Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдро тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Вдовина, Татьяна Владимировна

• Вдовина, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вдовина, Татьяна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО

ПАТОГЕНЕНИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ СЕРДЦА, КОРОНАРНОЙ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ, ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОЙ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

1.1. Особенности ИБС у больных с метаболическим синдромом.

1.2. Распространенность метаболического синдрома в популяции, влияние основных этиологических факторов на развитие СД 2 типа и ИБС.

1.3. Ведущие механизмы патогенеза метаболического синдрома.

1.4. Взаимосвязь артериальной гипертензии и метаболического синдрома.

1.5. Возможности ранней клинической диагностики метаболического синдрома.

1.6. Возможности коррекции и вторичной- профилактики метаболического синдрома с использованием современного немедикаментозного и медикаментозного контроля.

1.7. Клинико-иммунологические аспекты применения иммупокорректоров в комплексном лечении больных ИБС, ассоциированной с умеренной СИ и метаболическим синдромом.

1.7.1.Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорректора полиоксидония в комплексном лечении больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и метаболическим синдромом.

1.7.2. Современные клинико-иммунологические аспекты использования ронколейкина® в комплексном, лечении ИБС, ассоциированной с умеренной СН и метаболическим синдромом.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общие методы исследования.

2.2.2. Специальные методы исследования 2.3. Статистическая обработка материала.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ, ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИБС С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

3.1. Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

3.2. Особенности показателей гемодинамики у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

3.3. Особенности показателей углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

3.4. Особенности иммунологических показателей у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ НЕБИВОЛОЛА НА РАЗВИТИЕ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У

АССОЦИИРОВАННОЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПРИ 6 - МЕСЯЧНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИЕ

4.1. Оценка влияния 6 - месячной курсовой терапии суперселективным рг адреноблокатором с NO-модулирующим действием небивололом на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

4.2. Оценка влияния 6-месячной курсовой терапии небивололом на показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

4.3. Оценка влияния на иммунный статус 6 - месячной курсовой терапии небивололом у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКИЕ И ИМУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ ВЛИЯНИЯ НЕБИВОЛОЛА И ИММУНОКОРРЕКТОРОВ ПОЛИОКСИДОНИЯ И РОНКОЛЕЙКИНА® НА РАЗВИТИЕ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И ВТОРИЧНОГО

БОЛЬНЫХ

ИШЕМИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ

СЕРДЦА,

ИММУНОДЕФИЦИТА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗЬЮ СЕРДЦА, АССОЦИИРОВАННОЙ С СД 2 ТИПА: РЕЗУЛЬТАТЫ 6 -МЕСЯЧНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

5.1. Оценка влияния 6-месячной терапии небивололом в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на постинфарктное ремоделирование ЛЖ.

5.2. Оценка влияния 6-месячной терапии небивололом в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином® на постинфарктное ремоделирование ЛЖ у больных ИБС с СД 2 типа.

5.3. Влияние 6-месячной терапии небивололом в комбинации- с иммунокорректором полиоксидонием на показатели углеводного и липидного обмена.

5.4. Оценка влияния 6-месячной терапии небивололом в комбинации с иммуномодулятором, ронколейкином® на показатели углеводного и липидного обмена.

5.5. Влияние иммунокорректора полиоксидония на иммунологические показатели крови на фоне 6-месячной терапии небивололом у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

5.6. Влияние иммуномодулятора ронколейкина® на иммунологические показатели крови на фоне 6-месячной терапии небивололом у больных ИБС с СД 2 типа.

ГЛАВА 6. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ВЛИЯНИЯ БЛОКАТОРА ATj - РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ЛОЗАРТАНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, АССОЦИИРОВАННОЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

6.1. Клинико-иммунологические аспекты применения блокатора AT] - рецепторов ангиотензина лозартана в комплексном лечении больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

6.2. Оценка влияния 3-6 - месячной курсовой терапии лозартаном на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

6.3. Оценка влияния 3-6 - месячной курсовой терапии лозартаномом на показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

6.4. Оценка влияния на иммунный статус 3-6 - месячной курсовой терапии лозартаном у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдро»

Актуальность проблемы. В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимать ведущее место по своей распространенности, уровню смертности и инвалидизации взрослого населения промышленно развитых стран и России (Д.М. Аронов, Р.Г. Оганов, 2001; Г .Я. Масленникова, 2000). Инфаркт миокарда (ИМ) является самой частой причиной внезапной смерти. Наиболее частые причины неблагоприятного прогноза - нарушение функции левого желудочка (ЛЖ) и развитие застойной сердечной недостаточности: Ожидается, что сердечная недостаточность (СН) станет важной причиной инвалидизации постепенно стареющего населения, поскольку другие осложнения ИБС у значительной части пациентов успешно устраняются (Ю.Н. Беленков и соавт., 2000; G. Gambassi et al., 2000, W.W. Parmley, 2000). В настоящее время вопросам хронической сердечной недостаточности (ХСН) уделяется повышенное внимание, во-первых, в связи с быстрым ростом числа случаев декомпенсации сердечной деятельности и, во-вторых, из-за существенного изменения и обновления взглядов на принципы, лечения ХСН. Прежде всего, существенно возросла доля больных с начальной, умеренной декомпенсацией, которая1 при несвоевременном начале лечения переходит в тяжелые и неизлечимые формы. Кроме того, постоянно увеличивается удельный вес тех пациентов, у которых ХСН развивается при сохранном сердечном выбросе. Это так называемые случаи диастолической сердечной недостаточности, имеющей особенности течения и трудности в терапии. Исследования последних лет показали, что у 16% больных с ХСН наблюдаются клинические проявления прогрессирования. декомпенсации уже в первый месяц после выписки из стационара, а у 37% - в течение первых трех месяцев проспективного наблюдения. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Серьезность ситуации усугубляется прогнозом: смертность от ХСН остается очень высокой и, независимо от причины и функционального класса, в течение года относительно постоянной, составляя 10%; 5-летняя смертность - 62% среди мужчин и 43% -среди женщин. Уровень выживаемости при ХСН сравним с аналогичным показателем при ряде онкологических заболеваний (Ю.Н. Беленков и соавт., 1999 [6]).

Важной областью будущих исследований является тактика лечения в наиболее многочисленной и сложной в социальном отношении популяции с ишемической (особенно с постинфарктной) дисфункцией JDK, JDK-сердечной недостаточностью, а также в других отдельных категориях пациентов. В нестандартном подходе, нуждаются больные ИБС с сахарным диабетом-(СД) 2 типа, поскольку результаты коронарной реваскуляризации в этой специфической группе достоверно хуже по сравнению с недиабетической. В исследовании BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation, 1996) показано преимущество аортокоронарного шунтирования (АКШ) перед баллонной ангиопластикой при лечении больных ИБС с СД 2 типа, однако в нем довольно редко использовались стенты.

В настоящее время проблема ИБС, сочетанной с СД 2 типа; находится в центре внимания исследователей (кардиологов, терапевтов, кардиохирургов, эндохирургов и др.) всего мира. Вместе с тем, достоверные сведения о роли коррекции инсулина в крови как показателя инсулинорезистентности (ИР) для уменьшения заболеваемости. ИБС и риска смертности, отсутствуют (И:И. Дедов, 2003). ' .

В- последние 2-3; десятилетия СД 2 типа принимает масштабы неинфекционной пандемии, причем примерно у 40% пациентов с СД манифестирует ИБС (И.И. Дедов, А.А. Александров, 2002; В.И. Маколкин и соавт., 2003; Р.С. Карпов и соавт, 2003). Сочетание этих двух взаимосвязанных заболеваний оказывает мощное стимулирующее влияние, направленное на одновременное повреждение нескольких органов-мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки и, тем самым, несет в- себе в 2-3 раза большую угрозу преждевременной инвалидизации и смертности.

Распространенность гиперхолестеринемии у больных ИБС, ассоциированной с инсулиннезависимым СД (ИНСД) достаточно высока. По данным II Национального исследования здоровья и питания США, 69% больных СД имеют нарушения липидного обмена (Arch. Intern. Med., 1997). Сдвиги липидного обмена, сохраняющиеся у больных ИБС с СД 2 типа после коррекции уровня глюкозы в крови, настолько характерны, что получили определение «диабетической дислипидемии». Эта специфическая атерогенная дислипопротеидемия, включающая гипертриглицеридемию, повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВГТ), является самостоятельным, очень агрессивным фактором атерогенеза независимо от повышения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП (G.M. Grundy et al., 1999; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998). С середины 90-х годов XX века гипертриглицеридемия натощак стала рассматриваться как независимый фактор риска ИБС. Профилактическая гиполипидемическая терапия с использованием симвастатина, правастатина и фибратов позволяет достоверно снизить на 23% частоту осложнений ишемической дисфункции сердца при СД 2 типа (Д.М. Аронов, 2003).

Рецидивы стенокардии, повторные ИМ, прогрессирование ЛЖ-сердечной недостаточности, а также артериальная гипертония (АГ), в рассматриваемой популяции встречается в 2 раза чаще, чем у пациентов без СД. Общепринятое объяснение более тяжелого течения кардиальной патологии при СД 2 типа — избыточная активация ряда патогенетических механизмов, регулирующих коронарное кровообращение, артериальное давление (АД) и аэробный метаболизм. Среди них особое место занимает активация симпатической^ нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Повышенный тонус СНС и геперпродукцию ангиотензина при СД II типа связывают с воздействием гиперинсулинемии (в частности, на вентромедиальпые клетки гипоталамуса), гиперпродукцией норадреналина периферическими окончаниями СНС, с повышением симпатической активности в скелетной мускулатуре и др. Это является грозным прогностическим фактором риска смерти от ИБС, АГ, застойной СН.

Эффективная антиишемическая и метаболическая вторичная профилактика ИБС, ассоциированной с СД 2 типа-с целью улучшения качества жизни пациентов и прогноза в настоящее время занимает приоритетное место. Так, контроль уровня григлицеридемии уменьшает смертность при ишемической дисфункции ЛЖ на 36%, а тщательная коррекция гликемии снижает частоту развития ИМ на 16%. Достоверные данные о влиянии СД 2 типа на инициацию и прогрессирование ЛЖ-сердечной недостаточности в литературе фактически отсутствуют.

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что p-адреноблокаторы составляют основу антиишемической и метаболической терапии у больных ИБС с СД 2 типа (В.И. Маколкин и соавт, 2002, 2003; И.И. Дедов, 2003; S. Goldstein, 1997). Доказано, что (3-адреноблокаторы особенно значимо снижают смертность после перенесенного ИМ у больных СД. В Норвежском многоцентровом исследовании тимолола (The Norwegian Multicenter Timolol Study) оценивали эффект применения этого препарата в течение 17 мес после перенесенного ИМ. Установлено снижение смертности на 67% у больных СД под влиянием этого препарата, а у больных без СД - на 39%. В Гетеборгском исследовании метопролола (The Goteborg Metoprolol Trial) у больных СД смертность через 3 мес после ИМ при применении этого (3-адреноблокатора снизилась на 58%. О благоприятном действии (3-адреноблокаторов у больных стабильной стенокардией с СД 2 типа сообщено в большом израильском исследование BIP (Bezafibrate Infarction Prevention). В результате трехлетнего наблюдения 2723 больных было обнаружено снижение общей смертности на 44% у больных, получавших (3-адреноблокаторы, по сравнению с пациентами, не получавшими подобной терапии.

Отмеченный подъем интереса к профилактическому использованию (3-адреноблокаторов у больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, вызван в определенной мере недавно опубликованными результатами британского проспективного исследования, проведенного в 20 клинических центрах Англии, Шотландии и Северной Ирландии, включавшего 1148 больных СД 2 типа. Девятилетнее проспективное наблюдение пациентов показало, что снижение повышенного АД посредством Pi-адреноблокатора атенолола обеспечивало такой же протективный эффект в отношении развития сосудистых осложнений, как и применение каптоприла. Сообщается также о том, что (3-адреноселективность не играет определяющей роли при воздействии на такие показатели, как гипертриглицеридемия и ИР. В частности, атенолол и метопролол увеличивают содержание триглицеридов (ТГ) в крови, соответственно, на 20 и 30%, что сопоставимо с влиянием неселективного Р-адреноблокатора пропранолола (Н. Rupp, 1991).

Вместе с тем, еще часто назначения врачами Р-адреноблокаторов ограничиваются у больных СД 2 типа из-за необоснованной боязни негативного влияния таковых на углеводный и липидный обмен. Сегодня в клинической практике появились селективные (31-адреноблокаторы, такие как метопролол, бисопролол, небиволол. Последний, помимо высокой ргадрепоселективности обладает дополнительным преимуществом — стимулирует выработку эндогенного оксида азота (N0) - мощнейшего естественного физиологического вазодилататора. Поэтому таким (51-адренобл окаторам отдается предпочтение во вторичной профилактике ишемической и (или) постинфарктной дисфункции ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточности, ассоциированной с СД 2 типа.

Блокаторы ангиотензиновых AT] -рецепторов являются одной из самых новых и молодых приоритетных групп антиишемических и антигипертензивных средств у пациентов с метаболическим синдромом (МС). По своему фармакодинамическому действию, терапевтическим показаниям и противопоказаниям они близки к ингибиторам АПФ (иАПФ). В сравнительно немногочисленных исследованиях показано кардиопротективное действие блокат'оров AT]-рецепторов ангиотензина II, которое сочеталось с метаболической нейтральностью (А.В1 Parker et al., 1999; R. Asmar, 2001; Б.Б. Бондаренко, Ю.Б. Зима, 2002). Крупномасштабное исследование НОРЕ, наглядно продемонстрировавшее достоверное снижение более чем на 20% при лечении ингибитором АПФ рамиприлом частоты негативных исходов (ИМ, мозгового инсульта, внезапной сердечной смерти и общей смертности независимо от уровня АГ) по «конечным точкам», стимулировало изучение блокаторов ATj-рецепторов ангиотензина II. Эти данные послужили основанием для заключения о перспективности блокирования тканевых эффектов РААС с целью эффективной и безопасной вторичной профилактики ИБС и АГ.

Цель исследования - изучить влияние на клиническое течение стенокардии и сердечной недостаточности - гемодинамических и иммуно-метаболических эффектов кардиоселективного ргадреноблокатора небиволола, блокатора АТр рецепторов ангиотензина II лозартана в комбинации с иммуномодуляторами полиоксидонием и ронколейкином® у больных ИБС, ассоциированной с МС.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние цитокиновой активации [в частности фактора некроза опухоли (ФНОД интерлейкинов (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6)] в инициации нарушений углеводного обмена у больных ИБС, ассоциированной с МС.

2. Изучить влияние курсовой 6-месячной терапии кардиоселективным Pi-адреноблокатором небивололом на показатели липидного и углеводного обмена, состояние цитокиновой активации.

3. Изучить влияние курсовой терапии иммунотропными препаратами полиоксидонием и ронколеикином на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС.

4. Изучить иммуномодулирующие, метаболические, антигипертензивные и кардиопротективные влияния 3-, 6-месячной терапии блокатором АТ]-рецепторов ангиотензина лозартаном у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с МС.

5. На основе новых научных данных обосновать рекомендации эффективного использования селективного Рi-адреноблокатора небиволола и блокатора ATi-рецепторов ангиотензина лозартана для вторичной профилактики ИБС, ассоциированной с умеренной XCII и МС.

Научная новизна исследования

Получены новые данные, свидетельствующие, что степень активации цитокинов ассоциируется с нарушением углеводного обмена при метаболическом сиидроме.

Впервые показана эффективность использования суперселективного рг адреноблокатора небиволола с NO-модулирующим действием и блокатора АТГ рецепторов лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных ИБС, пренесших ИМ, ассоциированной с МС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкина® на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС: снижение содержания в крови уровня цитотоксических клеток, существенный регресс дисиммуноглобулинемии и Ауто AT к KJI, снижение активации цитокинов.

Практическая значимость

Полученные данные свидетельствуют о высокой антиишемической, гипотензивной эффективности суперселективного Pj-адреноблокатора небиволола и блокатора ATi-рецепторов лозартана у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с МС, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования. Показана метаболическая нейтральность этих препаратов при лечении пациентов с сопутствующим нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и СД 2 типа.

Установлен умеренный иммунокоррегирующий эффект небиволола и лозартана на цитокиновое звено иммунитета.

Расширено представление о диагностической значимости активации цитокинов (ИЛ-1а, 2, 6, ФНО-а) у пациентов ИБС с МС и возможности коррекции вторичных иммунодефицитных состояних у данной группы пациентов с использованием иммунокорректоров полиоксидония и ронколейкина®.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и МС имеется состояние вторичного иммунодефицита, которое проявляется в виде активации цитотоксической субпопуляции лимфоцитов, дисиммуноглобулинемии, повышенной экспрессии цитокинов.

2. Курсовое назначение суперселективного pi-адреноблокатора небиволола в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут, обеспечивает хороший антиишемический и гипотензивный эффект, не вызывает негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, умеренно уменьшает активацию аутоиммунного процесса, что позволяет рекомендовать его использование в виде в монотсрапии у больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ и АГ, ассоциированной с умеренной СН и МС, для длительной и безопасной коррекции коронарной недостаточности при осуществлении целевых программ вторичной профилактики ХСН.

3. Комплексное лечение больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и МС полиоксидонием и небивололом в течение 6 месяцев привело к статистически значимому (р<0,01) снижению в 1,9 раза уровня Ауто AT к КЛ и цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНОа).

4. У больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС курсовая 6-месячная комбинированная терапия ронколейкином® и небивололом привела к статистически значимому (р<0,01-0,001) снижению уровня цитотоксических клеток (CD3+/CD8+), Ауто AT к КЛ в группе больных с СД 2 типа на 52,4% (р<0,01), в группе без нарушений углеводного обмена на 40,8% (р<0,05), снижению уровня экспрессии цитокинов: ИЛ-2 - на 36% и 47% (р<0,001), ФНОа - на 51,7% и 42,9% (р<0,01) у больных с сопутствующим СД 2 типа и, без нарушения углеводного обмена соответственно:

5. Курсовое 6-месячное назначение блокатора АТррецепторов ангиотензина в средней дозе 75±2,5 мг/сут обеспечивает статистически значимое снижение САД (р<0,05-0,001) на 16,6% в группе с НТГ и на 14,6% в группе с СД 2 типа, улучшает ТФН и качество жизни, не вызывает негативных изменений - внутрисердечной гемодинамики; липидного и углеводного обмена, уменьшает активацию аутоиммунного процесса, снижая уровень Ig А (р<0,001) на 15,4% и 29% у больных с НТГ и СД 2 типа соответственно, уменьшая экспрессию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОа ) - в группе с НТГ.

Внедрение полученных результатов: Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница № 3» города Нижневартовска, и Нижневартовского района.

Апробация работы. Основные положения диссертации, доложены на XI Ежегодной научно-практической( конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября, 2004); Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004); Региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 19-20 апреля, 2006); Окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии» (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006).

Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета НИИ кардиолгии ТНЦ СО РАМН 17 апреля 2008г., протокол № 249.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале перечня ВАК. I

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Вдовина, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС, ассоциированной с МС установлено статистически значимое увеличение (р<0,05-0,001) IgA, ЦИК и Ауто AT к KJI и повышенная экспрессия цитокинов в крови, в сравнении с группой доноров. Степень прироста уровня IgA и ЦИК была пропорциональна тяжести нарушений углеводного обмена при МС.

2. Установлено, что 6-месячная курсовая терапия новым суперселективным 0]-адреноблокатором с дополнительным NO-модулирующим действием небивололом у больных ИБС и АГ, ассоциированной с умеренной СН и МС в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут обеспечивает эффективный контроль АГ, снижая САД (р<0,01-0,001) на 17,1% в группе больных с НТГ, на 12,5% - с СД 2 типа и на 21,5% у больных без нарушений углеводного обмена, у больных с сопутствующим СД 2 типа, повышает ТФН на фоне метаболической нейтральности, не ухудшая показатели липидного и углеводного обмена.

3. Курсовое 6-месячное лечение небивололом в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут оказывает умеренное иммуносупрессивное влияние как у больных с НТГ, так и у больных с СД типа 2, проявившееся умеренным ингибированием исходно повышенного уровня экспрессии исследованных цитокинов (р<0,05-0,001): ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНОа (р<0,001), статистически значимым уменьшением содержания IgA на 34,5% (р<0,01) у больных с сопутствующим СД 2 типа.

4. Комбинированная 6-месячная терапия небивололом в дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут с иммуномодулятором полиоксидонием в дозе 0,060 г на 3-х месячный курс у больных ИБС, ассоциированной с МС оказывала явное позитивное иммуномодулирующее воздействие на уровень Ауто AT к КЛ и цитокинов, статистически значимо (р<0,05-0,001) снижая эти показатели.

5. Отмечено, что комбинированная 6-месячная курсовая терапия небивололом в дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут и ронколейкином® в дозе 5 млн ЕД на 3-х месячный курс у больных ИБС, ассоциированной с МС оказала положительное влияние на субпопуляционный состав Т-лимфоцитов, статистически значимо (р<0,01-0,001) снизив уровень цитотоксических клеток (CD3+/CD8+) и повысив ИРИ, снизив уровень Ауто AT к КЛ на 52,4% у больных с сопутствующим СД 2 типа и на 40,8% - у больных без нарушений углеводного обмена, а так же уровень экспрессии цитокинов: ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а.

6. Терапия блокатором ATi - рецепторов ангиотензина лозартаном в течение 6-месяцев в средней дозе 75 ± 2,5 мг/сут у больных ИБС, ассоциированной с МС обеспечивала статистически значимый (р<0,05-0,001) гипотензивный эффект, сопровождавшийся улучшением ТФН и качества жизни, снижением уровня ТГ (р<0,01) на 20,8% у больных с сопутствующим СД 2 типа, привела к умеренному уменьшению активации аутоиммунного процесса, уменьшив относительное количество цитотоксических клеток (CD3+/CD8+) на 8,3% (р<0,05) у больных С СД 2 типа, снизив уровень Ig А (р<0,001), а так же способствуя снижению (р<0,001) уровня цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом определялась повышенная экспрессия ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, IgA, ЦИК и Ауто AT к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения за соответствующими группами пациентов может служить объективным маркером тяжести нарушений углеводного обмена у больных МС.

2. Для длительной вторичной профилактики проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной, с метаболическим синдромом следует назначать терапию суперселективным (31 -адреноблокатором с NO-модулирующим действием небивололом в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут, так как она метаболически нейтральна, обеспечивает антиищемический и гипотензивный эффект.

3. Использование в комплексной 6-месячной профилактической терапии ИБС, ассоциированной с умеренной СН иммунотропных препаратов полиоксидония в дозе 6 мг/сут и ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут приводит к снижению активации аутоиммунного процесса, что особенно важно у больных с МС, имеющих проявления вторичного иммунодефицита, не вызывая каких-либо негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, метаболических эффектов.

4. Больным ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС необходимо проводить терапию блокатором ATi - ангиотензиновых рецепторов лозартаном в средней дозе 75±2,5 мг/сут, так как она безопасна, эффективна для длительной вторичной профилактики миокардиальной недостаточности и обеспечивает статистически значимый гипотензивный эффект, не оказывая при этом отрицательного влияния на липидный и углеводный обмены.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вдовина, Татьяна Владимировна, 2008 год

1. Аметов, А.С. Сердечно-сосудистое ремоделирование в условиях инсулинорезистентности, органопротективные возможности патогенентически обоснованной терапии / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, Л.В. Смагина // Сердце. -2004.-Т.З, №6.-С. 312-315.

2. Арутюнов, Г.П. Немедикаментозные методы коррекции системного воспаления при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / Г.П. Арутюнов // ' Сердце. 2005. - Т.4, №5. - С. 268 - 272.

3. Арутюнов, Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная! стратегия сдерживания атеросклеотического процесса? / Г.П.Арутюнов // Сердце. -2004.-Т.3,№1.-С. 36-40.

4. Беленков, Ю.Н. Парадоксы сердечной^ недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 40, № 1. - С. 5 - 7.

5. Белоусов, Ю.Б. Антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан в лечении хронической сердечной недостаточности / Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий, Н.Ю. Ханина // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 10. - С. 88 - 91.

6. Белоусов, Ю.Б. Клиническая эффективность нового р-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты много центрового исследования) / Ю.Б. Белоусов, М.В.' Леонова // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 9. -С. 27 - 32.

7. Бойцов, С.А. Особенные органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II/ С.А.Бойцов // Сердце. 2007. - Т.6, № 4. - С. 209 - 212.

8. Болотская, Л.А. Применение иммунокорректоров в комплексном лечении аутоиммунного тиреоидита: автореф. дисс. канд. мед. наук / Л.А. Болотская . М., 2002. - 24 с.

9. Борисова, A.M. Клиническое применение отечественного препарата полиоксидония при вторичных иммунодефицитных состояниях взрослых / A.M. Борисова, JI.B. Лактионова, Н.Х. Сетдикова // Тер архив. 1998. - №10. - С. 52 - 57.

10. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутова // Русский медицинский журнал. 2001. — Т. 9, № 2.-С. 56-61.

11. Визир, В.А. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.В. Березин // Тер архив. 2000. - № 4. - С. 77 - 80.

12. Воробьева, Е.Н. Сагиттальный абдоминальный диаметр как метод диагностики центрального ожирения* / Е.Н. Воробьева,- Я.С. Гольдберг, И.В. Осипова // Сибирский'медицинский журнал. 2006. - Т.21, № 41. - С. 95 - 99.

13. Гиляревский, С.Р. Эффективность применения блокаторов рецепторов^ АН при метаболическом синдроме / С.Р. Гиляревский // Сердце. 2005. - Т.4, № 6. - С. 340 - 342.

14. Глезер; М. Г. Артериальная гипертензия и сахарный диабет / М. Г. Глезер // Consilium medicum 2004. - Т. 6. № 5. - С. 333 -341.

15. Дедов, И.И. Диабет как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / И.И. Дедов // Журн. Сердеч. Недостаточность. 2003. - Т. 4, № 1. - С. 15-16.

16. Дедов, И.И. Диабетическая нефропатия / И.И.Дедов, М.В.Шестакова. -М.:Универсум Паблишинг, 2000. 240 с.

17. Дедов, И.И^ Метаболические эффекты, небиволола у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, И З: Бондаренко // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 5: - С. 35 - 37 .

18. Дедов. И.И. Федеральная Целевая Программа «Сахарный диабет»: метод, рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. 2003. - 88 с.

19. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. -М. Медицина, 2000. 632 с.

20. Дедов, И.И. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции / И.И. Дедов, А.А. Александров // Медицина. Сахарный диабет. Репринт. 2004. - С. 2 - 8.

21. Демина, J1.M. Значение окислительного метаболизма лейкоцитов крови при артериальной гипертензии дисс. канд. мед. наук / JI.M. Демина. Новосибирск, 2000.'- 114 с.

22. Забелина, В.Д. Особенности состояния иммунной системы у больных с метаболическимчсиндромом / В.Д. Забелина, В.М. Земсков, A.M. Мкартумян // Тер. Архив. 2004. - № 5. - С. 66 - 72.

23. Затейщикова, А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - Т. 38, № 9. - С. 68 - 80.

24. Зимин, Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома ИР или, метаболического синдрома X / Ю.В.Зимин // Кардиология. 1998. - Т. 38, №6 . - С. 71 - 81.1. К J

25. Иегер, Л. Клиническая иммунология и аллергология / Л. Иегер.- М.: Пер. с нем.- М: Медицина, 1990.- Т. 3.- 1616 с.

26. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 2002. - 495 с.

27. Карпов, Ю.А. Применение p-блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы / Ю.А. Карпов , А.Т. Шубина // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 19. - С. 1265 - 1268.

28. Климов, А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения / А.Н. Климов, В.А. Нагорнев, А.Д. Денисенко // Вестник РАМН. -2003. № 12. - С. 29 - 34.

29. Климов, В.В. Клиническая, иммунология и аллергология / В:В. Климов, Е.Н. Кологривова, Н.А. Черевко // Томск: Иван Федоров, 2006.

30. Кобалава, Ж.Д. Гиперхолестеринемия и артериальная гипертония / Ж.Д. Кобалава, В.В;Толкачева// Сердце. 2006. - Т.5,№4. - С. 172 - 176.

31. Козлов, В.К. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным ИЛг2. Пособие для врачей /В.К. Козлов, М.Н. Смирнов, В.Н. Егоров // Санкт -Петербург: Изд. СпбГУ, 2001-24 с.

32. Конради, А.О. Комбинированная антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом / А.О.Кондари // Сердце. 2005. - Т.4,№3. - С. 128 - 131.

33. Котовская; Ю.В., Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии / Ю.В. Котовская // Сердце. 2005. -Т.4, №5. - С. 236 - 242.

34. Куимов, А.Д. Инфаркт миокарда у женщин / А.Д.Куимов.- Новосибирск: Наука, 2006.- 132 с.

35. Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, С.В. Столов, Н.Э. Линецкая //Клин мед. 1999.-№ 11.-С. 23 -27.

36. Маколкин, В.И. Применение современных Р-адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом / В.И. Маколкин // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11. № 13. - С. 3 - 6.

37. Мамедов, М.Н. Сочетается ли гипотензивный эффект энама с воздействием на метаболические нарушения у больных с синдромом инсулинорезистентности? / М.Н.Мамедов, О.В.Косматова, Л.А.Халипаш // Российский кардиологический журнал. 2002. - № 3. - С. 55 - 58.

38. Мамедов, М.Н. Артериальная гипертония в рамках метаболического синдрома: особенности течения и принципы медикаментозной коррекции / М.Н. Мамедов // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 4. - С. 95 - 100.

39. Мамедов, М.Н. Метаболический синдром пути реализации атеротромбогенного потенциала / М.Н. Мамедов, В.А. Метельская, Н.В. Перова // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 2. - С. 83 - 89.

40. Манухина, Е.Б.Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская*// Кардиология. 2002. - Т.42, № 11. - С.73 - 84.

41. Мареев, В.Ю.' Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время p-блокаторов / В:К>. Мареев // Кардиология. 1998. - Т.38, № 12.-С. 4- 11.

42. Мареев, В.Ю.1 Первые результаты. Российского эпидемиологического исследования по ХСН (ЭПОХА-ХСН) / В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков, Ф.Т.Агеев // Сердечная недостаточность. 2003. - Т.4, № 1. - С. 17 - 18.

43. Мареев, В.Ю. Хроническая сердечная недостаточность и инсулиннезавизимый сахарный диабет: случайная связь или закономерность? / В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Терапевтический архив. 2003. - № 10. - С. 5 - 11.

44. Марцевич, С.Ю. Лечение Р-адреноблокаторами: позиции доказательной медицины / С.Ю. Марцевич // Кардиология. 2003. - Т.43, № 7. - С. 98 - 100.

45. Мельник, М.В. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X / М.В. Мельник, Т.Е. Рыбкина, М.В. Чубаров // Русский медицинский журнал. -2003.-T.il, №2.-С. 1145- 1149.

46. Миролюбова, О.А. Особенности» иммунного статуса у больных ИБС с ожирением и атерогенной дислипидемией / О.А. Миролюбова, Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова // Проблемы эндокринологии. 2000.- Т. 46, № 4. - С. 14-16.

47. Мкартумян, A.M. Особенности течения и лечения нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме / А.М.Мкартумян // Сердце. 2005. -Т.4, № 5. - С. 273 - 276.

48. Мкартумян, A.M. Цели и подходы к терапии сахарного диабета 2 типа / А.М.Мкартумян // Сердце. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 17 - 22.

49. Мкартумян, A.M. Метаболический синдром и состояние вторичного иммунодефицита у больных с метаболическим, синдромом / A.M. Мкартумян, В.Д. Забелина, В.М. Земсков //Проблемы эндокринологии. 2000. - № 4. - С. 10 - 14.

50. Мордовии, В.Ф. Церебральная патология у больных с артериальной гипертонией. Диагностика и лечение / В.Ф.Мордовин, Г.В. Семке, H.JL Афанасьева. Томск: Изд-во Том. Ун-та., 2007. - 125 с.

51. Мычка, В.Б. Сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертония / В.Б. Мычка; И.Е. Чазова// Сердце. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 13 - 16.

52. Нагорнов В".А. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз / В.А Нагорнов, Е.Г. Зота // Успехи современной биологии. 1996.-№ 111.- с. 48 - 59.

53. Назаренко. Г.И.„ Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И! Назаренко, А.А. Кашун. М., Медицина*. - 2000. - 534 с.

54. Насонов, ЕЛ. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / E.JT. Насонов, М.Ю; Самсонов, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1999. -Т. 39, №3.-С. 66-73.

55. Нестеров, Ю.И. Проблемы лечения артериальной гипертонии в условиях первичного звена здравоохранения / Ю.И. Нестеров, Л.А.Ласточкина // Современные проблемы артериальной гипертонии: матер. Всерос.науч.-практ.конф. М., 2003. - С. 147 - 149.

56. Новиков, В.И. Оценка диастолической функции^ сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности / В. И; Новиков, Т. Н. Новикова, С. Р. Кузмина-Крутецкая // Кардиология. 2001. - Т.41, № 2. - С. 78 - 85.

57. Овчинников, А.Г. Ожирение и сердечно-сосудистая система / А.Г. Овчинников // Сердце. 2005. - Т.4, № 5. - С. 243 - 253.

58. Ольбинская, Л.И. Метаболический синдром у больных с хронической сердечной недостаточностью: подходы к лечению / Л.И. Ольбинская // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4, № 1. - С. 12 - 14.

59. Ольбинская, Л.И. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко // Сердечная недостаточность. 2001. - № 2.- С. - 132 -134.

60. Павликова, Е.П. Клиническое значение интерлейкина-6«и фактора некроза опухоли а при1 ишемической болезни сердца / Е.П. Павликова, И.А. Мерай // Кардиология. 2003. - Т.43, № 8. - С. 68 - 71.

61. Палеев, Н.Ф. Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов / Н.Ф. Палеев, Ф.Н. Палеев // Вестник РАМН. 2003. - № 12. - С. 3 - 6.

62. Перепеч, Н.Б. Бета-адреноблокаторы в терапии ИБС / Н.Б. Перепеч // Сердце. 2006. - Т.5, № 2. - С. 70 - 72.

63. Перова, Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции / Н.В. Перова, В'.А. Метельская , Р.Г.Оганов // Кардиология. 2001. - Ti.41, № 3. - С. 4 - 9.

64. Петров, Р.В. Конъюгированные полимер-субъединичные иммуногены и вакцины / Р.В. Петров, Р.М: Хаитов // Вестник РАМН. 2003. - № 1. - С. 10 - 15.

65. Петров, Р.В. Иммуногенетика и искусственные антигены / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Р.И. Атауллаханов.- М: Медицина, 1983. 246 с.

66. Петров, Р.В. Искусственные антигены и вакцины / Р.В. Петров, P.M. Хаитов.- АМН СССР,- М: Медицина, 1988. 315 с.

67. Петров, Р.В. Полиоксидоний препарат нового поколения с известной структурой и механизмом действия / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.В. Некрасов // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 24 - 28.

68. Преображенский, Д.В. Блокаторы p-адренергических рецепторов в лечении артериальной гипертензии у больных с хронической сердечной недостаточностью / Д.В.Преображенский, Е.В.Тарыкина, Б.А. Сидоренко // Consiliummedicum. 2006. -Т. 8, № 1.-С. 35-42.

69. Преображенский, Д.В. Лечение артериальной гипертонии. Часть 1. / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // М: ЗАО Информатик. 1999. - 216 с.

70. Ройтберг, Г.Е. Роль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии метаболического синдрома ИР' / Г.Е. Ройтберг, А.В; Тихонравов, Ж.В. Дорош // Терапевтический архив. 2003. - № 12. - С. 72 - 76.

71. Ройтберг, Г.Е. Метаболический синдром / Г.Е. Ройтберг.-Mi: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с.

72. Сидоренко, Б.А. Блокатор ATi-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Часть I. Основы Клинической, фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М-. Стеценко // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 1. - С. 90-98.

73. Скворцов, А.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина -II (механизмы действия, первые, клинические результаты) / А.А.Скворцов, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Кардиология: 1998: - Т. 38, № 4. - С. 36 - 50.

74. Соколов, Е.И. Гиперинсулинемия> и инсулинорезистентность в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни.сердца / Е.И! Соколов // Тер архив. 2002. -№ 1.-С. 40 -43.

75. Соколов, Е.И; Сахарный диабет и» атеросклероз / Е.И1 Соколов. М: Наука, 1996.-404 е.

76. Справочник по иммунотерапии / Санкт-Петербург: Диалог, 2002. 160 с.

77. Стрюк, Р.И. Нейрогуморальные механизмы патогенеза метаболического синдрома / Р.И. Стрюк, Н.Ю, Цыганюк // Кардиология. 2006. - Т. 46, № 4. - С. 54 -59.

78. Суркина, И.Д. Иммуно-интерфероновая система и сердечно-сосудистые заболевании / И.Д. Суркина, О.Б. Степура, JI.C. Пак // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 4. - С. 59 - 62.

79. Тепляков А.Т. Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метопролола CR/XL у больных постинфарктной дисфункцией' сердца / А.Т. Тепляков, А.В. Кузнецова, Т.А. Степачева // Клиническая медицина. 2005. -№ 4. -С. 56 - 59.

80. Тепляков, А.Т. Модулирующие влияния карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной' недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца / А.Т. Тепляков , М.М. Дибиров, JI.A. Болотская // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 4. - С. 51 - 57.

81. Тепляков, А.Т. Клиническая диагностика ишемической дисфункции при минимально инвазивной реваскуляризации миокарда/ А.Т. Тепляков// Изд-во Томского университета. 2003. - 230 с.

82. Терещенко, С.Н. Использование (3-адреноблокагоров у больных с относительными противопоказаниями к их применению / С.Н. Терещенко, О.С. Акимова // Сердце. 2002. - Т. 1, № 4. - С. 180 - 181.

83. Хаитов, P.M. Иммуномодулирующая эффективность синтетических полиэлектролитов и их комплексов с антигенами. I Международный конгресс по иммунореабилитации / P.M. Хаитов. Цхалтубо. - 1992. - С. 22- 27.

84. Хаитов, P.M. Иммуномодулятор полиоксидоний в профилактике и лечении гнойно-хирургической инфекции / P.M. Хаитов.- Хирургия. 1997. - № 1. - С. 49 -54.

85. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов.- М.: ВИНИТИ РАН, 2001.-224 с.

86. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / Р.М'. Хаитов, Б.В: Пинегин, Х.И. Истамов.- М: Изд-во ВНИРО, 1995. 218 с.

87. Чазов, Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний / Е.И. Чазов // Тер архив. 2002. - № 9. - С. 5 - 84.

88. Чазова, И.Е. Роль достижений фундаментальной науки в повышении эффективности лечения / И.Е. Чазова // Тер архив. 2005. - № 8. - С. 5 - 9.

89. Чазова, И.Е. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома / И.Е. Чазова; В.Б. Мычка // Сердце. 2005. - Т. 4, № 5. - С. 232 -235.

90. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е.Чазова, В. Б. Мычка. М., 2004.-163 с.

91. Чазова, И. Е. Роль ингибиторов АПФ в лечении) сахарного диабета типа 2: фокус на аккупро / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка, О. В. Стукалова // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9, № 6. - С. 234 - 239.

92. Чазова, И.Е. Основные положениям проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ / И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиваскуляр. терапия и профилактика. 2004. -№ 4. - С. 90 - 98.

93. Чазова, И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка //Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8. № 1.-С. 36-41.

94. Шабалин, А.В. Гериатрические аспекты кардиологии / А.В. Шабалин, М.И. Воевода- Новосибирск: Наука, 2003. 156 с.

95. Шестакова, М.В; Сахарный диабет и артериальная гипертония: каковы препараты первого ряда выбора? / М.В1 Шестакова // ConsiliumMedicum. г 2005. -Т. 6,№9.-С. 12-16.

96. Шестакова, М.В. Артериальная, гипертензия- при? сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения / М. В. Шестакова // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 221 - 228.

97. Шестакова, М. В. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: влияние инсулинорезистентности и ее коррекции на сердечно-сосудистый прогноз / М. В. Шестакова // Актуальные вопросы болезней.сердца и сосудов; 2006. - Т. 1, № 2. -С. 4-7.

98. Шестакова, М.В. Артериальная гипертония в прогрессировании диабетической нефропатии: обладают ли- бета-блокаторьт нефропротективным действием? / М.В. Шестакова, И.Р. Ярек-Мартынова // Consilium Medicum. 2006. -Т.8, № 9. - С. 27-31'.

99. Шестакова, М.В: Дисфукция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Русский медицинский'журнал. -2001. - Т.9, № 2 - С. 88-93.

100. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. М., 1993.-347с.

101. Шубина, А.Т. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Т. Шубина, Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2003. - T.l 1, № 19. - С. 1097 - 1101.

102. Albu, J.B. Systemic resistance to the antilipolytic effect of insulin in black and white women with visceral obesity / J.B. Albu, M. Curi, M. Shur // Am. J. Physiol. -1999. Vol. 277 (3 Pt 1). - P. 551 - 560.

103. American Diabetes Association: Position Statement: Management of Dyslipidemia in Adults With Diabetes / Diabetes Care. 2003. - Vol. 26 (Suppl. 1). - P. 83 -86.

104. Arcaro, G. Insulin Causes Endotelian Dysfunction in Humans: .Sites and Mechanisms / G. Arcaro, A. Cretti, S. Balzano // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 576 - 582.

105. Bachetti, T. The dynamic balance between heart function and immune activation / T. Bachetti, R. Ferrari // Eur Heart. 1998. - Vol. 19. - P. 681 - 682.

106. Bakris, G.L. Metabolic effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension / G.L. Bakris, V. Fonseca, R.E. Katholi // JAMA. -2004. Vol. 292, № 18. - P. 2227 - 2236.

107. Barrett Connor, E.M. Does hyperglycemia really cause coronary heart disease? / Barrett, E.M. Barrett - Connor// Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20, №10. - P. 1620 - 1623.

108. Bell, DS. Beta adrenerdic bloking agents in patients with diabetes:friend and foe / DS. Bell //Endorc Pract. 1999 .- Vol.5, №1. - P. 51 - 53.

109. Bjortorp, P. Neuroendocrine perturbations as a cause of insulin resistance / P. Bjortorp // Diabetes Metab. Res. Rev. 1999.^- Vol. 5. - Pi 694 - 699.

110. Bo Isoma. Cardiovascular Morbidity and Mortality Associated With the Metabolic Syndrome / Bo Isoma, P. Almgern, T. Tuomi // Diabetes Care. 2001. -Vol. 24, № 4. - P. 683 - 689.

111. Britten, M. The role of endothelial function for ischemic manifestations of coronary atherosclerosis / M. Britten, V. Schuchinger // Herz. 1998. - Vol. 23, № 2. - P. 97- 105.

112. Bulter, W.J. Mortality from coronary heart diease in the Tecumsech Study. Long-term effect of diabetes mellitus. Glucose tolerance and; other risk factors /,-,W.J. Bulter, ^ L.D. Ostrander, W.J. Carman//Am.J.Epidemol. 1985. - V. 121. - P. 541 -547.

113. Calles-Escandon, J. Diabetes and EndotelianfDysfunction: A Clinical Perspective / J. Calles-Escandon, M.Cipolla // End. Rev. 2001. - Vol. 22, № 1. -P. 36 - 52.

114. Caro, F. Clinical review 26: Insulin resistance in obese and nonobese man / F. Caro // J. Clin Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 73. - P. 691 - 695.

115. Chandran, M. Adiponektin: More Than Just Another Fat Cell Hormone? / M. Chandran, S.A. Phillips, T. Ciaraidi // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 2442 -2450.

116. Chen, YT. Risk factors for congestive heart failure in the elderly: a prospective community-based study / YT. Chen, V. Vaccarino, CS. Williams // Am J Med. 1999. -Vol. 106, №6.-P. 605 -612.

117. Cleland, S.J. Sensitive C-reacrive protein and basal endotelian function / SJ. Cleland, N. Sattar, J.R. Petrie // Clin. Sci. 2000. - Vol. 98. - P. 531 - 535.

118. De Fronzo, R.A. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease / R.A. De Fronzo, E. Ferrannini // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14, №3. -P. 173 - 194.

119. Dzau, V. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celermaier // Am. J. Cardliol. 2001. - Vol. 88 (Suppl. L.) - P. 1 - 20.

120. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group / Lancet. 1998. - Vol. 352 (9131). - P. 854 - 865.

121. Epsrein, M. Diabetes mellitus and- hypertension' / M.Epsrein.J.R'.Sowers // Hypertension. 1992. - Vol.19. - P. 403 - 418.

122. Estacio, R.O. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of Appropriate Blood pressure Control in Diabetes (ABCD) Trial / R.O. Estacio, R.W. Schrier // Am.J.Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 9 - 14.

123. Fein, F. Heart disease in diabetes mellitus. Eds.H.Rifkin, D.Jr. Porte. Theory and practice / F.Fein, J. Scheur // New York: Elsevier, Science Publishing Co Inc. 1990. - P. 812-823.

124. Fernandez-Real, J.M. Circulating Interleukin 6 Levels, Blood Pressure, and Insulin Sensitivity in Apparently Healthy Men and Women / J.M. Fernandez-Real, M. Vayreda, C.Richart // J. of Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol.86 (3). - P. 1154 - 1159.

125. Ferrannini, E. Insulin resistance and hypersecretion in obesity: European Group for the Study of Insulim Resistance (RGIR) / E. Ferrannini^ A. Natali, P. Bell // Clin Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 1166 - 1173.

126. Festa, A. Chronic Subclinical Inflammation as Part of the Insulin Resistance Syndrome: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, R.D'Agostino, G. Howard // Circulation. 2000. - Vol. 102 (1). - P. 42 - 47.

127. Ford, E.S. Prevalence of the Metabolic Syndrome Among US Adults: Finding Fronifthe Third National-Heart and Nutrition Examination Survey / E.S. Ford, W.H. Giles, W.II. Dietz//JAMA. 2002. - Vol. 287, № 3. - P. 356 - 359.

128. Frithz, G. Influence oni plasma-insulin and< blood-glucose by treatment with bisoprolol in hypertensive, non-diabetic patients / G.Frithz // J Clin Basic Cardiol. 2001. - Vol. 4. - P. 229 - 230.

129. Gans, R.O. Insulin and blood pressure regulation / R.O. Gans, A.J.M. Donker // J.Intern. Med. 1991. - Vol. 229 (Suppl.735). - P.49 - 64.

130. Gao, Y. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxation г of canine coronary arteries / Y. Gao, T. Nagao, R.A. Bond // J-Cardiovasc Parmacol. 1991. - Vol. 7. - P. 964 - 969.

131. Gottdiener, JS. Predictors of congestive heart failure in the elderly the Cardiovascular Health Study / JS. Gottdiener , AM. Arnold, GP. Aurigemma // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 35. - P. 1628 - 1637.

132. Gress, T.W. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study / T.W. Gress, J. Nieto, E. Shahar // N Engl J Med. 2000. - Vol. 13. - P. 905 - 912.

133. Gullestad, L. Effect of high-versus Low dose of angiotensin converting enzyme inhibition of cytokine levels in chronic heart failure / L. Gullestad, P. Aukrust, T. Heland // J Am Coll Cardiol. 1999. - Vol. 34. - P. 2061 - 2067.

134. Haffner, S.M. Increased insulin concentrations in non-diabetic offispring of diabetic patients / S.M. Haffner, M.P. Stern, H.P. Hazuda // N. Engl. J. of Medicine. -1988.-Vol.319.-P. 1297- 1301.

135. Haffiier, S.M. Metabolic syndrome a new risk factor of coronary heart disease / S.M. Haffner, H.B. Cassells // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2003. - Vol. 5. - P. 359 -3 70.

136. Haffner, S.M. Pre-diabetes, insulin resistance, inflammation and CVD risk / S.M. Haffner // Diabetes Res. Clin. Pract. 2003. - Vol. 61, (Suppl.l). - P. 9 - 18.

137. Haim, S.M. Effect of beta-blocker therapy in patients with coronary artery disease / M.Haim, A.Shotan, V.Boyko // Amer.J.Cardiol. 1998. - Vol. 81. - P. 1455 - 1460.

138. He, J. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANESI epidemiologic follow-up study / J. He, LG. Ogden, LA. Bazzano// Arch Intern Med. -2001.-Vol. 161 (7).-P. 996- 1002.

139. He, J. Selection of initial antihypertensive drug therapy / J. He, P. K. Whelton, T. D. Koepsell // Lancet. 2000.- - Vol. 356 (9246). - P. 1942 - 1943.

140. Henriksen, EJ. ACE inhibition and glucose transport in insulin-resistant muscle :roles of bradykinin and nitric oxide / EJ. Henriksen, S. Jacob, TR. Kinnick // Am J Physiol. 1999. - Vol. 277 (1 Pt 2). - P. 332 - 336.

141. Hirschl, M.M. Assessment of myocardial injury by serum tumor necrosis factor alpha measurements in acute myocardial infarction / M.M. Hirschl, M. Gwechenberger, T. Binder//Eur Heart J. 1966.-Vol. 17.-P. 1852 - 1859.

142. Holman, R. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 / R. Holman, R. Turner, I. Stratton // BMJ. 1994. - Vol. 17. - P. 713 - 720.

143. Howard, В. V. Pathogenesis of diabetic dyslipidaemia / В. V. Howard // Diabetes Rev. 1995.-Vol. 3.-P. 423 -432.

144. Indelsson,E. Insulin resistance and risk of congestive heart failure/ E. Indelsson, J. Sundstorm, J. Arnlov// JAMA. 2005. - Vol. 294, № 3. - P. 334 - 341.

145. Ito, H. Insulin-like growth factor-1 induces hypertrophy with enhanget expression of muscle espresific genes in cultured rat cardiomiocytes / H. Ito, M. Hiroe, Y. Hirata // Circulation; 1993.-Vol. 87 (5).-P. 1715-1721.

146. Jacob; S. Beta-blocking agents in patients with with insulin resistance:, effects of vasodilating beta- blocking / S. Jacob; B. Balletshofer, E.Ji Henriksen// Blood'Press. -1999.-Vol. 8.- P'.261f -268:

147. Janka, H.U. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin Al, in non-insulin-depended diabetics / H.U. Janka, A.G. Ziegler, G. Disselhoff // J Cardiovasc Pharmacol. Vol. 8 (Suppl.l 1). - P. 96 - 99.

148. Jeremy, JY.Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells / JY. Jeremy, D. Rowe, AM. Emsley // Cardiovasc res. 1999. - Vol. 43. - P. 580 - 594.

149. Joseph, N.A. Adipocytokines and insulin resistance / N.A. Joseph; A.S. Greenberg // J. Clin Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89 (2). - P. 447 - 460.

150. Kannel, WB. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study / WB. Kannel, DL. McGee // JAMA. 1979. - Vol. 241, № 19. - P. 2035 - 2038.

151. Kannel, WB. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study / WB. Kannel, M. Hjortland, WP. Castelli // Am J Cardiol. 1974. - Vol. 34 (1). -P. 29 -34.

152. Kelly, R.A. Cytokines and cardiac contractile function / R.A. Kelly, T.W. Smith II Circulation: 1997. - Vol. 96. - P. 778 - 781.

153. Kemppainen, J. Insulin signaling and- resistance in patients with chronic heart failure / J.Kemppaincn, H. Tsuchida, K. Stolen // J.Physiol. -2003. Vol. 550 (1). -P.' 305 -315.

154. Kragelund, C. Hiperinsulinemia is associated with increased long-term mortality following acute myocardial infarction in non-diabetic patients / C. Kragelund, O.Snorgaard, L. Kober // Eur Heart. 2004. - Vol. 25 (21). - P. 1891 - 1897.

155. Levin, ER: Endolhelins / ER. Levin // N Eng J Med. 1995. - Vol. 323. - P. 356 -363.

156. Lewis, MJ. Endothelial modulation of myocardial contraction/ MJ. Lewis, AM. Shah// Endothelium. 1994. - Vol. 1. - P. 237 - 243.

157. Libby, P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A.Maseri // Circulation. 2002. - Vol. 105(9).-P. 1135 - 1143.

158. Mann, D.L. Basic mechanisms in congestive heart failure recognizing the role of proinflammatory cytokines / D.L. Mann, J.B. Young // Chest. 1994. - Vol. 105. - P. 897-904.

159. Mark, A.L. Obesity-induced hypertension. New concepts from the- emerging biology of obesity/ A.L. Mark, M.L.G. Gorreria, D.A. Morgan // Hypertension.- 1999.-Vol.-33. P. 537- 541.

160. Martin, H. Angiotensin Receptor blockers May increase Risk of Myocardial Infarction: Unraveling the ARB-MI Paradox / IL Martin, S. Hall // Circulation. 2006. -Vol. 114(8). -P. 838- 854.

161. Matsubara, M. Desreased plasma adiponektin concentrations in women with dyslipidemia / M. Matsubar, S. Maruoka, S. Katayose // J Clin Endocrinol Metab: -2002.- Vol. 87 (6). P. 2764 -2769.

162. Matsuzawa, Y. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocyte-derived bioactive substances / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, T. Nacamura // Ann. N-Y. Acad. Sci. r 1999. Vol. 892'. - P: 146 - 154.

163. Mohamed-Ali, V. Subcutaneous Adipose Tissues Releases Interleukin-6, But Not Tumor Necrosis Factor-a, in vivo / V. Mohamed-Ali, S. Goodrick, A. Rawesh // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82, №12. - P. 4196 - 4200:

164. Ogawa, Y. CNS mediators of leptin action Presented at the 60th scientific sessions of the American Diabetes Association. - San-Antonio, Texas. - 2000. - 1256 p.

165. Okamoto, Y. An adipocyte-derived plasma protein, adiponektin, adheres to injured vascular walls / Y. Okamoto, Y. Arita, M. Nishida // Horm. Metab. Res. -2000. Vol. 32.- P. 47 50.

166. Olivero, M. Angiotensin-II receptors: new targets for antihypertensive therapy / M.Olivero, T. Coffman // Clin.Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P. 3 - 6.

167. Oral, H. Effects of amiodarone on tumor necrosis factor-alpha levels in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy / H. Oral , S.G. Ficher, W.P. Fay//Am J Cardiol. 1999. - Vol. 83. - P. 388 - 391.

168. Ouchi, N. Adiponectin an Adipocyte-Derived Plasma Protein, Inhibits Endothelial NF-kB Signaling Through a cAMP-Dependent pathway / N. Ouchi, S.Kihara, Y. Arita // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 1296 - 1301.

169. Ouchi, N. Novel Modulator for Endothelial Adhesion Molecules: Adipocyte -Derived Plasma Protein Adiponektin / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita // Circulation. -1999. Vol. 100. - P. 2473-2476.

170. Pinkney, J.H. Endotelian dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome / J.H. Pinkney, G.D. Stehouwer, S.W. Coppack // Diabetes. 1997. - Vol. 46 (Suppl. 2). -P.1 9 - 13.

171. Pitt, B. Randomised trial*of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderli Study. ELITE) / B. Pitt, R. Sedal, F.A. Martinez // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 452 - 747.

172. Reaven; G. Role of insulin resistance in human disease/ G. Reaven // Diabetes. -1988. Vol. 37. - P. 1595 - 1607.

173. Ridker, P.M. Should C-Reactive Protein Бе Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk? / P.M. Ridker, P.W. Wilson, S.M: Grundy // Circulation. -2004. Vol. 109 (23).-Pi 2818 -2825.

174. Rumantir, M.S. Neural mechanisms in human obesity-related hypertension. / M.S. Rumantir, Mi Vaz, M.D. Esler НУ. Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 1125 - 1133.

175. Rupp, H. The metabolic syndrome and signal transduction of gene expression / H. Rupp // Basic. Res. Cardiol. 1991. - Vol. 86, (Suppl. 3). - P. 65 - 81.

176. Schrier, RW. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension / RW. Schrier , RO. Estacio // N Engl J Med.- 2000. Vol. 343.-P. 1969.

177. Schwarz, P. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves / P. Schwarz, R". Diem, NJ. Dun, U. Forstermann // Circulat res. 1995. - Vol. 77. - P: 841 - 848.

178. Sharma, D. Meta-analysis of observed1 mortality datafrom all-controlled, double-blind, multiple dose studies of losartan in heart failure / Di Sharma, M. Buysw, B. Pitt // J Am Coll Cardiol.-2000.-Vol. 85.-P. 187-192.

179. Sowers, JR. Comorbidity of hypertension and diabetes: the fosinoprili versus amlodipini cardiovascular events trial (FASET) / JR Sowers // Am J Cardiol. 1998. -Vol. 82.-P. 9- 15.

180. Spinar, I. A comparison of intervention with losartan or captopril in' acute myocardial infarction /1. Spinar, I. Vitovec, L. Spinarova // Eur J Heart Failure . 2000. -Vol.-2. -P. 91 - 100.

181. Spinar, J. MORE Investigators. MORE-MOexipril and Regression of left ventricle hypertrophy in combination therapy A multicentric open label clinical trial / J. Spinar, J. Vitovec // Int J Cardiol. 2005. - Vol. 100 (2). - P. 199 - 206.

182. Steiner, G. Treating lipid abnormalities in Patients with type 2 diabetes mellitus /

183. G. Steiner //Am J Cardiol. 2001. - Vol. 88(12A). - P. 37 - 40.

184. Stern, M.P. Genetics of insulin resistance. Contemporary endocrinology. Insulin resistance: the metabolic syndrome X / M.P. Stern, B.D. Mitchell // Humana Press Inc. Totowa, New Jersy, USA. 1999. - P. 3 - 18.

185. Syvanne, M. Lipids and' lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus / M. Syvanne, M-R. Taskinen // Lancet. 1997. — Vol. 350 (Suppl. I).-P. 20-23.

186. Takanashi, M. Plasma leptin* levels and boby fat. disribution / M.Takanashi, T. Funahashi, I. Shimomura // Horm. Metab. Res. - 1996. - Vol. 28. - P. 751 - 752.

187. Taylor, S.L. Lilly lecture: molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene / S.L. Taylor // Diabetes. -1992.-Vol. 41.-P. 1473 1490.

188. Tedgui, A. Cytokines in Atherosclerosis: Pathogenic and Regulatory Pathways /

189. A. Tedgui, Z. Mallat//Physiol. Rev. 2006. - Vol. 86 (2). - P. 515 - 581.

190. The Beta-blocker Pooling project (BBPP) Research Group: subgroup findings from randomized trials in post infarction patients. The Beta-blocker Pooling project Research Group / Eur.Heart J. 1988: - Vol. 9. - P. 8 - 16.

191. Tkac, I. The severity of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus in related to the number of circulating triglyceride-rich lipoprotein particles / I. Tkac,

192. B.P.Kimball, G. Lewis // Arterioscler. Thromb: Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 3633 -3638.

193. Tomiyama, H. Kinins contribute to the improvement of insulin sensitivity during treatment with angiotensin converting enzyme inhibitor / H.Tomiyama, T.Kushiro,

194. H.Abeta // Hypertension. 1994. - Vol. 23 (4) - P. 450 - 455.

195. Umrani, D.N. An overview of pathophysiology and treatment of insulin resistance / D.N. Umrani; R.K. Goyal // Indian J. Physiol. Pharma-col. -2005. Vol. 45 (1). - P. 22 -36.

196. United Kingdom' Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and" microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 39) / B;M.Jl 1998. - Vol. 317. - P: 713 - 720.

197. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38) / B.M.J. 1998". - Vol. 317. - P. 703 - 713.

198. Vanhala, M1G. Metabolic, syndrome in middleaged Finnish population / M.G. Vanhala, Т.К. Pitkajarvi, E.J. Kumpusalo // J. Cardiovasc. Risk. 1997. -Vol. 4. - P. 291 -295.

199. Welch, G. Nitric oxide and cardiovascular system / G. Welch; J. Loscalzo-// J Cardiovasc Surg. 1994. - Vol. 9. - P. 361 - 37 Г.

200. Widen, E. Insulin-resistence in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with hypertriglyceridemia / E. Widen, A. Ekstrand, L. Saloranta // Diabetol. 1992. -Vol. 35.-P. 1140-1145.

201. World Health Organization (WHO) International Society of Hypertension (ISH) statement on the Management of Hypertension / J Hypertens. 2003. - Vol. 21. - P. 1983- 1992.

202. World Health Organisation international'Society of Hypertension 1999'guidelenes for the Manadement of Hypertension. Guidelines Subcommittee / J Hypertens 1999. -Vol. 17. —P. 151 - 183.

203. Zimmet, P. Etiology of the metabolic syndrome: potential, role of insulin!-resistance, leptin resistance, and other players / P. Zimmet, E.J. Boyko, G.R. Collier // Ann. N-Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 89. - P. 25 - 44.