Оптимизация подготовки к беременности и родам пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Шаховская, Екатерина Николаевна

• Шаховская, Екатерина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шаховская, Екатерина Николаевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Патогенез тромбофилии при антифосфолипидном синдроме.

1.2. Акушерские аспекты патогенеза АФС.

1.3. Эндокринные и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности.

1.4. Принципы терапии АФС.

1.5. Препараты прогестерона: значение в терапии привычного невынашивания беременности.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

Глава III. Клинико-гемостазиологические особенности у женщин с синдромом потери плода в анамнезе и антифосфолипидным синдромом.

Глава IV. Оптимизация подготовки к беременности и родам пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

4.1. Применение низкомолекулярного гепарина.

4.2. Применение натурального микронизированного прогестерона.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация подготовки к беременности и родам пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител»

Актуальность темы

Привычное невынашивание беременности до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных проблем акушерства и гинекологии. Несмотря на успехи медицинских технологий в этой отрасли, частота этого осложнения составляет от 10 до 25% в структуре общей акушерской патологии и остается неизменной в течение последних лет. Актуальность проблемы невынашивания беременности определяется ее социальным значением, влиянием на уровень рождаемости, перинатальной и ранней детской смертности, полноценности потомства [22,27].

Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многочисленных факторов, действующих одновременно или последовательно. Во время имплантации погибает значительная часть эмбрионов и в итоге менее половины клинически подтвержденных беременностей донашиваются до срока без каких-либо акушерских осложнений. Ранее одной из главных патогенетических предпосылок привычного невынашивания беременности служило нарушение гормональной функции системы гипоталамус - гипофиз - яичники. Желтое тело - основной источник выработки стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона) до 12 - 13 недель гестации, хотя уже с 7 - 8 недель начинается секреция стероидных гормонов формирующейся плацентой. Недостаточность лютеиновой фазы и функции желтого тела приводит к низкой секреции прогестерона, в результате чего нарушается кровоснабжение плодного яйца и рост синцития, повышается цитотоксическая активность натуральных киллеров и нарушаются процессы имплантации [22,145,147].

Успехи последней декады XX века в области молекулярной медицины и биологии позволили с принципиально новых позиций оценить патогенез привычного невынашивания беременности и других форм репродуктивных потерь. По последним данным приблизительно 65 - 70% случаев привычного невынашивания беременности связано с нарушениями иммунных механизмов, обеспечивающих нормальное оплодотворение яйцеклетки, имплантацию и плацентацию, инвазию трофобласта и дальнейшее прогрессирование беременности. Антифосфолипидный синдром (АФС), как иммунная тромбофилия, является причиной привычного невынашивания беременности в 40 - 60% случаев. За последние тридцать лет антифосфолипидый синдром вышел на первое место среди причин повторной потери беременности и акушерских осложнений, таких как задержка внутриутробного развития плода, плацентарная недостаточность, преэклампсия, преждевременные роды. Без лечения риск потерять последующую беременность у женщин с АФС достигает 80 - 90%. Являясь, безусловно, независимой причиной потерь плода в клинической практике АФС часто встречается в сочетании с другими нарушениями, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход беременности [4,9,43,75,87].

Процесс дифференцировки трофобласта и инвазии его в экстрацеллюлярный матрикс сопровождается длительным экспонированием на наружную мембрану клеток отрицательно заряженных фосфолипидов, в частности фосфатидилсерина. Антитела к фосфолипидам, многосторонне влияя на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии, усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что может привести к дефектам имплантации, нарушению формирования плаценты [4,5,8].

Однако, патогенетические механизмы повреждающего действия антифосфолипидных антител, ведущие к акушерским осложнениям in vivo, еще недостаточно изучены, а лечение беременных женщин с АФС, до настоящего времени имеющее своей целью профилактику тромбозов, только отчасти позволяет предотвратить повторные репродуктивные потери.

Последние экспериментальные наблюдения позволяют предположить, что нарушение регуляции комплемента, древнего компонента естественной иммунной системы, может вызывать и поддерживать осложнения беременности. Гистопатологические исследования плацент женщин с АФС свидетельствуют о том, что повреждающие эффекты антифосфолипидных антител (АФА) могут быть обусловлены провоспалительными изменениями [43,73,103,127,135].

Клинические исследования российских и зарубежных авторов позволили патогенетически обосновановать раннее применение эндотелиопротективных препаратов, потенцирующих антиагрегантные и антикоагулянтные резервы организма у пациенток с АФС во время беременности. По данным ряда авторов, ранняя патогенетическая противотромботическая терапия низкомолекулярными гепаринами позволяет осуществить профилактику потерь плода и тромботических осложнений, обеспечить более адекватное развитие плаценты, что в свою очередь снижает частоту таких осложнений, как преждевременные роды, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода и гестозы второй половины беременности [7,8,9,108].

С другой стороны в настоящее время широко изучается применение натурального микронизированного прогестерона (утрожестана) для лечения угрозы прерывания беременности и профилактики привычного выкидыша, а также в циклах вспомогательных репродуктивных технологий. Так, по данным разных исследователей у всех пациенток с признаками угрозы прерывания беременности в I триместре после терапии утрожестаном в дозе 200 - 400 мг/сутки перорально или интравагинально отмечено пролонгирование беременности. Побочных эффектов на фоне применения препарата не наблюдалось, отмечалась его высокая индивидуальная переносимость [16,22,25,29,31,67,71,74,140].

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине и значимости нетромботичеких повреждающих эффектов АФА в развитии патологии беременности для оптимизации подготовки к беременности и родам женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС, нами были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель исследования

Научное обоснование необходимости оптимизации существующих ныне методов подготовки к беременности и родам женщин с привычным невынашиванием беременности и антифосфолипидным синдромом.

Основные задачи исследования

1. Научно обосновать оптимизацию подготовки к беременности пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и антифосфолипидным синдромом.

2. Научно обосновать применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

3. Научно обосновать применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы и антифосфолипидным синдромом.

4. Обосновать и оценить продолжительность применения до 24 недель беременности препарата натурального прогестерона для профилактики позднего выкидыша.

5. Изучить состояние детей, родившихся у женщин с синдромом потери плода и антифосфолипидным синдромом.

Научная новизна работы

До настоящего времени в доступной нам литературе не представлено исследований, связанных с подготовкой и ведением беременности и родов у женщин с привычным невынашиванием беременности, обусловленным наличием антифосфолипидного синдрома в сочетании с гормональными нарушениями (недостаточность лютеиновой фазы, недостаточность функции желтого тела), что и определяет новизну предлагаемой темы.

В результате проведенного исследования впервые научно обоснованы принципы подготовки и ведения беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

Впервые на большом материале с использованием новейших, в том числе молекулярных, методов исследования научно обосновано применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

Впервые разработаные высокоэффективные принципы профилактики осложненного течения беременности, обусловленного иммунной тромбофилией, открывают большие перспективы по снижению перинатальной и ранней детской заболеваемости и смертности, повышению уровня рождаемости и полноценности потомства, что имеет не только огромное значение для современной медицинской науки и практики, но и определяет социальную значимость данной работы.

Практическая значимость

Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы потери плода у пациенток с антифосфолипидным синдромом с точки зрения нетромботических эффектов повреждающего действия антифосфолипидных антител. Патогенетически обоснованная терапия с применением низкомолекулярного гепарина и натурального прогестерона у таких пациенток позволила улучшить не только течение гестационного процесса, но и исходы беременности и перинатальные показатели. Разработанные принципы подготовки к беременности и родам пациенток с АФС и ранними репродуктивными потерями позволили улучшить результаты ЭКО и пролонгировать беременность до доношенного срока.

Положения выносимые на защиту

1. В патогенезе невынашивания беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом имеет место прогестероновая недостаточность, обусловленная анти-ХГЧ эффектом антифосфолипидных антител.

2. В составе спектра антифосфолипидных антител у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе наибольшая доля принадлежит антителам к аннексину V.

3. Патогенетически обоснованной при купировании прогестероновой недостаточности у больных с антифосфолипидным синдромом является подготовка к беременности, начиная с фертильного цикла, с использованием низкомолекулярного гепарина и натурального прогестерона.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4 и Медицинского Женского Центра.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва) в 2008 и 2011 г., IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 30 сентября - 2 октября 2008 г.), XVI Всемирном конгрессе и международного общества по изучению гипертензии во время беременности (XVI World Congress ISSHP, Вашингтон, 20 - 24 сентября 2008 г.), 11-ом Всемирном конгрессе по спорным вопросам в акушерстве и гинекологии (1 Ith World Congress on COGI, Париж, 27 - 30 ноября 2008 г.), XIX Всемирном конгрессе по гинекологии и акушерству (XIX FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Кейптаун, 4-9 октября, 2009 г.), Конгрессе Плод как пациент (Fetus as a patient, Таормина, 26 - 28 мая 2011 г.), I Международном конгрессе по перинатальной медицине и VI Ежегодном конгрессе перинатальной медицины (Москва, 16 - 18 июня 2011 г.), Всемирном Конгрессе по родам (Birth World Congress, Чикаго, 16 - 18 сентября 2011 г.), VI Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 27-30 сентября 2011г.)

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Шаховская, Екатерина Николаевна

выводы

1. Дородовая диагностика, консультирование и профилактика повторных потерь плода с применением натурального прогестерона и низкомолекулярных гепаринов у пациенток с антифосфолипидным синдромом существенно улучшает материнские и перинатальные исходы.

2. Семейный тромботический анамнез отягощен у 63,3% пациенток с антифосфолипидным синдромом и синдромом потери плода в основной группе и у 51,7% пациенток в контрольной группе. При этом личный тромботический анамнез отягощен у" 13,3% обследованных в основной группе и у 10% обследованных в контрольной группе. Семейный акушерский анамнез отягощен у 35,8% пациенток в основной группе и у 30% пациенток в контрольной группе.

3. Уровень прогестерона у пациенток с антифосфолипидным синдромом, принимавших натуральный прогестерон и низкомолекулярные гепарины, был достоверно выше, чем у пациенток получавших только низкомолекулярные гепарины (р = 0,03).

4. Использование натурального прогестерона и низкомолекулярных гепаринов у пациенток с антифосфолипидным синдромом позволило значительно улучшить течение гестационного процесса. Гипертонус матки и признаки хронической фетоплацентарной недостаточности достоверно реже отмечались у пациенток в основной группе по сравнению с пациентками в контрольной группе (р = 0,05 и р = 0,004, соответственно). У пациенток в основной группе не было ни одного случая тяжелого гестоза.

5. Масса тела при рождении, функциональная оценка и перинатальные исходы у пациенток с антифосфолипдным синдромом, принимавших натуральный прогестерон и низкомолекулярые гепарины, были достоверно лучше чем у пациенток, принимавших только низкомолекулярные гепарины (р = 0,002). Доля кесарева сечения была достаточно высока и составила до 40% в обеих группах в связи с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом у большинства пациенток и несостоятельностью рубца на матке после предыдущего кесарева сечения.

6. В составе спектра антифосфолипидных антител у пациенток, как в основной, так и в контрольной группах, наибольшая доля принадлежит антителам к аннексину V (36,7% и 40%), антителам к р20Р1 (34,2% и 36,6%) и антителам к протромбину (26,6% и 33,3%), в связи с чем представляется целесообразным широкое внедрение в практику методов определения этих видов антител.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе ведения пациенток с синдромом потери плода и АФС необходимо учитывать нетромботические эффекты антифосфолипидных антител, в том числе анти-ХГЧ эффект и в связи с этим развитие вторичной прогестероновой недостаточности.

2. Пациенткам с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител наряду с противотромботической терапией показана терапия натуральным прогестероном, которая позволяет не только пролонгировать беременность, но и улучшить ее исходы.

3. Основные принципы оптимизации ведения пациенток с синдромом потери плода и АФС подразумевают начало комплексной терапии с фертильного цикла:

Фертильный цикл:

НМГ (фраксипарин, клексан) в профилактических дозах (при условии высокого уровня Б-димера); Апирин 50 - 75 мг 1 раз в сутки;

Натуральный прогестерон (утрожестан) в дозе 200 мг 2 раза в сутки влагалищно;

Витамины, антиоксиданты, полиненасыщенные жирные кислоты.

I триместр беременности:

То же + НМГ, коррекция дозы утрожестана в зависимости от клинических проявлений, данных УЗИ.

II, III триместр беременности: то же + коррекция дозы НМГ, коррекция дозы утрожестана, препараты железа (по необходимости).

Послеродовый период: фраксипарин не менее 10 дней в профилактических дозах; поливитамины.

4. Критериями эффективность длительной терапии препаратом натурального прогестерона являются:

Клинические: отсутствие угрозы прерывания беременности и репродуктивных потерь, тяжелых гестозов, ФПН и СЗВРП.

Лабораторные: уровень прогестерона в сыворотке крови в соответствие со сроком беременности.

Инструментальные: позитивная динамика УЗИ и допплерометрии.

5. Основными условиями для безопасного применения препарата натурального прогестеона являются:

- отсутствие хронических заболеваний печени;

- полноценная санация влагалища при применении препарата per vaginum.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шаховская, Екатерина Николаевна, 2012 год

1. Агаджанова А А. Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при невынашивании беременности // Вест. Росс. Ассоц. Акушер. Гинекол. 1999. - № 2. - С. - 12 - 16.

2. Агаджанова A.A. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности // РМЖ. 2003. - 11, № 1. - С. 3 - 7.

3. Акинынина C.B., Бицадзе В.О., Макацария АД., Гадаева З.К. Клинический обзор по препарату Утрожестан // Журнал РОАГ 2008. -№2.-С. 34-41.

4. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. / Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В., Мищенко A.JI. М.: Руссо, 2000.-344 с.

5. Антифосфолипидный синдром иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. / Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева JI.C., Хизроева Д.Х., Акиныиина C.B. - М.: Триада-Х, 2007.-456 с.

6. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома // Materia Medica. 1997. - 1, № 13. - С. 5 - 14.

7. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2004.

8. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом // Акушерство и гинекология. 2002. - № 1. - С. 24 - 27.

9. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния. / Макацария А.Д., Саидова P.A., Бицадзе В.О., Аляутдина О.С., Джангидзе М.А., Мищенко А.Л., Маров C.B. М.: «Триада-Х», 2004. - 240 с.

10. Де Линьер Б. Натуральный прогестерон и его особенности // Росс. Вест. Акушер. Гинекол. 2003. - № 3. - С. 27 - 30.

11. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Моисеева Н.Б. Угроза преждевременных родов. Новые аспекты и возможности комплексной терапии // Росс. Вест. Акушер. Гинекол. 2005. - № 3. - С. 57 - 59.

12. Егорова А.Т., Базина М.И. Опыт применения утрожестана при угрожающих преждевременных родах // Росс. Вест. Акушер. Гинекол. -2004.-№4.-С. 58-60.

13. Запертова Е.Ю., Радзинский В.Е. Прогестерон-обусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности // РМЖ. 2004. - № 3. - С. 764 - 766.

14. Запертова Е.Ю. Роль ряда цитокинов и интегринов в генезе привычного невынашивания беременности: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 2005.

15. Калинина Е.А., Смольникова В.Ю., Леонов Б.В. Применение препарата утрожестан после переноса эмбрионов в полость матки в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки // Гинекология. 2000. - 2, № 4. - С. 23 - 25.

16. Киндарова Л.Б., Кузьмичев Л.Н. Применение препарата «Дюфастон» в период после переноса эмбрионов в программе экстракорпорального оплодотворения // Гинекология. 2005. - 7, № 2. - С. 17-18.

17. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: Руссо, 2001. - 704 с.

18. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акинынина C.B. Вопросы патогенеза и профилактики катастрофического антифосфолипидного синдрома в акушерской практике // Гинекология. 2006. - 8, № 3. - С. 7 - 15.

19. Милованов А.П. Патология системы мать плацента — плод: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1999. - 448 с.

20. Овсянникова Т.В., Сидорова И.С., Данилова О.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности // Гинекология. 2004. - 6, № 2. - С. 24 - 28.

21. Репина М.А., Корнилов Н.В. Препараты натурального микронизированного прогестерона для заместительного гормонального лечения в репродуктологии // Журнал акушерства и женских болезней. -2000. XLIX, № 1. - С. 45 - 49.

22. Сердюк Г.В., Баркаган З.С. Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (фраксипарина) при беременности // Трудный пациент. 2006. - 4, № 2. - С. 15 - 18.

23. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2010.-536 с.

24. Сидорова И.С., Шешукова Н.А., Неразвивающаяся беременность // Гинекология. 2006. - 8, № 3. - С. 4 - 7.

25. Сичинава Л.Г., Баисова Б.И. Применение утрожестана при лечении угрозы прерывания беременности // Гинекология. — 2001. 3, № 1. — С. 27-28.

26. Тихомиров А.Л. Терапия угрозы прерывания беременности // Фарматека. 2006. - 125, № 10. - С. 29 - 31.

27. Фофанова И.Ю. Применение утрожестана у беременных с угрозой прерывания беременности на фоне микоплазменной инфекции // Гинекология. -2001.-3, № 2. С. 24 - 26.

28. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Черданиева Г.А., Черешнев В.А. Оценка цитокинового профиля при физиологической и патологически протекающей беременности // Цитокины и воспаление. -2007.-6,№1.-С.З-8.

29. ACOG educational bulletin: Antiphospholipid syndrome: Number 244, February 1998: American College of Obstetricians and Gynecologists // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1998. - 61, № 2. - C. 193 - 202.

30. ACOG Committee Opinion: Use of progesterone to reduce preterm birth // Obstet. Gynecol. 2003. - № 102. - С. 1115 - 1116.

31. Amegual O., Atsumi Т., Khamashta M.A., Hughes G.R.V. The role of the tissue Factor pathway in the hypercoagulable state in patients with theantiphospholipid syndrome I I Thromb. Hemost. 1998. - 79, № 2. - C. 276 -281.

32. Ames P.R.J., Tommasino C., Andrea G.D. Thrombophilia genotypes in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies prevalence and significance // Thromb. Hemost. - 1998. - 79, № 1. - C. 46 - 49.

33. Arck P., Hansen P.J., Mulac Jericevic B., Piccinni M.P., Szekeres-Bartho J. Progesterone during pregnancy: endocrine-immune cross talk in mammalian species and the role of stress // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - 58, № 3. -C. 268-279.

34. Bacq Y., Sapey T., Brechot M.C., Pierre F., Fignon A., Dubois F. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study // Hepatology. -1997. 26, № 2. - C. 358 - 364.

35. Barrett-Connor E., Slone S., Greendole G. The postmenopausal estrogen / progestin intervention study: primary outcomes in adherent women // Maturitas. 1997. - № 27. - C. 261 - 274.

36. Berman J., Girardi G., Salmon J.E. TNF-a is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // J. Immunol.-2005.-№ 174.-C. 485-490.

37. Bick R.L., Madden J., Heller K.B., Toofanian A. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment // Medscape General Medicine. 1999. - 1, №3.

38. Bick R.L., Hoppensteadt D. Recurrent miscarriage syndrome and infertility due to blood coagulation protein / platelet defects: a review and update // Clin. Appl. Thrombosis / Hemostasis. 2005. - 11, № 1. - C. 1 - 13.

39. Borna S., Sahabi N. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomized controlled trial // Austral. N. Zeal. J. Obstet. Gynecol. 2008. - № 48. - C. 58 - 63.

40. Bourgain C., Devroey P., van Waeshberghe L., Smitz J., van Steirteghem A.C. Effects of natural progesterone on the morphology of the endometrium in patients with primary ovarian failure // Hum. Reprod. 1990. - 5, № 5. - C. 537-543.

41. Brenner B. Thrombophilia and pregnancy loss // Thrombosis Research. -2003.-№ 108.-C. 197-202.

42. Bulla R., Fischetti F., Bossi F., Tedesco F. Feto-maternal immune interaction at the placental level // Lupus. 2004. - 13, № 9. - C. 625 - 629.

43. Bulla R., Bossi F., Fischetti F., De Seta F., Tedesco F. The complement system at the fetomaternal interface // Chem. Immunol. Allergy. 2005. - № 89.-C. 149-157.

44. Carp H. Cytokines in recurrent miscarriage // Lupus. 2004. - 13, № 9. -C. 630-634.

45. Chanrachakul B., Pipkin F.B., Warren A.Y., Arulkumaran S., Khan R.N. Progesterone enhances the tocolytic effect of ritodrine in isolated pregnant human myometrium // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - № 192. - C. 458 -463.

46. Check J.H., Szekeres-Bartho J., O'Shaughnessy A. Progesterone-induced blocking factor seen in pregnancy lymphocytes soon after implantation // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - 35, № 3. - C. 277 - 280.

47. Check J.H., Arwitz M., Cross J., Szekeres-Bartho J., Wu C.H. Evidence that the expression of progesterone-induced blocking factor in maternal T-lymphocytes is positively correlated with conception // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - 38, № 1. - C. 6 - 8.

48. Dodd J.M., Flenady V., Cincotta R., Crowther C.A. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth // Cochr. Datab. System. Rev. 2009. -№ 2.

49. Erny R., Pinge A., Prouvost C., Gamerre M., Malet C., Serment H., Barrat J. The effect of oral administration of progesterone for premature labor // Am. J. Obstet. Gynecol. 1986. - № 154. - C. 525 - 529.

50. Facchinetti F., Paganelli S., Comitini G., Dante G., Volpe A. Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of 17-a-hydroxyprogesterone caproate // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. - № 196. -C. 453.el-453.e4.

51. Fatemi H.M., Popovic-Todorovic B., Papanikolaou E.G., Donoso P., Devroey P. An update of luteal phase support in stimulated IVF cycles // Hum. Reprod. Update. 2007. - 13, № 6. - C. 581 - 590.

52. Faust Z., Laskarin G., Rukavina D., Szekeres-Bartho J. Progesterone-induced blocking factor inhibits degranulation of natural killer cells // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - 42, № 2. - C. 71 - 75.

53. Gharavi A.E., Wilson W.A. The syndrome of thrombosis, thrombocytopenia and recurrent spontaneous abortions associated with antiphospholipid antibodies: Hughes syndrome // Lupus. 1996. - № 5. - C. 343-344.

54. Giannakopoulos B., Passam F., Rahgozar S., Krilis S. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome // Blood. 2007. - 109, № 2.-C. 422-430.

55. Gibbons W.E., Toner J.P., Hamacher P., Kolm P. Experience with a novel vaginal progesterone preparation in a donor oocyte program // Fertil. Steril. -1998.-№ 69.-C. 96-101.

56. Girardi G., Berman J., Redecha P., Thurman J.M., Kraus D., Hollmann T.J., Casali P., Carole M.C., Wetsel R.A. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid symdrome // J. Clin. Invest.-2003.-№ 112. C. 1644-1654.

57. Girardi G., Redecha P., Salmon J. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation // Nat. Med. -2004.-№ 10.-C. 1222-1226.

58. Girardi G., Bulla R., Salmon J.E., Tedesco F. The complement system in the pathophysiology of pregnancy // Mol. Immunol. 2006. - 43, № 1 - 2. -C. 68-77.

59. Hadinedoushan H., Mirahmadian M., Aflatounian A. Increased natural killer cell cytotoxicity and IL-2 production in recurrent spontaneous abortion // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - № 58. - C. 409 - 414.

60. Hudic I., Fatusic Z., Progesterone induced blocking factor (PIBF) and Thl/Th2 cytokine in women with threatened spontaneous abortion // J. Perinat. Med. - 2009. - 37, № 4. - C. 338 - 342.

61. Hughes G.R.V. The antiphospholipid syndrome // Lupus. 1996. - № 5. -C. 345-346.

62. Keelan J.A., Coleman M., Mitchell M.D. The molecular mechanisms of term and preterm labor: recent progress and clinical implications // Clin. Obstet. Gynecol. 1997. - 40, № 3. - C. 460 - 478.

63. Kelemen K., Bognar I., Paal M., Szekeres-Bartho J. A progesterone-induced protein increases the syntesis of asymmetric antibodies // Cell Immunol. 1996. - 167, № 1. - C. 129 - 134.

64. Kovacs P. Recurrent pregnancy loss // Medscape General Medicine. -2006. -1,№3.

65. Kutteh W.H., Yetman D.L., Chatilis S.J., Crain J. Effect of antiphospholipid antibodies in women undergoing in vitro fertilization: role of heparin and aspirin // Hum. Reprod. 1997. - 12, № 6. - C. 1171 - 1175.

66. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibodies and reproduction // J. Repr. Immunol. 1997. - № 35. - C. 151 - 171.

67. Kwak-Kim J., Park J.C., Ahn H.K., Kim J.W., Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss // Am. J. Reprod. Immunol. 2010. — № 63.-C. 611-623.

68. Lassere M., Empson M. Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy a systematic review of randomized therapeutic trials // Thromb. Res. - 2004. - 114, № 5 6. - C. 419 - 426.

69. Lightman A., Kol S., Itskovitz-Eldor J. A prospective randomized study comparing intramuscular with intravaginal natural progesterone in programmed thaw cycles // Hum. Reprod. 1999. - 14, № 10. - C. 2596 -2599.

70. Lockshin M.D. Pathogenesis of antiphospholipid antibody syndrome // Lupus. 1996. - № 5. - C. 404 - 408.

71. Lockshin M.D. Antiphospholipid antibody // JAMA. 1997. - 277, № 19. -C. 1549-1551.

72. Lockshin M.D., Poston L. Adverse pregnancy outcome in the APS: focus for future research // Lupus. 1997. - № 6. - C. 681 - 684.

73. Lockwood C.J., Krikun G., Wang E.Y. Decidual cell regulation of hemostasis during implantation and menstruation // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1997.-№ 26.-C. 188-193.

74. Makrigiannakis A., Karamouti M., Drakakis P., Loutradis D., Antsaklis A. Fetomaternal immunotolerance // Am. J. Reprod. Immunol. 2008. - № 60. -C. 482-496.

75. Malinowski A., Dynski M.A., Maciolek-Blewniewska G., Glowaska E., Pawlowski T., Babula G. Treatment outcome in women suffering from recurrent miscarriages and antiphospholipid syndrome // Ginekol. Pol. 2003. - 74, № 10.-C. 1213-1222.

76. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E., Dombrowski M., Sibai B., Maowad A., Spong C.Y., Hauth J.C. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alfa-hydroxyprogesterone caproate // N. Eng. J. Med. 2003. - 348, № 24. - C. 2379-2385.

77. Meis P.J., Aleman A. Progesterone treatment to prevent preterm birth // Drugs. 2004. - 64, № 21. - C. 2463 - 2474.

78. Meroni P.L., Di Simone N., Testoni C., D'Asta M., Acaia B., Caruso A. Antiphospholipid antibodies as cause of pregnancy loss // Lupus. 2004. - 13, № 9. - C. 649-652.

79. Michael A.E., Papageorghiou A.T. Potential significance of physiological and pharmacological glucocorticoids in early pregnancy // Hum. Reprod. Update. 2008. - 14, № 5. - C. 497 - 517.

80. Mo L., Salmon J.E. Intercellular adhesion molecule 1 expression is required for antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // Arthritis Rheum. -2001. 44, № 5. - C. 1225 - 1226.

81. Nelson D.B., Ness R.B., Crisso J.A., Cushman M. Sex hormones, hemostasis and early pregnancy loss // Arch. Gynecol. Obstet. 2002. - № 267.-C. 7-10.

82. Norwitz E.R., Schust D.J., Fisher S.J. Implantation and the survival of early pregnancy//N. Engl. J. Med.-2001.-345, № 19.-C. 1400-1408.

83. Par G., Bartok B., Szekeres-Bartho J. Cyclooxygenase is involved in the effects of progesterone-induced blocking factor on the production of interleukin 12 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - 183, №1.-C. 126 - 130.

84. Par G., Geli J., Kozma N., Varga P., Szekeres-Bartho J. Progesterone regulates IL 12 expression in pregnancy lymphocytes by inhibiting phospholipase A2 // Am. J. Reprod. Immunol. 2003. - 49, № 1. - C. 1-5.

85. Pierangeli S.S., Vega-Ostertag M., Liu X., Girardi G. Complement activation: a novel pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. -№ 1051. - C. 413 - 420.

86. Polgar B., Nagy E., Miko E., Varga P., Szekeres-Bartho J. Urinary progesterone-induced blocking factor concentration is related to pregnancy outcome // Biol. Reprod. 2004. - 71, № 5. - C. 1699 - 1705.

87. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E., Whitley G.S., Chamley L., Vince G. Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation // Fertil. Steril. 2005. - 83, № 3. - C. 691 - 698.

88. Radysh T.V., Pysarieva S.P., Chernyshov V.P. Results of immunization with allogenic leukocytes in women with recurrent pregnancy loss // Lik. Sprava. -2005.-№ 1-2.-C. 52-55.

89. Ragusa A., de Carolis C., dal Lago A., Miriello D., Ruggiero G., Burcato A., Pisoni M.P., Muscara M., Merati R., Maccario L., Nobili M. Progesteronesupplement in pregnancy: an immunologic therapy? // Lupus. 2004. - 13, № 9.-C. 639-642.

90. Rand J.H., Wu X.X., Andree H.A.M., Lockwood C.J., Guller S., Scher J., Harpel P.C. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome -possible thrombogenic mechanism // N. Eng. J. Med. 1997. - 337, № 3. - C. 154-160.

91. Redecha P., Tilley R., Tencati M., Salmon J.E., Kirchhofer D., Mackman N., Girardi G. Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody-induced fetal injury // Blood. 2007. - 110, № 7. -C. 2423-2431.

92. Reece E.A., Garofalo J. Influence of antiphospholipid antibody titer, prior pregnancy losses and treatment // J. Repr. Med. 1997. - 42, № 1. - C. 4955.

93. Rode L., Langhoff-Roos J., Andersson C., Dinesen J., Hammerum M.S., Mohapeloa H., Tabor A. Systematic review of progesterone for prevention of preterm birth in singleton pregnancies // Acta Obstet. Gynecol. 2009. - № 88.-C. 1180-1189.

94. Ronbey R.A.S. Immunology of the antiphospholipid syndrome: antibodies, antigens and the autoimmune response // Thromb. Hemost. 1999. - 82, № 2. -C. 656-662.

95. Salafia C.M., Cowchoch F.S. Placental pathology and antiphospholipid antibodies: a descriptive study // Am. J. Perinat. 1997. - 14, № 8. - C. 435 -441.

96. Salmon J.E., Girardi G., Holers V.M. Activation of complement mediates antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // Lupus. 2003. - 12, № 7.-C. 535-538.

97. Salmon J.E., Girardi G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation // J. Reprod. Immunol. 2008. - 77, № 1. - C. 5156.

98. Sanchez-Ramos L., Kaunitz A., Delke I. Progestational agents to prevent preterm birth: a meta-analysis of randomized controlled trials // Obstet. Gynecol. 2005. - № 105. - C. 273 - 279.

99. Santoni A., Carlino C., Stabile H., Gismondi A. Mechanisms underlying recruitment and accumulation of decidual NK cells in uterus during pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. 2008. - № 59. - C. 417 - 424.

100. Scarabin P.Y., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G. Effect of oral and transdermal estrogen / progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997.-№ 17.-C. 3071-3078.

101. Schatz F., Krikun G., Caze R., Rahman M., Lockwood C.J. Progestin -regulated expression of tissue factor in decidual cells: implications in endometrial hemostasis, menstruation and angiogenesis // Steroids. 2003. -68, № 10- 13.-C. 849-860.

102. Schwartz N., Xue X., Elovitz M.A., Dowling O., Metz C.N. Progesterone suppresses the fetal inflammatory response ex vivo // Am. J. Obstet. Gynecol. -2009. -201, № 2. C. 21 l.el -21 l.e9.

103. Sebire N.J., Fox H., Backos M., Rai R., Paterson C., Regan L. Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome associated early pregnancy failure // Hum. Reprod. - 2002. - 17, № 4. - C. 1067-1071.

104. Shetty S., Ghosh K. Anti-phospholipid antibodies and other immunological causes of recurrent foetal loss a review of literature of various therapeutic protocols // Am. J. Reprod. Immunol. - 2009. - № 62. - C. 9 - 24.

105. Shoenfeld Y., Fishman P. Role of IL-3 in the antiphospholipid syndrome // Lupus. 1994. - 3, № 4. c. 259 - 261.

106. Simon J.A. Micronized progesterone: vaginal and oral uses // Clin. Obstet. Gynecol. 1995. - 38, № 4. - C. 902 - 914.

107. Smith R. Parturition //N. Engl. J. Med. 2007. - 356, № 3. - C. 271 - 283.

108. Spong C. Prediction and prevention of recurrent spontaneous preterm birth // Obstet. Gynecol. 2007. - № 110. - C. 405 - 415.

109. Steck T., Kämmerer U., Geis K., Dietl J. Störungen des intrauterinen immunszstems bei Frauen mit wiederholten Aborten // Reproduktionsmedizin.- 2001. 17, № 4. - C. 206 - 213.

110. Szekeres-Bartho J., Faust Z., Varga P. The expression of progesterone-induced immunomodulatory protein in pregnancy lymphocytes // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. - 34, № 6. - C. 342 - 348.

111. Szekeres-Bartho J., Faust Z., Varga P., Szereday L., Kelemen K. The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - 35, № 4.-C. 348-351.

112. Szekeres-Bartho J., Par G., Szereday L., Smart C.Y., Achatz I. Progesterone and non-specific immunologic mechanisms in pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - 38, № 3. c. 176 - 182.

113. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Par G., Polgar B., Palkovics T., Szereday L. Progesterone as an immunomodulatory molecule // Int. Immunopharmacol.- 2001. 1, № 6. - C. 1037 - 1048.

114. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus // Int. Rev. Immunol. 2002. - 21, № 6. - C. 471 - 495.

115. Szekeres-Bartho J., Balasch J. Progestagen therapy for recurrent miscarriage // Hum. Reprod. Update. 2008. - 14, № 1. - C. 27 - 35.

116. Szekeres-Bartho J., Polgar B. PIBF: The double edged sword. Pregnancy and tumor // Am. J. Reprod. Immunol. 2010. - № 64. - C. 77 - 86.

117. Tita A.T.N., Rouse D.J. Progesterone for preterm birth prevention: an evolving intervention // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. - 200, № 3. - C. 219 -224.

118. Vinatier D., Dufour P., Cosson M., Houpeau J.L. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. - № 96. - C. 37 - 50.

119. Wagner C.K., Nakayama A.Y., De Vries G.J. Potential role of maternal progesterone in the sexual differentiation of the brain // Endocrinology. -1998. 139, № 8. - C. 3658 - 3661.

120. Weetman A.P. The immunology of pregnancy // Thyroid. 1999. - 9, № 7. -C. 643-646.

121. Wilcox A.J., Baird D.D., Weinberg C.R. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy // N. Eng. J. Med. 1999. - 340, № 6. - C. 1796-1799.

122. Writing Group for the PEPI Trial: Effect of estrogen or estrogen / progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women // JAMA. -1995.-№ 273.-C. 199-208.