Оптимизация восстановительного лечения больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, с умеренно выраженной хронической сердечной недостаточностью и нарушенным суточным профилем артериального тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Левшин, Артем Вячеславович

• Левшин, Артем Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Левшин, Артем Вячеславович

Страница

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1. Современные аспекты восстановительного лечения больных ИБС.л.'.

1.2. Концепция нейрогуморальной гиперактивации в патогенезе ХСН.

1.3. Патогенетические механизмы развития метаболического синдрома у больных ИБС.

1.4. Современные представления о влиянии р - адреноблокаторов и ингибиторов АПФ нового поколения на постинфарктную дисфункцию и ремоделирование ЛЖ.

1.4.1. Р - адреноблокаторы.

1.4.2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

1.5. Роль суточного мониторирования артериального давления в оценке суточного профиля и эффективности антигипертензивной терапии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с

1.6. Вариабельность ритма сердца в качестве способа оценки нейровегетативного обеспечения сердца.

ГЛАВА II. Материал и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Общие методы исследования.

2.3.2. Специальные методы исследования.

2.4. Статистический анализ.

ГЛАВА III Влияние aj-, Pi-, P2- адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ квинаприла на симптомы сердечной недостаточности и суточный профиль АД у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с артериальной гипертензией.

3.1. Особенности клинических и гемодинамических проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с АГ.

3.2. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность 4 - недельной монотерапии ap, Pi-, р2- адреноблокатором карведилолом у больных постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с АГ.

3.3. Оценка антиишемической и гемодинамической эффективности 4-недельной комбинированной терапии aj-, Рг, р2- адреноблокатором карведилолом и иАПФ квинаприлом у больных ИБС, ассоциированной с АГ.

3.4. Оценка антиишемической и гемодинамической эффективности 6-месячной комбинированной терапии СЦ-, Рг, р2- адреноблокатором карведилолом и иАПФ квинаприлом у больных ИБС, ассоциированной с АГ

ГЛАВА IV. Оценка влияния aj-, Рг? Рг- адреноблокады карведилолом на вариабельность ритма сердца у больных ИБС с рецидивами стенокардии после стентирования коронарных артерий.

ГЛАВА V. Оптимизация реабилитации больных ИБС с метаболическим синдромом: оценка фармакокинетических и фармакодинамических параметров ai-, Pi-, Р2- адреноблокатора карведилола.

5.1. Клиническое значение оценки фармакокинетических параметров ар, Рг, р2- адреноблокатора карведилола при реабилитации больных ИБС

5.2. Особенности фармакокинетики карведилола у больных ИБС с метаболическим синдромом.

5.3. Особенности нейрогормональной активации у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом и модулирующее влияние на неё ар, Рг, Рг- адреноблокатора карведилола.

5.4. Влияние 4-недельной терапии aj-, Рг, р2- адреноблокатором карведилолом на концентрацию инсулина в крови.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация восстановительного лечения больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, с умеренно выраженной хронической сердечной недостаточностью и нарушенным суточным профилем артериального»

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - весьма распространенная патология, особенно у лиц старших возрастных групп. По данным различных исследований ХСН встречается у 1-10% населения. Ежегодно в мире диагностируется около 1 миллиона новых случаев СН (Горбачев В.В., 1999). Причина увеличения количества пациентов, страдающих ХСН, связана с общим постарением населения, ростом продолжительности жизни больных ХСН, а также улучшением ранней диагностики заболевания, совершенствованием терапевтических и хирургических методов ее лечения [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. (2002 г.), Куимов А.Д. (2002 г.)]. Затраты на диагностику и лечение ХСН в экономически развитых странах составляют 1% и более (в США -5%) всех ассигнований, выделяемых на здравоохранение [96]. В России количество больных с клинически выраженной ХСН, согласно исследованию IMPROVEMENT HP, может составлять не менее 3-3,5 млн. человек.

Несмотря на существенные достижения, произошедшие за последние годы в лечении больных с этим заболеванием, ХСН остается одной из основных причин смерти, при этом 60-70% случаев ХСН приходится на долю ИБС. Наиболее тяжелая форма ИБС — инфаркт миокарда (ИМ) по-прежнему придает проблеме эффективного, научно обоснованного восстановительного лечения ИМ особую социальную значимость (Braunwald Е., 1992; Тепляков А.Т., Гарганеева А.А., 1994; Аронов Д.М., 1988, 2000; Беленков Ю.Н., 2000, 2001).

Успех вторичной профилактики ИБС и факторов риска, ассоциированных с ИМ связан, прежде всего, с улучшением качества клинической диагностики и восстановительного лечения больных ИБС на ранних этапах развития патологии (Чазов Е.И., 2000; Аронов Д.М., 2000; Оганов Р.Г., 2000, 2001;). Поэтому разработка комплексных программ эффективного восстановительного лечения больных, перенесших ИМ (и в частности у наиболее тяжелой селективной популяции — с постинфарктной дисфункцией JDK, ассоциированной с развитием левожелудочковой сердечной недостаточности), представляет важную медицинскую и социальную проблему ^Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001; Маколкин В.И. и соавт., 2001; Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2001). Стремление к полной физической, профессиональной, социальной адаптации больных после перенесенного ИМ, с проведением в дальнейшем неопределенно долго медикаментозной терапии в целях вторичной профилактики ИБС и ХСН на основе постулатов доказательной медицины, является ведущей задачей при лечении больных данной категории [9, 10, 26, 95, 146, 155, 63, 70]. Вместе с тем, на сегодняшний день Россия значительно отстает от стран Западной Европы и Америки по количеству инвазивных вмешательств в острую фазу ИМ (баллонная ангиопластика, стентирование коронарных артерий, хирургическая реваскуляризация миокарда) и практически вдвое опережает Западную Европу по количеству летальных исходов от ИМ (Него-2) [14].

На рынке медицинских препаратов появляются все новые формы иАПФ и БАБ, требующие детального изучения* в аспекте возможности их эффективного и безопасного применения у больных с ХСН. Остается до конца не изученным влияние новых генераций этих препаратов на1 регионарную и системную микроциркуляцию, способность предотвращения риска внезапной аритмогенной смерти, а также коррекции нейрогуморальных нарушений, играющих ведущую роль в патогенезе прогрессирования ХСН у пациентов ИБС на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза и постинфарктной дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Требуют детального изучения особенности фармакокинетики, а, следовательно, основы безопасного использования этих препаратов, у больных с умеренно выраженной ХСН.

Поэтому разработка новых методов восстановительной терапии у больных ХСН при длительных проспективных наблюдениях с использованием монотерапии ар, рр, Р2- адреноблокатором карведилолом и его комбинацией с иАПФ нового поколения квинаприлом, а также оценка антиишемической и гипотензивной эффективности, состояния перфузии миокарда представляются теоретически важными и рациональными для клинической практики кардиологов и терапевтов.

Цель исследования — оптимизировать восстановительное лечение больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН и нарушенным суточным профилем АД. Оценить влияние длительной блокады ai-, Pi-, Р2- адренорецепторов карведилолом на регресс постинфарктного ремоделирования ЛЖ и симптомов ХСН в виде монотерапии и в комбинации с иАПФ нового поколения квинаприлом.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений ишемической и постинфарктной дисфункции ЛЖ и нарушенным суточным профилем АД у больных ХСН II-III ФК (по NYHA), развившихся на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза.

2. Оценить клиническую эффективность вторичной профилактики коронарной и миокардиальной' недостаточности, влияние на процессы постинфарктного ремоделирования сердца, а также влияние на суточный профиль АД монотерапии Р-адреноблокатором карведилолом (акридилол, фирма "АКРИХИН", РОССИЯ) у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренно выраженной АГ.

3. Изучить влияние 2-, 6-месячной комбинированной терапии Р-адреноблокатором карведилолом и ингибитором АПФ квинаприлом (аккупро, фирма "ПФАЙЗЕР",США) у больных ИБС, ассоциированной с ХСН II—III ФК (по NYHA) и нарушенным суточным профилем АД на клиническую симптоматику сердечной недостаточности, перфузию-миокарда и суточный профиль АД.

4. Оценить временные и спектральные показатели ВРС с использованием теста 2-недельной ar, рг, Р2- адреноблокады карведилолом в качестве объективного, надежного и независимого клиникоэлектрофизиологического маркера прогрессирования стенозирующего коронарного атеросклероза, и/или рестеноза внутри стента у больных, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

5. Изучить особенности фармакокинетики и фармакодинамики ar, Pi-, р2-адреноблокатора карведилола для повышения безопасности и антиишемической эффективности в процессе реабилитации больных ИБС с умеренной ХСН; ассоциированной с метаболическим синдромом.

6. На основании установленных данных предложить для кардиологической практики научно обоснованные рекомендации по длительному профилактическому использованию * Р-адреноблокатора с дополнительными вазодилаторными, антиоксидантными и антипролиферативными фармакодинамическими свойствами карведилола и нового иАПФ квинаприла с целью эффективной, безопасной вторичной профилактики ишемической дисфункции ЛЖ и левожелудочковой сердечной недостаточности.

Научная новизна. Впервые было изучено-влияние антиишемической и гемодинамической эффективности, а также влияния на качество жизни и' физическую толерантность неселективного ar, Pi-, р2- адреноблокатора карведилола в виде моно- и 2-,6- месячной7 комбинированной терапии-с иАПФ квинаприлом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренно выраженной ХСН, ассоциированной с АГ. Оценено влияние курсовой комбинированной терапии на процессы ремоделирования сердца, показано их влияние на регресс ишемии миокарда ЛЖ по данным ОЭКТ с 99тТс.

Установлено, что достоверные изменения показателей ВРС при проведении теста 2-недельной аг, рг, р2- адреноблокады карведилолом могут являться самостоятельными и независимыми клинико-электрофизиологическими маркерами прогрессирования стенозирующего коронарного атеросклероза и/или рестеноза внутри стента у больных, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. Предложенная методика может быть применена на амбулаторном этапе обследования пациентов с рецидивами стенокардии после стентирования КА, и служить объективным показанием к проведению диагностической коронарографии.

Впервые проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования карведилола методом инверсионной вольтамперометрии, позволяющие более объективно подбирать дозы препарата в процессе реабилитации у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом.

Предложены новые научно обоснованные рекомендации по клиническому применению монотерапии p-адреноблокатором карведилолом и в его комбинации с ИАПФ нового поколении квинаприлом для коррекции миокардиальной, коронарной недостаточности и с целью предупреждения патологического ремоделирования сердца.

Практическая значимость. Для реабилитационной кардиологической практики обоснована методика использования комбинации неселективного Р-адреноблокатора карведилола и иАПФ нового поколения квинаприла, при недостаточной клинической эффективности монотерапии карведилолом, с целью эффективного и безопасного лечения и длительной вторичной профилактики постинфарктной дисфункции ЛЖ с умеренной ХСН и нарушенным суточным профилем АД. Предложенная комбинация препаратов уменьшает частоту прогрессирования ХСН, повторные госпитализации и возможные рецидивы ИМ и тем самым улучшает качество жизни и повышает выживаемость у данной категории пациентов.

Предложено использовать суточное мониторирование АД для более полной информации о характере нарушенного суточного профиля АД при постинфарктной дисфункции ЛЖ с симптомами умеренной ХСН, а также выявления пациентов с высоким риском развития поражения органов-мишеней в результате воздействия манифестирующей АГ в процессе реабилитации больных ИМ.

С целью улучшения^ стратификации риска рестенозирования КА больных,. перенесших коронарное стентирование, предлагается использование теста 2-недельной ар, Рг, р2~ адреноблокады карведилолом для; оценки временных и спектральных показателей ВРС в качестве независимого электрофизиологического маркера.

G целью обеспечения эффективности и; безопасности проводимой антиишемической- терапии; . Р-адреноблокатором карведилолом в; индивидуально подобранной дозе- впервые: предложена, оригинальная-инверсионная- вольтамперометрическая методика количественного определения его концентрации в крови у больных ИБС, с умеренно выражено ХСН; ассоциированной, с метаболическим синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование гипотензивной-8-недельной комбинированной;терапии арг -Рг,. Рг- адреноблокатором карведилолом и и АИФ квинаприлом в средней дозе. 18,0±1,9 и 9,5±1,4 мг/сут, способствует нормализации уровня и-циркадного профиля артериального давления (АД) у больных постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ХСН II-ИГФК (по NYHA).

2. Высокая антиангинальная и гемодинамическая эффективность комбинированной 6-месячной терапии, ар, рг, р2- адреноблокатором карведилолом и иАПФ квинаприлом в средней дозе 17,8±1,7 и 9,6±1,9мг/сут, положительное влияние на суточный профиль АД, обусловливает целесообразность их использования у больных, с ностинфарктной дисфункцией ЛЖ,. отягощенной умеренной ХСН и нарушенным суточным профилем АД:

3. Достоверное улучшение временных и спектральных компонентов ВРС под влиянием 2-недельной ар,, рг, Рг- адреноблокады; карведилолом^ может являться- объективным, надежным и независимым клинико-электрофизиологическим маркером' для; стратификации риска- больных в отношении прогрессирования стенозирующего коронарного атеросклероза и/или рестеноза внутри стента у больных, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, что делает данную методику доступным и экономически обоснованным методом диагностики рестенозов КА у пациентов с рецидивами стенокардии после стентирования КА и позволяет уточнить показания к проведению диагностической коронар оангиографии. 4. Проведение фармакокинетических исследований аг, (Зг, (32-адреноблокатора карведилола новым методом - инверсионной вольтамперометрией позволяет повысить эффективность и безопасность длительно проводимой антиишемической терапии в процессе научно-обоснованной реабилитации больных ИМ с ХСН, ассоциированной с метаболическим синдромом.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной медицины». Томск 2003, 2005 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано - 18 печатных работ, из них 2 статьи в центральной печати. Получена приоритетная справка на изобретение «Способ диагностики рестеноза коронарных артерий после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда». Вх№ 044002. Рег.№ 2005139471.

Внедрения. Основные положения работы внедрены в клинической практике ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, в клиниках ТВМедИ (г. Томск), в учебный процесс кафедры госпитальной терапии СГМУ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Левшин, Артем Вячеславович

ВЫВОДЫ

1. Курсовая 4-недельная монотерапия ар, рг, р2- адреноблокатором карведилолом в дозе 18,0±1,9 мг/сут улучшает клиническое течение ИБС у 16,9% больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с ХСН и нарушенным суточным профилем АД, обеспечивая снижение суточной частоты стенокардии на 51,3%, уменьшение суточной потребности в НТГ на 46,3%, возрастание ТФН на 31,2% и улучшая качество жизни на 14,5%. Препарат позволяет адекватно контролировать повышенное АД у 75% пациентов как в ночные, так и в дневные часы, снизив среднесуточное САД и ДАД на 8,1% и 6,1%, соответственно и улучшая циркадный профиль АД за счет увеличения числа пациентов "dipper" на 9,3%.

2. Комбинированная 8-недельная терапия ар, Рг, р2- адреноблокатором карведилолом и иАПФ квинаприлом у больных ИБС, ассоциированной с-умеренной ХСН и нарушенным суточным профилем АД в средней дозе 18,0±1,9 и 9,5±1,4 мг/сут, соответственно, обеспечивает снижение, тяжести?. ФК ХСН в 23% случаев, улучшение инотропной функции сердца с возрастанием ФВ ЛЖ на 8,7%, повышение ТФН — на 51,1%, качества жизни -на 21,5%; при этом КДО ЛЖ снижался на 9,2%. Проведенная подобранная антиишемическая и антигипертензивная терапия позитивно влияла на суточный профиль АД, снизив среднесуточное САД и ДАД на 19,4% и 16%, соответственно; улучшала циркадный профиль АД, увеличивая число пациентов "dipper" на 27,9%, уменьшая при этом количество пациентов "non-dipper" на 4,7% и "night-peaker" на 23,3%.

3. Комбинированная 6-месячная терапия ар, Рр, р2- адреноблокатором карведилолом и иАПФ квинаприлом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и ХСН II-III ФК (по NYHA), ассоциированной с АГ 1-2 степени в средних дозах 17,8±1,7 и 9,6±1,9мг/сут, соответственно, обеспечивала выраженное антиишемическое и кардиопротективное действие, проявившееся уменьшением частоты стенокардии на 65,1%, снижением суточной потребности в НТГ на 63,3%, а также регрессом на 17,1% ишемических дефектов перфузии миокарда, обусловленного уменьшением объемов гибернированного миокарда. Это способствовало увеличению ФВ ЛЖ на 10,5%, возрастанию ТФН на 56%, улучшению качества жизни на 25,5%. Проведенная терапия позитивно влияла также на суточный профиль АД, снизив среднесуточное САД и ДАД на 8,3% и 12,6%, соответственно; улучшала циркадный профиль АД, увеличив число пациентов "dipper" на 27,3%, уменьшив при этом количество пациентов "non-dipper" на 9,1% и "night-peaker" на 18,2%.

4. 2-х недельная блокада ar, f3r, (32- адренорецепторов карведилолом в средней дозе 22,8±2,1 мг/сут у больных с рестенозами КА после эндоваскулярного стентирования достоверно улучшает общую дисперсию ритма сердца, ингибирует избыточное влияние симпатического отдела ВНС по сравнению с пациентами без рестенозов КА. Данный эффект с использованием динамических значений временных и спектральных показателей ВРС может использоваться в качестве независимого маркера стратификации риска рестенозирования КА у больных перенесших коронарное стентирование.

5. Использование методики вольтамперометрического динамического контроля при реабилитации больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, с умеренной ХСН, ассоциированной с метаболическим синдромом, позволяет оценивать фармакокинетику и механизмы нейрогормонального действия ar, (Зг, |32- адреноблокатора карведилола. Использование карведилола в средней дозе 12,5 мг/сут обеспечивает стойкое снижение исходно повышенного уровня А II в 2 раза в течение 24 часов и в 6,5 раз при использовании его в дозе 18,0±1,9 мг/сут в течение месяца.

Практические рекомендации

1. С целью обеспечения эффективного восстановительного лечения пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с умеренной артериальной гипертензией, а также для вторичной профилактики ЛЖ -сердечной недостаточности, в качестве монотерапии, может быть успешно применен ар, (Зг, адреноблокатор карведилол в индивидуально подобранной дозе 18,0±1,9 мг/сут.

2. У пациентов с тяжелой постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с умеренно выраженной ХСН и нарушенным суточным профилем АД предпочтительной и безопасной является длительная курсовая комбинированная терапия аг, (Зр, (32- адреноблокатором карведилолом и иАПФ квинаприлом в средней дозе 18,0±1,9 и 9,5±1,4 мг/сут, соответственно.

3. Для улучшения стратификации риска рестенозирования КА у больных, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда целесообразно использование теста 2-недельной аг, Рг, [32- адреноблокады карведилолом для оценки временных и спектральных показателей ВРС, в качестве объективного, надежного и независимого клинико-электрофизиологического маркера.

4. Использование микрометода компьютерной вольтамперометрии целесообразно для изолированного определения индивидуальных фармакокинетических параметров БАБ нового поколения, в частности карведилола, у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с ХСН, ассоциированной с метаболическим синдромом, что позволяет осуществлять динамический мониторинг за концентрацией препарата в крови, своевременно корректируя его дозировку, а также обеспечивает научно-обоснованное прогнозирование его возможных влияний на нейрогуморальную регуляцию кровообращения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Левшин, Артем Вячеславович, 2006 год

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая фармакология 2000; том 8, 2: 94-98.

2. Алмазов В.А., Благосклонная А.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. С-Петербург, СПбГМУ, 1999, 202 с.

3. Алмазов В.А., Ситников М.Ю., Иванов С.Г. и др. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты. Сердечная недостаточность 2001; том. 2, №2: 68-70.

4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардилогии.- М.: МЕДпресс-информ, 2002.- 296 с.

5. Арутюнов Г., Розанов А.В. Ингибиторы АПФ в лечение ХСН. Как долго лечить? Сердце 2003; том 2, №4: 173-176.

6. Баевский P.M., Иванов Г.Г. К вопросу о формализации заключений по результатам анализа вариабельности сердечного ритма. Функциональная диагностика 2003; 2: 89-93.

7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF. Сердечная недостаточность 2001; том 3, № 2.

8. Беленков Ю.Н. Лечение сердечной недостаточности: возможности и проблемы // Кардиология. 1994. - №6. - С. 96-98.

9. Ю.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности // Рус. мед. журн. 1999. - №2. - С. 51-55.

10. П.Беленков Ю.Н., Кобалава Ж.Д., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю., Мотсеев B.C. Новый подход к лечению хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 1998. - №4. - С. 88-96.

11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю, Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. -М.: Инсайт, 1997. 77 с.

12. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. Издательство "Медиа Медика" 2000; 266 стр.

13. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум. Сердечная недостаточность 2002; том 3, №2: 7-11.

14. Гаджиев А.Н. Ингибитор АФП квинаприл в лечении хронической сердечной недостаточности // Тер.архив. 2003. - 75(1):51-55.

15. Гасилин B.C., Карнута Г.Г., Чернышова Г.В., Гороховская Г.Н., Подходы к применению Р-адреноблокаторов при хронической- сердечной недостаточности // Кардиология. — 1998. № 11. — С. 75-80.

16. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Гвинджилия Т.В. Коррекция постинфарктного ремоделирования сердца ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента // Кардиология. 1993. - № 12. - С. 37-47.

17. Горбачев В.В. Недостаточность кровообращения. Минск. Изд-во «Вышэйшая школа». - 1999. - 577с.

18. Дедов И.И., Александров А.А. Проблемы и перспективы гиполипидемической терапии при сахарном диабете (сообщение 1) // Сахарный диабет. 2000. - №2. - С. 9—12.

19. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Камаев Д.Ю. и др. Влияние атенолола и триметазидина на дисперсию ритма сердца у больных с умеренно выраженной постинфарктной дисфункцией левого желудочка. Терапевтический архив, 2002; 8: 42-44.

20. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз (патогенез, клиника функциональная диагностика, лечение). Томск, 1998. - 656 с.

21. Карпов Ю.А. Клинические последствия ингибирования тканевого ангиотензинпревращающего фермента: целесообразность при стабильной ИБС. Кардиология 2002; 6:117-22.

22. Карпов Ю.А., Кобалава Ж.Д., Мареев В.Ю., Сидоренко Б.А. (председатель) и Шестаков М.В. Место современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Заседание круглого стола. Кардиология 2000; 10: 92-104.

23. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. Москва: Р/А "4ТЕ-Арт", 2004.- 244 стр.

24. Кобалава Ж.Д., Ивлева А.Я., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Особенности суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью сметаболическими нарушениями // Клин, фармакология и терапия. — 1995. -№5-С. 31-33.

25. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Моисеев B.C. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальной гипертонией // Кардиология. 1997. - № 9. - С. 98-104.

26. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин A.JI. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Под ред. проф. Моисеева B.C. М., 1997. 32 с.

27. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Руководство для врачей-СПб.: ИКФ "Фолиант", 1999.-c.640.

28. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии. Санкт-Петербург Изд-во «Фолиант», 1997.-310 с.

29. Липовецкий Б.М., Чураков Г.А. Клиническая оценка сниженного и повышенного уровня липопротеидов высокой плотности в плазме- крови. Кардиология 2001; 3:33-35.

30. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время (3-адреноблокаторов // Кардиология. 1998. -№ 12.-С. 4-11.

31. Мареев В.Ю. Новые возможности в лечении сердечной недостаточности. Полная блокада нейрогуморальных систем. Кардиология 1999; 12: 4-9.

32. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году. Сердечная недостаточность 2004; том 1, №1: 25-31.

33. Международное руководство по сердечной недостаточности / Пер. с англ.; Под ред. С. Дж. Болл.- М.: Медиа Сфера, 1995.-89 с.

34. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. Москва: "ГЭОТАР-МЕД", 2002.- 192 с.

35. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Аргус. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. Монография. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2002. — 448 с.

36. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (утверждены съездом кардологов РФ в октябре 2003 г). Сердечная недостаточность 2003; том 4, №6: 276-297.

37. Никитин Ю.П. Ингибиторы АПФ и статины: клиническая эффективность и вазопротективные эффекты. Новосибирск: Б. и., 2002.- 64 с.

38. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике // Consilium-medicum. 2002. - Том 1. - № 2. - С. 3-14.

39. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН. Сердечная недостаточность 2001; том 2, №6: 251-276.

40. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонической болезни: Метод, вопросы. -М., 1999. 52 с.

41. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. М.: Издательство "Стар Ко"; 1998.

42. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. "Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности" Москва: Изд-во "Миклош", 2004.-c.221-228.

43. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. "Спящий миокард" и "оглушенный миокард" как особые формы дисфункции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология.-1997.-№2.-С.98-101.

44. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. М.: Информатик, 1999. 80.

45. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение Р-блокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Фокус на бисопролол // Кардиология.-2000.-№4.-С. 91 -104.

46. Сидоренко Г.И., Островский Ю.П. Феномен "невозобновления кровотока" (no-reflow) и его клиническое значение // Кардиология.-2002.-№5.-С. 7480.

47. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика: Руководство.-Москва: Медицина, 1980.- 423 с.

48. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Ишемия и инфаркт миокарда: Ранняя диагностика, патогенез, клиника, рациональное восстановительное лечение // Основы реабилитации больных инфарктом миокарда. Томск: изд-во Том. университета, 1994. - 407 с.

49. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца. / Изд-во Томского университета, 2001. -378с.

50. Терентьева С.В., Матолыгина Е.М., Аптекарь В.Д. и др. Разработка вольтамперометрическоой методики определения инсулина в крови. Химико фармацевтический журнал 2004; том 38, №7: 54-56.

51. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакология: Руководство -Москва: Медицина, 1985.- 464 с.

52. Чазов Е.И. Место и роль высоких технологий в кардиологической практике. Тер. архив 1999; 6: 10-16.

53. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: итоги XX века, перспективы XXI века // Сахарный диабет. 2000. - №1. - С. 15-18.

54. Шхвацабая И.К., Аронов Д.М., Зайцев В.П. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца. М.: Медицина, 1978. - 320 с.

55. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA et al.Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat to beat cardiovascular control. Science 1981:213:220-2.

56. Alderman M.H. Blood pressure management: individualized treatment based on absolute risk and potential for benefit // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 119. -P. 329-335.

57. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The SMILE study: the rationale, design, organization and definition of the objectives. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation. Ann Ital Med Int 1993; 8: 230^1.

58. American National Standard for Electronic or Automated Sphygmomanometers: ANSI/AAMI SP10-1987. Arlington, VA: Association for the Advancement of Medical Instrumentation. 1993; P. 40.

59. Appel ML, Berger RD, Saul JPet al.Beat to beat variability in cardiovascular variables: Noise or music? J Am Coil Cardiol 1989; 14: 1139-1148.

60. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilator-P-blocker, in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease // Circulation. 1995. - Vol.92. - P. 212-218.

61. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease // Lancet. 1997. - Vol.349. - P. 375380.

62. Basu S., Serror R., Raval U., van der Does R., Brunkner Т., Lahiri A. Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction: a placebo-controlled, randomized trial // Circulation. -1997. Vol.96. - P. 183-191.

63. Berger RD, Saul JPP, Cohen RJ.Transfer function analysis of autonomic regulation: I The canine atrial rate response.Am J Physiol 1989; 256: H142-52.

64. Bjokander I, Held C, Forslund L et al.Heart rate variability in patients with stable angina pectoris.Eur Heart J 1992; 13 (AbstrSuppI): 379.

65. Bigger I.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am I. Cardiol 1984; 54:14: 3D-8D.

66. Binkley PF., Haas GI., Starling RC et al. Sustained augmentation converting enzyme inhibitor in patients with congestive heart failure. I. Am Coil Cardiol 1993; 21: 655-61.

67. Blankenhorn D.H., Nessim S.A., Johnson R.L. et al. Beneficial effects of combined colestipol niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA 1987; 257:3233-3240.

68. Braunwald E. ACE Inhibitors a cornerstone of the treatment of heart failure. N Engl J Med - 1991 - v. 325 - p. 351-353.

69. Bristow MR. Mechanism of action of betablocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997;80:26L-40L.

70. Bristow MR, Larrabee P, Minobe W, et al. Receptor pharmacology of carvedilol in the human heart. J Cardiovasc Pharmacol 1992;19(Suppl 1): S68-S80.

71. CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385-90.

72. Casolo G., Balli E., Toddei T. Decreased spontaneous heart rate variability an congestive heart failure. Am I. Cardiol 1989; 64: 1162-7.

73. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II): a randomised trial.Lancet. 1999 Jan 2;353(9146): 9-13.

74. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E., et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/ NO-dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1067-1071.

75. Cohn J.N. Mechanisms in heart failure and the role of angiotensin-converting enzyme inhibition // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol.66. - P. 2D-6D.

76. Cohn P.F. Pharmacological treatment of ischemic heart disease. Monotherapy vs combination therapy. Eur Heart J 1997; 18: Suppl B: 1327-1334.

77. Copie X., Hnatkova K., Staunton A et al. Predictive Power of Increased Heart Rate Versus Depressed Left Ventricular Ejection Fraction and Heart Rate Variability for Risk Stratification After Myocardial Infarction. I Am Coll Cardiol 1996; 27: 270-6.

78. Cowie M.R. The epidemiology of heart failure an epidemic in progress. Controversies in the management of heart failure. Ed. By A. Coats // UK: Guildford, 1997.-P. 11-24.

79. Doughty R., Yes Т., Sharpe N. et al. // Med. J. 1995. Vol. 108. №2. P. 473-475.

80. Effects of enalapril on mortality in severe heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987 - v. 316 - p. 1429-1435.

81. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular;ejection fraction and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991 - v. 325-p. 293-302.

82. Effects of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study (V-HeFT) Cohn J., Archibald D., Ziesche S., et al. N Engl J Med - 1986 - v. 314 - p. 1547-1552.

83. Frohlich E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Present and future // J. Hypertens. 1989. - Vol.13. (Suppl. 1) - P. 25-130.

84. Galinier M., Pathak A., Fourcade I. et al. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure. Eur. Heart I. 2000; 21: 475-482.

85. Garg R. Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. J Am Med Assoc 1995 - v. 273 - p. 1450-51.

86. Gillum R.F. Epidemiology of heart failure in the United States// Am. Heart. J.

87. Glycemic control and the rick for coronary heart disease in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Finnish studies. Ann Intern Med 1996; 124: 127-30.

88. Goldstein S, Hjalmarson A. The mortality effect of metoprolol in patients with heart failure: results of the MERIT-HF trial. Clin Cardiol 1999;22(suppl. V):V30-5.

89. Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'Infarcto myocardico: GISSI-3. Lancet 1994; 343: 1115-22.

90. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Remme WJ, Swedberg K; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2001 Sep;22(17):1527-60.

91. Guidelines. The treatment of heart failure // Eur. Heart J. 1997. - Vol.18. -P. 736-753.

92. Hampton J.R. Beta-blockers in heart failure the evidence from clinical trials 11 Eur. Heart J. - 1996. - Vol.17 (Suppl. B). - P. 17-20.

93. Hirsh JA, Bishop B.Respiratory sinus arrhythmia in humans; how breathing pattern modulates heart rate.Am J Physiol period variability and mortality after myocardial infarction.Circulation 1992; 85: 164-71.

94. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: ISIS-4. Lancet 1995; 346: 669-85.

95. Jakob S, Rett K, Wicklmayr M, et al. Differential effect of chronic treatment with two betablocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol-metoprolol study. J Hypertens 1996;14:489-94.

96. Jong Ph, Yusuf S, Rousseau M et al Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patient with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003; 361: 1843-8.

97. Kalon K.Ho.L., Pinsky J.L., Karmd W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study // Journal of American College of Cardiology. -1993.-Vol.22, Suppl. A.-P. 6A-13A.

98. Kamath MV, Fallen EL.Power spectral analysis of heart rate variability: a noninvasive signature of cardiac autonomic function.Crit Revs Biomed;Eng 1993;21:245-311.

99. Kario K., Shimada K. Differential effects of amlodipine on ambulatory blood pressure in elderly hypertensive patients with different nocturnal reductions in blood pressure // J. Hypertens. 1997. - Vol. 10. - P. 261 -268.

100. Keating GM, Jarvis B. Carvedilol: a review of its use in chronic heart failure. Drugs 2003 ;63: 1697-741.

101. Kleiger R.S., Miller I.P., Bigger I.T., Moss A.I. and the Multicenter Postinfarction Research Group. Decreased heart rate variability and itsassociation with increased mortality after acute myocardial infarction. Am I. Cardiaol 1987; 59: 256-262.

102. Lee AF, MacFadyen RJ, Struthers AD. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail. 1999 Dec;l(4):401-6.

103. Lehto S., Ronnemaa Т., Haffner SM et al. Diabetes 1997; 46: 1354-9.

104. Levy MN, Schwartz PJ eds. Vagal control of the heart: Experimental basis and clinical implications.Armonk: Future, 1994.

105. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056-69.

106. Lown B, Verrier RL.Neural activity and ventricular fibrillation.N Engi J Med 1976; 294: 1165-70.

107. Malik M, Farrell T, Cripps T, Camm AJ.Heart rate variability in relation to prognosis after myocardial infarction: selection of optimal processing techniques.Eur Heart J 1989: 10:1060-74.

108. Malik M, Xia R, Odemuyiwa Oet al.Influence of the recognition artefact in the automatic analysis of long-term electrocardiograms on time-domain measurement of heart rate variability.Med Biol Eng Comput 1993; 31: 539-44.

109. Malliani A, Pagani M, Lombard! F, Cerutti S.Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain.Circulation 1991; 84: 1482-92.

110. MERIT HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)Lancet. 1999 Jun 12;353 (9169):2001-7.

111. Middlekauff HR. Mechanisms and implications of autonomic nervous system dysfunction in heart failure. Curr Opin in Cardiol 1997; 12: 265-75.

112. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD et al. Arterial baroreflex modulation on heart rate in chronic heart failure. Circulation 1997; 96: 3450-8.

113. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation.-1986.-Vol.74.-P.l 124-1136.

114. Packer M. Beta-blockade in the management of chronic heart failure. Another step in the conceptual evolution of a neurohormonal model of the disease // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17 (Suppl. B). - P. 21-23.

115. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334:1349-55.

116. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-58.

117. Pagani M., Lambard F., Guzzetti S et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variability's as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog. Circ Res 1986; 59: 178-93.

118. Pfeffer MA. The Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) study: rationale and perspective. Herz 1993; 18 (Suppl. 1): 430-5.

119. Sandberg A, Ragnarsson G, Jonsson UE, et al. Design of a new multiple-unit controlled-release formulation of metoprolol metoprolol CR. Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl.):S3-7.

120. Saul IP., Aral Y., Berger PD., et al. Assessment of autonomic regulation in chronic congestive heart failure by the heart rate spectral analisis. Am I. Cardiol 1988; 61: 1292-9.

121. Saul JP, Albrecht P, Berger RD, Cohen RJ.Analysis of long term heart rate variability: methods, 1/f scaling and implications.Computers in Cardiology 1987.IEEE Computer Society press, Washington 1988: 419-22.

122. Sayers BM.Analysis of heart rate variability .Ergonomics 1973; 16: 17-32.

123. Schocken D.D., Arrieta M.I., Leaverton P.E. et al. Prevalence and mortality rate of congestive heart failure in the United States // J. Am. Coll. Cardiol. -1992.-Vol.20.-P. 301-306.

124. Schwartz PJ, Priori SG.Sympathetic nervous system and cardiac arrhythmias.In: Zipes DP, Jalife J, eds.Cardiac Electrophysiology.From Cell to Bedside.Philadelphia: W.B.Saunders, 1990: 330-43.

125. Sharpe N. Angiotensin-converting inhibitors in heart failure: a role after myocardial infarction // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol.18 (Suppl. 2). -P. S99-S104.

126. Smith T.W., Braunwald E., Kelly R.A. The management of heart failure. In:thheart disease. Braunwald E. editors. 4 ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1994. - P. 464-519.

127. Staessen S.A., O'Brien E.T., Amery A.K. et al. Ambulatory blood pressure in normotensive subjects: Results from international database // J. Hypertens. — 1994. Vol. 12. (Suppl. 7)-P. IS -2S.

128. Stein P.K., Kleiger R.S. Insights from the study of heart rate variability. Annu Rev Med.-1999. 50: 249-61.

129. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes Care 1993; 16: 434-44.

130. Stevenson W.G., Stevenson L.W., Middlekauf H.R. et al. Improving survival for patients with advanced heart failure: a study of 737 consecutive patients // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol.26. - P. 1417-1423.

131. Struthers AD. Aldosterone blockade in heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004 Sep;5 Suppl l:S23-7.

132. Sutton G.C.S. Epidemiologic aspects of heart failure // Am. Heart. J. 1990. -Vol.120.-P. 1538-1540.

133. Swedberg К., Hjalmarson A., Waagstein F., Wallentin L. Adverse effects of beta-blockade withdrawal in patients with congestive cardiomyopathy // Br. Heart J. 1980. - Vol.44. - P. 134-142.

134. Task force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and electrophysiology. Heart rate variability. Standarts of measurements, Physiological interpretation and clinical Use. Circulation 1996; 93: 1043-1065.

135. The British Hypertension Society. Blood pressure measurement CD ROM. London: BMJ Books, 1998.

136. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991-325:293-302.

137. Townend IN., West IN., Davies MK., Littles WA. Effect of quinapril an blood pressure and heart rate in congestive heart failure. Am I. Cardiol 1992; 69: 1587-90.

138. Verdecchia P., Schillaci G., Porcellati C. Dippers versus nondippers // J. Hypertens. 1991. - Vol. 9. (Suppl. 1) - P. 42S-44S.

139. Verdecchia P., Schillaci G., Porcellati C. et al. Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension // J. Hypertens. 1994. - Vol. 24. - P. 793-803.

140. Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy // Br. Heart J. 1975. - Vol.37. - P. 1022-1036.

141. White W.B. Accuracy and analysis of ambulatory blood pressure monitoring data// Clin. Cardiol. 1992. - Vol. 15. (Suppl. II) - P. 10S-30S.

142. White W.B. Circadian variations of blood pressure: clinical relevance and implications for cardiovascular chronotherapeutics. Blood pressure monitoring. 1997. - Vol. 2. - P. 47-51.

143. White W.B., Morgantron J. Usefulness of ambulatory monitoring of blood pressure in assessing of antihypertensive therapy // Am. J. Cardiol. 1989. -Vol. 63.-P. 94.

144. Witte K, Thackray S, Banerjee T, Clark AL, Cleland JG. Update of ELITE-II, BEST, CHAMP, and IMPRESS clinical trials in heart failure. Eur J Heart Fail. 2000 Mar; 2(1):107-12.

145. Yamaoka K., Nakagawa Т., Uno T. Statistical moments in pharmacokinetics. J. Pharmacokinet. Biopharm. 1978.- Vol. 6, №6.- P. 547558.