Дифференцированный подход к профилактике осложнений беременности при носительстве антифосфолипидных антител тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Багдасарова Юлия Сергеевна

• Багдасарова Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Багдасарова Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Антифосфолипидные антитела и их патогенетическая роль в развитии гестационных осложнений

1.2. Диагностика антифосфолипидных антител

1.3. Терапия беременных при носительстве антифосфолипидных антител

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ЖЕНЩИН

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка рисков невынашивания беременности и развития плацента-ассоциированных осложнений у женщин с носительством антифосфолипидных антител

3.2. Клинические особенности течения беременности и исходы беременности и родов в исследуемых группах

3.2.1. Анализ частоты плацента-ассоциированных осложнений в группах в зависимости от наличия полных критериев антифосфолипидного синдрома

3.2.2. Взаимосвязь между развитием плацента-ассоциированных осложнений и уровнем антифосфолипидных антител

3.2.3. Осложнения беременности у пациенток с носительством антифосфолипидных антител в зависимости от различных видов профилактики

3.2.4. Исходы беременности у пациенток с носительством антифосфолипидных антител

3.3. Спектр антифосфолипидных антител в обследуемых группах и динамика их показателей после проведения терапии

3.3.1. Антитела к р2-гликопротеину

3.3.2. Антитела к кардиолипину

3.3.3. Антитела к аннексину

3.3.4. Антитела к протромбину

3.3.5. Волчаночный антикоагулянт

3.4. Влияние антифосфолипидных антител на развитие плацента-ассоциированных осложнений

3.5. Оценка лабораторных показателей системы гемостаза, клинического анализа крови и биохимических показателей крови в исследуемых группах

3.5.1. Показатели системы гемостаза

3.5.2. Показатели клинического анализа крови

3.5.3. Показатели биохимического анализа крови

3.6. Корреляционная зависимость показателей коагулограммы и титров антифосфолипидных антител

3.7. Сравнительная характеристика применения двух методов диагностики обнаружения титров антифосфолипидных антител

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к профилактике осложнений беременности при носительстве антифосфолипидных антител»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Распространённость аутоиммунных заболеваний в общей популяции неуклонно растет и составляет 7,6-9,4%, причем большинство приходится на лица женского пола репродуктивного возраста [1,2,3].

Среди женщин с привычной потерей плода антифосфолипидные антитела (АФА) обнаруживают в 27-42% случаев [4].

АФА влияют на развитие беременности, и в зависимости от срока гестации, на котором было оказано воздействие, приводят к ранним или поздним потерям беременности, развитию плацента-ассоциированных осложнений [5].

Имеется ряд исследований, доказывающих ассоциацию носительства АФА с определёнными осложнениями беременности. У большинства пациенток с бесплодием и невынашиванием беременности при обследовании обнаруживаются такие антитела, как волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину [5]. В исследованиях, в которых анализировалась роль антител к р2-гликопротенину (р2-ГП) в невынашивании беременности, только 1 исследование указало на их значительную связь; другие авторы не наблюдали эту ассоциацию [6,7]. В исследованиях, касающихся оценки риска невынашивания беременности, была показана прямая связь увеличения частоты ранних репродуктивных потерь при положительном тесте на ВА и антителами к фосфатидилсерину [7,8]. В исследовании, в котором проводился статистический анализ влияния циркуляции антител к кардиолипину на течение беременности, был доказан высокий риск синдрома привычной потери плода в исследуемых группах [9]. M.S. Sater с соавт. (2012) описали случаи невынашивания беременности при носительстве антител к фосфатидилсерину класса IgG, более высокие титры антител к протромбину класса IgM связаны с невынашиванием беременности [10]. По литературным данным, циркуляция антител к фосфатидилэтаноламину связана с развитием преэклампсии (ПЭ),

преждевременных родов, привычного невынашивания беременности, бесплодия [10,11].

В основе осложненного течения беременности при циркуляции АФА в крови лежит формирование хронической плацентарной недостаточности (ХПН), которая в свою очередь может быть опосредована как тромбогенным эффектом АФА, так и нетромботическими механизмами, обусловленными функциональными нарушениями в децидуальных клетках и нарушением инвазии трофобласта в спиральные артерии [12-14].

В настоящее время терапией первой линии при носительстве АФА считается комбинация профилактических доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) начиная с 1 триместра беременности [1520].

Однако по мнению других авторов комбинированная терапия низкими дозами АСК и НМГ не является оправданной для всех женщин с циркуляцией АФА, но оказалась эффективной для женщин с повышенным уровнем Д-димера в крови, а также при тромбоэмболических осложнениях во время беременности [21,22].

Другая стратегия предусматривает сочетание стандартного лечения с одним или несколькими терапевтическими средствами среди стероидов, внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ) и применением мембранного плазмафереза [23,24].

Анализ современных источников литературы свидетельствует, что проблема лечения пациенток с носительством АФА является актуальной. И ведение беременности у этих женщин является сложной задачей, поскольку акушерская патология может развиться на любом этапе беременности.

Таким образом, в виду высокой частоты носительства АФА, в том числе и некритериальных антител, у женщин репродуктивного возраста, высокая частота невынашивания беременности, плацента-ассоциированных и тромботических осложнений у данной группы пациентов, несмотря на применение общепринятой терапии, вопрос терапии данного заболевания является актуальным.

Степень разработанности темы

Ведение беременных в случае отсутствия у них критериев полного антифосфолипидного синдрома (АФС), при носительстве АФА является на сегодняшний день нерешенным вопросом.

В настоящее время около 70-80% беременностей пациенток с носительством АФА, получающих терапию первой линии, приводят к рождению живого доношенного плода, но при этом увеличивается риск осложненного течения беременности в виде ПЭ (от 18 до 40 %), ХПН с гипотрофией плода (от 5 до 15 %) и преждевременных родов [15-20].

Особое внимание исследователи уделяют иммуномодуляции с помощью препаратов иммуноглобулинов, которая предотвращает акушерские осложнения, опосредованные циркуляцией АФА в крови [25]. Обзор литературы, обобщающий большое количество исследований, показал, что применение ВВИГ в большинстве исследований повышало процент рождения живых детей, но при этом не снижался риск преждевременных родов [26]. Также стоит отметить, что комбинация ВВИГ с терапией НМГ и АСК приводило как к высокому проценту благоприятного исхода беременности, так и к снижению количества осложнений [27,28].

Принцип действия мембранного плазмафереза при носительстве АФА заключается в удалении антител к фосфолипидам из кровотока, что уменьшает их патологическое влияние на организм. Стоит отметить, что использование плазмафереза у беременных не столь распространено, и описания в литературе ограничиваются сообщениями об отдельных случаях.

В виду отсутствия общепринятой схемы ведения беременности и профилактики невынашивания беременности, плацента-ассоциированных и венозных тромбоэмболических осложнений у данной группы пациентов данный вопрос требует дальнейшего, более углубленного изучения.

Цель исследования

Патогенетическое обоснование профилактики акушерских и венозных тромбоэмболических осложнений у беременных с носительством антифосфолипидных антител.

Задачи исследования

1. Определить относительный риск невынашивания беременности, плацента-ассоциированных и венозных тромбоэмболических осложнений у беременных с носительством критериальных и некритериальных антифосфолипидных антител.

2. Провести сравнительный анализ частоты плацента-ассоциированных осложнений при носительстве антифосфолипидных антител и при антифосфолипидном синдроме.

3. Провести сравнительный анализ клинической эффективности профилактики плацента-ассоциированных и венозных тромбоэмболических осложнений при сочетанном применении низкомолекулярных гепаринов и ацетилсалициловой кислоты, а также при включении в комплексную профилактику внутривенных иммуноглобулинов или мембранного плазмафереза у беременных с носительством антифосфолипидных антител.

4. Оценить динамику уровня антифосфолипидных антител и коагулогических показателей у беременных с носительством антифосфолипидных антител при применении различных видов профилактики.

5. Изучить корреляционную взаимосвязь между уровнем антифосфолипидных антител и показателями системы гемостаза, а также с развитием плацента-ассоциированных осложнений у беременных с носительством антифосфолипидных антител.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка относительного риска невынашивания I и II триместров беременности, развития плацента-ассоциированных и венозных тромбоэмболических осложнений у беременных с носительством как критериальных, так и некритериальных АФА, и на основании этого выделены группы высокого риска по осложненному течению беременности. Впервые доказана патогенетическая взаимосвязь между носительством критериальных АФА и венозными тромбоэмболическими осложнениями. Впервые проведена комплексная оценка патогенетической эффективности комбинированной профилактики внутривенными иммуноглобулинами в сочетании с НМГ, АСК и мембранного плазмафереза в сочетании с НМГ, АСК по сравнению с традиционной профилактикой НМГ и АСК и впервые доказана преимущественная эффективность применения ВВИГ с точки зрения снижения титров антифосфолипидных антител и частоты плацента-ассоциированных осложнений.

Теоретическая и практическая значимость

Доказана патогенетическая взаимосвязь между носительством критериальных и некритериальных АФА с риском невынашивания I и II триместров беременности, плацента-ассоциированных осложнений (малого для гестационного возраста плода, задержки роста плода, преэклампсии, гестационной артериальной гипертензией). Доказана патогенетическая взаимосвязь между носительством критериальных АФА с риском венозных тромбоэмболических осложнений. Проведено патогенетическое обоснование необходимости профилактики венозных тромбоэмболических и плацента-ассоциированных осложнений у беременных с носительством АФА. Доказана эффективность применения ВВИГ в составе комплексной профилактики плацента-ассоциированных осложнений. Механизмом реализации эффективности ВВИГ

является значимое снижение титров критериальных и некритериальных АФА.

Материалы и методология

Для выполнения поставленных целей на первом этапе обследовано 268 пациенток репродуктивного возраста с отягощенным акушерско-гинекологическим и тромботическим анамнезом, которые не получали профилактику осложнений беременности в предыдущие беременности.

Все пациентки подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Были изучены особенности акушерско-гинекологического и тромбоэмболического анамнеза и оценены риски невынашивания беременности, плацента-ассоциированных осложнений, а также тромботических осложнений у женщин с носительством антифосфолипидных антител и сформированы группы высокого риска.

На втором этапе 150 пациенток, входящих в группу высокого риска, были разделены на 3 группы с помощью генератора случайных чисел.

Критерии включения:

1. Женщины репродуктивного возраста с носительством хотя бы 1 вида критериальных АФА и волчаночного антикоагулянта, а также некритериальных АФА.

2. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (невынашивание беременности, задержка роста плода, малый для гестационного возраста плод, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, бесплодие, неудачи экстракорпорального оплодотворения, преэклампсия).

3. I триместр беременности.

Критерии невключения:

1. Тяжелая сопутствующая соматическая патология (декомпенсированная почечная недостаточность, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность, сахарный диабет 1 и 2 типа)

2. Наличие эндокринных, генетических, инфекционных и анатомических факторов невынашивания беременности.

Женщины с циркуляцией АФА были разделены на 3 группы.

1. 1 группа (п=50) - получали курсы мембранного плазмафереза в сроках 6-8 недель, 12-14 недель, 22-24 недели в сочетании с антикоагулянтной и антиагрегантной профилактикой.

2. 2 группа (п=50) - получали курсы внутривенных иммуноглобулинов в сроках 6-8 недель, 12-14 недель, 22-24 недели в сочетании с антикоагулянтной и антиагрегантной профилактикой.

3. 3 группа (п=50) - получали только антиагрегантную и антикоагулянтную профилактику.

Антиагрегантная профилактика заключалась в назначении низких доз ацетилсалициловой кислоты (100-150 мг), антикоагулянтная профилактика (эноксапарин натрия) назначалась в профилактических дозах с учетом веса пациентки.

Курсы мембранного плазмафереза проводились в сроках 6-8, 12-14, 22-24 неделях беременности. Курс состоял из 4 сеансов с интервалом 1 -2 дня, за 1 сеанс удалялось 30% общего объема циркулирующей плазмы. Курсы внутривенных иммуноглобулинов проводились в аналогичные сроки беременности. Курс состоял из 3х инфузий 100 мл 5% иммуноглобулина человека нормального с интервалом 2 дня. Данные методы профилактики проводились «офф-лейбел», назначались после проведения врачебной комиссии.

Методы исследования

I. Клинико-анамнестическое исследование

Клиническо-анамнестическое обследование пациенток включало в себя оценку жалоб, акушерско-гинекологического и соматического анамнеза, проведение физикального и гинекологического осмотров.

II. Клинико-лабораторное исследование

Клинико-лабораторное обследование включало в себя клинический анализ крови, биохимический анализ крови, включающий в себя оценку 4 показателей (общий белок, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), ферритин), развернутое коагулогическое исследование, включающее в себя 5 параметров (концентрация фибриногена, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), антитромбин III, международное нормализованное отношение (МНО)), исследование содержания в крови антифосфолипидных антител (АФА) и волчаночного антикоагулянта (ВА).

Расширенная коагулограмма выполнялась с использованием коагулометраACL-200 (InstrumentationLaboratory, Испания) и реактивов HemosIL (Италия).

АФА классов IgM и IgG (антитела к ß2-rn, антитела к кардиолипину, антитела к протромбину, антитела к аннексину 5) определяли с помощью метода ELISA (ридер Bio-Rad-680, Bio-Rad, США); ВА определяли с помощью коагулометра DiaMed-CD4 (DiaMed, Швейцария).

III. Инструментальное исследование

Ультразвуковое исследование включало в себя ультразвуковую фетометрию и допплерометрическое исследование плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока (систоло-диастолическое отношение, индекс резистентности, пульсационный индекс).

IV. Статистическая обработка результатов исследования

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались с помощью программной системы Statistica 6.1 (Statsoft Inc., США) и с использованием программы StatTech v. 2.6.7 (разработчик - ООО "Статтех", Россия).

Для описания разных значений категориальных данных считаются абсолютные частоты и проценты от общего количества наблюдений. Обработка категориальных данных проведена с использованием таблиц частот, таблиц сопряженности, критерия Хи-квадрат или точного критерия Фишера (в случае малого числа наблюдений).

Для количественных данных выполнялась проверка нормальности данных с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные переменные описаны через среднее значение и стандартную ошибку среднего, а также при помощи медианы, 25 и 75 квантилей.

Для сравнения влияния методов лечения (в группах) по нормально распределенным данным использованы критерии ANOVA (однофакторный дисперсионный анализ). Для данных, распределение которых отличаются от нормального, использовались непараметрические критерии Манна-Уитни (в случае сравнения двух групп) или Краскела-Уоллиса (в случае сравнения трех групп). Для анализа взаимосвязи использовался метод логистической регрессии.

Динамика для нормально распределенных данных по нескольким временным точкам исследована при помощи критерия ANOVA Repeated, для данных, распределение которых отличаются от нормального, применялись непараметрический критерий Вилкоксона (для двух временных точек) или критерий Фридмена (для трех временных точек). Динамика исследовалась во всей совокупности пациенток и в каждой группе по отдельности.

Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента корреляции Пирсона (R) при нормальном распределении данных и рангового коэффициента Спирмена при непараметрическом распределении данных. Сила

корреляционной взаимосвязи оценивалась: 0,1-0,299 - слабая, 0,3-0,699 -умеренная, 0,7-1,0 - сильная.

Гипотезу о равенстве двух значений отвергали при уровне значимости

p<0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Носительство как критериальных, так и некритериальных антифосфолипидных антител ассоциируется с повышенным риском невынашивания I и II триместров беременности, а также плацента-ассоциированных осложнений (преэклампсии, задержки роста плода и малого для гестационного возраста плода). Плацента-ассоциированные осложнения встречаются с одинаковой частотой как при носительстве антифосфолипидных антител, так и при полных критериях антифосфолипидного синдрома, кроме нарушения гемодинамики 1 степени в маточных артериях во II триместре беременности, которое чаще встречается при антифосфолипидном синдроме. Риск венозных тромбоэмболических осложнений выше у женщин с носительством критериальных антифосфолипидных антител.

2. Применение низкомолекулярных гепаринов и ацетилсалициловой кислоты эффективно для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у беременных с носительством АФА. Комплексная профилактика с применением внутривенных иммуноглобулинов и мембранного плазмафереза с 1 триместра беременности значимо снижает частоту задержки роста плода, гестационной артериальной гипертензии, преэклампсии, однако при сравнении двух групп частота плацента-ассоциированных осложнений была достоверно ниже при применении внутривенных иммуноглобулинов. Вместе с тем, в группе женщин, получающих комплексную профилактику с применением мембранного плазмафереза, отмечено снижение риска внутрипеченочного холестаза и более высокий риск развития железодефицитных состояний.

3. Динамический контроль за уровнем как критериальных, так и некритериальных АФА выявил более значимое их снижение при применении внутривенных иммуноглобулинов в сроках беременности 6-8, 12-14, 22-24 недель по сравнению с применением мембранного плазмафереза в аналогичные сроки. При этом уровень антифосфолипидных антител имел прямую корреляционную взаимосвязь с содержанием фибриногена, маркерами внутрисосудистого свертывания крови (Д-димеры) и обратную корреляционную взаимосвязь с уровнем естественного антикоагулянта антитромбина III.

Апробация работы и внедрение результатов в практику

По теме диссертационной работы опубликовано 4 печатные работы, из них 2 научные статьи в рецензируемых журналах ВАК, SCOPUS. Также материалы диссертационной работы представлены в виде 3х постерных докладов в зарубежных конференциях.

Методы диагностики и терапии были применены в работе дородового отделения СПб ГБУЗ «Родильного дома №6 им. проф. В.Ф. Снегирева», а также в Женской консультации №30 и Городском акушерском гематологическом центре при СПб ГБУЗ «Родильном доме №6 им. проф. В.Ф. Снегирева».

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, описания материалов и методов исследования, обзора литературы, клинической характеристики обследованных женщин, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего отечественных и зарубежных источников. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Антифосфолипидные антитела и их патогенетическая роль в развитии

гестационных осложнений

Антифосфолипидные антитела представляют собой группу аутоантител, которые нацелены на фосфолипид-связывающие белки плазмы крови и являются основой развития антифосфолипидного синдрома [29-31]. Антифосфолипидный синдром является мультисистемным аутоиммунным приобретенным заболеванием, основные клинические проявления которого включают рецидивирующие тромбозы и осложнения беременности [32,11]. На сегодняшний день в связи с высокой частотой патологии беременности, связанной с воздействием АФА, акушерский антифосфолипидный синдром выделен в отдельную группу от сосудистого АФС, тем самым подчеркивается высокая медико-социальная значимость данной проблемы [33,34].

В современных диагностических критериях антифосфолипидного синдрома в качестве лабораторных маркеров учитывается наличие трех видов АФА -волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к ß2-гликопротеину 1 [35].

Термин «волчаночный антикоагулянт» был предложен в 1972 г D.I. Feinstein и S.I.R Rapaport и объединяет группу иммуноглобулинов классов G и M, которые взаимодействуют с фосфолипидами, нарушая их функцию [36,37]. В настоящее время считается, что наличие волчаночного антикоагулянта обусловлено циркуляцией антител к плазменному белку ß2-гликопротеину 1 и антипротромбиновых антител [4,38].

Полипептид ß2-гликопротеин 1 состоит из 5 доменов, среди которых наиболее значимым является I домен [39]. Известно, что антитела, нацеленные на I домен ß2-гликопротеина 1, имеют наибольшее клиническое значение [40-44]. ß2-гликопротеин 1 продуцируется различными клетками организма - гепатоцитами, клетками эндотелия, клетками трофобласта и участвует в процессах

антикоагуляции. Следует отметить, что образование комплексов антител к р2-гликопротеину 1/р2-гликопротеин 1 существенно увеличивает способность этого белка связываться с фосфолипидной мембраной [43]. С современных позиций, р2-гликопротеин 1 относят к основным плазменным кофакторам, опосредующим взаимодействие АФА с мембранными фосфолипидами [44].

Кардиолипин располагается во внутренней мембране митохондрий и участвует в работе множества ферментов, обеспечивающих метаболические и биоэнергетические процессы в митохондиях [45]. Антитела к кардиолипину представлены иммунологически гетерогенной популяцией антител, которые, помимо кардиолипина, способны связываться с другими отрицательно заряженными фосфолипидами [46].

На сегодняшний день, наряду с классическими АФА, известен ряд других АФА, не включенных в классификационные лабораторные критерии АФС. Это так называемые некритериальные АФА, клиническая роль которых в последние годы активно обсуждается в медицинском сообществе [47-50].

Впервые некритериальные АФА описали в 2003 г. Hughes G.R. и Khamashta M.A. у пациентов с клиническими проявлениями, подозрительными на АФС, но при отсутствии классических лабораторных критериев - волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и р2-гликопротеину 1 [51]. В дальнейшем разными учеными были продолжены исследования в этой области. На сегодняшний день пристальное внимание уделяется «серонегативному» АФС, то есть пациенткам с клиническим профилем, указывающим на АФС при устойчиво отрицательных результатах на классические АФА. Например, в работе, представленной совместно учеными США и Великобритании, была проанализирована частота некритериальных маркеров АФС у 175 пациентов, соответствующих критериям АФС, и 68 пациентов с клиническими проявлениями АФС, но с отрицательными серологическими тестами [52]. В 1/3 «серонегативных» сывороток были зафиксированы положительные результаты, на основании чего авторы сделали вывод, что пациенты с клиническими признаками АФС, но отрицательными показателями классических маркеров

заболевания, должны проходить дополнительное тестирование на некритериальные биомаркеры. К некритериальным АФА относят такие антитела как антитела к аннексину 5, фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу и протромбину.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что гестационные осложнения, обусловленные циркуляцией АФА, являются результатом реализации нескольких патогенетических механизмов, а именно нарушений микроциркуляции, дисбаланса в системе гемостаза, в основном, за счет активации тромбоцитов и гиперагрегации, а также эндотелиальной дисфункции [4, 38, 53-55].

Основной мишенью АФА в случае акушерского АФС является плацента. АФА, фиксируясь на клеточных мембранах, приводят к активации процессов свертывания, нарушению процессов имплантации и инвазии трофобласта, нарушению образования синцитиотрофобласта из цитотрофобласта, уменьшают выработку хорионического гонадотропина и прогестерона, ингибируют механизмы ангиогенеза в эндометрии [33]. Нарушения процесса имплантации создают предпосылки для ранних репродуктивных потерь. Вероятно, эти же патологические механизмы позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА [56].

Долгое время считалось, что АФА напрямую реагируют с анионными фосфолипидами. Однако на сегодняшний день установлено, что большинство АФА нацелены на связывающие фосфолипиды белки, экспрессируемые или связанные с клеточной мембраной [57]. Как уже упоминалось выше, основным белком-кофактором является р2-гликопротеин I, который связывается с фосфолипидами и выполняет роль истинного антигена для АФА. Аннексин 5 и протромбин, подобно Р2-гликопротеину 1, являются фосфолипид-связывающими плазменными белками [58]. Вместе с тем, мишенью АФА могут служить и другие белки-кофакторы, например, протеины С и S, тромбомодуллин, тканевой активатор плазминогена и т.д. [4].

Аннексин 5 представляет собой кальций-зависимый белок и имеет высокую аффинность к анионным фосфолипидам [59]. Аннексин 5 экспрессируется во многих тканях организма, преимущественно на эндотелиальных клетках и трофобластах плаценты [46]. Аннексин 5 также называют «плацентарным антикоагулянтом», подчеркивая его активное антикоагулянтное действие. Функция аннексина 5 заключается в образовании «антикоагулянтного щита» на поверхности клеток посредством связывания с фосфатидилсерином, за счет чего к фосфолипидам не поступают факторы свертывания [60].

В процессе дифференцировки и инвазии трофобласта на поверхности клеток синцитиотрофобласта происходит экспонирование фосфатидилсерина, что инициирует процессы коагуляции и апоптоза. Внеклеточный аннексин 5 распознает этот сигнал, связывается с фосфатидилсерином, покрывая его своеобразным «щитом», тем самым препятствуя усиленной фосфолипидзависимой коагуляции [61]. Отсюда следует, что антитела к аннексину 5 блокируют его физиологические свойства, усиливают коагуляционную активность и повышают тромбогенность сосудистой стенки [62].

В присутствии кофактора р2-гликопротеина 1 и антител против него защитный «щит» аннексина 5 разрушается, обнажая прокоагулянтный фосфатидилсерин [46]. Инактивация аннексина 5 на плацентарных трофобластах и эндотелиальных клетках является потенциальным механизмом развития АФА-опосредованных осложнений беременности [63].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Багдасарова Юлия Сергеевна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cooper G.S., Bynum M.L.K., Somers E.C. Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases // J. Autoimmun. - 2009. - № 33 (3-4). - P. 197-207.

2. Cooper G.S., Stroehla B.C. The epidemiology of autoimmune diseases // Autoimmun. Rev. - 2003. - Vol. 2. - № 3. - P. 119-125.

3. Pengo V., Denas G., Padayattil S. et al. Diagnosis and therapy of antiphospholipid syndrome // Pol Arch Med Wewn. - 2015. - Vol. 125. - № 9. - P. 672676.

4. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител // Практическая медицина. - 2012. - № 5 -С. 9-21.

5. da Silva Santos T., Ieque A.L., de Carvalho H.C. et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis // J Reprod Immunol - 2017. - № 123. - P. 78-87.

6. Andreoli L., Bertsias G.K., Agmon-Levin N. et al. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome // Ann Rheum Dis. - 2017. - Vol. 76. - № 3. - P. 476485.

7. Kaneko K., Mishima S., Goto M. et al. Clinical feature and anti-phospholipid antibody profiles of pregnancy failure in young women with antiphospholipid antibody syndrome treated with conventional therapy // Mod Rheumatol. - 2018. - Vol. 28. - № 4. - P. 670-675.

8. Селхаджиева, М.С. Роль циркулирующих антифосфолипидных антител в развитии синдрома потери плода // Акушерство, Гинекология и Репродукция. - 2014. - Т. 8. - № 1. - С. 31-33.

9. Fischer-Betz R., Specker C. Pregnancy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome // Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2017. - Vol. 31. - № 3.

- P. 397-414.

10. Sater M.S., Finan R.R., Abu-Hijleh F.M. et al. Anti-phosphatidylserine, anti-cardiolipin, anti-p2-glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in recurrent miscarriage at 8-12 gestational weeks // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2012. -Vol. 163. - № 2. - P. 170-174.

11. Navarro-Carpentieri D., Del Carmen Castillo-Hernandez M., Majluf-Cruz K. et al. Impact of classical risk factors for arterial or venous thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome // Clin Appl Thromb-Hem. - 2018. - Vol. 24. - № 5. - P. 834-840.

12. Sebire N.J., Fox H., Backos M. et al. Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure // Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17. - № 4. - P. 1067-1071.

13. Di Simone N., Marana R., Castellani R. et al. Decreased expression of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor as a newly identified pathogenic mechanism of antiphospholipid-mediated defective placentation // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62. - № 5. - P. 1504-1512.

14. Abrahams V.M., Chamley L.W., Salmon J.E. Emerging treatment models in rheumatology: antiphospholipid syndrome and pregnancy: pathogenesis to translation // Arthritis Rheum. - 2017. - Vol. 69. - № 9. - P. 1710-1721.

15. Ruffatti A., Favaro M., Calligaro A. et al. Management of pregnant women with antiphospholipid antibodies // Expert Rev Clin Immunol. - 2019. - Vol. 15. - № 4.

- P. 347-358.

16. Rai R., Cohen H., Dave M., Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies) // BMJ. - 1997. - Vol. 314. -№ 7076. - P. 253-257.

17. Mak A., Cheung M.W., Cheak A.A., Ho R.C. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent

pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression // Rheumatology (Oxford). - 2010. - Vol. 49. - № 2. - P. 281-288.

18. Gris J.C., Bouvier S., Molinari N. et al. Comparative incidence of a first throm- botic event in purely obstetric antiphospholipid syndrome with pregnancy loss: the NOH-APS observational study // Blood. - 2012. - Vol. 119. - № 11. - P. 2624-2632.

19. Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical // Practice Guidelines. Chest. - 2012. - № 141. - P. 691-736.

20. Levine A.B., Lockshin M.D. Antiphospholipid syndrome // In: Contraception and pregnancy in patients with rheumatic disease. Eds. L.R. Sammaritano, B.L. Bermas. New York, NY: Springer - 2014. - P. 109-137.

21. Thomsen A.J., Greer I.A. Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management (Green-top guideline no. 37b) // Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. - 2015. - P. 32.

22. Bao S.H., Sheng S.L., Liao H. et al. Use of D-dimer measurement to guide anticoagulant treatment in recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrome // Am J Reprod Immunol. - 2017. - Vol. 78. - № 6. - P. 1-7.

23. Ruffatti A., Salvan E., Del Ross T. et al. Treatment strategies and pregnancy outcomes in antiphospholipid syndrome patients with thrombosis and triple antiphospholipid positivity: a European multicentre retrospective study // Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 112. - № 6. - P. 727-735.

24. Bramham K., Thomas M., Nelson-Piercy C. et al. First-trimester low-dose prednisolone in refractory antiphospholipid antibody-related pregnancy loss // Blood. -2011. - Vol. 117. - № 25. - P. 6948-6951.

25. Saccone G., Berghella V., Maruotti G.M. et al. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study // Am J Obstet Gynecol. - 2017. - Vol. 216. - № 5. - P. 1-12.

26. Empson M., Lassere M., Craig J., Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochrane Database Syst Rev. - 2005. - Vol. 18. - № 2. - P. 1067-1071.

27. Tenti S., Cheleschi S., Guidelli G.M. et al. Intravenous immunoglobulins and antiphospholipid syndrome: how, when and why? A review of the literature // Autoimmun Rev. - 2016. - Vol. 15. - № 3. - P. 226-235.

28. Branch D.W., Peaceman A.M., Druzin M. et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group // Am J Obstet Gynecol. - 2000. - Vol. 181. - № 1. - P. 122-127.

29. Решетняк, Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция) / Т.М. Решетняк // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т.52. - №1. - С.56-71.

30. Houghton, D.E. Antiphospholipid antibodies / D.E. Houghton, S. Moll // Vasc Med. - 2017. - Vol.22. - №6. - P.545-550.

31. Bustamante JG, Goyal A, Singhal M. Antiphospholipid Syndrome. [Updated 2021 Jul 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430980/ .

32. Макаренко, Е.В. Антифосфолипидный синдром / Е.В. Макаренко // Проблемы здоровья и экологии. - 2017. - №4 (54). - С.4-11.

33. Antovic, A. Obstetric antiphospholipid syndrome / A. Antovic, M. Sennström, K. Bremme, E. Svenungsson // Lupus Sci Med. - 2018. - Vol.5. - №1. -e000197.

34. Branch, D.W. What's new in obstetric antiphospholipid syndrome / D.W. Branch // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2019. - Vol. 1. - P.421-425.

35. Федеральные клинические рекомендации по лечению антифосфолипидного синдрома. - М., 2013. - 24 с.

36. Feinstein, D.I. Acquired inhibitors of blood coagulation / D.I. Feinstein, S.I. Rapaport // Prog. Hemostasis Thromb. - 1972. - Vol.1. - P. 75-95.

37. Роженцева, Д.А. Волчаночный антикоагулянт при невынашивании беременности [Электронный ресурс] / Д.А. Роженцева // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 4-2. Доступен по: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=18517 (дата обращения: 13.01.2022).

38. Arachchillage, D.R.J. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome / D.R.J. Arachchillage, M. Laffan // Br J Haematol. - 2017. - Vol.178. - №2.

- P.181-195.

39. McDonnell, T. The role of beta-2-glycoprotein I in health and disease associating structure with function: More than just APS / T. McDonnell, C. Wincup, I. Buchholz, C. Pericleous, I. Giles, V. Ripoll, H. Cohen, M. Delcea, A. Rahman // Blood Rev. - 2020. - Vol.39. - P.100610.

40. de Laat, B. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study / B. de Laat, H.W. Ronald, T. Rolf, Ph. de Groot // Journal Thromb. Haemost. - 2009. - Vol.7. - №11.

- P. 1767-1773.

41. Meroni, P.L. Antiphospholipid syndrome in 2014: more clinical manifestations, novel pathogenic players and emerging biomarkers / P.L. Meroni // Arthritis Res. Ther. - 2014. - Vol. 16. -№2. - P. 209.

42. Волкова, М.В. Антифосфолипидные антитела: современные представления о патогенетическом действии и лабораторной диагностике / М.В. Волкова, Е.В. Кундер, И.И. Генералов, Д. Роггенбук // Вестник ВГМУ. - 2015. -Т. 14. - №3. - С.6-15.

43. Buchholz, I. Specific domain V reduction of beta-2-glycoprotein I induces protein flexibility and alters pathogenic antibody binding / I. Buchholz, T. McDonnell, P. Nestler, S. Tharad, M. Kulke, A. Radziszewska, V.M. Ripoll, F. Schmidt, E. Hammer, J.L. Toca-Herrera, A. Rahman, M. Delcea // Sci Rep. - 2021. - Vol.11. - №1. - P.4542.

44. Serrano, M. The IgA Isotype of Anti-P2 Glycoprotein I Antibodies Recognizes Epitopes in Domains 3, 4, and 5 That Are Located in a Lateral Zone of the Molecule (L-Shaped) / M. Serrano, J.A. Martinez-Flores, G.L. Norman, L. Naranjo, J.M. Morales, A. Serrano // Front Immunol. - 2019. - Vol.10. - P.1031.

45. Paradies, G. Role of Cardiolipin in Mitochondrial Function and Dynamics in Health and Disease: Molecular and Pharmacological Aspects / G. Paradies, V. Paradies, F.M. Ruggiero, G. Petrosillo // Cells. - 2019. - Vol.8. - №7. - P.728.

46. Керчелаева, С.Б. Антифосфолипидный синдром в акушерстве/ С.Б. Керчелаева, Е.П. Озимковская, О.П. Сластен, М.В. Бурденко, А.А. Тамразян // Вестник РГМУ. - 2009. - №4. - С. 57-61.

47. Чельдиева, Ф.А. «Экстракритериальные» антифосфолипидные антитела у пациентов с антифосфолипидным синдромом и системной красной волчанкой (предварительные данные) / Ф.А. Чельдиева, Т.М. Решетняк, М.В. Черкасова, А.М. Лила // Современная ревматология. - 2021. - Т. 15. - №2. 5. - С. 1825.

48. Sciascia, S. Diagnosing antiphospholipid syndrome: 'extra-criteria' manifestations and technical advances / S. Sciascia, M.C. Amigo, D. Roccatello, M. Khamashta // Nat Rev Rheumatol.- 2017. - Vol.13. - №9. - P.548-560.

49. Pignatelli, P. Seronegative antiphospholipid syndrome: refining the value of "non-criteria" antibodies for diagnosis and clinical management / P. Pignatelli, E. Ettorre, D. Menichelli, A. Pani, F. Violi, D. Pastori // Haematologica. - 2020. - Vol.105. - №3. - P.562-572.

50. Zhang, S. Clinical performance of non-criteria antibodies to phospholipids in Chinese patients with antiphospholipid syndrome / S. Zhang, Z. Wu, W. Zhang, F. Zhang, Y. Li, Y. Liu // Clin Chim Acta. - 2019. - Vol.495. - P.205-209.

51. Hughes, G.R. Seronegative antiphospholipid syndrome / G.R. Hughes, M.A. Khamashta // Ann Rheum Dis. - 2003. - Vol.62. - №12. - P. 1127.

52. Zohoury, N. Closing the Serological Gap in the Antiphospholipid Syndrome: The Value of "Non-criteria" Antiphospholipid Antibodies / N. Zohoury, M.L. Bertolaccini, J.L. Rodriguez-Garcia, Z. Shums, O. Ateka-Barrutia, M. Sorice, G.L. Norman, M. Khamashta // J Rheumatol. - 2017. - Vol.44. - №11. - P.1597-1602.

53. Чельдиева, Ф.А. Антифосфолипидные антитела и их клиническое значение / Ф.А. Чельдиева, Т.М. Решетняк, А.М. Лила // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2021. - №. 2. - С. 4-15.

54. Жорникова, А. В. Теория антифосфолипидного синдрома / А.В. Жорникова, Г.Ц. Туманян, С.В. Тамразова, Л.И. Маркво // Синергия Наук. - 2018.

- №. 20. - С. 670-673.

55. Islam, M.A. Genetic risk factors in thrombotic primary antiphospholipid syndrome: A systematic review with bioinformatic analyses / M.A. Islam, S.S. Khandker, F. Alam, M.A. Kamal, S.H. Gan // Autoimmun Rev. - 2018. - Vol.17. - №3. - P.226-243.

56. El Hasbani, G. Antiphospholipid syndrome and infertility / G. El Hasbani, M. Khamashta, I. Uthman // Lupus. - 2020. - Vol.29. - №2. - P.105-117.

57. Chaturvedi, S. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome / S. Chaturvedi, K.R. McCrae // Blood Rev. - 2017. - Vol.31, - №6. - P.406-417.

58. Negrini, S. The antiphospholipid syndrome: from pathophysiology to treatment / S. Negrini, F. Pappalardo, G. Murdaca, F. Indiveri, F. Puppo // Clin Exp Med.

- 2017. - Vol.17. - №3. - P.257-267.

59. Becarevic, M. The IgG and IgM isotypes of anti-annexin A5 antibodies: relevance for primary antiphospholipid syndrome / M. Becarevic // J Thromb Thrombolysis. - 2016. - Vol.42. - P.552-557.

60. Demetriou, C. Investigation of the Annexin A5 M2 haplotype in 500 white European couples who have experienced recurrent spontaneous abortion / C. Demetriou, S. Abu-Amero, S. White, E. Peskett, A. Markoff, P. Stanier, G.E. Moore, L. Regan // Reprod Biomed Online. - 2015. - Vol.31. - №5. - P.681-688.

61. Esposito, G. Anti-annexin V antibodies: are they prothrombotic? / G. Esposito, M.C. Tamby, Y. Chanseaud, A. Servettaz, L. Guillevin, L. Mouthon // Autoimmun. Rev. - 2005. -Vol. 4. - №1. - P. 55-60.

62. Ferreira, T.G. Annexin-A5 resistance and non-criteria antibodies for the diagnosis of seronegative antiphospholipid syndrome / T.G. Ferreira, F. Delhommeau, C. Johanet, G. Gerotziafas, M. Bornes, J. Cohen, G .Kayem, O. Fain, V. Planche, A. Mékinian // Clin Rheumatol. - 2020. - Vol.39. - №4. - P.1167-1171.

63. Redecha, P. Neutrophil activation by the tissue factor/Factor VIIa/PAR2 axis mediates fetal death in a mouse model of antiphospholipid syndrome / P. Redecha, C.W.

Franzke, W. Ruf, N. Mackman, G. Girardi // J Clin Invest. - 2008. - Vol. 118. - P.3453-3461.

64. Katsuragawa, H. Monoclonal antibody against phosphatidylserine inhibits in vitro human trophoblastic hormone production and invasion / H. Katsuragawa, H. Kanzaki, T. Inoue, T. Hirano, T. Mori, N. S. Rote // Biol Reprod. - 1997. - Vol.56. - №№1.

- P.50-58.

65. Jaslow, C.R. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses / C.R. Jaslow, J.L. Carney, W.H. Kutteh // Fertil Steril. - 2010. - Vol.93. - №4. - P.1234-1243.

66. Sciascia, S. Anti-prothrombin (aPT) and anti-phosphatidylserine/prothrombin (aPS/PT) antibodies and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. A systematic review / S. Sciascia, G. Sanna, V. Murru, D. Roccatello, M.A. Khamashta, M.L. Bertolaccini // Thromb Haemost. - 2014. - Vol.111.

- №2. - P.354-364.

67. Bertolaccini, M.L. Antibodies to prothrombin / M.L. Bertolaccini // Lupus.

- 2012. - Vol.21. - №7. - P.729-731.

68. Zigon, P. Anti-Phosphatidylserine/Prothrombin Antibodies Are Associated with Adverse Pregnancy Outcomes / P. Zigon, K. P. Pirkmajer, M.Tomsic, T. Kveder, B. Bozic, S. S. Semrl, S. Cucnik, A. Ambrozic // J Immunol Res. - 2015. - Vol.2015. -P.975704.

69. Plasín-Rodríguez, M.A. The H1 haplotype of the endothelial protein C receptor protects against arterial thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome / M.A. Plasín-Rodríguez, I. Rodríguez-Pintó, P. Patricio, J. Monteagudo, R. Cervera, J. C. Reverter, G. Espinosa, D. Tássies // Thromb Res. - 2018. - Vol.169. - P. 128-134.

70. Giannakopoulos, B. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome / B. Giannakopoulos, S.A. Krilis // The New England journal of medicine. - 2013. - Vol.368.

- P.1033-1044.

71. Черешнев, В.А. Экспериментальные модели в патологии: учебник / В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. - Пермь: Перм. гос. нац. исслед. ун-т, 2014. - 324 с.

72. Chaturvedi, S. Complement in the Pathophysiology of the Antiphospholipid Syndrome / S. Chaturvedi, R.A. Brodsky, K.R. McCrae // Front Immunol. - 2019. -Vol.10. - P.449.

73. Benhamou, Y. Role of Toll-like receptors 2 and 4 in mediating endothelial dysfunction and arterial remodeling in primary arterial antiphospholipid syndrome / J. Bousquet, N. Khaltaev, A. .A Cruz, J. Denburg, W.J. Fokkens, A. Togias, T. Zuberbier, C.E. Baena-Cagnani, G. W. Canonica, C. van Weel, I. Agache, N. Aït-Khaled, C. Bachert, M.S. Blaiss, S. Bonini, L.-P. Boulet, P.-J. Bousquet, P. Camargos, K.-H. Carlsen, Y. Chen, A. Custovic, R. Dahl, P. Demoly, H. Douagui, S.R. Durham, R. Gerth van Wijk, O. Kalayci, M. A. Kaliner, Y.-Y. Kim, M. L. Kowalski, P. Kuna, L. T. T. Le, C. Lemiere, J. Li, R. F. Lockey, S. Mavale-Manuel, E. O. Meltzer, Y. Mohammad, J. Mullol, R. Naclerio, R. E. O'Hehir, K. Ohta, S. Ouedraogo, S. Palkonen, N. Papadopoulos, G. Passalacqua, R. Pawankar, T. A. Popov, K. F. Rabe, J. Rosado-Pinto, G.K. Scadding, F. E. R. Simons, E. Toskala, E. Valovirta, P. van Cauwenberge, D.-Y. Wang, M. Wickman, B. P. Yawn, A. Yorgancioglu, O. M. Yusuf, H. Zar, I. Annesi-Maesano, E. D. Bateman, A. Ben Kheder, D. A. Boakye, J. Bouchard, P. Burney, W. W. Busse, M. Chan-Yeung, N. H. Chavannes, A. Chuchalin, W. K. Dolen, R. Emuzyte, L. Grouse, M. Humbert, C. Jackson, S. L. Johnston, P. K. Keith, J. P. Kemp, J.-M. Klossek, D. Larenas-Linnemann, B. Lipworth, J.-L. Malo, G. D. Marshall, C. Naspitz, K. Nekam, B. Niggemann, E. Nizankowska-Mogilnicka, Y. Okamoto, M. P. Orru, P. Potter, D. Price, S. W. Stoloff, O. Vandenplas, G. Viegi, D. Williams // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol.66. - №11. - P.3210-3220.

74. D'Ippolito, S. Obstetric antiphospholipid syndrome: a recent classification for an old defined disorder / S. D'Ippolito, P.L. Meroni, T. Koike, M. Veglia, G. Scambia, N. Di Simone // Autoimmun Rev. - 2014. - Vol.13. - №9. - P.901-908.

75. Korabecna, M. Quantification of circulating fetal DNA as a tool for potential monitoring of pregnant patients with antiphospholipid antibodies / M. Korabecna, Z. Ulcova-Gallova, A. Horinek, E. Pazourkova, P. Calda // Autoimmunity. - 2014. - Vol.47. - №7. - P.473-477.

76. Kaneko, K. Clinical feature and anti-phospholipid antibody profiles of pregnancy failure in young women with antiphospholipid antibody syndrome treated with conventional therapy / K. Kaneko, S. Mishima, M. Goto , M. Mitsui, S. Tanigaki, K. Oku, N. Ozawa, E. Inoue, T.Atsumi, H. Sago, A. Murashima // Mod Rheumatol. - 2018. - Vol.28. - №4. - P.670-675.

77. Chighizola, C.B. New tests to detect antiphospholipid antibodies: antidomain I beta-2-glycoprotein-I antibodies / C.B. Chighizola, M. Gerosa, P.L. Meroni // Curr Rheumatol Rep. - 2014. - Vol.16. - №2. - P. 402.

78. Вереина, Н.К. Взаимосвязь длительной персистенции антифосфолипидных антител с клиническим и лабораторным профилем риска у женщин / Н.К. Вереина, Вас.С. Чулков, Вл.С. Чулков, Т.В. Мовчан //Терапия. -2020. - Т. 6. - №. 1. - С. 52-58.

79. Rottenstreich, A. Antiphospholipid antibody profile-based outcome of purely vascular and purely obstetric antiphospholipid syndrome / A. Rottenstreich, A. Arad, H. Terespolsky, U. Elchalal, H. Amsalm, B. Roth, Y. Kalish // J Thromb Thrombolysis. - 2018. - Vol.46. - №2. - P.166-173.

80. Saccone, G. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study / G. Saccone, V. Berghella, G. M. Maruotti, T. Ghi, G. Rizzo, G. Simonazzi, N. Rizzo, F. Facchinetti, A. Dall'Asta, S. Visentin, L. Sarno, S. Xodo, D. Bernabini, F. Monari, A. Roman, A. C.Eke, A. Hoxha, A. Ruffatti, E.Schuit, P. Martinelli // Am J Obstet Gynecol. - 2017. -Vol.216. - №5. - P.525.e1-525.e12.

81. Santos, T.D.S. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis / T.D.S. Santos, A.L.Ieque, H.C. de Carvalho, A. M. Sell, M.V. C.Lonardoni, I. G. Demarchi, Q. A.de Lima Neto, J.J. V.Teixeira // J Reprod Immunol. - 2017. - Vol.123. - P.78-87

82. Шляхтенко, Т.Н. Антифосфолипидный синдром при невынашивании беременности/ Т.Н. Шляхтенко, Е.А. Алябьева, О.Н. Аржанова, С.А. Сельков, Т.А. Плужникова, С.В. Чепанов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. LXIV. - №5. - С.69-76.

83. Чепанов, С.В. Антитела к аннексину V у женщин с привычным невынашиванием беременности / С.В. Чепанов, Т.Н. Шляхтенко, М.С. Зайнулина, М.И. Мирашвили, Д.И. Соколов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. -2014.

- №7. - С.29-32.

84. Гончарова, А.А. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / А.А. Гончарова, Е.Н. Кравченко, Г.В. Кривчик, И.Р. Вотрина, В.Ю. Чебакова // Мать и дитя в Кузбассе. - 2018. - №. 1(72). - С.52-56.

85. Sater, M.S. Anti-phosphatidylserine, anti-cardiolipin, anti-ß2 glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in recurrent miscarriage at 8-12 gestational weeks / M.S. Sater, R.R. Finan, F.M. Abu-Hijleh, T.M. Abu-Hijleh, W.Y. Almawi // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2012. -Vol.163. - №2. - P.170-174.

86. Hoxha, A. Antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies as biomarkers to identify severe primary antiphospholipid syndrome / A. Hoxha, E. Mattia, M. Tonello, C. Grava, V. Pengo, A. Ruffatti // Clin Chem Lab Med. - 2017. - Vol.55. - №6. - P.890-898

87. Canti, V. Antiphosphatidylserine/prothrombin Antibodies in Antiphospholipid Syndrome with Intrauterine Growth Restriction and Preeclampsia / V. Canti, S. D. Rosso, M. Tonello, R. Luciano, A. Hoxha, L. A. Coletto, I.V. Tessitore, S.Rosa, A.A. Manfredi, M.T.Castiglioni, A. Ruffatti, P.Rovere-Querini // J Rheumatol.- 2018. - Vol.45. - №9. - P.1263-1272.

88. Di Nisio, M. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis / M. Di Nisio, A.W. Rutjes, N. Ferrante, G.M. Tiboni, F. Cuccurullo, E. Porreca // Blood. - 2011. - Vol.118. - №10.

- P.2670-2678.

89. Насонов, Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е. Л. Насонов. - М., Литтерра. - 2004. - 440 с.

90. Мартиросян, А.А. Теории происхождения антифосфолипидных антител: роль инфекционных патогенных агентов / А.А. Мартиросян, Г.П. Манукян // Успехи современной биологии. - 2018. - Т. 138. - №. 2. - С. 148-160.

91. Proietta, M. Prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with sterility undergoing «in vitro» fertilization / M. Proietta, S. Ferrera, F. Del Porto // Lupus.

- 2014 Jun. - Vol. 23. - №7. - P. 724-725.

92. Hoxha, A. Relationship between antiphosphatidylserine/prothrombin and conventional antiphospholipid antibodies in primary antiphospholipid syndrome / A. Hoxha, A. Ruffatti, E. Mattia, L. Meneghel, M. Tonello, E. Salvan, V. Pengo, L. Punzi // Clin. Chem. Lab. Med. - 2015. - Vol. 53. - №8. - P. 1265-1270.

93. Pengo, V. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagu-lant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Throm-bosis and Haemostasis / V. Pengo, A. Tripodi, G. Reber, J.H. Rand, T.L. Ortel, M. Galli, P.G. De Groot // J. Thromb. Haemost. - 2009. Vol.7. - P.1737-1740.

94. McDonnell, T.C.R. PEGylated Domain I of Beta-2-Glycoprotein I Inhibits the Binding, Coagulopathic, and Thrombogenic Properties of IgG From Patients With the Antiphospholipid Syndrome / T.C.R. McDonnell, R. Willis, C. Pericleous, V.M. Ripoll, I.P. Giles, D.A. Isenberg, A.R. Brasier, E.B. Gonzalez, E.Papalardo, Z. Romay-Penabad , M.Jamaluddin, Y. Ioannou, A. Rahman // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. -P.2413.

95. Devreese, K.M.J. How to Interpret Antiphospholipid Laboratory Tests / K.M.J. Devreese // Curr. Rheumatol. Rep. - 2020. - Vol.22. - P.1-11.

96. Индутный, А.В. Проблемы лабораторного обеспечения профилактики сосудистых катастроф при использовании различных коммерческих тест-систем для определения волчаночного антикоагулянта / А.В. Индутный, Т.В. Вавилова, Д.Г. Новиков, А. А. Барсуков // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015.

- Т.3. - №5. - С. 90-95.

97. Cohen, H. Clinical and laboratory practice for lupus anticoagulant testing: An International Society of Thrombosis and Haemostasis Scientific and Standardization Committee survey / H. Cohen, I.J. Mackie, K.M.J. Devreese // J. Thromb. Haemost. -2019. - Vol. 17. - P. 1715-1732

98. Devreese, K.M. Antiphospholipid antibody testing and standardization / K.M. Devreese // Int. J. Lab. Hematol.- 2014. - Vol. 36. - №3. - P. 352-363.

99. Raby, A. Anticardiolipin antibody and anti-beta 2 glycoprotein I antibody assays / A. Raby, K. Moffat, M. Crowther // Methods Mol Biol. - 2013. - Vol.992. -P.387-405.

100. Aydin, S. A short history, principles, and types of ELISA, and our laboratory experience with peptide/protein analyses using ELISA / S. Aydin // Peptides. - 2015. -Vol.72. - P.4-15.

101. Kohl, T.O. Immunometric Double-Antibody Sandwich Enzyme-Linked Immunosorbent Assay / T.O. Kohl, C.A. Ascoli // Cold Spring Harb. Protoc. - 2017. -Vol.2017. - P.093724.

102. Devreese, K.M. Testing for antiphospholipid antibodies with solid phase assays: guidance from the SSC of the ISTH / K.M. Devreese, S.S. Pierangeli, B. de Laat, A. Tripodi, T. Atsumi, T.L. Ortel // J. Thromb. Haemost. - 2014. - Vol. 12. - №5. -P. 792-795.

103. Devreese, K.M. Standardization of antiphospholipid antibody assays. Where do we stand? / Devreese K.M. // Lupus. - 2012. - Vol. 21. - №7. - P. 718-722.

104. Miyakis, S. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M. D. Lockshin, T. Atsumi, D. W. Branch, R. L. Brey, R. Cervera, R. H. W. M. Derksen, P. G. D.E. Groot, T. Koike, P. L. Meroni, G. Reber, Y. Shoenfeld, A. Tincani, P. G. Vlachoyiannopoulos, S. A. Krilis // J Thromb Haemost. 2006. - Vol.4. - №2. - P.295-306.

105. Ichikawa, K. A chimeric antibody with the human gamma1 constant region as a putative standard for assays to detect IgG beta2-glycoprotein I-dependent anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein I antibodies / K. Ichikawa, A. Tsutsumi, T. Atsumi, E. Matsuura, S. Kobayashi, G. R. Hughes, M. A. Khamashta, T. Koike// Arthritis Rheum.- 1999. - Vol.42. - №11. - P.2461-2470.

106. Pierangeli, S.S. Standards and reference materials for the anticardiolipin and anti-ß2glycoprotein I assays: A report of recommendations from the APL Task Force at

the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies / S.S. Pierangeli, E.J. Favaloro, G. Lakos, P.L. Meroni, A. Tincani, R.C.W. Wong, E. N. Harris // Clin. Chim. Acta.- 2012. - Vol.413. - P.358-360.

107. Ткаченко, О.Ю. Сравнительный анализ иммунологических методов детекции антифосфолипидных антител/ О.Ю. Ткаченко, С.В. Лапин, Н.М. Лазарева, А.А. Шмонин, Л.Н. Соловьева, Е.А. Бондарева, С.А. Сельков, С.В. Чепанов, А.А. Тотолян // Клиническая лабораторная диагностика. - 2017. - Т. 62. - №. 1. - С. 4044.

108. FialovA, L. Avidity of anti-phospholipid antibodies in relation to their levels / L. FialovA, O. KuchaR, M. PetrACkovA, I. Malbohan, T. Zima // Cent Eur J Immunol. - 2020. - Vol.45. - №2. - P.136-143.

109. Менжинская, И.В. Антифосфолипидные антитела как диагностические маркеры акушерского антифосфолипидного синдрома / И.В. Менжинская, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2019. - №. 2. - С. 5-12.

110. Noubouossie, D. An automated chemiluminescence immunoassay may detect mostly relevant IgG anticardiolipin antibodies according to revised Sydney criteria / D. Noubouossie, J. Valsamis, F. Corazza, L. Rozen, F. Debaugnies, A. Demulder // Acta Clin. Belg.- 2012. - Vol. 67. - №3. - P. 184-189.

111. Zhou, J. The Clinical Performance of a New Chemiluminescent Immunoassay in Measuring Anti-P2 Glycoprotein 1 and Anti-Cardiolipin Antibodies / J. Zhou, X. Hou, H.Zhang, T. Wang, L. Cui // Med. Sci. Monit.- 2018. - Vol.24. - P.6816-6822.

112. Yin, D. The clinical value of assays detecting antibodies against domain I of P2-glycoprotein I in the antiphospholipid syndrome / D. Yin, B. de Laat, K.M. J. Devreese, H. Kelchtermans // Autoimmun. Rev. - 2018. - Vol.17. - P.1210-1218.

113. Zhang, S. Evaluation of the Clinical Performance of a Novel Chemiluminescent Immunoassay for Detection of Anticardiolipin and Anti-Beta2-Glycoprotein 1 Antibodies in the Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome / S. Zhang, Z. Wu, P. Li, Y. Bai, F. Zhang, Y. Li // Medicine (Baltimore). - 2015. - Vol.94. - №46. -e2059.

114. Cheldieva, F.A. Study of antiphospholipid antibodies by enzyme immunoassay and chemiluminescent methods in patients with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus (preliminary data) / F.A. Cheldieva, T.M. Reshetnyak, M.V. Cherkasova, A.M. Lila // Klin Lab Diagn. - 2021. - Vol.66. - №9. -P.546-551.

115. 91.Van Hoecke, F. Performance of two new, automated chemiluminescence assay panels for anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein I antibodies in the laboratory diagnosis of the antiphospholipid syndrome / F. Van Hoecke, L. Persijn, A.S. Decavele, K. Devreese // Int. J. Lab. Hematol. - 2012. - Vol. 34. - №6. - №630-640.

116. Egerer, K. Single-step autoantibody profiling in antiphospholipid syndrome using a multi-line dot assay / K. Egerer, D. Roggenbuck, T.Buttner, B. Lehmann, A. Kohn, P. von Landenberg, R. Hiemann, E. Feist, G.-R. Burmester, T. Dorner // Arthritis Res. Ther. - 2011. - Vol. 13. - №4. - P. 118.

117. Bradacova, P. Current Promising Biomarkers and Methods in the Diagnostics of Antiphospholipid Syndrome: A Review / P. Bradacova, L. Slavik, J. Ulehlova, A. Skoumalova, J. Ullrychova, J. Prochazkova, A. Hlusi, G.Manukyan, E. Kriegova // Biomedicines.- 2021. - Vol.9. - №2. - P.166.

118. Ткаченко, О.Ю. Анализ спектра антифосфолипидных антител у пациентов с тромбозами и привычным невынашиванием беременности / О.Ю. Ткаченко, С.В. Лапин, А.А. Шмонин, Л.Н. Соловьева, Е.А. Бондарева, С.А. Сельков, С.В. Чепанов, Арег А. Тотолян, Д. Роггенбук // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20. - №. 5. - С. 753-762.

119. Misasi, R. "New" antigenic targets and methodological approaches for refining laboratory diagnosis of antiphospho-lipid syndrome / R. Misasi , A. Capozzi, A. Longo, S. Recalchi, E. Lococo, C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini, M. Sorice // J. Immunol. Res. - 2015. - Vol.2015. - P.858542.

120. Thaler, M.A. Evaluation of the sensitivity and specificity of a novel line immunoassay for the detection of criteria and non-criteria antiphospholipid antibodies in comparison to established ELISAs / M.A. Thaler, A. Bietenbeck, U. Steigerwald, T.

Büttner, P. Schierack, E. Lindhoff-Last, D. Roggenbuck, P.B. Luppa // PLoS ONE.- 2019. - Vol.14. - e0220033.

121. Roggenbuck, D. Antiphospholipid antibodies detected by line immunoassay differentiate among patients with antiphospholipid syndrome, with infections and asymptomatic carriers / D. Roggenbuck, M. O. Borghi, V. Somma, T. Büttner, P. Schierack, K. Hanack, C. Grossi, C. Bodio, P. Macor, P. von Landenberg, F. Boccellato, M. Mahler, P. L. Meroni // Arthritis Res Ther.- 2016. - Vol.18. - №1. -P.111.

122. Nalli, C. Anti-phospholipid IgG antibodies detected by line immunoassay differentiate patients with anti-phospholipid syndrome and other autoimmune diseases / C. Nalli, V. Somma , L. Andreoli, T. Büttner, P. Schierack, M. Mahler, D. Roggenbuck, A. Tincani // Auto Immun Highlights. - 2018. - Vol.9. - №1. - P.6.

123. Conti, F. TLC immunostaining for detection of "antiphospholipid" antibodies / F. Conti, C. Alessandri, F. R. Spinelli, A. Capozzi, F. Martinelli, S. Recalchi, R. Misasi, G. Valesini, M. Sorice // Methods Mol. Biol. - 2014. - Vol.1134. -P.95-101.

124. Sorice, M. Detection of antiphospholipid antibodies by immunostaining on thin layer chromatography plates / M. Sorice, T. Griggi, A. Circella, T. Garofalo, F. d'Agostino, V. Pittoni, G. M. Pontieri, L. Lenti, G. Valesini // J. Immunol. Methods. -1994. -Vol. 173. - P. 49-54.

125. Czwalinna, A. Prevention of Pregnancy Complications in Antiphospholipid Syndrome / A. Czwalinna, F. Bergmann // Hamostaseologie. - 2020. - Vol.40. - №2. -P.174-183.

126. Тетруашвили, Н.К. Использование бемипарина в лечении акушерского антифосфолипидного синдрома / Н.К. Тетруашвили, Т.Б. Ионанидзе, А.А. Агаджанова, И.В. Менжинская // Гинекология. - 2015. - Т.17. - №3. - С. 4.

127. Tektonidou, M.G. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults / M.G. Tektonidou, L. Andreoli , M.Limper, Z. Amoura, R. Cervera, N. Costedoat-Chalumeau, M. J. Cuadrado, T. Dörner, R. Ferrer-Oliveras, K. Hambly, M. A. Khamashta, J. King, F. Marchiori, P. L. Meroni, M.

Mosca, V. Pengo, L. Raio, G. Ruiz-Irastorza, Y. Shoenfeld, L. Stojanovich, E. Svenungsson, D. Wahl, A. Tincani, M. M. Ward // Ann Rheum Dis. - 2019. - Vol.78. -№10. - P.1296-1304.

128. Заключение Экспертного Совета по итогам обсуждения темы «Дискуссионные вопросы применения низкомолекулярных гепаринов в акушерстве» / Акушерство, Гинекология и Репродукция. - 2021. - Т.15. - №4. -С.461-469

129. Мопот, А.П. Тромбофилии в акушерско-гинекологической практике. Гепаринопрофилактика / А.П. Мопот, М.Г. Николаева // Медицинский совет. -2017. - №13. - С. 71-78.

130. Mak, A. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a Meta-analysis of randomized controlled trials and metaregression / A. Mak, M. W.-L. Cheung, A. A. Cheak, R. Chun-Man Ho // Rheumatology (Oxford). - 2010. - Vol. 49. - P. 281-288.

131. Naru, T. Pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome on low-dose aspirin and heparin: a retrospective study / T. Naru, R.S. Khan, R. Ali // East Mediterr Health J. - 2010. - Vol.16. - P.308-312 .

132. Mohamed, K.A.A. Enoxaparin and aspirin therapy for recurrent pregnancy loss due to anti-phospholipid syndrome (APS) / K.A.A. Mohamed, A.S. Saad // Middle East Fertil Soc J. - 2014. - Vol.19. - P.176-182.

133. Laskin, C.A. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial / C.A. Laskin, K.A. Spitzer, C.A. Clark, M.R. Crowther, J.S. Ginsberg, G.A. Hawker, J.C. Kingdom, J.Barrett, M. Gent // J Rheumatol.- 2009. - Vol.36. - №2. - P.279-287.

134. Bao, S.H. Use of D-dimer measurement to guide anticoagulant treatment in recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrome / S.H. Bao, S. L.Sheng, H. Liao, Q. Zhou, S. T. Frempong, W. Y. Tu // Am J Reprod Immunol.- 2017. - Vol.78. - №6. - e12770.

135. Mekinian, A. Non-conventional antiphospholipid antibodies in patients with clinical obstetrical APS: Prevalence and treatment efficacy in pregnancies /A. Mekinian, M.-C. Bourrienne, L. Carbillon, A. Benbara, A. Noemie, S. Chollet-Martin, A. Tigaizin, F. Montestruc, O. Fain , P. Nicaise-Roland // Semin Arthritis Rheum. - 2016. -Vol.46. - №2. - P.232-237.

136. Корнюшина, Е.А. Профилактика потери беременности у женщин с циркуляцией аутоантител, не входящих в критерии антифосфолипидного синдрома / Е.А. Корнюшина, С.В. Чепанов, С.А. Сельков, Д.Г. Дадаева, Р.А. Шахалиев, К.Н. Чудотворов, Н.Н. Немсцверидзе // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018.

- Т. 67. - № 6. - С. 24-30.

137. Трофимов, Е.А. Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и принципы лечения / Е.А. Трофимов // Вестник Новгородского Государственного университета. - 2016. - №6(97). - С.63-67.

138. Schreiber, K. Pregnancy and Antiphospholipid Syndrome / K. Schreiber, B.J. Hunt // Semin Thromb Hemost. - 2016. - Vol.42. - №7. - P.780-788.

139. Сельков, С.А. Клинико-иммунологическое обоснование использования иммуноглобулинов для внутривенного введения в лечении антифосфолипидного синдрома при беременности / С.А. Сельков, М.С. Зайнулина, А.А. Чугунова, А.В. Селютин, В.А. Михайлова, С.В. Чепанов // Журнал акушерства и женских болезней.

- 2012. - Т. 61. - №2. - С. 11-15.

140. D'Mello, R.J. Update on the Use of Intravenous Immunoglobulin in Pregnancy / R.J. D'Mello, C.-D. Hsu , P. Chaiworapongsa, T. Chaiworapongsa // Neoreviews. - 2021. - Vol.22. - №1. - P.7-24.

141. Triolo, G. IVIG in APS pregnancy / G. Triolo, A. Ferrante, A. Accardo-Palumbo, F. Ciccia, M. Cadelo, A. Castelli, A. Perino, G. Licata // Lupus.- 2016. -Vol.13. - №9. - P.731-735.

142. Christiansen, O.B. Treatment with intravenous immunoglobulin in patients with recurrent pregnancy loss: An update / O.B. Christiansen, A.M. Kolte, M.C. Krog, H.S. Nielsen, P. Egerup // J Reprod Immunol. - 2019. - Vol.133. - P.37-42.

143. Urban, M.L. Intravenous immunoglobulin for the secondary prevention of stillbirth in obstetric antiphospholipid syndrome: A case series and systematic review of literature / M.L. Urban, A. Bettiol, C. Serena, C. Comito, I. Turrini, S. Fruttuoso , E. Silvestri, A. Vannacci, C. Ravaldi, F. Petraglia, G. Emmi , D. Prisco, F. Mecacci // Autoimmun Rev. -2020. - Vol.19. - №9. - P.102620.

144. Yang, X. Is there a Role of Intravenous Immunoglobulin in Immunologic Recurrent Pregnancy Loss? / X. Yang, T. Meng // J Immunol Res. - 2020. - Vol.2020. -P.6672865.

145. Tenti, S. Intravenous immunoglobulins and antiphospholipid syndrome: How, when and why? A review of the literature / S. Tenti, S. Cheleschi, G. M. Guidelli, M. Galeazzi, A. Fioravanti // Autoimmun Rev.- 2016. - Vol.15. - №3. - P.226-235.

146. Кравченко, Е.Н. Корреляционные связи между показателями активности свертывающей системы крови и содержанием антифосфолипидных антител у женщин с невынашиванием беременности / Е.Н. Кравченко, А.А. Гончарова // Гинекология. - 2019. - Т. 21. - №5.- С.33-58.

147. Rose, H.L. Management of very high risk pregnancy with secondary anti-phospholipid syndrome and triple positivity to the antiphospholipid antibodies / H.L. Rose, W.K. Ho // J Thromb Thrombolysis. - 2014. - Vol.38. - №4. - P.453-456 .

148. Mayer-Pickel, K. Response to plasmapheresis measured by angiogenic factors in a woman with antiphospholipid syndrome in pregnancy / K. Mayer-Pickel, S. Horn, U.Lang, M. Cervar-Zivkovic // Case Rep Obstet Gynecol. - 2015. - Vol.2015. -P.123408.

149. Орлова, Е.С. Оценка динамики титра антифосфолипидных антител у беременных с различными подходами к терапии антифосфолипидного синдрома / Е.С. Орлова, С.В. Чепанов, Е.А. Корнюшина, М.С. Зайнулина, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2019. - №. 2. - С. 33.

150. Ruffatti, A. Apheresis and intravenous immunoglobulins used in addition to conventional therapy to treat high-risk pregnant antiphospholipid antibody syndrome patients. A prospective study / A. Ruffatti, M. Favaro, A. Hoxha, A. Zambon, P.

Marson, T. Del Ross, A. Calligaro, M. Tonello, G.B. Nardelli // J Reprod Immunol. -2016. - Vol.115. - P.14-19.

151. Танышева, Г.А. Способ прегравидарной подготовки женщин с антифосфолипидным синдромом и его клинические результаты / Г.А. Танышева, М.С. Желпакова, Н.Б. Маусымбаева, Д.А. Курмангалиева, О.Г. Сидорова // Наука и здравоохранение. - 2015. - №6. - С.124-132.

152. Gerardi, M.C. Obstetric Anti-phospholipid Syndrome: State of the Art / M.C. Gerardi, M. A. Fernandes, A.Tincani, L. Andreoli // Curr Rheumatol Rep. - 2018. -Vol.20. - №10. - P.59.

153. Cohen, H. 16th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends / H. Cohen, M.J. Cuadrado, D. Erkan, A. Duarte-Garcia, D. A. Isenberg, J.S. Knight, T.L. Ortel, A. Rahman , J.E. Salmon, M.G. Tektonidou, D.J. Williams, R.Willis, S.C. Woller, D. Andrade // Lupus. - 2020. - Vol.29. - №12.- P.1571-1593.

154. Becarevic, M. Anti-annexin A5 antibodies and 25-hydroxy-cholecalciferol in female patients with primary antiphospholipid syndrome / M. Becarevic, M. Saric, L. Stojanovich, D. Mirkovic, V. Dopsaj, S. Ignjatovic // Clin Rheumatol. - 2018. - Vol.37. - №12. - P.3359-3364.

155. Sciascia, S. The impact of hydroxychloroquine treatment on pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies / S. Sciascia, B. J. Hunt, E. Talavera-Garcia, G. Lliso, M. A. Khamashta , M. J. Cuadrado // Am J Obstet Gynecol. -2016. - Vol.214. - Vol.2. - №273. - P.1-273.

156. Kravvariti, E. The effect of hydroxychloroquine on thrombosis prevention and antiphospholipid antibody levels in primary antiphospholipid syndrome: a pilot open label randomized prospective study / E. Kravvariti, A. Koutsogianni, E. Samoli, P. P. Sfikakis, M.G. Tektonidou // Autoimmun Rev.- 2020.- Vol. 19. - P. 102491.

157. Mekinian, A. Refractory obstetrical antiphospholipid syndrome: Features, treatment and outcome in a European multicenter retrospective study /A. Mekinian, J. Alijotas-Reig, F. Carrat, N. Costedoat-Chalumeau, A. Ruffatti, M. G. Lazzaroni, S. Tabacco, A. Maina, A. Masseau , N. Morel, E. E. Esteve-Valverde, R. Ferrer-

Oliveras, L.Andreoli, S. De Carolis, L. Josselin-Mahr, N. Abisror, P. Nicaise-Roland, A. Tincani, O. Fain // Autoimmun Rev.- 2017.- vol.16. - №7. - P.730-734.

158. Lefkou, E. Triple therapy with pravastatin, low molecular weight heparin and low dose aspirin improves placental haemodynamics and pregnancy outcomes in obstetric antiphospholipid syndrome in mice and women through a nitric oxide-dependent mechanism / E. Lefkou, K. Varoudi, J. Pombo, A. Jurisic, Z. Jurisic, G. Contento, G.Girardi // Biochem Pharmacol. - 2020. - Vol.182. - P.114217.

159. Oesterle, A. Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system / A. Oesterle, U. Laufs, J.K. Liao // Circ Res.- 2017. - Vol. 120. - P. 229-243.

160. Erkan, D. A prospective open-label pilot study of fluvastatin on proinflammatory and prothrombotic biomarkers in antiphospholipid antibody positive patients / D. Erkan, R. Willis, V.L. Murthy, G. Basra, J. Vega, P. Ruiz-Limón, A. L. Carrera, E. Papalardo, L. A. Martínez-Martínez, E.B. González, S.S. Pierangeli // Ann Rheum Dis. - 2014. - Vol.73. - №6. - P. 1176-80.

161. Karalis, D.G. The risks of statin use in pregnancy: a systematic review / D.G. Karalis, A.N. Hill, S. Clifton, R.A. Wild // J Clin Lipidol.- 2016. - Vol. 10. - P. 10811090.

162. Ota, K. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular immunity and autoimmunity / K.Ota, S. Dambaeva, A.-R. Han, K. Beaman, A.Gilman-Sachs, J. Kwak-Kim // Hum Reprod.- 2014. - Vol. 29. - P. 208-219.

163. Zhao, H. A novel update on vitamin D in recurrent pregnancy loss (Review) / H. Zhao, X. Wei, X. Yang // Mol Med Rep. - 2021. - Vol.23. - №5. - P.382.

164. Alijotas-Reig, J. Treatment of refractory poor aPL-related obstetric outcomes with TNF-alpha blockers: Maternal-fetal outcomes in a series of 18 cases / J. Alijotas-Reig, E. Esteve-Valverde, E. Llurba, J. M. Gris // Semin Arthritis Rheum. -2019. - Vol.49. - №2. - P.314-331.

165. Chaturvedi, S. Antiphospholipid syndrome: Complement activation, complement gene mutations, and therapeutic implications / S. Chaturvedi, E.M. Braunstein, R.A. Brodsky // J Thromb Haemost. - 2021. - Vol.19. - №3. - P.607-616.