ренитеком у больных, перенесших Q-образующий инфаркт миокарда. ^

Глава 4. АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА 4 - НЕДЕЛЬНОЙ КУРСОВОЙ ТЕРАПИИ р-АДРЕНОБЛОКАТОРОМ КАРВЕДИЛОЛОМ У БОЛЬНЫХ ИБС С УМЕРЕННО ВЫРАЖЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ.

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОКОРРЕКТОРА ПОЛИОКСИДОНИЯ В КОРРЕКЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА.~

5.1 Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорректора полиоксидония в комплексном лечении больных хронической сердечной недостаточностью.

5.2 Оценка влияния 6, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иммуномокорректором полиоксидонием на клиническую симптоматику сердечной недостаточности и гемодинамику у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью. ЮО

5.3 Влияние иммунокорректора полиоксидония на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца.

Глава 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОМОДУЛЯТОРА РОНКОЛЕЙКИНА В КОРРЕКЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА.

6.1 Современные клинико-иммунологические аспекты использования ронколейкина® в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда.

6.2 Оценка влияния на клиническую симптоматику сердечной недостаточности и иммунологические показатели крови 6, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью.

6.3 Влияние иммуномодулятора ронколейкина® на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца.

7. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические механизмы развития хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца и возможности их коррекции \Nb-адреноблокадой и иммуномодуляцией»

Актуальность работы. Эпидемиологические исследования, по данным ВОЗ, свидетельствуют о том, что патология сердечно-сосудистой системы (ССС) по-прежнему доминирует по своей распространенности, уровню смертности и инвалидизации взрослого населения в экономически развитых странах и в России [10, 122].

Инфаркт миокарда (ИМ) является самой частой причиной внезапной смерти. Наиболее частые причины неблагоприятного прогноза — нарушение функции левого желудочка (ЛЖ) и развитие застойной сердечной недостаточности (ЗСН). При этом лица с ишемической болезнью (ИБС), перенесшие ИМ, составляют одну из наиболее многочисленных групп высокого риска развития желудочковых аритмий, фибрилляции предсердий (ФП) и ЗСН [9, И, 13, 14, 149, 172, 228, 229, 230].

Сердечная недостаточность (СН) характеризуется неуклонно возрастающей распространенностью, неблагоприятным течением, высокой смертностью и значительными затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных.

По данным J. G. F. Cleland [193, 194], именно лечение больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) будет одним из ведущих вопросов проблемой кардиологии в ближайшие 50 лет. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу по разработке современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Серьезность ситуации усугубляется прогнозом: смертность от ХСН остается очень высокой, относительно постоянной, независимо от причины и функционального класса (ФК) [94].

По данным исследования IMPROVEMENT HF представления участковых терапевтов о принципах лечения ХСН весьма далеки от современных рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК). В списке наиболее показанных препаратов ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) занимают вторую строчку, хотя являются несомненными лидерами в лечении декомпенсации и рекомендованы всем больным с ХСН. Ситуация с блокаторами p-адренорецепторов (БАБ) выглядит намного хуже. В клинической практике в России БАБ, несмотря на доказанную их эффективность, применяются недостаточно. Лишь 16,3% сельских и 18,4% городских терапевтов относят эти препараты к числу основных средств лечения ХСН. Это никак не соответствует прямым рекомендациям ЕОК и мирового медицинского сообщества. При этом мало изученным остается вопрос об эффективности и безопасности современных кардиоселективных БАБ при вторичной профилактике ИБС, особенно при длительном их назначении. По-прежнему не решен вопрос об эффективности и безопасности комбинированной терапии БАБ с иАПФ. Считается, что помимо широкого круга противопоказаний БАБ вызывают большое число серьезных осложнений, что ограничивает возможность их применения-и— снижает приверженность больных к лечению. Но БАБ - группа препаратов не однородная, к тому же появились новые селективные препараты, что требует дальнейшего их изучения [4, 5, 16, 17, 30].

У больных ИБС профилактика СП и ее осложнений является важнейшей проблемой. Вместе с тем остается открытым вопрос о необходимости лечения бессимптомной и малосимптомной ишемической дисфункции (ДФ) ЛЖ, когда фракция выброса (ФВ) выше 40%, а такие больные как минимум в 5 раз превышают число зарегистрированных случаев СН [193, 194].

Это, возможно, позволит предотвратить развитие СН у большой группы пациентов с ИБС. Наряду с этим представляется актуальным и практически важным изучение вопроса эффективного восстановительного лечения больных ИМ, ассоциированным с СН на основе современных достижений кардиологии, клинической патофизиологии и фармакологии.

Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ ЛЖ-недостаточность обусловлена некротическим, а в последствии Рубцовым поражением миокарда [72].

Процессы структурно-функциональной перестройки сердца тесно связаны с участием ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС) [97, 145, 146, 147].

Работами последних лет установлена активная роль в развитии СН клеток иммунной системы. При повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II происходит активация факторов роста и синтез провоспалительных цитокинов [111, 220], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", вовлекают последние в ткани сердца и активируют их [71]. Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в рем одел ировании миокарда. Установлено, что фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкины типов ip и 6 (ИЛ-1 р и ИЛ-6) обладают кардиодепрессивным действием [188, 198].

Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-а связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а ИЛ-ф - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода [189, 190]. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" —оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [218, 247].

Процесс апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ) при СН активирован в 3-4 раза. Индуктором апоптоза КМЦ может служить также повышенный уровень свободного кальция. Его увеличение в КМЦ при СН может быть связано с изменениями транспорта через клеточную мембрану: нарушением функционирования ферментов трансмембранного транспорта ионов, Na+ - Са+2 обменного механизма, отклонениями в состоянии G-протеина и L-типа кальциевых каналов. Повышенный уровень свободного кальция ведет к нарушению состояния компонентов цитоскелета клеток (десмина, губулина, винкулина), к изменению структуры миофибрилл, депрессии их контрактильной функции, нарушению диастолического расслабления ЛЖ и его сократительной способности. Вопрос о детальных механизмах гибели КМЦ остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются не известными причины вовлечения иммунной системы в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН не специфичны и являются адаптационно-приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов, интоксикацию). Имеются 3 гипотезы повышения провоспалительных цитокинов при XCII: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипотеза продукции цитокинов и повышение цитокинов в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOLVD: увеличенный уровень в крови ФНО-а у пациентов с СН коррелирует с риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО-а обладает большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [252].

Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются "белыми пятнами".

Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяют осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогают глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных XCII и определить факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов, оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [26,46, 104, 111, 136].

В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни (КЖ) и выживаемость больных. Между тем, при лечении пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением, в первую очередь, иАПФ и во вторую - БАБ. Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, ЕОК, наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%, иАПФ в сочетании с Р-блокаторами — на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных исследований с применением различных p-блокаторов. Однако многие аспекты применения p-блокаторов остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных Р-блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с p-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и ФП при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется- Р-адреноблокатор нового типа карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30%-35%.

Имеющиеся литературные сведения указывают на возможность применения иммунокорректора полиоксидония в комплексном лечении аутоиммунных состояний (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет (СД)) [32, 36, 52, 65, 162, 170].

Однако в литературе отсутствуют данные по применению полиоксидония в лечении больных с заболеваниями ССС аутоиммунного генеза.

Поскольку полиоксидоний способствует нормализации кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в процессе антителообразования и не обладает гиперстимулирующим действием, поэтому данный препарат был выбран для проведения исследования.

В настоящее время существует точка зрения о том, что гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение заболеваний человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции цитокиновой активации посредством иммунотерапии [44, 80, 140, 144].

Иммунотерапия ронколейкином® восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток, ослаблении цитокиновой агрессии, и, наконец, возрастании устойчивости клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу [87, 89, 116]. Вместе с тем, систематизированные данные об эффективности использования ронколейкина® у больных ИБС, ассоциированной с ХСН, отсутствуют.

Цель исследования. Оценить клинико-иммунологические механизмы инициации и прогрессирования постинфарктного ремоделирования ЛЖ, ЛЖ СН и возможность их коррекции аг, p-адреноблокатором карведилолом и иммунотропными препаратами полиоксидонием и ронколейкином® у больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН. Определить маркеры для прогноза исходов ХСН у больных ИБС.

Задачи исследования:

1. Изучить антиаритмическую и антиишемическую эффективность, а также влияние на внутрисердечную гемодинамику и физическую телерантность щ-, р-адреноблокатора с дополнительным антиоксидантным эффектом карведилола.

2. Оценить влияние монотерапии карведилолом и в комбинации с иАПФ ренитеком на эволюцию коронарной миокардиальной недостаточности и на КЖ в процессе 6-, 12-месячного проспективного наблюдения за больными с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с умеренной СН и с нарушениями ритма сердца.

3. Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с ХСН и оцепить эффективность использования иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкипа® в комплексном лечении больных ХСН, перенесших -ИМ.

4. Изучить тонкие патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов (в частности, ФНО-а, ИЛ-1, -2, -4, -6, интерферона-а (ИФ-а) у больных с постиифаркгпой ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН. Оценить влияние на них карведилола и иАПФ ренитека в комплексном лечении.

5. На основе проведенных комплексных клшшко-фупкциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной антиишемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

Научная новизна. Впервые при длительном 6-, 12- месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ, представлены эволюция ишемической ДФ ЛЖ и аритмогенез, ассоциированные с ХСН.

Изучена и представлена клинико-функциональная комплексная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ недостаточности и нарушения ритма сердца у больных во взаимосвязи с оценкой показателей впутрисердечной гемодинамики, физической толерантности и КЖ. Впервые в условиях клиники на основании сравнительного рандомизированного исследования сократительной способности миокарда ЛЖ, системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления получено представление о значении иммунных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе СН у больных ИБС.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли активации цитокинов (прежде всего ФНО-а, ИЛ- 1а, -2) с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктиой ДФ сердца: установлено, что высокая активация цитокинов, сопряженная с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируется с тяжестью (III-IV ФК по NYHA) СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью, ремоделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.

Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных, перенесших ИМ. Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом особенности повышенной экспрессии ИЛ- 1а, 2, 6, 8, ФНО-а могут быть маркерами прогнозирования исходов ХСН у больных ИБС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммуноторопных препаратов полиоксидопия и ронколейкина® на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ.

Практическая значимость. Полученные результаты свидетельствуют о высокой антиангинальной и антиишемической эффективности карведилола у больных, перенесших ИМ, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования.

Расширено представление о диагностической и прогностической значимости активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -2, -6, -8, ФНО-а).

Показана роль акгивации цитокинов с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной ДФ сердца.

При изучении влияния аг, Р-адреноблокатора карведилола на активацию цитокинов и регресс СН у больных с постинфарктной ДФ сердца установлен цитопротекторпый эффект карведилола.

Выявлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Среди изучавшихся параметров несистемных клеточных реакций воспаления выявлены предикторы неблагоприятного течения ИБС и высокого риска прогрессирования ремоделирования ЛЖ и ХСН у больных, перенесших ИМ. — Проведено сравнительное изучение влияния монотерапии сц-, — Р-адреноблокатором карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком и иммунокорректорами полиоксидоний и ронколейкин® на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Длительное 6-месячное, курсовое назначение неселективного аг, р-адреноблокатора карведилола в индувидуально подобранной дозе для вторичной прифилактики ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, способствует уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ на 7,4%, а также достоверному (р<0,05) увеличению ТФН - на 39% и улучшению качества жизни на 23%.

2. У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной СН происходит повышенная экспрессия цитокинов: ИЛ-2 - в 2,8 раза, ФНО-а - на 78%, ИЛ-ip - на 25,8%, ИЛ-6 - на 9,7% (при р<0,05-0,001) по сравнению со здоровыми лицами.

3. Комплексное лечение по соответствующему графику полиоксидонием и карведилолом в течение года больных ХСН (II ФК) показало, что наибольшее снижение уровня цитокинов наблюдается для ИЛ-2: при его среднем уровне 50±6,5 пкг/мл, он на 41% снизился по отношению к исходному уровню, но при этом в 1,7 раза превышал таковой в группе доноров. Уровни ИЛ-6 и ИФ-а, ФНО-а через 12 мес курсовой терапии фактически нормализовались. Через год лечения полиоксидонием содержание IgA и Ауто-АТ к КЛ у больных с клиническими признаками СН II-III ФК уменьшилось в 2-2,4 раза. У больных с тяжелой ХСН и явно сниженной инотропиой функцией ЛЖ (ФВ<30%) отмечалась положительная направленность количественных и качественных изменений иммунного статуса после комплексной иммунокоррегирующей терапии полиоксидонием, однако активация аутоиммунного процесса оставалась явно повышенной чем у пациентов с умеренной СН.

После комплексной иммуномодулирующей терапии полиоксидонием больных с ХСН 1УФК наибольшее изменение претерпевала динамика содержания IgA сыворотки: он в 1,8 раз снижался по отношению к исходному уровню. Уровни ЦИК и Ауто-АТ к KJI снижались на 32% и 29% соответственно.

4. Иммуномодулятор ронколейкин® оказывал положительное влияние на динамику субпопуляционного состава Т-клеток у больных с II и III ФК ХСН. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных IV ФК СН после годовой иммунокоррекции имели лишь тенденцию к улучшению. Фракции ИГ сыворотки у пациентов с II и III ФК СН через год после лечения стабилизировались, отражая тем самым акгивность аутоиммунного процесса. Наибольший эффект препарат оказывал на динамику цитокинового звена иммунитета. У больных с II и III ФК СН в равной степени наблюдали снижение цитокиновой агрессии после курсовой иммунокоррекции.

Внедрение. Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ • кардиологии ТНЦ СО РАМН. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3», в поликлиниках города Нижневартовска, и Нижневартовского района.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на X (юбилейной) иаучно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 2003; Российском национальном конгрессе кардиологов «От центра к периферии», Томск, 2004; XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» 24-26 ноября 2004 г; V Ежегодной конференции общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности», Москва, 7-9 декабря 2004.

Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 19 мая 2005г., протокол №.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе одна статья в центральной печати.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Дибиров, Магомада Магомедович

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II - III ФК) диагностируется избыточная цитокиновая активация: ИЛ-1а на 60%, ИЛ-2 на 280%, ИЛ-6 на 180%,-ИЛ-8 на 180%, ФНО-а - на 78%. Степень выраженности цитокиновой и экспрессии Ауто-АТ к КЛ до 180 МЕ/мл, отсутствующая у здоровых лиц, была пропорциональной тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН.

2. У больных с умеренной ХСН с ФВ ЛЖ 50±5,5% полная al-, Р-адреноблокада карведилолом в индувидуальноподобранной дозе 25 мг/сут безопасна; обеспечивает антиишемический эффект, уменьшая частоту стенокардии на 49%, суточную потребность НТГ - на 50%, повышая ТФН на 30% и КЖ на 23%. Профилактическая 6-месячная терапия ХСН снижала цитокиновую активацию (в частности, ФНО-a ) — на 23,8%; р<0,01) и фактически мало влияла на экспрессию Ауто-АТ к КЛ.

3. Установлено, что 6-месячная профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ ренитеком в дозе 10 мг/сут была безопасной и эффективной у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%). Она обеспечивала регресс ишемического ремоделирования сердца, проявившегося снижением КДО ЛЖ на 13%, ИММ ЛЖ на 5%. Антиишемический эффект проявился достоверным снижением частоты стенокардии на 58%, суточной потребности в НТГ на 37%, повышением ТФН на 57%, ФВ ЛЖ на 18%, улучшением КЖ на 18%.

4. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 6-месячной комбинированной терапии карведилолом и ренитеком в индувидуально подобранных дозах способствовала ингибированию цитокиновой активации: ИЛ-la на 15,6%, ИЛ-2 па 17,4%, ИЛ-6 на 25%, ИЛ-8 на 7%, ФНО-a - на 31%, экспрессия Ауто-АТ к КЛ незначительно уменьшилась, но не происходило нормализации этого негативного для пациентов иммунного процесса.

5. Отмечено, что курсовое назначение иммунотропных препаратов полиоксидония в дозе 6 мг/сут и ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН указанных иммунотропных препаратов способствовало снижению активации цитокинов ИЛ-1а на 26-70%, ИЛ-2 на 4173%, ИЛ-6 на 21-27%, ИЛ-8 на 19-22%, ФНО-а - на 43-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и, Ауто-АТ к КЛ в 2-2,4 раза, а также сопровождалось повышением физической толерантности по тесту 6-минутной ходьбы на 39-68% и КЖ на 25-45%. 6. Установлено, что для оценки характера изменений иммунного профиля и надежного контроля за эффективностью антиишемической и метаболической терапии, а также для прогнозирования и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с постинфарктной ДФ миокарда, ассоциированной с ХСН, высокоинформативной является оценка активности цитокинов, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При реабилитации больных с постинфарктной ДФ, ассоциированной с умеренной (II - III ФК) ХСН со сниженной (< 40%) ФВ ЛЖ имеет место повышенная экспрессия ИЛ -1а, ИЛ -2, ИЛ -6, ИЛ -8, ФНО-а, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения за соответствующими группами пациентов с ХСН может быть объективным маркером прогрсссирования заболевания или показателем эффективности фармакологической терапии.

2. У больных с умеренной ХСН полная al-, (3-адреноблокада препаратом нового поколения карведилолом в дозе 25 мг/сут безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности в качестве кардиопротекгивного средства, обеспечивая достоверное снижение цитокиновой активации, регресс постинфарктного ремоделирования и симптомов СН, повышение ФВ - на 7,4%, ТФН на 23,8% и КЖ на 23%.

3. У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ с тяжелым течением ХСН с низкой ФВ (< 30%) рациональна и безопасна длительная (6 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5± мг/сут в комбинации с иАПФ нового поколения ренитеком в дозе 14±6 мг/сут.

4. Больным ИБС с ассоциированной ХСН в процессе восстановительного лечения следует определять в динамике временной и спектральный анализ ВРС, так как он позволяет оценивать эффективность нейрогормональной разгрузки сердца. При этом полная al-, (3-адреноблокада карведилолом в дозе 25 мг/сут обеспечивает эффективную ингибицию избыточной активации симпатического отдела нервной системы, повышая SDNN, RMSSD, pNN50, HF и снижая LF/HF.

5. Использование в комплексной 6-месячной профилактической терапии ХСН иммунотропных препаратов полиоксидония в дозе 6 мг/сут и роиколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут не вызывала каких-либо негативных иммунных коронарогенных, гемодинамичсских инотропных или хронотропных эффектов. У больных ИБС с явными клиническими проявлениями СН иммунотропная терапия полиоксидонием и ронколейкином® способствует снижению активации цитокинов на 19-70%, уменьшению избыточной экспрессии ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, повышению работоспособности на 39-68% и КЖ - на 25-45%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дибиров, Магомада Магомедович, 2005 год

1. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И. Системные отношения кинетики лейкоцитов и клеток воспалительного инфильтрата зоны инфаркта крысы.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. — т.5. - с. 114-117.

2. Азтандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Пилипенко В.А. Структурные механизмы заживления инфаркта миокарда и их значение для клинической практики.// Советская Медицина 1982. т.5. - с.32-36.

3. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности.//Кардиология. — 1995. №11. — с.4-12.

4. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. Дисс. доктора мед. наук — 1997. — 241с.

5. Агеев Ф.Т. Применение Р-блокаторов после инфаркта миокарда. //Русский медицинский журнал. 1999. - т.7. -№15. - с.733-736.

6. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения.//Русский медицинский журнал. — 2000. — т.8. №15. - с. 622-626.

7. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца.//Журнал сердечная недостаточность. 2002. - т.З. - №4. — с.190-197.

8. Ананченко В.Г., Гулевич Н.В., Грязнова Н.А., Юраж В.Я. Роль иммунных механизмов в патогенезе атеросклероза, стенокардии и инфаркта миокарда.// Советская медицина. 1980. - №4. - с.77-81.

9. Аронов Д.М., Николаева Л.Ф., Соболева и др. Влияние комплексной поэтапной реабилитации на физическую работоспособность больных инфарктом миокарда.//Кардиология. 1980. - №6. - с.22-28.

10. Аронов Д.М. Функциональные пробы в кардиологии. Часть I. // Кардиология . — 1995.-№3,-с. 74-83.

11. Аронов Д.М., Жидко Н.И., Перова Н.В. и др. Взаимосвязь показателей холистеринтранспортной системы крови с клиническими проявлениями ивыраженностью коронарного атеросклероза.//Кардиология. — 1995. 11. с.39-45.

12. Аронов Д.М. Роль Р-адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии.// Русский медицинский журнал. 2000. - т.8. - №2. - с.71-77.

13. Аронов Д.М. Кардиологическая реабилитация на рубеже веков.//Сердце. — 2002. — т.1. -№3(3).-с.123-125.

14. Аронов Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний интерполяция на Россию.// Сердце. - 2002. - т.1. - №3 (3). — с. 109118.

15. Арутюнов Г.П., Дмитриев Д.В., Барсуков Б.Н. Влияние ингибитора АПФ препарата ренитек — на течение острого инфаркта миокарда в период внутриболышчной реабилитации.//Русский медицинский журнал. — 1996. №5. — с.284-285.

16. Арутюнов Г.П., Рылова А.ЬС. Р-блокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности. Клиническое значение исследования МЕШТ-НР.//Кардиология. 2000. -№2. - с.59-60.

17. Арутюнов Г.П. Р-блокаторы и сердечная недостаточность.// Журнал сердечная недостаточность. — 2002. — т.З. -№1(11). с.27-28.

18. Беленков Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности.//Терапевтический архив. 1994. - №9. - с.3-7.

19. Беленков Ю.Н., Саидова М.А. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования.// Кардиология. 1999. - №1. - с.6-13.

20. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности.// Русский медицинский журнал. 1999. - т.7. - №2. — с.51-55.

21. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков.// Сердечная недостаточность. 2000. - №1. -с.5-7.

22. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Асеева О.А., Бологова Т.А. Как мы лечим сердечную недостаточность в реальной жизни. Программа улучшения (Improvement-HF).//PyccKHM медицинский журнал. 2000. — т.8. - №2. - с.59-62.

23. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции.//Русский медицинский журнал. 2000. - №17. - с.685-693.

24. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. Изд. «Медиа Медика». — 2000. — с.267.

25. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый коптиниум.//Журнал сердечная недостаточность. — 2002. — т.З. №1. — с.7-12.

26. Белоусов Ю.П. Упницкий А.А., Зеленкова JI.C. Ингибиторы АПФ и блокаторы ATI рецептора при инфаркте миокарда с сердечной недостаточностью. //Клиническая фармакология и терапия. - 2000. — т.9. - №4. - с.58-64.

27. Березин А.Е., Фуштей И.М. Предсердный натрийуретический пептид и рамоделирование миокарда у больных с сердечной недостаточностью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца.// Кардиология. 1999. - №2. -с.35-38.

28. Р-блокаторы: современные аспекты применения в кардиологии (материалы конференции под ред. Сидоренко Б.А.).//Кардиология. 1998. - №2. - с.84-96.

29. Болдырев А.А. Введение в мембранологию.//М., Высшая школа. 1999. — 206с.

30. Болотская JI.A. Применение иммунокорректоров в комплексном лечении аутоиммунного тиреоидита. Дисс.кандидата мед. наук 2002. - 150 с.

31. Борисов A.M., Лактионова Л.В. Сетдикова Н.Х. Клиническое применение препарата полиоксидония при вторичных иммунодефицитных состояниях взрослых.//Терапевтический архив. 1998. - т.70. - №10. - с.52-57.

32. Борисова A.M., Лактионова Л.В., Сетдикова Н.Х. Клиническое применение отечественного препарата полиоксидоний при вторичныхиммунодефицитных состояниях взрослых.// Терапевтический архив. — 1998. т.70. - №10. - с.52-57.

33. Бритов А.Н. Современные проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.//Кардиология. 1996. - т.36. - №3. - с.18-22.

34. Визир В.А., Березин А.В. Роль иммунной и воспалительной активации в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности.//Украипский медицинский журнал. 1999. - №6(14). - с.7-3-81-.

35. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологические интерпретации и клиническое использование, рекомендации.//www.SOLVAY PHARMA.

36. Визир В.А., Березин А.В. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности.//Терапевтический архив. 2000. - №4. - с.77-80.

37. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флюоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М.: «Наука». 1980. -315с.

38. Гасилин B.C., Карнута Г.Г., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н. Подходы к применению Р-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности.// Кардиология. — 1998. №11. - с.75-80.

39. Гельцер Б.И., Фрисман М.В. Современные подходы к оценке качества жизни кардиологических больных.//Кардиология. 2002. - №9. - с.4-9.

40. Гиляревский С.Р. Азбука вторичной профилактики ишемической болезни сердца. Тактика и стратегия лечения больных, перенесших острый коронарный синдром или инфаркт миокарда.//Сердце. 2002. - т.1. - №1(1). - с.34-38.

41. Гиляревский С.Р. Новые терапевтические стратегии при застойной сердечной недостаточности.//Кардиология. 1997. - №10. - с.88-99.

42. Гомзаков О. А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты.// Кардиология. 1997. - №11. -с58-63.

43. Гончарук А.И., Полячеико А.П. Применение полиоксидония в лечениихламидийного простатита.// Современные проблемы аллергологии,клиническойиммунологии и иммуно-фармакологии (Научно-практическая конференция). Сб. тр. — М. -1998. -с.274.

44. Грацианский Н.А. Важнейшие исследования гипотензивной терапии и значение их результатов для практического лечения больных.// Кардиология 1997. №8. - с.68-81.

45. Дроботя Н.В. с соавт. Современные аспекты оценки иммунного статуса у больных ишемической болезнью сердца с синдромом недостаточности кровообращения.//Журнал аллергология и иммунология. — 2000. — т.1. №2. - с156-159.

46. Жаров Е.И., Зиц С.В. Значение спектральной допплер-эхокардиографии в диагностике и оценке тяжести синдрома застойной сердечной недостаточности.//Кардиология. 1996. - №1. - с.47-50.

47. Жмуров В.А., Малишевский М.В., Гапон Л.И., Кашуба Э.А. Мембранно-патогенетические и иммунологические аспекты гипертонической болезни. Тюмень, 1993; 237 с.

48. Жуковский Г.С., Варламова Т.А., Константинов В.В. и др. Закономерности формирования динамики и территориальности различий эпидемиологической ситуации в отношении ишемической болезни сердца.// Кардиология. 1996. -№3, с.8-18.

49. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М. Сравнительный анализ хемилюминесценции гранулоцитов капиллярной и венозной крови.// Лабораторное дело. 1990. - №12. — с.33-35.

50. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X.// Кардиология.1998. -№6.-с.71-81.

51. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез окиси азота и развитие атеросклероза.//Кардиология. — 2002. №4. — с.58-67.

52. Иванов Е.А., Татарченко И.П. ,Казанцева JI.B., Кунаева Р.А. Прогностическое значение высокого лейкоцитоза при инфаркте миокарда.// Советская медицина. — 1988. №7. - с.79-81.

53. Иммунореактивность и атеросклероз. Под ред. А.Н. Климова.// JI. 1986. - 298с.

54. Иванова А.С. Экспериментальное доклиническое изучение безопасности применения полимерного иммуностимулятора полиоксидония.// Отчет института иммунологии. — МЗ СССР.-М,- 1986.

55. Иванова А.С. Доклиническое изучение полимерного иммуностимулятора ПО-100 (полиоксидоний).// Тезисы 1-го Всесоюзного иммунологического съезда. — М. 1989. -т.1.-с.313-314.

56. Иванова А.С., Некрасов А.В. Оценка детоксикационного действия иммуностимулятора полиоксидоний.// Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммуно-фармакологии (Научно-практическая конференция). Сб. тр. М. - 1998. - с.281.

57. Ишемия при диабете: достаточно ли классических средств.// Материалы симпозиума "Миокардиальная цитопротекция: взгляд в будущее". -1999. — с.3-6.

58. Кабанов В.А. Успехи использования полимеров в иммунологии.// М. — Изд-во «Медицина». -1986; 215с.

59. Казачкина С.С. Функция эндотелия при ишемической болезни сердца и атеросклерозе и влияние на неё различных сердечно-сосудистых препаратов.//Сердечная недостаточность. — 2003. т.4. -№6.-с. 315-317.

60. Кайтова З.Э. Влияние медикаментозной терапии на состояние иммунитета у больных хронической сердечной недостаточностью .//Российский кардиологический журнал.1999. №3. - с.25-28.

61. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А. Влияние Р-адреноблокатора атенолола на состояние левого желудочка у больных с умеренно выраженной ишемической дисфункцией сердца (допплер-эхокардиографическое исследование).// Кардиология. — 2002.-№3.-с.9-11.

62. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. Минск. «Беларусь». - 448с.

63. Карнута Г.Г., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н. Современные подходы к проблеме сердечной недостаточности и её взаимосвязи с ишемической болезнью сердца (обзор).//Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 1998. №2. -с.29-39. —

64. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Tomck:STT, 1998. - 658с.

65. Карпов Р.С., Канская Н.В., Осипов С.Г. Роль иммунной системы в развитии гиперлипопротеидемий. Томск. 1990; 168с.

66. Карпов Р.С., Канская Н.В., Бейко В.А. Щепетильникова А.И. Показатели функциональной активности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца.//Терапевтический архив. 1986. - №12. - с.67-69.

67. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы.//Журнал сердечная недостаточность. т.З. - №1(11). - с.22-24.

68. Карпов Ю.А. Контроль артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа и предупреждение сосудистых осложнений.// Русский медицинский журнал. 2002. - т.10. - №11. - с.492-495.

69. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца.//Кардиология. — 2000. -№9. с.78-90.

70. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунологическая активность.// Клиническая лабораторная диагностика. — 1998. -№ И.-с. 21-32.

71. Кетлинский С.А., Алексеева Т.Г., Перумов Т.Г., Симбирцев А.С. Исследование содержания IL-lp в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом.//Терапевтический архив. 1993. - т.65. - №12. — с.51-54.

72. Кипшидзе Н.Н., Чумбуридзе В.И. Показатели системы интерферона у больных вирусным миокардитом и дилатационной кардиомиопатией.//Терапевтический архив. 1988.-№11.-с.43-4б.

73. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Под ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. V том. М.: Видар, 1998. - 360с.

74. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония и атеросклероз: обзор результатов исследования ELSA.// Сердце. 2002. -т.1. - №3(3). - с.144-150.

75. Кобалова Ж.Д., Толкачева В.В. Артериальная гипертензия: возможности и ограничения мета-аналитического подхода.// Русский медицинский журнал. — 2002. — т.10. -№1. —с.21-25.

76. Ковальчук J1.B., Ганковская JI.B., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа (учебно-методическое пособие). Москва. 2001; 215с.

77. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егоров В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным ИЛ-2.Пособие для врачей. СПб. : Изд. СПбГУ, 2001.-24с.

78. Корж А.Н. Взаимосвязь функционального состояния эндотелия и активности цитокинов у больных хронической сердечной недостаточностью.//Журнал сердечная недостаточность (тезисы). 2002. - №226.

79. Костюченко А.Л., Вельских А.Н., Тулупов А.Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. СПб: «Фолиант». 2000., с.204 (446с.).

80. Кремнева Л.В. Клеточные механизмы воспаления у больных инфарктом миокарда: значение для прогноза заболевания и методы коррекции Дисс. . доктора мед. наук Тюмень 1997; 240.

81. Крыжановский В. А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. «Знание-М» Москва, Запорожье. 1988.

82. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М. 1989; 320с.

83. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Ватутина A.M., Зыкова А.А. p-блокаторы в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора?// Русский медицинский журнал. 2002. - т.10. - №10. - с.446-450.

84. Куличенко Л.Л., Ивахненко И.В. Сердечная недостаточность в практике врача амбулаторной поликлинической службы.//Журнал сердечная недостаточность (тезисы). -2002. №109.

85. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Санкт-Петербург. 1998; 319 с.

86. Кушаковский М. С. Хроническая сердечная недостаточность. Издательство «Фолиант»; 1988; 310 с.

87. Лопатин Ю.М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе, возможности коррекции.// Журнал сердечная недостаточность. -2003. -т.4. №2(18). - с. 105-106.

88. Лупанов В.П. Роль Р-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца.// Русский медицинский журнал. — 2002. -т.Ю. №10. - с.450-458.

89. Магарков А.И. Апоптоз и сердечная недостаточность.//Журнал сердечная недостаточность. 2003. - т.4. - №6(22). - с.312-314.

90. Мазуров В.И., Столов С.В., Липецкая Н.Э. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ишемической болезни сердца.//Клиническая медицина. 1999. - №11. - с.23-27.

91. Малая Л.Т., Пилипенко В.А., Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И. Основные механизмы заживления инфаркта миокарда и причины развития его осложнсний.//Сов. мед. 1984. - №4. - с. 16-23.

92. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В., Машина С.Ю. , Подкидышев Д.А., Малышев И.Ю. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии./ЯСардиология. 2002. - №11. - с.73-84.

93. Мареев В.Ю. Изменения стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время Р-адреноблокаторов.//Кардиология. 1998. - №3. - с.4-11.

94. Марсев В.Ю. Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1991 году.//Журнал сердечная недостаточность. — 2000. — т.1. №1. - с.8-17.

95. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью.// Consilium medicum. 1999. - №3. - с. 109-148.

96. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. Инотропная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и р-адреноблокаторов.//Кардиология. 2001. - №12. - с.4-12.

97. Мареев В. Ю., Беленков Ю. Н. Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности.// Журнал сердечная недостаточность. 2002. - т. 3. - №3 (13). - с 109114.

98. Мареев В. Ю. с соавт. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН // Журнал сердечная недостаточность.- 2003. — т.4. №1(17). -с.17-18. -

99. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. Сравнительный анализ влияния различных классов препаратов на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у пожилых людей.// Российский кардиологический журнал. 2001. - №3. - с.29-33.

100. Марцевич С.Ю. Р-адреноблокаторы: принципы терапии с позиции доказательной медицины.//Кардиология. 2002. - №4. - с.82-85.

101. Марцевич С.Ю. Р-адреноблокаторы: современные подходы к применению. //Терапевтический архив. — 2002. №1. - с.67-70.

102. Мельников В.П. Тест восстановления нитросинего тетразолия мононуклеарными фагоцитами.// Лабораторное дело. 1991. - №8. — с.51-54.

103. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2 изд., - М.; Изд-во БИНОМ — СПб; Невский диалект, 2002.- 926 с.

104. Молчанов О.Е., Попов И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции химиотерапии злокачественных опухолей. СПб.: Изд-во С-Петербург. ун-та. 2001. — с.85.

105. Нагорнов В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз.//Успехи современной биологии. 1996. - №111.- с.48-59.

106. Назаренко Г.И., Кашун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М., «Медицина». - 2000. - 534с.

107. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д.И. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов.//Кардиология. — 1999. №3.- с.66-73.

108. Нестеренко Л.Ю., Мазыгула Е.П., Голицын С.П. Принципы лечения желудочковыхнарушений ритма сердца у больных с сердечной недостаточностью.// Журнал сердечная недостаточность. — 2001. т.2. - №5. - с.236-238.

109. Новоженов В. Г. Клиническое применение бета-адреноблокаторов в кардиологии. Методические рекомендации. Главное военно-медицинское управление МО РФ. Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ.- М., 2002.

110. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез -к практике.// Кардиология. 1999. - №2. - с. 4-10.

111. Оганов Р.Г., Александров А.А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kindom Prospective Diabetes Study.// Русский медицинский журнал. 2002. - т. 10. - №11. - с.486-491.

112. Оганов Р.Г., Алмазов В.А., Кобалава Ж.Д, Марцевич С.Ю., Сидоренко Б.А. Современное применение 3-блокаторов (материалы научного симпозиума).// Кардиология. 2001. - №3. - с.90-102.

113. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности.//Журнал сердечная недостаточность. — 2002. -т.З. -№2(12).-с.87-91.

114. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью.//Сердечная недостаточность. 2001. — т.2. - №3. — с.

115. Оранский С.П. Содержание ФНО-а и у-интерферона у больных ишемической болезнью сердца. (Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ).//Аллергология и иммунология. 2000. - т. 1. - №2. - с. 156.

116. Палеев Н.Р. Иммунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда.//Кардиология. 2001. - №10. - с.64-67.

117. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. АМН СССР. М., Изд-во «Медицина».; 1988. - 315с.

118. Петров Р.В., Хаитов P.M., Атауллаханов Р.И. Иммуногенетика и искусственные антигены. М., Изд-во «Медицина».; 1983. 246с.

119. Петров Р.В., Хаитов P.M., Наримов A.M., Корякин Р.А. Влияние синтетических полиэлектролитов на кооперацию Т- и В-клеток при иммунизации мышей различных генотипов несколькими антигенами.// Бюллетень экспериментальной биологии. — 1981. №5. - с.590.

120. Петухов В. И., Павлов Б. Н. Острый лейкоз: какой из двух видов клеточной смерти (некроз или апоптоз) может быть причастен к гибели при проведении интенсивнойхимиотерапии?//Терапевтический архив.- 2002.- т.74,- №12.- С. 100-104.

121. Ш.Подосинновиков И.С., Нилова Л.Г., Бабаченко И.Б. Метод определения хемотактической активности лейкоцитов.// Лабораторное дело. 1981. -№8. — с.468-470.

122. Покровская Е.В. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза).//Кардиология. 2001. - №10. - с.69-73.

123. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы.//Кардиология. 1997. -№11. — с.91-95.

124. Применение Р-блокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Фокус на бисопролол.//Кардиология. 2000. - №4. - с.91-104.

125. Применение Р-адреноблокатора бисопролола (конкора) в кардиологии. Методические рекомендации. Москва. 1999.

126. Романова Е.С., Рахманова А.Г., Симбирцев А. С., Кузнецов Н.И., Кладиев А.А., Кетлинский С.А. Результаты лечения больных гепатитом В и С рекомбинантным- интерлейкином.//Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2000. №3. — с.29-31.

127. Рылова А.К. Клиническая эффективность блокады альдостерона.//Журнал сердечная недостаточность. 2002. - т.З. - №5(15). - с.234-236.

128. Савенков М. П. Преимущества сбалансированной адренергической блокады при лечении больных с ишемической болезнью сердца.//Журнал сердечная недостаточность. -2003. -т.4. №1(17). - с.44.

129. Сенькова Л.В. с соавт. Иммунометаболические корреляции при ишемической болезни сердца.//4-й Конгресс РААКИ. 2001. - с.206.

130. Симбирцев А.С., Попович A.M. Сфера применения рекомбинантного ИЛ-ip при лечении больных с иммунодефицитиыми состояниями при травме и сепсисе.//Анестезиология и реаниматология. 1996. - №4. - с.76-78.

131. Скворцов А.А., Пожарская Н.И. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности.//Русский медицинский журнал. — 1999.2. с.56-61.

132. Скворцов А.А., Челмакина С.М., Пожарская Н.И., Мареев В.Ю. Модифицирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности.//Русский медицинский журнал. — 2000. — №2. - с.87-93.

133. Справочник по иммунотерапии. СПб.; Изд-во «Диалог».; 2002. - 160с.

134. Сумароков А.Б. Риск-стратификация больных ишемической болезнью сердца. //Русский медицинский журнал. -1998. -№14.—с.896-907.

135. Суркина И.Д., Степура О.Б., Пак JI.C. Иммуно-интерфероновая система и сердечнососудистые заболевания.//Кардиология. -1999. №4.—с.59-62.

136. Тепляков А. Т., Гарганеева А. А. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца. Изд-во Томского университета; 2001; 339с.

137. Тепляков А. Т. с соавт. // Клиническая диагностика ишемической дисфункции при минимально инвазивной реваскуляризации миокарда. Изд-во Томского университета. 2003; 230с.

138. Терещенко С.Н. Хроническая сердечная недостаточность и нарушение мозгового кровообращения // Российский кардиологический журнал. 2001. - №6. — с.64-68.

139. Терещенко С.Н. Клинико-патогенетические и генетические аспекты хроническойсердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции. Дисс.докторамед. наук: 14.00.16., 1998.-281с.

140. Терещенко С.Н. Натрийуретический гормон и сердечная недостаточность.// Журнал сердечная недостаточность. -2003. -т.З. №1(11). - с.25-26.

141. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Левчук Н.Н., Кобалава Ж.Д. Клшшко-статистический анализ хронической сердечной иедостаточноста./Л ерапевтичсский архив. — 1999. — т.1. — с.42-46.

142. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Мерай И.А., Моисеев B.C. Мозговой натрийуретический гормон и сердечная недостаточность.//Кардиология. 2002. - №8. - с. 57-62.

143. Терещенко С. Н., Павликова Е. П., Мерай И. А. Место мозгового натрийуретическогопептида в диагностике сердечной недостаточности // Журнал сердечная недостаточность.-2003.-Т.4 -№2(18). с. 103-104.

144. Терещенко С. Н., Демидова И. В. Почечная фунция при хронической сердечной недостаточносги у больных пожилого и старческого возраста. // Сердце. Журнал для практикующих врачей,- т.1. №5 (5). -2002. - с. 251-256.

145. Хаитов P.M. Иммуномодулирующая эффективность синтетических полиэлектролитов и их комплексов с антигенами.// 1-й международный конгресс по иммунореабилитации. — Цхалтубо. — 1992. с.22-27.

146. Хаитов P.M. Иммуномодулятор полиоксидоний в профилактике и лечении гнойно-хирургической инфекции.// Хирургия. — 1997. №1 — с.49-54.

147. Хаитов P.M., Наримов А.Ш., Завгородний С.Р. Отмена иммунологической толерантности и эффекта Т-супрессоров синтетическими полиэлектролитами.// Иммунология. 1980. - №2. — с.47-50.

148. Хаитов P.M., Маджидов А.В., Некрасов А.В. Усиление активности естественных киллеров синтетическими полиэлектролитами.// Иммунология. 1984. - №2. - с.18-21.

149. Хаитов P.M., Полсачева О.В., Порошипа Ю.А. Специфическая иммунотерапия аллергеном, конъюгированным с синтетическим полимером.// Иммунология. 1984. - №3. - с.37-39.

150. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., Изд-во ВНИРО. 1995. - 218с.

151. Чазов Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.// Терапевтический архив. 2002. - №9. - с.5-8.

152. Чазов Е.И:, -Руда М.Я. Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда //Кардиология. 1987. -№2. -с.5-12.

153. Шебухов Ю.В., Вайсбурд М.Ю., Артюшко К.В. Синтез оксида азота перитонеальными макрофагами мыши под действием С-реактивного протеина.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. - №1. — с.48.

154. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Сердечно-сосудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции.// Русский медицинский журнал. 2002. - т. 10. - №11. - с.480-485.

155. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993. 347с.

156. Ярилин А. А. Апоптоз: природа феномена и его роль в целостном организме.//Пат. физиология и экспериментальная терапия. 1998. -№2. - с.38-49.

157. Abled В., Bjuro T.,Bjerkmen J.A. et al. Role of central nervous beta-adrenoreceptors in the prevention of ventricular fibrillation through augmentation if cardiac vagaltone.// JBCE. — 1991/ -Vol.17, -p. 165.

158. Aguirre F.V., Prearson A.C., Lewen M.K. Usefulness of Doppler echocardiography in diagnosis of congestive heart failure.// Am J. Cardiol. 1989. - Vol.63. - P.1098-1102.

159. Alderman E.L., Bourassa M.G., Cohen L.S et al. Ten year follow-up of survival and myocardial infaction in the randomized coronary artery surgery study.// Circulation. 1990. - Vol.82. — P. 16291646.

160. Astrup A., MacDonald A. Simpatoadrenal system and metabolism. In bray G.A. Bouchard C., James W.P.T. Handbook of Obesity Marcel Dekker: New York. 1998. - P.491-511.

161. Australia New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized placebo-controlled trial of carvedilol in patient with congestive heart failure due to ischemic heart disease.//Lancet. - 1997. - Vol.349. -P.375-380.

162. Bachetti Т., Ferrari R. The Dynamic balance between heart function and immune activation. //Eur. Heart J. -1998. Vol .19. -p.681-682.

163. The BEST Steering Committee. Design of Beta-Blocker Evaluation Survival Trial (BEST).// Am. J. Cardiol. 1995. - Vol.75. - P.1220-1223.

164. Bonow R.O., Udelson J.E. Left ventricular diastolic dysfunction as cause of congestive heart failure.// Ann. Intern. Medicine. 1992. - Vol. 17. - P.502-510.

165. Braunwald E., Ross J.Ir. Sonnenblick E.H. Mechanisms governing contraction of the whole heart. In: Mechanisms of contraction of the normal and failing heart. Boston: Little Brown 1976; p.92-129.

166. Bristow M.R. P-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure.// Circulation. — 2000. -Vol. 101. — P.558-569.

167. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure. //Am Heart J. 1998,-Vol. 135.-p. 181188. Bkaily G., Dorleans -Juste P. Cytokine-induced free radicals and their roles in myocardialdysfunction. //Cardiovasc. Res. -1999. Vol.42, -p.576-577.

168. Cheng W., Kajstura J., Nitahara J. et al. Programmed myocyte cell death affect the viable myocardium after infarction in rats. //Exp. Cell. Res. 1996. - Vol.226. - P.316-317.

169. Cheng X-S, Shimokawa H., Momii H. et al., Role of super oxide anion in the pathogenesis of cytokine-induced myocardial dysfunction in dogs in vivo. //Cardiovasc. Res. 1999. - Vol.42. - p.651 - 659.

170. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure.//Circulation. 1994. - Vol.90. - P.1765-1773.

171. CIBIS Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial.//Lancet. 1999. - Vol.353. - P.9-13.

172. Cleland J.G.F. Swedberg K., Poole-Wilson P.A. Successes and failures of current treatment of heart failure. //Lancet. 1998. - Vol. 3352. -P.19-28.

173. Cleland J.G.F, MacCown J. Heart failure due ischemic heart disease: epidemiology, pathophysiology and progression.// J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. -Vol. 33(3).-p. 17-29.

174. Konstam M.A., Weintraub A.R. Congestive heart failure.// In Harrington J.T. — 1990. p.62-86.

175. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary artery lesions in sudden cardiac ischemic death.//N. Engl. J. Med. 1984.-Vol.3310.-p. 1137-1140.

176. Davies C.H., Harding S.E., Poole-Wilson P.A. Cellular mechanisms of contraetile dysfunction in human heart failure .//Eur. Heart. 1996. - Vol.17. - P.189-198.

177. Dinarello C. Biologic basis for IL-1 in disease.//Blood. 1996. - Vol. -87. - P.1460-1467.

178. Doughly R. N., Rodgers A., et al. Effect of beta-blocker therapy on mortality in patient with heart failure.// Eur. Heart J. 1997. - Vol. -18. - P.560-565.

179. Eichhom E.J., Hjalmarson A. P-blocker treatment for chronic heart failure: The frog prince.201. //Circulation. 1994. - №90. - p. 2153- 2156.

180. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. The SOLVD investigators.// N. Engl. J. Med. — 1991. Vol.325. - p. 293-302.

181. European Atherosclerosis Society: recognition and management of hyperlipidemia in adults: a policy statement of the European Atherosclerosis Society.// Europ. Heart J.- 1988. -Vol.9. -P.517-600. ---

182. Ferrari R., Alfieri O., Curello S. et al. Occurrence of oxidative stress during reperfusion of the human heart. //Circulation. 1990. - Vol. 81. -P.201-211.

183. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor-soluble receptor in patients with various degrees of congestive heart failure. //Circulation. 1995. - Vol.92. — p.1479-1486.

184. Ferrari R., Agnoletti L., Comini L. et al. Oxidative stress during myocardial ischemic and heart failure. //Euro. J. Heart. 1998. - Vol.19. - P.202-211.

185. Feuerstein G.Z., Fischer M., Nunnari J., Ruffolo R.R. Carvedilol inhibits aortic lipid deposition in the hypercholesterolemia rat model. //Pharmacology. 1997. - Vol.54. -P.24-32.

186. Feuerstein G.Z., RufFollo R.R. Carvedilol, a novel vasodilating (3-blocker with the potential for organ protection. //Eur Heart J. 1996. - №17 (Suppl B). - p.24-29.

187. Go L.O., Moschelea M.C., Watrac G et al. Differential regulation of intercellular calcium release channels during end-stage human heart failure. //J. Clin. Invest. — 1995 .- Vol.95. — P.888-894.

188. Hart G. Cellular electrophysiology in cardiac hypertrophy and failure.// Cardiovasc. Res. — 1994.-Vol.28.-p.933-946.

189. Hasper D., Hummel M., Kleber F.X. et al. Systemic inflammation in patients with heart failure.// Eur. Heart J. 1998. - Vol .19. - p.761-765.

190. Heidenreich P.A., Lee T.T., Massie B.M. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials.//J. Am Coll. Cardiol. — 1997. — Vol.30 (l).-P.27-34.

191. Kapadia S.R., Oral H., Lee J. et al. Hemodinamic regulation of tumor necrosis factor-a gene and protein expression in adult feline myocardium.//Circ. Res. 1997. - Vol.81. - P. 187-195.

192. Katz A.M. Physiology of the Heart. 2 Ed. New York: Raven. 1992; 219-273.

193. Klimov A.N., Denisenko A.D., Popov A.V. et al. Lipoprotein antibody immune complexes, their catabolism and role in foam cell formation.// Atherosclerosis. 1985. -Vol. 58.-p. 1-15.

194. Kendall M.J., Zynch K.P., ITjalmerson A., Kjekshus J. P-blockers and sudden cardiac death.//

195. Ann. Intern. Med. -1995. Vol. 123. - P.358-367.

196. Kober L., Torp Pedersen., Carlsen J.E. et al., A clinical trial of the angioconverting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.// N. Engl. J. Med. -1995. Vol. 333. - P. 1670-1676.

197. Konstam M.A., Weintraub A.R. Congestive heart failure.// In Harrington J. T. 1990. - p. 6286. -

198. Kroener G., Petit P., Lamzami N et al. The biochemistry of programmed cell death. //FASEB J. 1995. - Vol.9. - P. 1277-1287.

199. Lever A., Ramsay L.F. Treatment of hypertension in the elderly.// J. Hypertens. 1995. — Vol.13.-P.571-579.

200. MacGowan G., Mann D.L. Kormos R.L. et al. Circulating IL-6 in severe congestive heart failure.//Am J. Cardiol. 1997. - Vol.79. - P. 1128-1131.

201. McKee P.A., Castelli W.P.,McNamara P.M., Kannel W.B. The natural history of congestive heart failure. The framingham Study.// N. Engl. J. Med. 1971. - Vol.285. -p.1441-1446.

202. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF).//Lancet. 1999. - Vol.353. P.2001-2007.

203. Morgan J.P. Abdominal intracellular modulation of calcium as a major cause of cardiac contractile dysfunction.//N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.325, -p.625-632.

204. Parker M., Cohn J.N. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure.// Am J. Cardiol. 1999. - Vol. 83. - P.la-38a.

205. Parker M. Beta-blokade in the management of chronic heart failure: another step in the conceptual evolution of a neurogormonal model of the disease.// Eur. Heart J. 1996. - Vol.17 (Suppl B). -p.21-23.

206. Pfeffer J.M., Pfeffer M.A, Fletcher P.S., Braunwald E. Progressive ventricular remodeling in rat with myocardial infarction.//Am J. Physiol. 1991 .- Vol.260. - P. 14061414.

207. Pfeffer M.A., Pfeffer J.M. Adult myocyte hyperplasia: divided they fail? //J. Am Coll. Cardiol. -1994,- Vol.24.-P.150-151.

208. Prichett G., Cohen H.S., Rao K.M. et al. Tumor necrosis factor, natural killer activity and other measures of immune function and inflammation in oldery men with heart failure.//Gerontology. 1995. - Vol .41.-P.45-56.

209. Rauchhaus M., Koloczec V., Florea V. et al. Hie relationship between tumor necrosis factor-a and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure.// Eur. J. Heart Failure. 1999. - Vol. 1. -p.203.

210. Remme W.J. et al. Carvedilol ACE inhibitor Remodelling.//Mild CHF Evaluation trel. Presented on 3 September 2002, at the European Society of Cardiology Congress, Berlin; Hot Line III: 2505.

211. Rezkalla S.H., Raikar S., Kloner RA. Treatment of viral myocarditis with focus in captopril.// Am. J. Cardiol. 1996. - Vol .77. - P.634-637.

212. Ryden L., Remmet W.J. Treatment of congestive heart failure. Has the time for decreased complexity?//Europ. Heart J. 1999. Vol. 20. - №12. - P.867-870.

213. Samsonov M.U., Nasonov E.L., Wacher H., Fuchs D. Heart disease and immune system activation. //Eur. J. Intern. Med. 1993. - Vol.4. - P.267-280.

214. Schamraj O.J., Grupp J.L., Grupp G. et al. Characterization of the Na-K- ATPase, its isoforms and the inotropic response to obtain in isolated failing human hearts. //Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27. - P.2229-2237.

215. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. Basic mechanism in heart failure: the cytokine hypothesis.//J. Cardiac. Failure. 1996/ - Vol.2. - P.243-249.

216. Setaro J.F., Souser R., Remetz M.S. et al. Long-term outcome in patient with congestive heart failure and intact systolic left ventricular performance.// Am. J. Cardiology. 1992. -Vol.69. -p.1212-1216.

217. Sharov V.G., Sabban H.N., Shimoyama H. Evidence of cardiomyocyte apoptosis in myocardium in dogs with chronic heart failure. //Am J. Pathol. 1996. - Vol.148.1. P.l 506-1512.

218. Sigh B.N. CIBIS. MERIT-HF and COPERNICUS trial outcomes: do they complete the charter on beta-adrenergic blockers as antiarrhitmic and antifibrillatory drugs?//J.Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol.6. - P. 107-110.

219. Stein B.C., Levin R. Natriuretic peptides: physiology, therapeutic potential, and risk stratification in ischemic heart disease.//Am. Heart J. 1998.-Vol. -135. -P.914-923.

220. Struthers A.D. Natriuretic peptides in congestive heart failure: more than just markers. In Controversies in the management of heart failure.//Eds. A. Coats., J. G. Cleland. Guildford: Churchill Livingstone., 1997. -P.133-146.

221. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al Effect of early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction.//New Engl. J. Med. 1992. - Vol.327. - P.678-684.

222. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultures neonatal rat cardiomyocytes. //Circ. Res. — 1994.-Vol.75.-P.426-433.

223. Teasta M., Yeh M. Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patient with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypcrtension.//J. Am Coll. Cardiol. 1996. - Vol.28, -p.964-971.

224. Theroux P., Lindon R.M. Unstable angina: pathogenesis, diagnosis and treatment.//Curr. Probl. Cardiology. 1993. - Vol.18, -p.157-232.

225. The SOLVD Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure.//N. Engl. J. Med. 1991. — Vol.325.-P.293-302.

226. The SOLVD Investigators Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patient with reduced left ventricular ejection fraction.//New Engl. J. Med. 1992. - Vol.327. - p.685-691.

227. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type II diabetes: UKPD 39.// Br. Med. J. -1998.-Vol. 371. -p. 713-720.

228. Torre -Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor -L and tumor necrosis factor receptors in the failing heart circulation. //J. Am Coll. Cardiol. 1996. - Vol.93. — P.704-711.

229. Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D. Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: an epidemiological perspective.//!. Amer. Coll. Cardiology. 1995. — Vol.26. — P.1565-1574.

230. Waagstein F., Hjaimarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy.// Br. Heart J. 1975. -Vol. 37. - P.1022-1036.

231. Weber K.T. Extra cellular matrix remodeling in heart failure. A role for de novo angiotensin II generation.//Circulation. 1997. - Vol.96. - P.4065-4082.

232. Weber K.T. Fibrosis, a common pathway to organ failure. Angiotensin II and tissue repair. //Semin. Nephro. 1997. - Vol.17, -p.467-491.

233. Weber K.T. Infarcted hearts of mice and man. //Cardiovasc. Research. 1999. - Vol.41. -P.506-508.

234. Weber K.T., Villarreal D. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure. //J. Am J. Cardiol. 1993. - Vol.71. -P.311-318.

235. Wei C.M., Lerman A., Rodeheffer R.L. Endothelium in human congestive heart failure.//Circulation. 1994. - Vol. 89. - P. 1580-1586.

236. Yoldstein S. P-blockers in hypertensive and coronary heart disease.// Arch. Intern. Med. — 1996. -Vol. 156. -P.1267-1276.

237. Zarembski D.G., Nalan P.E., Slack M., Lui C.Y. Meta-analysis of the use of low-dose betaadrenergic blocking therapy in idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy .//Am J. Cardiol. —1996. Vol.77 (14). - P.1247-1250.