Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Нилогов, Владимир Леонидович

• Нилогов, Владимир Леонидович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нилогов, Владимир Леонидович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Терапия ХСН: проблемы и достижения.

1.2. Современные принципы лечения больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

1.2.1. Медикаментозная терапия.

1.2.2. Хирургические, механические и электрофизиологические методы лечения.

1.3. Современные возможности контроля состояния коронарного и терминального кровообращения.

1.4. Электрокардиографический способ оценки нейровегетативного обеспечения сердца.

1.5. Современные аспекты патогенеза ХСН.

1.5.1. Роль апоптоза в патогенезе ХСН.

1.5.2. Роль цитокинов в патогенезе ХСН.

1.5.3. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании ХСН.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Общие методы исследования.

2.3.2. Специальные методы исследования.

2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ р,-, р2-, а, - АДРЕНОБЛОКАТОРА КАРВЕДИЛОЛА И иАПФ ФОЗИНОПРИЛА НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ И СИМПТОМЫ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ПОСТИНФАРКТ

НОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЖ.

3.1. Особенности клинических проявлений, нарушений микроциркуляции, коронарной и миокардиальной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

3.2. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность 4-недельной терапии иАПФ фозиноприлом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН.

3.3. Влияние 4-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом и рг, (32-, аг адреноблокатором карведилолом на регресс постинфарктной дисфункции ЛЖ и симптомы ХСН.

3.4. Сравнительная оценка эффективности 8-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом с неселективным Pi-, р2-, - адреноблокатором карведилолом или селективным Pi- адреноблокатором атенололом на регресс ХСН.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ иАПФ СПИРАПРИЛА И рг, р2-, а,-АДРЕНОБЛОКАТОРА КАРВЕДИЛОЛА НА ПРОЦЕССЫ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХСН У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА.

4.1. Оценка клинических проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности, нарушений микроциркуляции у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

4.2. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность 4-недельной терапии иАПФ спираприлом у больных постинфарктной дисфункцией ЛЖ с умеренной ХСН.

4.3. Влияние 4-недельной комбинированной терапии спираприлом и карведилолом на обратимое развитие постинфарктной дисфункции ЛЖ у больных ИБС с умеренной ХСН.

4.4. Возможность коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности в ходе 8-недельной комбинированной терапии спираприлом и карведилолом у больных ИБС с умеренной ХСН.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ МОНО- И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ иАПФ ФОЗИНОПРИЛОМ В СОЧЕТАНИИ С БАБ КАРВЕДИЛОЛОМ НА РЕГРЕСС ХСН, СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АД У БОЛЬНЫХ С ПОСТИНФАРКТНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЖ, АССОЦИИРОВАННОЙ С АГ.

5.1. Гемодинамическая эффективность, влияние на суточный профиль АД и физическую толерантность 4-недельной монотерапии иАПФ фозиноприлом у больных ХСН с нормальным и повышенным уровнем АД.

5.2. Эффективность 4-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом в сочетании с БАБ карведилолом у больных ХСН с нормальным и повышенным уровнем АД.

5.3. Гемодинамическая эффективность 8-недельной монотерапии иАПФ фозиноприлом и его комбинации с рг, р2-, а г адреноблокатором карведилолом или селективным Pi-адреноблокатором атенололом у больных ХСН с повышенным и нормальным уровнем АД.

ГЛАВА 6. РОЛЬ МОНО-, КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ АПФ И (3 - АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ

МИОКАРДА С УМЕРЕННО ВЫРАЖЕННОЙ ХСН.

6.1. Оценка влияния на показатели вариабельности ритма сердца моно-, комбинированной терапии иАПФ спираприлом и (Зг,

32-, ар адреноблокатором карведилолом у больных с умеренно выраженной ХСН.

6.2. Влияние 8-недельной монотерапии иАПФ фозиноприлом и в комбинации с (3r, (32-> <*i- адреноблокатором карведилолом на вариабельности ритма сердца у больных постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

ГЛАВА 7. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ иАПФ КВАДРОПРИЛА У ПАЦИЕНТОВ ИБС С УМЕРЕННО ВЫРАЖЕННОЙ ХСН.

7.1. Клиническое значение фармакокинетических исследований.

7.2. Результаты исследования и их обсуждение.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической н»

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) на сегодняшний день, является одним из самых неблагоприятных заболеваний в плане распространенности, прогрессирования и прогноза [15]. За последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных с этим заболеванием. В США ежегодная смертность от ХСН возросла с 1970 года более чем в 4 раза, достигнув отметки 450 тысяч смертей в год. Ежегодно диагностируется до 700 тысяч новых случаев ХСН, при этом 2-летняя смертность от этой патологии составляет не менее 40%, а 5-летняя - 65% для мужчин и 47% для женщин. Причина увеличения количества пациентов, страдающих ХСН, связана с общим постарением населения, ростом продолжительности жизни больных ХСН, а также улучшением ранней диагностики заболевания, совершенствованием терапевтических и хирургических методов ее лечения [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. (2002 г.), Куимов А.Д. (2002 г.)]. Затраты на диагностику и лечение ХСН в экономически развитых странах составляют 1% и более (в США -5%) всех ассигнований, выделяемых на здравоохранение [139]. В России количество больных с клинически выраженной ХСН, согласно исследованию IMPROVEMENT HF, может составлять не менее 3-3,5 млн. человек. Высокий уровень инвалидизации пациентов работоспособного возраста с ХСН наносит существенный ущерб государствам, подрывая их экономический рост. Прогноз больных с этой патологией по-прежнему остается одним из самых плохих. По тяжести прогноза ХСН III-IV функционального класса (ФК) сопоставима с раком легкого III стадии. Широкая распространенность ХСН (и в первую очередь ишемической этиологии), высокая смертность этой категории больных свидетельствуют о насущной необходимости разработки новых комплексных мер диагностики, профилактики и лечения этого социального заболевания [65, 84, 157, 156, 41]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как причина ХСН, относится к числу самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) в индустриально развитых странах, в том числе и в России (Чазов Е.И. 1992). По результатам международного исследования Euro Heart Survey Study (2001), ИБС в Европе является причиной ХСН в 60% случаев, и лидирующая роль здесь принадлежит наиболее тяжелому ее проявлению - инфаркту миокарда (ИМ). По данным крупнейшего Фремингемского исследования [172], ХСН развивается в течение 5 лет у 14% больных, перенесших ИМ. Риск развития ХСН после острого ИМ практически в 6 раз превышает риск ее развития в сравнении со здоровыми мужчинами и женщинами данной популяции. Возможность предотвращения развития ремоделирования сердца, после перенесенного острого ИМ может стать поворотным моментов в лечении больных ХСН (M.Pfeffer, 1990). Внедрение комплексного подхода при лечении больных на всех стадиях ИМ позволяет значительно улучшить прогноз и качество жизни данной категории больных (Чазов Е.И., 1992; Аронов Д.М., 2002; Карпов Р.С., Дудко В.А., 1998). Эффективность восстановительного лечения (реабилитации) больных в ближайшие и отдаленные сроки после перенесенного острого ИМ во многом определяется способностью врачей предотвратить становление и прогрессирование ХСН (Шхвацабая И.К., 1978; Никитин Ю.П., 1979; Тепляков А.Т., 1994; Гарганеева А. А., 1994). Стремление к полной физической, профессиональной, социальной адаптации больных после перенесенного ИМ, с проведением в дальнейшем неопределенно долго медикаментозной терапии в целях вторичной профилактики ИБС и ХСН на основе постулатов доказательной медицины, является ведущей задачей при лечении больных данной категории [10, 11, 27, 136, 211, 223, 86, 98]. Вместе с тем, на сегодняшний день Россия значительно отстает от стран Западной Европы и Америки по количеству инвазивных вмешательств в острую фазу ИМ (баллонная ангиопластика, стентирование коронарных артерий, хирургическая реваскуляризация миокарда) и практически вдвое опережает Западную Европу по количеству летальных исходов от ИМ (Него-2) [14]. Частота назначения больным с постинфарктной дисфункцией жизненно необходимых лекарственных средств (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), Р- адреноблокаторы (БАБ) и т.д.) также оставляет желать лучшего [9]. Вместе с тем в многочисленных исследованиях убедительно доказана способность иАПФ и БАБ положительно влиять на клиническую симптоматику, качество жизни и отдаленный прогноз у больных этой категории (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.; 1998). На рынке медицинских препаратов появляются все новые формы иАПФ и БАБ, требующие детального изучения в аспекте возможности их эффективного и безопасного применения у больных с ХСН. Остается до конца не изученным влияние новых генераций этих препаратов на регионарную и системную микроциркуляцию (МЦ), способность предотвращения риска внезапной аритмогенной смерти, а также коррекции нейрогуморальных нарушений, играющих ведущую роль в патогенезе прогрессирования ХСН у пациентов ИБС на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза и постинфарктной дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Требуют детального изучения особенности фармакокинетики, а, следовательно, основы безопасного использования этих препаратов, у больных с умеренно выраженной'ХСН. Необходимо уточнение взаимосвязи между выраженностью этих нарушений и клиническим течение ХСН, качеством жизни пациентов, их физической толерантностью, показателями внутрисердечной и центральной гемодинамики, а также возможностью эффективной коррекции этих нарушений иАПФ нового поколения фозиноприлом, спираприлом и рг, р2-, аг адреноблокатором карведилолом в виде моно-, комбинированной терапии.

Цель исследования: изучить антиишемическую, гемодинамическую эффективность, безопасность, влияние на процессы микроциркуляции, качество жизни, регресс ХСН ингибиции АПФ фозиноприлом (Ф), спираприлом (С) при монотерапии и в сочетании с блокадой рг, р2-, аг, адренорецепторов БАБ карведилолом (К) у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Задачи исследования:

1) Оценить особенности клинических проявлений коронарной недостаточности, постинфарктной дисфункции ЛЖ (фракция выброса менее 45%), ассоциированной с умеренно выраженной ХСН, развившейся на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза.

2) Изучить диагностическую и прогностическую значимость лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) при проспективном наблюдении больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН в ходе коррекции последних иАПФ и БАБ новых генераций.

3) Оценить влияние иАПФ фозиноприла (моноприл, фирма "BRISTOL

MYERS SQUIBB", США), спираприла (квадроприл, фирма "AWD",

ГЕРМАНИЯ) при моно- и комбинированной терапии с неселективным рг, р2-, аг адреноблокатором карведилолом (акридилол, фирма "АКРИХИН", РОССИЯ) или селективным рг адреноблокатором атенололом (фирма "NYCOMED", Дания) на клиническое течение ИБС, ХСН, качество жизни и физическую толерантность.

4) Оценить эффективность влияния на процессы микроциркуляции и состояние микроциркуляторного русла (МЦР) иАПФ нового поколения фозиноприла, спираприла в виде моно-, комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом или селективным БАБ атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

5) Изучить влияние курсовой 8-недельной терапии фозиноприлом, спираприлом и карведилолом при моно- и комбинированном использовании на эволюцию насосной функции ЛЖ, циркадный профиль центральной

- гемодинамики и вариабельность ритма сердца (ВРС).

6) Изучить особенности фармакокинетики и фармакодинамики иАПФ спираприла с учетом тяжести ХСН.

7) Разработать и внедрить в кардиологическую практику рекомендации по рациональному, безопасному и эффективному использованию иАПФ фозиноприла, спираприла при моно-, комбинированной терапии с неселективным pr, р2-, аг адреноблокатором карведилолом или селективным рг адреноблокатором атенололом в целях вторичной профилактики ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Научная новизна. Впервые было изучено влияние терапии иАПФ нового поколения фозиноприла и спираприла в виде 8-недельной комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом или селективным БАБ атенололом на эволюцию нарушений внутрисердечной, центральной гемодинамики, регресс ХСН, процессы микроциркуляции, физическую толерантность и качество жизни у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН.

Впервые представлены результаты исследований по влиянию этих препаратов на уровень, циркадный профиль АД и вариабельность ритма сердца у пациентов с умеренно выраженной ХСН, что косвенно позволяет оценить степень нейрогуморальной разгрузки миокарда и эффективность проводимой терапии.

Впервые проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования спираприла методом инверсионной вольтамперометрии у больных с ХСН, преимущественно III ФК по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA).

Впервые в ходе проспективного наблюдения представлены результаты сравнительной эффективности 8-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом, спираприлом с использованием БАБ карведилола или атенолола.

По результатам исследований предложены научно-обоснованные рациональные рекомендации по клиническому применению иАПФ новых генераций фозиноприла (моноприла) и спираприла (квадроприла) в комбинации с рг, (32-> а г адреноблокатором карведилолом (акридилолом) в целях вторичной профилактики ИБС, ассоциированной с умеренной ХСН.

Практическая значимость. Для кардиологической практики обоснована возможность использования в целях вторичной профилактики прогрессирования коронарной и миокардиальной- недостаточности иАПФ фозиноприла и спираприла виде комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН.

Обоснована возможность использования комбинированной терапии иАПФ (фозиноприлом или спираприлом) в сочетании БАБ карведилолом с гипотензивной целью у больных ИБС, ХСН, ассоциированной с артериальной гипертензией (АГ).

Предложено в целях контроля эффективности проводимой терапии и степени нейрогуморальной разгрузки миокарда проведение пациентам ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН исследование вариабельности ритма сердца методом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ (5 минут) с использованием портативных кардиорегистраторов.

Для оценки эффективности проводимой терапии в коррекции расстройств терминального кровообращения предложено использование нового метода неинвазивного контроля за состоянием тканевой микрогемодинамики - лазерной допплеровской флоуметрии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН.

С целью обеспечения^ эффективности и безопасности проводимой терапии^ иАПФ спираприлом в индивидуально подобранной дозе впервые предложена оригинальная методика определения его концентрации в крови у больных ХСН методом инверсионной вольтамперометрии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конгрессе с международным участием "Кардиостим 2004" (СПб, 5-7 февраля 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам" (Томск, 12-14 октября 2004); X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 27-28 ноября 2003); экспертном совете ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (19 апреля 2005 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ из них 2 статьи в региональной и центральной печати.

Внедрения. Основные положения работы внедрены в клинической практике ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, на кафедре госпитальной терапии СГМУ (г. Томск).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование гипотензивной 8-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом в дозе 15,6±1,7 мг/сут и рг, р2-, аг адреноблокатором карведилолом в дозе 18,8±4,2 мг/сут способствует нормализации уровня и циркадного профиля артериального давления (АД) у больных постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ХСН III ФК (по NYHA), ассоциированной с преимущественно мягкой АГ.

2. Высокая антиангинальная и гемодинамическая эффективность иАПФ фозиноприла, спираприла в виде комбинированной 8-недельной терапии с неселективным БАБ карведилолом, положительное влияние на процессы МЦ и состояние МЦР обусловливает целесообразность их использования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН. Допустимо использование монотерапии иАПФ фозиноприлом и спираприлом у больных ХСН после перенесенного ИМ при наличие абсолютных противопоказаний к назначению БАБ.

3. Способность неселективного Рг, Рг-, ар адреноблокатора карведилола эффективно корригировать исходно сниженные показатели вариабельности ритма сердца, снижать высокий риск внезапной сердечной смерти позволяет рекомендовать этот препарат для использования в целях вторичной профилактики прогрессирования ИБС и ХСН, а также предотвращения высокого риска внезапной сердечной смерти у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ. Исследование вариабельности ритма сердца целесообразно шире использовать в повседневной клинической практике с целью контроля эффективности проводимой терапии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН.

4. При изучении состояния терминального кровообращения, осуществлении контроля эффективности коррекции нарушений микроциркуляции в ходе проспективного наблюдения больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН II-III ФК по NYHA, рекомендуется более широкое использование простого в обращении, доступного, достаточно информативного, а также безопасного метода — лазерной допплеровской флоуметрии.

5. Проведение фармакокинетических исследований иАПФ спираприла новым методом - инверсионной вольтамперометрией у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ позволяет повысить эффективность и безопасность длительно проводимой терапии ХСН.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Нилогов, Владимир Леонидович

Выводы

1. Использование иАПФ фозиноприла и (Зг, р2-, «г адреноблокатора карведилола в средних дозах 10,54±1,43 и 17,78±2,24 мг/сут, соответственно, в виде комбинированной профилактической 8-недельной терапии обеспечивает антиишемический и гемодинамические эффекты, снижая частоту и тяжесть стенокардии на 32,7%, уменьшая суточную потребность в НТГ на 29,1%, повышая ФВ ЛЖ на 6,6%, физическую толерантность - на 87,6%, качество жизни - на'31,3%, исключало повторные госпитализации в связи с обострением ИБС, сопровождалось регрессом симптомов ХСН и снижением тяжести ФК ХСН в 37,5% случаев.

2. Монотерапия иАПФ фозиноприлом в средней дозе 15,6±1,7 мг/сут, а также в комбинации с рг, р2-, аг адреноблокатором карведилолом в дозе 18,8±4,2 мг/сут в процессе 8-недельной вторичной профилактики ИБС, ассоциированной с АГ 1-2 степени и ХСН 2-3 ФК (по NYHA), обеспечивала у 75% больных адекватный контроль АД как в ночные, так и в дневные часы, снизив среднесуточное САД и ДАД на 10,9% и 11,2%, соответственно; нарушения циркадного профиля устранялись в 25% случаев, в то время как использование для этих же целей селективного Pi - адреноблокатора атенолола в дозе 31,3±6,3 мг/сут, напротив, ухудшало циркадный профиль АД в 16,7% случаев.

3. Терапия иАПФ спираприлом в средней дозе 3,31±0,52 мг/сут в комбинации с Рг, Р2-, адреноблокатором карведилолом в средней дозе 16,31±1,9 мг/сут на протяжении 8 недель у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и ХСН П-Ш ФК (по NYHA) обеспечивала снижение тяжести ФК ХСН в 45% случаев, улучшение инотропной функции сердца с возрастанием ФВ ЛЖ на 12,1 %, повышение ТФН - на 77%, качества жизни - на 26,4%; при этом КДО ЛЖ снижался на 12,9%, отражая регресс постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

4. Назначение фозиноприла в дозе 10,54±1,43 мг/сут в виде монотерапии и в сочетании с Рг, р2-, ai- адреноблокатором карведилолом в дозе 17,78±2,24 мг/сут при 2-месячном проспективном наблюдении позволяло улучшить гемомикроциркуляцию: парциальные (КИь КИ2, КИ3) и КИс уменьшились на 26,0%, 15,4%, 19,8% и 18,0%; скоростные показатели базального и максимального постишемического кровотока (по данным лазерной допплеровской флоуметрии) возросли на 13,7% и 30%, соответственно.

5. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН II-III ФК и сниженной ФВ ЛЖ (в среднем < 36%), вторичная профилактика нарушений вариабельности ритма сердца Pi-, р2-, аг адреноблокатором карведилолом в дозе 6,25-25 мг/сут (в среднем - 18,1±2,1 мг/сут) в комбинации с фозиноприлом в дозе 5-20 мг/сут (в среднем -10,1±1,33 мг/сут) эффективно ингибировала избыточную активацию симпатического отдела ВНС, восстанавливала ваго-симпатический баланс, увеличивая продолжительность интервалов R-Rcp ЭКГ на 8,2%, показатель SDNN - на 23,2%, HF - на 317,5%, снижая соотношение LF/HF на 63,1% и предотвращая тем самым опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца.

6. Использование методики динамического вольтамперометрического контроля при реабилитации больных ИБС с манифестирующей ХСН, позволяет оценивать фармакокинетику и тонкие механизмы нейрогормонального действия иАПФ спираприла. Курсовая 4-недельная терапия спираприлом в дозе 3,35±0,67 мг/сут обеспечивает стойкое снижение исходно повышенного уровня АII на 57,4%.

Практические рекомендации

1. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной ХСН (II-III ФК по NYHA) и сниженной ФВ ЛЖ (в среднем < 36%), для эффективной и безопасной вторичной профилактики ишемического ремоделирования сердца и сердечной недостаточности в качестве препаратов выбора рационально использовать иАПФ фозиноприл в ч дозировке 10,54±1,43 мг/сут с рг, р2-, агадреноблокатором карведилолом в дозе 17,78±2,24 мг/сут.

2. При реабилитации больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и умеренно выраженной ХСН (II-III ФК по NYHA) в целях эффективной и безопасной коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности представляется перспективным использование комбинированной терапии иАПФ спираприлом и рг, р2-, аг адреноблокатором карведилолом в средней дозе 3,31±0,52 и 16,31 ±1,9 мг/сут.

3. В целях эффективной коррекции постинфарктной дисфункции ЛЖ, АГ и нарушений циркадного профиля АД у больных ИБС с манифестной ХСН (II-III ФК по NYHA) рациональным, научно обоснованным является использование иАПФ фозиноприла в комбинации с рг, р2-, аг адреноблокатором карведилолом в дозе 15,6±1,7 и 18,8±4,2 мг/сут.

4. Для предотвращения нарушений вариабельности ритма сердца, часто ассоциируемых с опасными для жизни тахиаритмиями у больных ИБС с ХСН II-III ФК рационально и безопасно профилактическое использование Рг, р2-, аг адреноблокатора карведилола в дозе 6,25-25 мг/сут на фоне терапии иАПФ фозиноприлом или спираприлом.

5. Учитывая наличие тесной положительной корреляционной взаимосвязи между показателями микроциркуляции (по данным лазерной допплеровской флоуметрии) и ФВ ЛЖ целесообразно более широкое применение этого метода для динамического наблюдения за эффективностью, проводимой терапии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и умеренной ХСН.

6. Для надежной количественной оценки фармакокинетики и тонких механизмов фармакологического действия новых иАПФ (в частности, спираприла), используемых в процессе реабилитации больных с ишемической кардиомиопатией, высоким риском прогрессирования ХСН и летальных исходов, целесообразно более широкое внедрение методики динамического вольтамперометрического контроля.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нилогов, Владимир Леонидович, 2005 год

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая фармакология 2000; том 8, 2: 94-98.

2. Алмазов В.А., Ситников М.Ю., Иванов С.Г. и др. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты. Сердечная недостаточность 2001; том 2, №2: 6870.

3. Аптекарь В.Д. Оценка эффективности восстановительного лечения больных, перенесших инфаркт миокарда и подвергшихся аортокоронарному шунтированию. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Томск. - 1995. - 26 с.

4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардилогии.- М.: МЕДпресс-информ, 2002.- 296 с.

5. Арутюнов Г., Розанов А.В. Ингибиторы АПФ в лечение ХСН. Как долго лечить? Сердце 2003; том 2, №4: 173-176.

6. Баевский P.M., Иванов Г.Г. К вопросу о формализации заключений по результатам анализа вариабельности сердечного ритма. Функциональная диагностика 2003; 2: 89-93.

7. Беленков Ю.М., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF. Сердечная недостаточность 2001; том 3, № 2.

8. Беленков Ю.Н. Лечение сердечной недостаточности: возможности и проблемы // Кардиология. 1994. - №6. - С. 96-98.

9. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности // Рус. мед. журн. 1999. - №2. - С. 51-55.

10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю, Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. -М.: Инсайт, 1997. 77 с.

11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. Издательство "Медиа Медика" 2000; 266 стр.

12. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум. Сердечная недостаточность 2002; том 3, №2: 7-11.

13. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. Сердечная недостаточность 2002, том 3, №2: 57-58.

14. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. Москва: 000 "МИА", 2002. 128 с.

15. Болл С.Дж. Международное руководство по сердечной недостаточности / Под ред. С.Дж. Болла, Р.В.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса. М., 1995. - 89 с.

16. Гайтон А. Физиология кровообращения. Минутный объём сердца и его регуляция / Пер. с англ. М: Медицина, 1969. - 472 с.

17. Гасилин B.C., Карнута Г.Г., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н. Подходы к применению (3-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 1998. - №11. С. 75-80.

18. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Гвинджилия Т.В. Коррекция постинфарктного ремоделирования сердца ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента // Кардиология. 1993. - № 12. - С. 37-47.

19. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Руководство по гастроэнтерологии. М.: "МИА". 1997.-480 с.

20. Захарова Э.А. Инверсионная вольтамперометрия. Конспект лекций / Э.А. Захарова, Н.П. Пикула, Н.М. Мордвинова Томск: Изд. ТПУ, 1999. - 56 с.

21. Кабалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. Москва: Р/А "4ТЕ-Арт", 2004.- 244 стр.

22. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Камаев Д.Ю. и др. Влияние атенолола и триметазидина на дисперсию ритма сердца у больных с умеренно выраженной постинфарктной дисфункцией левого желудочка. Терапевтический архив, 2002; 8: 42-44.

23. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз (патогенез, клиника функциональная диагностика, лечение). Томск, 1998. - 656 с.

24. Карпов Р.С., Марков В.А., Чернявский A.M. и др. Эмоксипин при ферментной и хирургической реваскуляризации миокарда у больных ИБС // Тезисы докл. IV российского национального конгресса " Человек и лекарство". М., 1997.- с 32.

25. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы. Сердечная недостаточность 2002; тоЗ, №1: 22-24.

26. КВАДРИГА — КВАДРоприл И Гипертония Артериальная). Сердце. Репринт 2003 г.

27. Карпов Ю.А., Кобалава Ж.Д., Мареев В.Ю., Сидоренко Б.А. (председатель) и Шестаков М.В. Место современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Заседание круглого стола. Кардиология 2000; 10: 92-104.

28. Козлов В.И. Современные тенденции развития лазерной доплеровской флоуметрии в оценке микроциркуляции крови // Материалы I Всероссийского симпозиума «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике». М. - 1996. - С. 3-12.

29. Козлов В.И., Мельман Е.П., Нейко Е.М., Шутка Б.В. Гистофизиология капилляров. СПб.: Наука, 1994.- 230 с.

30. Комаров Ф.И., Ольбинская Л.И. Начальная стадия сердечной недостаточности. М.: Медицина, 1978. - 288 с.

31. Куимов А.Д. Сердечная недостаточность. Новосибирск: Б. и., 2002.- 48 с.

32. Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микроциркуляторное русло. М.: Медицина, 1975.-216 с.

33. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Руководство для врачей-СПб.: ИКФ "Фолиант", 1999.-c.640.

34. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические миокардиопатии. Санкт-Петербург: Фолиант, 1997. - 320 с.

35. Либис Р.А., Коц Я.И. Показатели качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 1995. - №11. - С. 13-17.

36. Липовецкий Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика. Санкт-Петербург: Специальная литература, 1997. - 191 с.

37. Лишманов Ю.Б., Усов В.Ю., Соболевский Е.В. и соавт. Оценка тяжести хронической недостаточности кровообращения по результатам радионуклидной диагностики // Тер. Архив. 1991. - №4. - С. 97-100.

38. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии. Томск.: Изд-во Том. ун-та, 1997. - 276 с.

39. Лишманов Ю.Б., Эвентов А.З., Куликов Л.М., Усов В.Ю. Радионуклидная диагностика в кардиологии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1991.-232 с.

40. Малая Л.Т., Гороб Ю.К., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения. Киев: Здоров'я, 1994. - 624 с.

41. Малая Л.Т., Микляев И.Ю., Кравчун П.Г. Микроциркуляция в кардиологии. Харьков: Вища школа, 1977. - 231 с.

42. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время |3-адреноблокаторов // Кардиология. 1998. - №12. -С. 4-11.

43. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности. Достижения и перспективы // Кардиология. 1991. - № 12. - С. 3-12.

44. Мареев В.Ю. Новые возможности в лечении сердечной недостаточности. Полная блокада нейрогуморальных систем. Кардиология 1999; 12: 4-9.

45. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году. Сердечная недостаточность 2004; том 1, №1: 2531.

46. Мареев В.Ю. Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1999 году. Сердечная недостаточность 2000; том 1, №1: 8-17.

47. Марков В.А. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе: дис. докт. мед. наук. Томск, 1990. - 281 с.

48. Мач Э.С. Лазер-допплер флоуметрия в оценке микроциркуляции в условиях клиники // Материалы I Всероссийского симпозиума «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике». М. - 1996. -С. 56-64.

49. Меерсон Ф.З. Адаптация сердца к большой нагрузке и сердечная недостаточность. М., «Наука». - 1975. - 263 с.

50. Метелица В.И. Новое в лечении хронической ишемической болезни сердца. М.: Инсайт. - 1999. - 209 с.

51. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. Москва: "ГЭОТАР-МЕД", 2002.- 192 с.

52. Моисеев B.C. Сердечная недостаточность и достижения генетики // Сердечная недостаточность. Том 1. - №4. - 2000. - С. 121-130.

53. Моисеев С.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и ремоделирование левого желудочка//Клин. фарм. и терапия, 1994. №3. - С. 9-10.

54. Мухарлямов Н.М. Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации. М.: Медицина, 1978. - 248 с.

55. Мухарлямов Н.М. Хроническая недостаточность кровообращения / Руководство по кардиологии под ред. Чазова Е.И. // М.: Медицина. 1982. - т. З.-С. 543-573.

56. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (утверждены съездом кардологов РФ в октябре 2003 г). Сердечная недостаточность 2003; том 4, №6: 276-297.

57. Никитин Ю.П. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца: диагностика и реабилитация больных: сборник статей. Новосибирск 1979.-199 с, том 102.

58. Никитин Ю.П. Ингибиторы АПФ и статины: клиническая эффективность и вазопротективные эффекты. Новосибирск: Б. и., 2002.- 64 с.

59. Николаева Т.Н., Кораблев А.В. Гемомикроциркуляция: патология при врожденных пороках сердца. М.: Изд-во РГМУ, 1996. - 180 с.

60. Новикова Н.А. Распространенность и прогностическое значение сердечной недостаточности у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда. Результаты 5-летнего наблюдения. Сердечная недостаточность 2002; том 3, №2: 71-73.

61. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы //Кардиология. 1994. - №4. - С. 80-83.

62. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донатры оксида азота в кардиологии. М: 1998; 172 с.

63. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. М.: Медицина, 1986. - 270 с.

64. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента энап (эналаприл) в лечении больных с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью // Кардиология. -1994.- №8. -С. 44-48.

65. Орлов Я.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Регулирующее влияние терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента на процессы ремоделирования левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 1996. - №10. - С. 57-62.

66. Павлов Н.Б., Глейзер М.Г., Бойко Н.В. и др. Влияние длительной терапии карведилолом на вариабельность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, осложнившийся систолической дисфункцией. Сердечная недостаточность 2002; 5: 229-233.

67. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология.- 1986.-том 49, №5: 118-127.

68. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. М.: ООО «РЛС - 2002», 2002. - Вып. 9. - С. 779 - 780.

69. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН. Сердечная недостаточность 2001; том 2, №6: 251-276.

70. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. М.: Издательство "Стар Ко"; 1998.

71. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев B.C. Клинические аспекты микрогемоциркуляции. М.: Медицина, 1985. - 207 с.

72. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Р-адреноблокаторы. М., 1996. 95 с.

73. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. М.: Информатик, 1999. 80 с.

74. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика: Руководство.- Москва: Медицина, 1980.- 423 с.

75. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца. / Под ред. Н. Сперелакиса. М.:Медицина, 1990. - т.2.- 624 с.

76. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России; Справочник. — М.: OVPEE АстраФарм Сервис, 2000. - 1408 с.

77. Струков А.И., Струкова С.М. Нарушения микроциркуляции // Общая патология человека. -М.: Медицина, 1982.-е. 237-246.

78. Сумароков А.В., Моисеев B.C. Клиническая кардиология. М.: Медицина. - 1986. - 232 с.

79. Сычёва И.М., Виноградов А.В. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Медицина, 1977. 208 с.

80. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Ишемия и инфаркт миокарда: Ранняя диагностика, патогенез, клиника, рациональное восстановительное лечение // Основы реабилитации больных инфарктом миокарда. Томск: изд-во Том. университета, 1994. - 407 с.

81. Терентьева С.В., Матолыгина Е.М., Аптекарь В.Д. и др. Разработка вольтамперометрическоой методики определения инсулина в крови. Химико- фармацевтический журнал 2004; том 38, №7: 54-56.

82. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения // Кардиология. 1997. - №5.- С. 63-67.

83. Флоря В.Г., Беленков Ю.Н. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 1996. - №12. - С. 72-78.

84. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакология: Руководство -Москва: Медицина, 1985.- 464 с.

85. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов.- М.: Медицина.-1992.-350 с.

86. Чазов Е.И. Место и роль высоких технологий в кардиологической практике. Тер. архив 1999; 6: 10-16.

87. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М.: Медицина, 1984.-430 с.

88. Шулутко Б.И., Перов Ю.Л. Артериальная гипертензия. Санкт-Петербург, 1993. - 302 с.

89. Шульман В.А., Егоров Д.Ф., Матюшин Г.В., Выговский А.Б. Синдром слабости синусового узла. Санкт-Петербург, Красноярск. - 1995. - 445 с.

90. Шхвацабая И.К., Аронов Д.М., Зайцев В.П. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца. М.: Медицина, 1978. - 320 с.

91. Abbate A., Biondi-Zoccai G.G.L., Baldi A. Pathophysiologic role of myocardial apoptosis in post-infarction left ventricular remodeling. J Cell Physiol 2002; 193: 145-153.

92. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The SMILE study: the rationale, design, organization and definition of the objectives. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation. Ann Ital Med Int 1993; 8: 230-4.

93. American National Standard for Electronic or Automated Sphygmomanometers: ANSI/AAMI SP10-1987. Arlington, VA: Association for the Advancement of Medical Instrumentation. 1993; P. 40.

94. Arend U., Albrecht S., Meisel E., Schmidt J. Influence of ACE inhibitor spirapril on left ventricular hypertrophy// Fortschr Med Orig. 2002. - V. 120, N40. - P. 147-50.

95. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilator-P-blocker, in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease // Circulation. 1995. - Vol.92. - P. 212-218.

96. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease // Lancet. 1997. - Vol.349. - P. 375380.

97. Basu S., Serror R., Raval U., van der Does R., Brunkner Т., Lahiri A. Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction: a placebo-controlled, randomized trial // Circulation. 1997. - Vol.96. -P. 183-191.

98. Bigger I.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death.

99. Ami. Cardiol 1984; 54:14: 3D-8D.

100. Binkley PF., Haas GI., Starling RC et al. Sustained augmentation converting enzyme inhibitor in patients with congestive heart failure. I. Am Coil Cardiol 1993;21:655-61.

101. Bocker D., Block M., Isbruch F. et al. Do patients with an implantabledefibrillator live longer? // Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol.21. - P. 1638-1644.

102. Bormer R.F., Cem T.R., Bowen PD, Boweman R.L., Laser-Doppler continuous real-time monitor of pulsation and mean blood flow in tissue microcrculation. In Scattering Techniques, Applied to Supra-Molecular andr

103. Nonequilibrium Systems // Chen C.H. Chii B. Nossal R. Eds. New York: Plenum. 1981.-P. 685-702.

104. Braunwald E. ACE Inhibitors a cornerstone of the treatment of heart failure. N Engl J Med - 1991 - v. 325 - p. 351-353.

105. Braunwald E. Pathophysiology of heart failure. In: heart disease. Braunwald E. editors. Heart diseases: a textbook of cardiovascular medicine. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1992. - P. 393-418.

106. Bristow M.R. P-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure // Circulation. 2000. - Vol.101. - P. 558-569.

107. Bristow M.R. Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure. J.Am.Coll.Cardiol.- 1993. Vol.22. - P.61-71.3.

108. Bristow M.R. Mechanism of action of beta-blocking agents .in heart failure // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol.80. - P. 26L-40L.

109. Carter-Grinstead W., Yong J.B. The myocardial renin-angiotensin system: existence, importance, and clinical implications // Am. Heart J. 1992. - Vol.123. -P. 1039-1045.

110. Casolo G., Balli E., Toddei T. Decreased spontaneous heart rate variability an congestive heart failure. Am I. Cardiol 1989; 64: 1162-7.

111. Catapano A.L. Calcium antagonists and atherosclerosis. Experimental evidence // Eur. Heart J. 1997. - Vol.18 (Suppl. A). - P. 80A-86A.

112. Chadda K, Goldstein S, Byington R, Curb JD. Effect of propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure. Circulation. 1986;73(3):503-510.

113. Channer K.S., McLean K.A., Lawson-Mathew P., Richardson M. Combination diuretic treatment in severe chronic heart failure. A randomised controlled trial // Br. Heart J. 1994. - Vol.71. - P. 146-150.

114. Chatterjee K. Potential use of the third-generation b-blockers in heart failure. J.Cardiovasc.Pharmacol. 1989. - Vol.14. - S.22-27.

115. Christensen H.R., Betz C., Grass P. et al. The pharmacokinetics of a new ACE-inhibitor spirapril and its main metabolite spiraprilate absor // Europ. J. Clin. Pharmacology. 1989. - Vol. 36 (Suppl. A). - P. 301.

116. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II): a randomised trial.Lancet. 1999 Jan 2;353(9146): 913.

117. Cleland J.G.F., Erdmann E., Ferrari R., et al. Guidelines for the diagnosis and assessment of heart failure // Eur. Heart J. 1995. - Vol.16. - P. 741-751.

118. Coats A.J.S., Adamopoulos S.} Meyer Т.Е., Conway J., Sleght P. Effects of physical training in chronic heart failure // Lancet. 1990. - Vol.335. - P. 63-66.

119. Coats A.J.S., Adamopoulos S., Radeaelli A. et al. Control trial of physical training in chronic heart failure. Exercise performance, hemodynamics, ventilation and autonomic function// Circulation. 1992. - Vol.85. - P. 2119-2131.

120. Cohn J.N. Mechanisms in heart failure and the role of angiotensin-converting enzyme inhibition // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol.66. - P. 2D-6D.

121. Cohn J.N., Levine N.B., Olivari M.N. et al. Plasma norepiniphrine as a guide to prognosis in patints with chronic congestive heart failure. N.Engl.J.Med.-1984.-Vol.311 .-P.819-823.

122. Colucci W.S. Apoptosis in the heart. N Engl J Med 1996; 16: 1224-1226.

123. Cook SA, Poole-Wilson PA. Cardiac myocyte apoptosis. Eur Heart J 1999; 20: 1619-1629.

124. Copie X., Hnatkova K., Staunton A et al. Predictive Power of Increased Heart Rate Versus Depressed Left Ventricular Ejection Fraction and Heart Rate Variability for Risk Stratification After Myocardial Infarction. I Am Coll Cardiol 1996; 27:270-6.

125. Cowie M.R. The epidemiology of heart failure an epidemic in progress. Controversies in the management of heart failure. Ed. By A. Coats // UK: Guildford, 1997.-P. 11-24.

126. Denniss A.R., Colucci W.S., Allen D.D. et al. Distribution and function of human ventricular beta-adrenergic receptors in congestive heart failure. J.Am.Coll.Cardiol. 1989. - Vol.21. - P. 651-660.

127. Diep Q.N.', Mabrouk M.E., Yue P., Schiffrin E.L. Effect of ATI receptor blockade on car-diac apoptosis in angiotensin II-induced hypertension. AJP Heart and Circulatory Physiology 2002; 5: H1635-H1641.

128. Doughty R., Yes Т., Sharpe N. et al. // Med. J. 1995. Vol. 108. №2. P. 473475.

129. Dzau V.J. Tissue rennin-angiotensin system in miokardial hypertrophy and failure. Arch Intern Med 1993; 153: 937-942.

130. Edmonds C.J., Jasani B. Total-body potassium in patients during prolonged diuretic therapy // Lancet. 1972. - Vol.766. - P. 8-12.

131. Effects of enalapril on mortality in severe heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987 - v. 316 - p. 1429-1435.

132. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991 - v. 325 - p. 293-302.

133. Effects of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study (V-HeFT) Cohn J., Archibald D., Ziesche S., et al. N Engl J Med - 1986 - v. 314 - p. 1547-1552.

134. Eichhorn E.J., Bristow M.R. Medical therapy can improve the biologic properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure // Circulation. 1996. - Vol.94. - P. 2285-2296.

135. Elliott H.L. The ACE inhibitor spirapril in chronic renal failure, hypertension and diabetic nephropathy// Ter Arkh. -2000.- V.72, N 10. P.78-82.

136. European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens 2003; 21:1011-1053.

137. Francis G.S., Cohn J.N., Johnson G. et al. for the V-HeFT II. Plasma norepinephrine, plasma renin activity and congestive heart failure. Relation to survival and the effects of therapy in V-HeFT II. Circulatin.-1993.-Vol.87.-P.40-48.

138. Frohlich E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Present and future // J. Hypertens. 1989. - Vol.13. (Suppl. 1) - P. 25-130.

139. Galinier M., Pathak A., Fourcade I. et al. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure. Eur. Heart I. 2000; 21: 475-482.

140. Garg R. Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. J Am Med Assoc 1995 - v. 273 - p. 1450-51.

141. Goldsmith S.R., Francis G.S., Cohn J.N. Norepinephrine infusions in congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1985. - Vol.56. - P. 802-804.

142. Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'Infarcto myocardico: GISSI-3. Lancet 1994; 343: 1115-22.

143. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Remme WJ, Swedberg K; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2001 Sep;22(17):1527-60.

144. Guidelines on management of stable angina pectoris // Eur. Heart J. 1997. -Vol.18.-P. 394-413.

145. Guidelines. The treatment of heart failure // Eur. Heart J. 1997. - Vol.18. -P. 736-753.

146. Guitard C., Alvisi V., Maibach E. et al. Placebo-controlled comparison of spirapril at 6, 12 and 24 mg/day in mild to severe essential hypertension // Blood Press. 1994. - Vol. 3 (Suppl. 2). - P. 81-87.

147. Hambrecht R., Niebauer J., Fiehn E. et al. Physical training in patients with stable chronic heart failure: Effects on cardiorespiratory fitness and ultrastructural abnormalities of leg muscles // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol.25. - P. 1239-49.

148. Hampton J.R. Beta-blockers in heart failure the evidence from clinical trials // Eur. Heart J. - 1996. - Vol.17 (Suppl. B). - P. 17-20.

149. Hershberger R.E., Bristow M.R. Receptor alternations in the failing human heart. Heart Failure. 1988. - Vol.13. - P.230-238.

150. Heusch G, Schulz R, Rahimtoola SH. Myocardial Hibernation a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 Nov 24.

151. Heusch G., Schulz R. Hibernating myocardium: a review // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. - Vol. 28 (Suppl. 12) - P. 2359-2372.

152. Hoit B.D., Walsh R.A., Shao Y., Gabel M., Millard R. Comparative assessment of regional left atrial perfusion by laser Doppler and radionuclide microsphere techniques // Cardiovascular Research. 1993. - Vol.27. - №3. - P. 508-514.

153. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: ISIS-4. Lancet 1995; 346: 669-85.

154. Jardine A.G., Elliott H.L. ACE inhibition in chronic renal failure and in the treatment of diabetic nephropathy: focus on spirapril// Cardiovasc Pharmacol. -1999. Aug 34, Suppl 1. - S.31-34.

155. Jong Ph, Yusuf S, Rousseau M et al Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patient with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003; 361: 1843-8.

156. Kajstura J., Cheng W., Reiss K., et al. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are in-dependent contributing variables of infarct size in rats. Lab Invest 1996; 74: 86-107.

157. Kannel W.B., Sorlie P., McNamara P.M. Prognosis after initial myocardial infarction: the Framingham Study // Am. J. Cordial. 1979. Vol. 44. P. 531-559.

158. Katz A. Cardiomyopathy of overload. A major determinant of prognosis in congestive heart failure // New Engl. J. Med. 1990. - Vol.11. - P. 100-110.

159. Kaye D.M., Lefkovits J., Jennings G.L., Bergin P., Broughton A., Esler D. Adverse consequences of high sympathetic nervous activity in the failing human heart // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol.26. - P. 1257-1263.

160. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. B. J Cancer 1972; 26: 239-257.

161. Kleiger R.S., Miller I.P., Bigger I.T., Moss A.I. and the Multicenter Postinfarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am I. Cardiaol 1987; 59: 256-262.

162. Krahenbuhl S., Grass P., Surve Ar. Pharmacokinetics and hemodynamic effect of a single oral dose of the novel ACE inhibitor spirapril in patients with chronic liver disease // Europ. J. Clin. Parmacology. 1993. - Vol. 45. - P. 247253.

163. Kvernmo H.D., Stefanovska A., Bracic M., Kirkeboen K.A., Kvernebo K. Spectral analysis of the laser Doppler perfusion signal in human skin before and after exercise // Microvasc. Res. 1998 Nov. Vol.56 (Suppl. 3). - P. 173-182.

164. Lee AF, MacFadyen RJ, Struthers AD. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail. 1999 Dec;l(4):401-6.

165. Lockshin R.A., Beaulaton J. Programmed cell death. Life Sci 1974; 15: 1549-1565.

166. Lockshin RA, Beaulaton J. Programmed cell death. Cytochemical appearance of lysosomes when death of the intersegmental muscles is prevented. J Ultrastruct Res. 1974 Jan;46(l):63-78.

167. Maggi C.A. Therapeutic opportunities from the pharmacological manipulation of the Fas system. Pharmacol Res 1998; 38: 1-32.

168. Mann D.L., Kent R.L., Parsons В., Cooper G. IV. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte // Circulation. 1992. Vol.85. P. 790804.

169. McMurray J, Abdullah I, Dargie HJ et al. Increased concentrations of tumour necrosis factor in cachectic patients with severe chronic heart failure. Br Heart J 1991;66:356-8

170. Meredith P.A., Grass P., Guitard C., Elliott H. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment // Blood Press. 1993. - Suppl. 2. - P. 14-19.

171. MERIT HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)Lancet. 1999 Jun 12;353 (9169):2001-7.

172. Mimran A., Ruilope L. et al. Comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with the full dose range of enalapril for the treatment of hypertension // J. Hypertens. 1997. - Vol.15 (Suppl. 4). - P. 117 (Abstract).

173. Mitrovic V., Thormann J., Kornecki T. et al. The vasopressor system in patients with heart failure due to idiopathic dilated cardiomyopathy. Cardiovasc. Drugs Ther. 1989. -Vol.13. - P.771-778

174. Murdoch D.R., McMurray J.J.V. Cardiac cachexia lean and mean. Eur Heart J 1999; 20: 1609-11

175. Narula J., Haider N.3 Virmani R., et al. Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N Engl J Med 1996; 16: 1182-1190.

176. Narula J., Hajjar R.J., Dec G.W. Apoptosis in the failing heart. Cardiology Clinics 1998; 16:691-710.

177. OBrien E., Coats A., Owens P., et al. Use and interpretation of ambulatory blood pressure monitoring: recommendations of the British Hypertension Society. BMJ2000; 320: 1128-1134.

178. Packer M. Beta-blockade in the management of chronic heart failure. Another step in the conceptual evolution of a neurohormonal model of the disease // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17 (Suppl. B). - P. 21-23.

179. Packer M., Gheorghiade M., Young J.B. et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors //N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.329. - P. 1-7.

180. Pagani M., Lambard F., Guzzetti S et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variability's as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog. Circ Res 1986; 59: 178-93.

181. Paris W, Woodbury A, Thompson S, Hutkin-Slade L, Levick M, Nothegger S, Arbuckle P, Cooper DK. Review of literature on heart transplant recipients' return to work: predictors and outcomes. Soc Work Health Care. 1997;26(2):87-9.

182. Paris W., Woodbury A., Thompson S. et al. Returning to work after heart transplantation // J. Heart Lung Transplant. 1993. - Vol.12. - P. 46-54.

183. Patterson J.H., Adams K.F.J. Pathophysiology of heart failure // Pharmacotherapy. 1993. - Vol.13. - P. 73S-81S.

184. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodelling after myocardial infarction: experimental observation and clinical implications // Circulation. -1990.-Vol.81.-P. 1161-1172.

185. Pfeffer MA. The Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) study: rationale and perspective. Herz 1993; 18 (Suppl. 1): 430-5.

186. Prabhu S.D., Chandrasekar B. ?-Adrenergic blockade in developing heart failure reduces myocardial BCL-xS gene expression and apoptosis. Circulation 2000 (Abstract); 102: 2-214.

187. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium // Am. Heart J. 1989. -Vol.117.-P. 211-221.

188. Ratzenhofer-Komenda В., Kovac H., Smolle-Juttner P.M., Friehs G.B., Schwarz G. Quantification of the dermal vascular response to hyperbaric oxygen with laser-Doppler flowmetry // Undersea Hiperb. Med. 1998. Winter. Vol.5 (Suppl. 4). - P. 223-227.

189. Sam F., Sawyer D.B., Chang D.L.F. et al. Progressive left ventricular remodeling and apoptosis late after myocardial infarction in mouse heart. Am J Physiol 2000; 279: H422-428.

190. Saul IP., Aral Y., Berger PD., et al. Assessment of autonomic regulation in chronic congestive heart failure by the heart rate spectral analisis. Am I. Cardiol 1988; 61: 1292-9.

191. Schaper W., Schaper J. Collateral Circulation. Heart, Brain, Kidney, Limbs. Boston-Dordrecht-London, 1993.-406 p.

192. Schmidt J., Kraul H. (Шмидт И., Крауль X.). Применение спираприла у больных с артериальной гипертонией клинический опыт в Германии // Тер. архив. - 2000. - № 10. - С. 14-18.

193. Schocken D.D., Arrieta M.I., Leaverton Р.Е. et al. Prevalence and mortality rate of congestive heart failure in the United States // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. -Vol.20.-P. 301-306.

194. Segura J., Christiansen H., Campo C., Ruilope L.M. How to titrate ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers in renal patients: according to blood pressure or proteinuria? // Curr Hyper Rep. 2003. - N 5. - P. 426-429.

195. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. et al. Evidence of cardiocyte apoptosis in myo-cardium of dogs with chronic heart failure. Am J Pathol 1996; 148: 141-149.

196. Sharpe N. Angiotensin-converting inhibitors in heart failure: a role after myocardial infarction // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol.18 (Suppl. 2). - P. S99-S104.

197. Smith T.W., Braunwald E., Kelly R.A. The management of heart failure. In: heart disease. Braunwald E. editors. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1994.-P. 464-519.

198. Staessen J. Ambulatory blood pressure in normotensive subjects: results from international database / J. Staessen, E. O'Brein // J. Hypertens.-1994.-Vol. 12.-№7.-P. 1-2.

199. Stein G., Sierakowski, Grass P. et al. Pharmacokinetics of spirapril and spiraprilat in patients with chronic heart failure // Blood Press. 1994. - Vol. 3 (Suppl. 2).-P. 47-53.

200. Stein P.K., Kleiger R.S. Insights from the study of heart rate variability. Annu Rev Med.-1999. 50: 249-61.

201. Stephen S.A. Unwanted effects of propranolol // J. Am. Coll. Cardiol. -1966.- 18.-P. 463-472.

202. Stevenson W.G., Stevenson L.W., Middlekauf H.R. et al. Improving survival for patients with advanced heart failure: a study of 737 consecutive patients // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol.26. - P. 1417-1423.

203. Struthers AD. Aldosterone blockade in heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004 Sep;5 Suppl l:S23-7.

204. Sutton G.C.S. Epidemiologic aspects of heart failure // Am. Heart. J. 1990. -Vol.120.-P. 1538-1540.

205. Swedberg K., Hjalmarson A., Waagstein F., Wallentin L. Adverse effects of beta-blockade withdrawal in patients with congestive cardiomyopathy // Br. Heart J. 1980. - Vol.44. - P. 134-142.

206. Task force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and electrophysiology. Heart rate variability. Standarts of measurements, Physiological interpretation and clinical Use. Circulation 1996; 93: 1043-1065.

207. Taylor S.H. Congestive heart failure. Towards a comprehensive treatment // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17. (Suppl. B). - P. 43-56.

208. The Acute Infarction Ramipril Efflicacy (AIRE) Study Investigators: effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure.//Lancet 1993; 342: 821.

209. The British Hypertension Society. Blood pressure measurement CD ROM. London: BMJ Books, 1998.

210. Thomas J.A., Mark B.H. Plasma norepinephrine in congestive heart failure. Am J.Cardiol. 1978. - Vol.41. - P.233-243

211. Timmer Т., de Vires E.G.E., de Jong S. Fas receptor-mediated apoptosis: a clinical appli-cation. J Pathol 2002; 196: 125-134.

212. Townend IN., West IN., Davies MK., Littles WA. Effect of quinapril an blood pressure and heart rate in congestive heart failure. Am I. Cardiol 1992; 69: 1587-90.

213. Ungerer M., Parruti G., Bohm M., Puzicha M., DeBlasi A., Erdmann E., Lohse M.J. Expression of P-arrestins and p- adrenergic receptor kinases in the failing human heart // Circ. Res. 1994. - Vol.74. - P. 206-213.

214. Van Vliet A.A., Donker A.J.M., Nauta J.J.P. et al. Spironolactone in congestive heart failure refractory to high-dose loop diuretic and low-doseangiotensin converting enzyme inhibitor I I J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol.71. -P. 21A-28A.

215. Willenheimer R., Dahloft В., Rydberg E., L. Erhardt. ATI-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions // Eur. Heart J. 1999. - Vol.20. - P. 997-1008.

216. Witte K, Thackray S, Banerjee T, Clark AL, Cleland JG. Update of ELITE-II, BEST, CHAMP, and IMPRESS clinical trials in heart failure. Eur J Heart Fail. 2000 Mar;2(l): 107-12.

217. Yamaoka K., Nakagawa Т., Uno T. Statistical moments in pharmacokinetics. J. Pharmacokinet. Biopharm. 1978.- Vol. 6, №6.- P. 547-558.1Р®еШ®ШАЖ ФВД13РАЩШШ5 &ж ж ж ж ж ж ж ж ж жж ж жж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж жож ж ж ж ж ж жж ж1. НА ИЗОБРЕТЕНИЕ2234093

218. ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИЧЕСКИИ СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИНСУЛИНА

219. Патентообладатель(ли): Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН (RU)1. Двтор(ы): cMi iia обороте1. Заявка №2002117812

220. Приоритет изобретения 02 июля 2002 г. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 августа 2004 г.

221. Срок действия патента истекает 02 июля 2022 г.