Клинико-лабораторная оценка эндотелиопротективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения при акушерской патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Чепанов, Сергей Владимирович

• Чепанов, Сергей Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Чепанов, Сергей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эндотелий общая характеристика, морфология, развитие, функции

1.2 Эндотелиальная дисфункция

1.3 Антифосфолипидный синдром в акушерско-гинекологической практике

1.4 Патофизиологические механизмы клинических проявлений АФС

1.5 Эндотелиальная дисфункция при антифосфолипидном синдроме

1.6 Антифосфолипидные антитела. Трудности лабораторной диагностики

1.7 Подходы к терапии АФС

1.8 Применение иммуноглобулинов для внутривенного введения при антифосфолипидном синдроме, механизмы протективного действия

1.8.1 ВВИГ: характеристика препаратов

1.8.2 Показания к применению ВВИГ

1.8.3 Механизмы иммуномодулирующего и цитопротективного действия ВВИГ 32 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.2 Культура клеток

2.3 Исследование содержания аутоантител и маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке периферической крови

2.4 Определение агрегационной активности тромбоцитов

2.5 Оценка цитопатического эффекта сывороток периферической крови женщин в отношении эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926

2.6 Влияние ВВИГ на изменение чувствительности эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926 к цитопатическому эффекту сыворотки крови

2.6.1 Определение минимальной токсической дозы препарата иммуноглобулинов для внутривенного введения

2.6.2 Оценка цитопротективного эффекта препарата ВВИГ в отношении эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926

2.7 Оценка связывания иммуноглобулинов класса О, входящих в препарат ВВИГ, с эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926

2.8 Статистический анализ

45

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Содержание аутоантител к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте, р2-гликопротеину-1, аннексину 5, протромбину у женщин с физиологически протекающей беременностью и женщин с привычным невынашиванием беременности

3.2 Результаты сравнительного анализа метода ИФА и иммуноблота для выявления аутоантител, ассоциированных с АФС

3.3 Оценка показателей тромбоцитарного гемостаза

3.4 Содержание маркеров эндотелиальной дисфункции sICAM-I, эндотелина-1, тромбомодулина, сывороточного аннексина 5 и фактора Виллебранда в сыворотке периферической крови женщин с физиологически протекающей беременностью и женщин с привычным невынашиванием беременности

3.5 Цитопатический эффект нативной сыворотки периферической крови женщин с физиологически протекающей беременностью и женщин с привычным невынашиванием беременности в отношении эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926

3.6 Цитопатический эффект инактивированной сыворотки периферической крови женщин с привычным невынашиванием беременности в отношении эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926

3.7 Разработка метода оценки эндотелиопротективного эффекта препарата

иммуноглобулинов для внутривенного ведения

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная оценка эндотелиопротективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения при акушерской патологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Повреждение эндотелия является основой целого ряда аутоиммунных патологий, некоторые из которых имеют большое значение в развитии осложнений беременности. Среди аутоиммунных нарушений, приводящих к потере беременности, ведущее место занимает антифосфолипидный синдром (АФС) [3, 17, 22]. К настоящему времени хорошо изучены проявления антифосфолипидного синдрома при беременности. Показана важная роль органонеспецифических аутоантител, направленных против плазменных протеинов, способных связываться с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран тромбоцитов и клеток эндотелия в развитии тромбофилических осложнений, нередко заканчивающихся преждевременными родами и выкидышами [2, 22]. Разработаны критерии постановки диагноза АФС. Это клинические критерии, включающие сосудистые тромбозы и акушерскую патологию и лабораторные критерии: определение антител к кардиолипину, р2-гликопротеину-1 и выявление «волчаночного антикоагулянта» [106].

В патогенезе антифосфолипидного синдрома большое значение придаётся развитию эндотелиальной дисфункции [10]. Эндотелий является источником целого ряда медиаторов, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, свертывания крови, миграции лейкоцитов [9]. Занимая уникальное положение на границе между циркулирующей кровью и тканями, эндотелий находится под постоянным воздействием агрессивных факторов системного кровотока (антифосфолипидные антитела (АФА), гипоксия, компоненты комплемента и др.), что приводит к развитию его дисфункции. Именно на поверхности эндотелия развиваются наиболее драматические события, приводящие к активации коагуляционного каскада, нарушению микроциркуляции, итогом которых являются патологические процессы, вызывающие органные нарушения, а в случае беременности - к её прерыванию. Проявлениями дисфункции эндотелия являются дисбаланс между различными эндотелиальными медиаторами (вазодилататоры -вазоконстрикторы, анти- и прокоагуянты), гиперэкспрессия клеточных молекул

адгезии ICAM [126], увеличенный выброс вазоконстрикторных субстанций, повышающих сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, таких как эндотелин-1, тромбоксан [101]. Это приводит к усиленной адгезии и агрегации тромбоцитов, внутрисосудистому тромбозу в маточно-плацентарном комплексе и развитию клинических проявлений антифосфолипидного синдрома [150]. На сегодняшний день не существует прямых лабораторных методов оценки развития дисфункции эндотелия. Судить о данном состоянии возможно только косвенно, по оценке маркеров, выделяемых эндотелием при его повреждении. Актуальным является разработка прямых методов диагностики дисфункции эндотелия.

Оптимальным для профилактики повторных потерь плода, а также венозных и артериальных тромбозов считается сочетанное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов [42]. Но, даже при проведении такой терапии, неблагоприятные исходы беременности у женщин с АФС до сих пор варьируют в пределах 20-30% случаев [59]. Наиболее эффективным методом терапии антифосфолипидного синдрома при беременности является использование иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) [67, 141], поскольку использование других препаратов, в частности, подавляющих синтез аутоантител, при беременности, ограничено. Антифосфолипидный синдром на сегодняшний день не включен в список показаний к применению иммуноглобулинов для внутривенного введения, их использование при данной нозологии находится за пределами инструкций («off-label») [27], так как имеющиеся данные пока еще не дают однозначного ответа на вопрос об использовании этих препаратов при данном виде патологии [52, 85]. Использование ВВИГ на сегодняшний день при АФС носит рекомендательный характер (информационное письмо НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ «Применение иммуноглобулинов для внутривенного введения в акушерской практике» [22]. Поэтому актуальным является проведение дополнительных исследований для обоснования использования ВВИГ при АФС.

Одним из механизмов действия иммуноглобулинов для внутривенного введения является их модулирующее влияние на иммунокомпетентные клетки, в частности Т-регуляторные лимфоциты, индукцию толерантности к аллоантигенам плода, снижение пролиферации В-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов [30]. Одним из важных свойств ВВИГ является защита эндотелия сосудов от повреждающего действия различных факторов системного кровотока. Иммуноглобулины для внутривенного введения за счёт своих достаточно крупных размеров и конфигурации способны «прикрывать» отрицательно заряженные фосфолипиды мембран клеток («зонтичное» прикрытие), препятствуя связыванию антифосфолипидных антител с протеин-фосфолипидными комплексами, предупреждая повреждение эндотелия [39].

Учитывая разноречивые данные об эффективности ВВИГ при терапии АФС [145], актуальным является создание лабораторной модели, позволяющей прогнозировать эффективность действия препарата, для принятия решения о целесообразности его использования у конкретного пациента, как при терапии женщин с привычным невынашиванием беременности и диагностированным антифосфолипидным синдромом, так и при терапии других заболеваний, связанных с повреждением эндотелия и формированием эндотелиальной дисфункции.

Степень разработанности темы. К настоящему времени хорошо изучены проявления антифосфолипидного синдрома при беременности. [16;22]. Развитию и коррекции тромбофилических состояний, связанных с активацией тромбоцитарного звена гемостаза при АФС посвящено много работ, а развитию эндотелиальной дисфункции, играющей важную роль в патогенезе антифосфолипидного синдрома, уделяется мало внимания. При использовании стандартных методов терапии АФС наблюдается высокий процент неблагоприятных исходов беременности [59]. Одним из эффективных и наиболее обсуждаемых методов терапии АФС является использование иммуноглобулинов для внутривенного введения [27].

Целью работы явилась оценка лабораторных критериев эндотелиальной дисфункции и разработка метода прогнозирования эндотелиопротективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения у женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС.

Задачи исследования:

1. Определить спектр антифосфолипидных антител, у женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС.

2. Оценить содержание маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови женщин с физиологически протекающей беременностью и женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС.

3. Охарактеризовать цитопатическое действие сывороток крови женщин с физиологически протекающей беременностью и женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС на эндотелиальные клетки линии EA.Hy926.

4. Оценить влияние ВВИГ на изменение чувствительности эндотелиальных клеток линии EA.Hy926 к цитотопатическому эффекту сывороток крови женщин с физиологически протекающей беременностью и женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС.

5. Разработать метод лабораторной оценки дисфункции эндотелия для определения показаний к использованию ВВИГ. Оценить клиническую эффективность данного метода у женщин с привычным невынашиванием беременности для профилактики преждевременного прерывания беременности.

Научная новизна исследования. Впервые получены данные о защитном влиянии иммуноглобулинов для внутривенного введения при воздействии на эндотелиальные клетки сывороток крови беременных женщин с привычным невынашиванием, в том числе с повышенным титром антифосфолипидных антител.

Разработан метод прогнозирования эндотелиопротективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения при терапии женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС (патент на изобретение №2548754 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации от 24 марта 2015 г.).

Теоретическая и практическая значимость. В результате проведенных исследований показано прямое цитопатическое действие сывороток крови женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС в отношении эндотелиальных клеток.

Разработанный лабораторный метод позволяет обеспечить индивидуальный терапевтический подход к пациенту и принять решение о целесообразности использования препарата ВВИГ при терапии женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС. Разработанные критерии прогнозирования цитопротективного эффекта ВВИГ могут быть использованы и при терапии других заболеваний, связанных с повреждением эндотелия и формированием эндотелиальной дисфункции.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа основана на обследовании 561 женщины репродуктивного возраста. Для реализации цели исследования были использованы культуральный, иммуноферментный метод и метод проточной цитофлюорометрии, проведен статистический анализ результатов исследования.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Привычное невынашивание беременности, ассоциированное с АФС, характеризуется увеличением частоты аутоантител к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте, Р2-гликопротеину-1, аннексину 5, протромбину. С высокой частотой у женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС выявляются маркеры

дисфункции эндотелия: тромбомодулин, растворимая форма молекулы межклеточной адгезии ^1САМ-1), аннексин 5, фактор Виллебранда.

2. Сыворотки периферической крови женщин с привычным невынашиванием беременности оказывают цитопатическое влияние на клети эндотелия, что может приводить к его повреждению и формированию прокоагулянтной активности, повышению риска развития тромбообразования и в итоге - к прерыванию беременности.

3. Иммуноглобулины для внутривенного введения защищают эндотелиальные клетки от цитопатического действия сывороток крови женщин с привычным невынашиванием беременности, в том числе на фоне АФС.

4. Разработанный метод оценки эндотелиопротективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения при воздействии сывороток крови женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет прогнозировать клиническую эффективность ВВИГ при лечении заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом материала, использованием современных методов исследования и оборудования.

Материалы диссертационной работы представлены на III ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2012» (Санкт-Петербург 2012 год), XIII-ом Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 2012 год), Всероссийской научной конференции «Лабораторная диагностика в фундаментальной и клинической медицине», посвященная 175-летию со дня рождения А.Я. Данилевского (Санкт-Петербург 2013 год), ^-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2013» (Санкт-Петербург 2013 год), П-ом национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Санкт-Петербург 2013 год), на ^-ом национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Санкт-Петербург

2015 год).

Работа поддержана грантом правительства Санкт-Петербурга для молодых ученых, молодых кандидатов наук вузов, отраслевых и академических институтов, расположенных на территории Санкт-Петербурга - 2015 год.

Разработанный метод «Оценка протективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения» внедрен в диагностическую работу лаборатории клинической иммунологии и работу дородового отделения ФГБНУ «НИИАГиР им. Д.О. Отта»

По теме диссертационной работы опубликовано 15 научных работ, 9 из которых в изданиях, определенных ВАК для опубликования основных научных результатов диссертации.

Личный вклад автора в исследование. Автором самостоятельно выполнены все экспериментальные исследования, проведен анализ полученных результатов. В ходе выполнения работы проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы, выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, сформулированы выводы.

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов, полученные результаты, обсуждение, общее заключение, выводы, список сокращений и список литературы. Текст диссертации изложен на 100 страницах, содержит 10 таблиц и 6 рисунков. Список литературы состоит из 159 работ. Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Эндотелий общая характеристика, морфология, развитие, функции

Эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий кровеносные, лимфатические сосуды и эндокард. Эндотелиальные клетки имеют полигональную форму, обычно удлиненную по ходу сосуда, и связанны друг с другом плотными и щелевыми контактами. Ядра этих клеток имеют уплощенную форму, а цитоплазма резко истончена и содержит транспортные структуры, участвующие в трофических и метаболических процессах [26].

Развитие эндотелиальных клеток происходит из кроветворных островков внезародышевой и зародышевой мезенхимы, клетки которой дифференцируются в гемангиобласты и далее в эндотелиальные клетки [142]. Наиболее важным этапом для инициации дифференцировки эндотелиальных клеток и развития сосудистой системы является появление высокоспецифичных рецепторов к факторам роста сосудистого эндотелия (VEGF) - тирозинкиназ Flk-1 и Flt-1, а также специфических адгезионных молекул, обеспечивающих межклеточные соединения (VE-cadherm). На эндотелиальных клетках происходит формирование внутриклеточных сигнальных путей, через которые реализуется действие на эндотелий факторов микроокружения и осуществляются межклеточные взаимодействия внутри пласта. Рост капилляров обеспечивается миграцией и митотическим размножением премордиальных эндотелиоцитов [105].

Структура эндотелиальных клеток и их функциональная полноценность играют важную роль в поддержании целостности стенки сосуда и функции кровообращения. Эндотелий, выступая в качестве барьера, представляет собой полупроницаемую мембрану, контролируя передачу различных молекул, оказывая тем самым значительные паракринные и эндокринные влияния на циркулирующие элементы крови и на нижележащие слои гладкомышечных клеток [9].

Главная роль эндотелия состоит в поддержании гемостаза путем регуляции противоположных процессов, происходящих в организме. Так, регуляция тонуса

сосудов осуществляется за счет баланса факторов вазоконстрикции (эндотелин, тромбоксан, ангиотензин -II) и вазодилатации (оксид азота, простациклин, натрийуретический пептид) [61]. Поддержание гемостаза осуществляется за счет потенцирования и ингибирования факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов, баланса антитромботических (тромбомодулин, антитромбин III, оксид азота) и тромбогенных (фактор Виллебранда, АДФ, тромбоксан А2) факторов [5]. Эндотелиальные клетки играют важную роль в иммунных и воспалительных реакциях, регулируя трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов в ткани. При активации эндотелиальные клетки экспрессируют E-селектин и P-селектин, обеспечивающие роллинг лейкоцитов по поверхности эндотелия, а также ICAM-1 и VCAM-1, обеспечивающие адгезию мононуклеаров и способствующие их диапедезу в интиму сосудов при воспалительной реакции [24]. Эндотелиальные клетки также играют важную роль в процессах васкуло- и ангиогенеза, принимая в этом непосредственное участие. Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов происходит активация пролиферации эндотелиальных клеток, которая завершается их дифференцировкой и формированием сосудов [23].

Таким образом, эндотелий сосудов, представляя собой секреторно активную структуру, является местом образования целого ряда соединений, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, свертывания крови, функции тромбоцитов. Выполняет барьерную, секреторную, гемостатическую, вазотоническую функции, играет важную роль в процессах воспаления, ремоделирования сосудистой стенки, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке.

1.2 Эндотелиальная дисфункция

При физиологическом состоянии существует оптимальное соотношение выработки эндотелиальных субстанций. При действии на сосудистый эндотелий

различных повреждающих факторов, таких как антифосфолипидные антитела, компоненты комплемента, гипоксия, повышенное артериальное давление, чрезмерная концентрация катехоламинов, ангиотензина II, происходит активация клеток эндотелия и развивается его дисфункция [54]. Под эндотелиальной дисфункцией подразумевается дисбаланс между различными эндотелиальными медиаторами (вазодилататоры- вазоконстрикторы, анти- и прокоагуянты, факторы роста и ингибиторы), разрываются нормальные регуляторные связи, происходит нарушение функции эндотелия [61]. Такая ситуация наблюдается в клинической практике при антифосфолипидном синдроме (как в акушерской клинике, так и при сердечно-сосудистой патологии), гестозе, атеросклерозе, где к перечисленным факторам присоединяется повреждающее действие окисленных липопротеидов низкой и очень низкой плотности.

В своем развитии эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз [61, 158]. Первоначально происходит активация эндотелиальных клеток, в которой можно выделить две стадии. На первой - стадии стимуляции, которая начинается сразу же после воздействия агрессивного фактора и сопровождается выбросом медиаторов, имеющихся в клетке, таких как Р-селектин, фактор Виллебранда [54]. Если активирующий сигнал продолжает действовать на клетку, то наступает следующая стадия - собственно активации. В эту стадию резко увеличивается высвобождение вазоконстрикторных субстанций, повышающих сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, к ним относятся эндотелин-1, ангиотензин II, тромбоксан и другие. Эндотелин-I является главным вазоконстрикторным пептидом [112]. Вазоконстрикторный потенциал эндотелина-I в 10 раз выше, чем у ангиотензина II. В физиологических концентрациях эндотелин-I действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. На этой стадии также происходит запуск транскрипции генов, начинается синтез белка de novo, увеличивается экспрессия адгезивных молекул ICAM-1, VCAM-1, E-селектина эндтотелиальными клетками [105], высвобождение хемокинов (ИЛ-8) и

фактора активации тромбоцитов (РАБ) [60]. Происходит протрузия эндотелиальных клеток в просвет сосуда, они гипертрофируются, увеличивается биосинтез органелл (комплекса Гольджи, шероховатой эндоплазматической сети, рибосом), увеличивается проницаемость эндотелия. Активация эндотелиальных клеток представляет собой обратимый процесс [75]. Если происходит нейтрализация активирующего фактора, то клетка способна вернуться в первоначальное состояние. Если же процесс активации длительный и неконтролируемый, то эндотелиальные клетки могут исчерпать эндогенный защитный эффект [158]. При этом происходит подавление выработки вазодилатирующих субстанций, таких как простациклин, который, помимо мощного сосудорасширяющего действия, обладает антитромботическим эффектом, оксида азота (N0), который обеспечивает выраженную релаксацию гладких мышц артерий, артериол и вен, а также препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов [66] и, как следствие, развивается дисфункция эндотелия. При дальнейшем воздействии агрессивного фактора в клетках эндотелия запускаются механизмы апоптоза, клетки теряют целостность и могут появляться в циркулирующей крови [61].

Нарушение функции эндотелия ведет к комплексу микроциркуляторных нарушений с дальнейшим развитием тромботического состояния, что является основной составляющей многих заболеваний. Подобная ситуация развивается и при аутоиммунной патологии, когда появление антифосфолипидных аутоантител ведет к активации клеток эндотелия и их повреждению. К одним из таких заболеваний относится антифосфолипидный синдром.

1.3 Антифосфолипидный синдром в акушерско-гинекологической практике

Изучение тромботических нарушений, которые в настоящее время определяют как антифосфолипидный синдром, началось с 1907 года, когда впервые был введен тест Вассермана для диагностики сифилиса. В 1941—44 годах М.С. Пэнгборн установила, что основным антигенным компонентом в

реакции Вассермана является фосфолипид, который она назвала кардиолипином [17]. С 1950 годов появляются первые сообщения о пациентах с ложноположительной реакцией на сифилис, перенесших тромботические состояния [116]. Было установлено, что ложноположительная реакция чаще выявляется при аутоиммунных заболеваниях, особенно при системной красной волчанке (СКВ). У таких пациентов был обнаружен фактор, ингибирующий in vitro фосфолипид-зависимую реакцию свертывания крови, а его присутствие в плазме крови ассоциировалось с тромбозами, он получил название «волчаночный антикоагулянт». В 1983 году Найджел Харрис разработал радиоиммунный метод выявления антикардиолипиновых антител [82]. В том же Грэм Хьюз, сопоставив клинические проявления и лабораторные данные, дал описание антифосфолипидного синдрома [84]. На сегодняшний день под антифосфолипидным синдромом понимают аутоиммунное заболевание, характеризующееся рецидивирующими тромбозами, акушерской патологией, тромбоцитопенией и стойким наличием антифосфолипидных антител [1, 13, 17, 22]. Предварительные критерии постановки диагноза «антифосфолипидный синдром» были разработаны в 1998 году в Саппоро [122], а в 2006 году в Сиднее они были пересмотрены и дополнены [106]. Это клинические критерии, включающие в себя сосудистые тромбозы: один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза, или тромбоза сосудов малого диаметра, в любой ткани или органе, подтвержденный картиной ультразвукового доплеровского сканирования или данными гистологического исследования. Отдельное место занимает патология беременности: одна или более гибель плода от 10 и более недель беременности, подтвержденная нормальной морфологией плода при ультразвуковом исследовании и морфологически; один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода на сроке до 34-х недель беременности в результате тяжелой преэклампсии, эклампсии, или плацентарной недостаточности; три или более необъяснимых спонтанных аборта на сроке до 10 недель беременности, при исключении анатомических, гормональных и генетических причин невынашивания. Лабораторные критерии:

умеренный или высокий уровень антител к кардиолипину класса IgG и/или ^М в крови, в 2-х или более исследованиях, полученных с интервалом не менее 12 недель, измеренные методом иммуноферментного анализа; антитела к р2-гликопротеину-1 класса IgG и/или ^М в крови, в 2-х или более исследованиях, полученных с интервалом не менее 12 недель, измеренные методом иммуноферментного анализа. Позитивный тест на наличие «волчаночного антикоагулянта» в плазме в 2-х или более исследованиях, полученных с интервалом не менее 12 недель. Пациенты с антифосфолипидным синдромом должны иметь не менее одного клинического и одного лабораторного критерия.

Основу клинических проявлений антифосфолипидного синдрома составляют венозные тромбозы, локализуемые наиболее часто в глубоких венах голеней, что может осложняться тромбоэмболией легочной артерии [13], артериальные тромбозы, проявляющиеся инсультами, инфарктом миокарда, почек и других внутренних органов [48], а также широкий спектр неврологических, кожных, сердечно-сосудистых нарушений, характер и выраженность которых зависят от локализации тромбозов и окклюзий в соответствующих сосудистых бассейнах, степени гемодинамических расстройств и расстройств микроциркуляции [17, 43, 48, 49].

Антифосфолипидному синдрому принадлежит большая роль в структуре акушерских осложнений. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности антифосфолипидный синдром диагностируют в 27-42% случаев [2]. Прерывание беременности может развиваться в любые сроки беременности, при этом выкидыш зачастую остается единственным симптомом у пациентов с первичным АФС. При АФС может отмечаться любой вариант прерывания беременности, включая предимплантационные потери. Частота синдрома потери плода при АФС достигает 50-75% [92]. К клиническим проявлениям антифосфолипидного синдрома относятся также преэклампсия, эклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [43], неудачи экстракорпорального оплодотворения, плацентарная недостаточность, внутриутробная задержка роста плода. У женщин с бесплодием и повторными

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чепанов, Сергей Владимирович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии АФС в клинике невынашивания беременности / А.А. Агаджанова // Акушерство и гинекология. -1999. - №3. - C. 6-8.

2. Аржанова О.Н. Роль антифосфолипидных антител (АФА) в патогенезе невынашивания беременности / О.Н.Аржанова, Т.Н. Шляхтенко, С.А Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Т. 2. - С. 18-22.

3. Бицадзе В.О. Антифосфолипидные антитела, их патогенетическое и диагностическое значение при акушерской патологии / В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева, Н.А.Макацария, Е.С. Егорова // Акушерство гинекология репродукция. - 2014. - Т. 8. - № 2. - С. 39-60.

4. Волкова М.В. Антифосфолипидные антитела: современные представления о патогенетическом действии / М.В. Волкова, Е.В. Куднер, И.И. Генералов, Д. Роггенбук // Вестник ВГМУ. - 2015. - Т.14. - № 3. - С. 6-15.

5. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - Москва: Книжный мир. 2005. -227 с.

6. Донюш Е.К. Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике / Е.К. Донюш // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10. - № 2. -С. 49-63.

7. Зайнулина М.С. Маркеры дисфункции эндотелия и тромбофилии в диагностике преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты / М.С. Зайнулина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - Т. 44. - С. 9-16.

8. Иванова Р.П. Способы получения иммуноглобулинов и их клиническое применение / Р.П. Иванова, И.С. Голованова // Трансфузиология. - 2008. - Т. 9. -№ 1. - С. 4-12.

9. Каде А.Х. Физиологические функции сосудистого эндотелия / А.Х.Каде, С.А. Занин, Е.А. Губарева // Фундаментальные исследования. - 2011. - Т. 11. - С. 611617.

10. Калинина Н.М. Аутоиммунная патология эндотелия / Н.М. Калинина, Л.Б. Дрыгина // Медицинская иммунология. - 2004. - Т. 6. - № 1-2. - С. 25-36.

11. Кондратенко И.В. Внутривенные иммуноглобулины: что и когда? / И.В. Кондратенко, А.Л. Заплатников // В помощь практическому врачу. - 2010. - Т. 4. -С. 56-60.

12. Кореньков Д.А. Роль микрочастиц в межклеточной коммуникации /Д.А. Кореньков, О.М. Овчинникова, С.А. Сельков // Цитология. - 2014. - Т. 56. - № 7. -С. 480-488.

13. Лапин С.В. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний / С.В. Лапин, А.А. Тотолян. - Санкт-Петербург: Издательство "Человек", 2010. - 272 с.

14. Латышева И.А. Применение внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике / И.А. Латышева, Е.А. Латышева // Педиатрическая фармакология. -2013. - Т. 10. - № 1. - С. 26-30.

15. Латышева Т.В. Место иммуноглобулинов для внутривенного введения в современной клинической практике: Привиджен — новый 10% иммуноглобулин / Т.В. Латышева, Е.А. Латышева // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88. - № 4. -С. 82-87.

16. Макацария А.Д. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева, Н.А. Макацария // Практическая медицина. -2012. - Т. 5. - № 60. - С. 9-21.

17. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов. Москва: Литтерра, 2006. - 440 с.

18. Невзорова И. А. Маркеры повреждения эндотелия при беременности с угрозой самопроизвольного аборта / И.А. Невзорова, А.И. Пашов // Гинекология. - 2014. -Т. 8. - № 96. - С. 23-27.

19. Решетняк Т.М. Новые возможности в лечении антифосфолипидного синдрома / Т.М. Решетняк // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2013. - Т. 2. - С. 33-41.

20. Румянцев А.Г. Основные свойства внутривенных иммуноглобулинов и

показания к их применению / А.Г. Румянцев // Вопросы онкологии/гематологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2011. - Т.10. - № 2. - С. 39-50.

21. Сельков С.А. Клинико-иммунологическое обоснование использования иммуноглобулинов для внутривенного введения в лечении антифосфолипидного синдрома при беременности / С.А. Сельков, М.С. Зайнулина, А.А. Чугунова, А.В. Селютин, В.А. Михайлова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. ЬХ1. - № 2. - С. 5-11.

22. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием / В.М. Сидельникова. - Москва: МЕДпрессинформ, 2013. - 224 с.

23. Соколов Д.И. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты / Д.И. Соколов, С.А. Сельков. - Санкт-Петербург: Н.-Л., 2012. - 206 с.

24. Степанова О.И. Влияние растворимых продуктов ткани плаценты на экспрессию адгезионных молекул эндотелиальными клетками ЕА.Ну926 / О.И. Степанова, Т.Ю. Львова // Медицинская иммунология. - 2011. - № 812. - С. 589596.

25. Ткаченко Т.Ю. Сравнительный анализ информативности тест-систем разных производителей для определения антифосфолипидных антител для диагностики антифосфолипидного синдрома / Т.Ю. Ткаченко, С.В. Лапин, Н.М. Лазарева // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17. - № 5. - С. 145.

26. Улумбеков Э.Г. Гистология / Э.Г. Улумбеков, А.Ю. Челышев. - Москва, 2001. - 694 с.

27. Ушкалова Е.А. Проблема нерегламенти-рованного применения иммуноглобулина для внутривенного введения в акушерстве / Е.А. Ушкалова, Е.М. Шифман // Акушерство и Гинекология. - 2011. - Т. 3. - С. 6-11.

28. Чепанов С.В. Экспериментальное обоснование эндотелиопротективного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного введения при акушерской патологии / С.В. Чепанов, Д.И. Соколов, Т.Н. Шляхтенко // Акушерство и Гинекология. - 2016. - Т. 5. - С. 82-89.

29. Чепанов С.В. Антитела к аннексину V у женщин с привычным невынашиванием беременности / С.В. Чепанов, Т.Н. Шляхтенко, М.С. Зайнулина // Акушерство и Гинекология. - 2014. - Т. 7. - С. 29-32.

30. Чугунова А.А. Содержание основных субпопуляций иммуно компетентных клеток у беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом при лечении препаратами иммуноглобулинов / А.А.Чугунова, М.С. Зайнулина, А.В. Селютин и др. // Акушерство и гинекология. - 2012. - Т. 2. - С. 30-36.

31. Шитикова А.С. Механизмы нарушения гемостаза при антифосфолипидном синдроме / А.С. Шитикова // Ученые записки Санкт-Петербургский государственный университет им. академика И.П. Павлова. - 2004. - Т. 11. - № 3. -С. 47-59.

32. Шляхтенко Т.Н. Антифосфолипидный синдром при невынашивании беременности / Т.Н. Шляхтенко, Е.А. Алябьева, О.Н. Аржанова, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. 54. - № 5. - С. 69-76.

33. Ярилин А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752 с.

34. Ageno W. Selection and assessment of patients treated with the novel oral anticoagulant drugs: A recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemo / W. Ageno, M. Crowther, T. Baglin, A. Falanga, H. Buller, G. Palareti // J. Thromb. Haemost. - 2013. - Vol. 11. - № 1. - P. 177-179.

35. Alijotas-Reig J. Anti-annexin A5 antibodies in women with spontaneous pregnancy loss / Alijotas-Reig, R. Ferrer-Oliveras, M. J. Rodrigo-Anoro, I. Farran-Codina, E. Llurba-Olive, M. Vilardell-Tarres // Med. Clin. (Barc). - 2010. - Vol. 134. - № 10. - P. 433-8.

36. Alijotas-Reig J. Circulating cell-derived microparticles in women with pregnancy loss / J. Alijotas-Reig, C. Palacio-Garcia, I. Farran-Codina, C. Zarzoso, L. Cabero-Roura // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 66. - № 3. - P. 199-208.

37. Alijotas-Reig J. Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the

state of the art and new trends in the therapeutic management / J. Alijotas-Reig // Lupus. - 2013. - Vol. 22. - № 1. - P. 6-17.

38. Anderson D. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for hematologic conditions / D. Anderson, K. Ali, V. Blanchette, M. Brouwers, S. Couban et al. // Transfus. Med. Rev. - 2007. - Vol. 21. - № 2 - P. S9-56.

39. Arumugam T. V. Intravenous immunoglobulin (IVIG) protects the brain against experimental stroke by preventing complement-mediated neuronal cell death / T. V Arumugam, S.-C. Tang, J. D. Lathia, A. Cheng et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2007. - Vol. 104. - № 35. - P. 14104-9.

40. Atsumi T. Antiprothrombin antibody: why do we need more assays? / T. Atsumi, T. Koike // Lupus. - 2010. - Vol. 19. - № 4. - P. 436-9.

41. Bertolaccini M.L. «Non-criteria» aPL tests: report of a task force and preconference workshop at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Galveston, TX, USA, April 2010 / M. L. Bertolaccini, O. Amengual, T. Atsumi et al. // Lupus. - 2011. - Vol. 20. - № 2. - P. 191-205.

42. Bertsias G. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics / G. Bertsias, J. P. Ioannidis, J. Boletis et al. // Ann. Rheum. Dis. 2008. - Vol. 67. - № 2. - P. 195-205.

43. Biggioggero M. The geoepidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome / M. Biggioggero P. L. Meroni // Autoimmun. Rev. - 2010. - Vol. 9. - № 5. - P. A299-304.

44. Bleeker W.K. Accelerated autoantibody clearance by intravenous immunoglobulin therapy: studies in experimental models to determine the magnitude and time course of the effect / W. K. Bleeker // Blood. - 2001. - Vol. 98. - № 10. - P. 3136-3142.

45. Breen K. Endothelial and platelet microparticles in patients with antiphospholipid antibodies / K. A. Breen, K. Sanchez, N. Kirkman et al. // Thromb. Res. - 2015. - Vol. 135. - № 2. - P. 368-74.

46. Buckingham K.L. A critical assessment of the role of antiphospholipid antibodies in

infertility / K. L. Buckingham L. W. Chamley // J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 80. - № 1-2. - P. 132-45.

47. Carroll T.Y. Modulation of trophoblast angiogenic factor secretion by antiphospholipid antibodies is not reversed by heparin / T. Y. Carroll, M. J. Mulla, C. S. Han et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 66. - № 4. - P. 286-96.

48. Cervera R. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients / R. Cervera, J.-C. Piette, J. Font, M. A. Khamashta et al. // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46. № 4. - P. 1019-27.

49. Cervera R. The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europe / R. Cervera, M.-C. Boffa, M. a Khamashta, and G. R. V Hughes // Lupus. - 2009. - Vol. 18. - № 10. - P. 889-93.

50. Chaturvedi S. Circulating microparticles in patients with antiphospholipid antibodies: characterization and associations / S. Chaturvedi, E. Cockrell, R. Espinola et al. // Thromb. Res. - 2015. - Vol. 135. - № 1. - P. 102-8.

51. Chong B.H. IVIg immune inhibitory activity: APC is key / B. H. Chong J. J. H. Chong // Blood. - 2010. - Vol. 115. - № 9. - P. 1663-4.

52. Christiansen O. Intravenous immunoglobulin treatment for secondary recurrent miscarriage: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / O. Christiansen, E. Larsen, P. Egerup et al. // BJOG. - 2015. - Vol. 122. - № 4. - P. 500-508.

53. Christiansen O.B. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage: evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrent miscarriage / O. B. Christiansen, B. Pedersen, a. Rosgaard, M. Husth,// Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. - № 3. - P. 809816.

54. Cines D. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D. Cines E. Pollak // Blood. - 1998. - Vol. 91. - № 10. - P. 3527-3561.

55. Clark C.A. The lupus anticoagulant: results from 2257 patients attending a high-risk pregnancy clinic / C. A. Clark, J. Davidovits, K. A. Spitzer, and C. A. Laskin // Blood. -2015. - Vol. 122. - № 3. - P. 341-348.

56. Clark C. A. Anticardiolipin antibodies and recurrent early pregnancy loss: a century of equivocal evidence / C. A. Clark, C. A. Laskin, K. A. Spitzer // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol. 18. - № 5. - P. 474-84.

57. Cuadrado M.J. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: Report of a Task Force at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies / M. J. Cuadrado, R. Brey, M. Crowther et al. // Lupus. - 2011. - Vol. 20. - № 5. - P. 206-218.

58. Cugno M. Patients with antiphospholipid syndrome display endothelial perturbation / M. Cugno, M. O. Borghi, L. M. Lonati, L et al. // J. Autoimmun. - 2010. - Vol. 34. -№ 2. - P. 105-110.

59. Danza A. Antiphospohlipid syndrome in obstetrics / A. Danza, G. Ruiz-Irastorza, M. Khamashta // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2012. - Vol. 26. - № 1. - P. 65-76.

60. Deanfield J.E. Endothelial Function and Dysfunction / J. E. Deanfield, J. P. Halcox, T. J. Rabelink // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 1285-1295.

61. Deanfield J.E. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance / J. E. Deanfield, J. P. Halcox, T. J. Rabelink // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - № 10. -P. 1285-95.

62. Devaraj S. CRP promotes monocyte-endothelial cell adhesion via Fcgamma receptors in human aortic endothelial cells under static and shear flow conditions / S. Devaraj, B. Davis, S. I. Simon, I. Jialal // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. -Vol. 291. - № 3. - P. H1170-6.

63. Devreese K. Thrombotic risk assessment in the antiphospholipid syndrome requires more than the quantification of lupus anticoagulants / K. Devreese, K. Peerlinck, M. F. Hoylaerts // Blood. - 2010. - Vol. 115. - № 4. - P. 870-8.

64. Edgell C.S. Permanent cell line expressing human factor VIII-related antigen established by hybridization Cell Biology / C. S. Edgell, C. C. Mcdonald, J. B. Graham // 1983. - Vol. 80. - № June. - P. 3734-3737.

65. Elhawary T.M. Reproductive Health Anti-annexin V Antibodies in Women with

Recurrent Miscarriage / T. M. Elhawary, S. H. Elshourbagy, M. A. Morad // Clinical Medicine Insights: Reproductive Health. - 2010. - vol.4. - P. 29-33

66. Endemann D.H. Endothelial dysfunction / D. H. Endemann E. L. Schiffrin // J Am Soc Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - № 8. - P. 1983-1992.

67. Ensom M.H.H. A two-center study on the pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin before and during pregnancy in healthy women with poor obstetrical histories / M. H. H. Ensom, M. D. Stephenson // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26. - № 9. - P. 2283-8.

68. Erkan D. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends / . Erkan, C. L. Aguiar, D. Andrade et al. // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13. - № 6. - P. 685-96.

69. Erkan D. Could statins be a new therapeutic option for antiphospholipid syndrome patients? / D. Erkan and S. S. Pierangeli // Expert Rev. Hematol. - 2013. - Vol. 6. - № 2. - P. 115-7.

70. Esposito G. Anti-annexin V antibodies: are they prothrombotic? / G. Esposito, M. C. Tamby, Y. Chanseaud, A // Autoimmun. Rev. - 2005. - Vol. 4. - № 1. - P. 55-60.

71. Faden D. Anti-beta 2 glycoprotein I antibodies in a general obstetric population: preliminary results on the prevalence and correlation with pregnancy Anti-J32 glycoprotein I antibodies are associated with some obstetrical complications , mainly preeclampsia-ecla / D. Faden, A. Tincani, P. Tanzi et al. // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. - 1997. - Vol. 15. - P. 37-42.

72. Favaloro E.J. Laboratory Testing and Identi cation of Antiphospholipid Antibodies and the Antiphospholipid Syndrome: A Potpourri of Problems, a Compilation of Possible Solutions / E. J. Favaloro // Semin Thromb Hemost. - 2008. - Vol. 1. - № 212. -P. 389-410.

73. Forastiero R. A prospective study of antibodies to beta2-glycoprotein I and prothrombin, and risk of thrombosis / R. Forastiero, M. Martinuzzo, G. Pombo et al. // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3. - № 6. - P. 1231-8.

74. Frostegard A.G. Effects of anti-cardiolipin antibodies and IVIg on annexin A5

binding to endothelial cells: implications for cardiovascular disease / A.G. Frostegard, J. Su, P. von Landenberg, J. Frostegard // Scand. J. Rheumatol. - 2010. - Vol. 39. - № 1. -P. 77-83.

75. Galley H.F. Physiology of the endothelium / H. F. Galley N. R. Webster // Br. J. Anaesth. - 2004. - Vol. 93. - № 1. - P. 105-113.

76. Galli M. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome : a systematic review of the literature / M. Galli, D. Luciani, G. Bertolini, T. Barbui // Blood. - 2003. - Vol. 101. - № 5. - P. 1827-1832.

77. Gerke V. Annexins: linking Ca2+ signalling to membrane dynamics / V. Gerke, C. E. Creutz, and S. E. Moss // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 6. - № 6. - P. 44961.

78. Gerke V. Annexins: From Structure to Function / V. Gerke S. E. Moss // fhysiol rew. - 2002. - Vol. 10. - P. 331-371.

79. Gill V. Targeting adhesion molecules as a potential mechanism of action for intravenous immunoglobulin / V. Gill, C. Doig, D. Knight, E. Love, P. Kubes // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - № 13. - P. 2031-9.

80. Girardi G. Tissue factor in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss: a proinflammatory molecule / G. Girardi, N. Mackman // Lupus. - 2008. - Vol. 17. - № 10. -P. 931-936.

81. Goebl N.A. Neonatal Fc Receptor Mediates Internalization of Fc in Transfected Human Endothelial Cells / N. A. Goebl, C. M. Babbey, A. Datta-mannan et al. // Mol Biol Cell. - 2008. - Vol. 19. - № 12. - P. 5490-5505.

82. Harris E.N. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus / E. N. Harris, M. L. Boey, C. G. Mackworth-Young et al. // Lancet. - 1983. - Vol. 322. - № 8361. - P. 1211-1214.

83. Howard J.A. Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies, and Treatment / J. A. Howard. - New York: CRC Press, 2015. - 444 c.

84. Hughes G.R. Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant /

G. R. Hughes // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed). - 1983. - Vol. 287. - № 6399. - P. 1088-9.

85. Hutton B. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: a systematic review / B. Hutton, R. Sharma, D. Fergusson et al. // BJOG. -2007. - Vol. 114. - № 2. - P. 134-42.

86. Jesus G.R. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Obstetric Antiphospholipid Syndrome / G. R. De Jesus, N. Agmon-levin, C. A. Andrade et al. // Autoimmun. Rev. - 2014. - vol. 13(8). - P. 795-813

87. Journal B. Adsorption of human immunoglobulin g to poly ( ß -hydroxybutyrate ) ( phb ), poly ( l- lactic acid ) ( plla ) and phb / plla blends / B. Journal, M. V. S. Lima, E. A. R. Duek, C. C. Santana // Brazilian J. Chem. Eng. - 2009. - Vol. 26. - № 2. - P. 257264.

88. Katsuragawa H. Monoclonal Antibody against Phosphatidylserine Inhibits In Vitro Human Trophoblastic Hormone Production and Invasion / H. Katsuragawa, H. Kanzaki, T. Inoue et al. // Biology of reproduction. - 1997. - Vol. 58. - P. 50-58.

89. Kessel A. Intravenous Immunoglobulin Therapy Affects T Regulatory Cells by Increasing Their Suppressive Function / A. Kessel, H. Ammuri, R. Peri, E. R. Pavlotzky et al. // The Journal of Immunology. - 2007. - № 15. - P. 2-6.

90. Koike T. Antiphospholipid syndrome: 30 years and our contribution / T. Koike // Int. J. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 18. - № 2. - P. 233-241.

91. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody syndrome / W. H. Kutteh, C. D. Hinote // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2014. - Vol. 41. - № 1. - P. 113-32.

92. Kwak-Kim J. Management of women with recurrent pregnancy losses and antiphospholipid antibody syndrome / J. Kwak-Kim, M. S. L. Agcaoili, L. Aleta, A. Liao // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 69. - № 6. - P. 596-607.

93. Laat B. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study / B. de Laat, V. Pengo, I. Pabinger, J. Musial // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7. - № 11. - P. 1767-73.

94. Laat B. De. Antibodies in APS with competing interest / B. De Laat // Blood. -2014. - Vol. 123. - № 22. - P. 3373-3374.

95. Laat B. High-avidity anti-beta glycoprotein I antibodies highly correlate with thrombosis in contrast to low-avidity anti-beta glycoprotein I antibodies / B. de Laat, R. H. W. M. Derksen, P. G. de Groot // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - № 7. - P. 1619-21.

96. Lackner K.J. Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome Revisited - Time to Challenge the Dogma / K. J. Lackner and N. Müller-Calleja // J. Thromb. Haemost. -2016. - Vol. 14. - № 6. - P. 1117-20.

97. Lakos G. International consensus guidelines on anticardiolipin and anti-ß2-glycoprotein I testing: report from the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies / G. Lakos, E. J. Favaloro, E. N. Harris et al. // Arthritis Rheum. - 2012. -Vol. 64. - № 1. - P. 1-10.

98. Luchin F Wong. Immunotherapy for recurrent miscarriage ( Review ) / J. R. S. Luchin F Wong, T Flint Porter // Cochrane database Syst. Rev. - 2014. - № 10. - P. 163.

99. Matsuda J. Anti-annexin V antibody in systemic lupus erythematosus patients with lupus anticoagulant and/or anticardiolipin antibody / J. Matsuda, N. Saitoh, K. Gohchi et al. // Am. J. Hematol. - 1994. - Vol. 47. - № 1. - P. 56-8.

100. Matsuura E. Pathophysiology of beta2-glycoprotein I in antiphospholipid syndrome / E . Matsuura, L. Shen, Y. Matsunami et al. // Lupus. - 2010. - Vol. 19. - № 4. - P. 379-84.

101. Meroni P.L. Endothelial cell activation by antiphospholipid antibodies / P. L. Meroni, E. Raschi, C. Testoni et al. // Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 112. - № 2. - P. 169-74.

102. Meroni P.L. Anti-phospholipid antibody mediated fetal loss: still an open question from a pathogenic point of view / P. L. Meroni, F. Tedesco, M. Locati et al. // Lupus. -2010. - Vol. 19. - № 4. - P. 453-6.

103. Meroni P.L. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies / P. L. Meroni, M. O. Borghi, E. Raschi et al. // Nat. Rev. Rheumatol. - 2011. - Vol. 7. - № 6. - P. 330-9.

104. Meroni P.L. Antiphospholipid syndrome in 2014: more clinical manifestations, novel pathogenic players and emerging biomarkers / P. L. Meroni, C. B. Chighizola, F. Rovelli et al. // Arthritis Res. Ther. -2014. - Vol. 16. - № 2. - P. 209.

105. Michiels C. Endothelial cell functions / C. Michiels // J. Cell. Physiol. - 2003. -Vol. 196. - № 3. - P. 430-43.

106. Miyakis S. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome / S. Miyakis, M. D. Lockshin, T. Atsumi // Thromb. Haemostasis. - 2006. - Vol. 4. - P. 295-306.

107. Moraru M. Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56(+) cells/ M. Moraru, J. Carbone, D. Alecsandru et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. -Vol. 68. - № 1. - P. 75-84.

108. Mulla M.J. Antiphospholipid antibodies induce a pro-inflammatory response in first trimester trophoblast via the TLR4/MyD88 pathway / M. J. Mulla, J. J. Brosens, L. W. Chamley et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 62. - № 2. - P. 96-111.

109. Mulla M.J. Antiphospholipid antibodies limit trophoblast migration by reducing IL-6 production and STAT3 activity / M. J. Mulla, K. Myrtolli, J. J. Brosens et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63. - № 5. - P. 339-48.

110. Muta H. Late intravenous immunoglobulin treatment in patients with Kawasaki disease / H. Muta, M. Ishii, M. Yashiro et al. // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129. - № 2. - P. 291-7.

111. Naess I.A. A prospective study of anticardiolipin antibodies as a risk factor for venous thrombosis in a general population (the HUNT study) / I. A. Naess, S. C. Christiansen, S. C. Cannegieter et al. // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - № 1. - P. 44-9.

112. Nichols D.E. Endothelin / D. E. Nichols, C. Hill, and N. Carolina,// Pharmacological. - 2016. - Vol. 95499. - № April. - P. 264-355.

113. Nimmerjahn F. Fcgamma receptors: old friends and new family members / F. Nimmerjahn and J. V Ravetch // Immunity. - 2006. - Vol. 24. - № 1. - P. 19-28.

114. Nimmerjahn F. Fcgamma receptors as regulators of immune responses / F. Nimmerjahn and J. V Ravetch // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. - № 1. - P. 34-47.

115. Opatrny L. Association Between Antiphospholipid Antibodies and Recurrent Fetal Loss in Women Without Autoimmune Disease: A Metaanalysis / L . Opatrny, M. David, S. R. Kahn // The Journal of Rheumatology. - 2006. - Vol. 33. - № 11. P. 22142221.

116. Ortel T.L. Antiphospholipid syndrome: laboratory testing and diagnostic strategies / T. L. Ortel // Am. J. Hematol. -2012. - Vol. 87 Suppl.1. - № March. - P. S75-81.

117. Pan L. Detection of Fc g receptors on human endothelial cells stimulated with cytokines tumour necrosis factor-alpha ( TNF- a ) and interferon-gamma ( IFN- g ) / L. Pan and R. A. Kreisle // Clin Exp Immunol. - 1998. - Vol. 112. - P. 533-538.

118. Pantham P. Antiphospholipid antibodies bind syncytiotrophoblast mitochondria and alter the proteome of extruded syncytial nuclear aggregates / P. Pantham, C. A. Viall, Q. Chen, T. Kleffmann et al. // Placenta. - 2015. - Vol. 36. - № 12. - P. 14631473.

119. Parke A.L. Placental Pathology in Antiphospholipid Syndrome / A. L. Parke // Lupus. - 2006. - Vol. 2. - P. 362-374.

120. Paul Travers. Immunobiology: By Charles Janeway 6th Edition / M. S. Paul Travers, Mark Walport. - New York: Garland science, 2004. - 733 c.

121. Pengo V. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis / V. Pengo, a Tripodi, G. Reber et al. // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7. - № 10. -P. 1737-40.

122. Pierangeli S.S. An antiphospholipid wet workshop: 7th International Symposium on Antiphospholipid Antibodies / S. S. Pierangeli, M. Stewart, L. K. Silva, E. N. Harris // J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 25. - № 1. - P. 156-60.

123. Pierangeli S.S. Complement activation: A novel pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome / S. S. Pierangeli, M. Vega-Ostertag, X. Liu, G. Girardi //

Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1051. - P. 413-420.

124. Pierangeli S.S. «Criteria» aPL tests: report of a task force and preconference workshop at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Galveston, Texas, April 2010. / S. S. Pierangeli, P. G. de Groot, J. Dlott et al. // Lupus.

- 2011. - Vol. 20. - № 2. - P. 182-90.

125. Pierangeli S.S. In vivo models of thrombosis for the antiphospholipid syndrome / S. S. Pierangeli and E. N. Harris // Lupus. - 1996. - Vol. 5. - № 5. - P. 451-5.

126. Rand J.H. Molecular Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome / J. H. Rand // Circ. Res. - 2002. - Vol. 90. - № 1. - P. 29-37.

127. Rand J.H. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis / J. H. Rand, X.-X. Wu, a S. Quinn, D. J. Taatjes // Lupus. - 2010. - Vol. 19. - № 4. - P. 460-9.

128. Raschi E. Endothelium activation in the anti-phospholipid syndrome / E. Raschi, C. Testoni, M. O. Borghi, S. Fineschi, P. L. Meroni // Biomed. Pharmacother. - 2003. -Vol. 57. - № 7. - P. 282-286.

129. Reece E.A. Pregnancy outcome. Influence of antiphospholipid antibody titer, prior pregnancy losses and treatment / E. A. Reece, J. Garofalo, X. Z. Zheng, and E. Assimakopoulos // J. Reprod. Med. - 1997. - Vol. 42. - № 1. - P. 49-55.

130. Riboldi P. Endothelium as a target for antiphospholipid antibodies / P. Riboldi, M. Gerosa, E. Raschi, C. Testoni, P. L. Meroni // Immunobiology. - 2003. Vol. - 207. - № 1. - P. 29-36.

131. Roggenbuck D. Antiphospholipid antibody profiling - Time for a new technical approach? / D. Roggenbuck, K. Egerer, P. von Landenberg, R. Hiemann et al. // Autoimmun. Rev. - 2012. - Vol. 11. - № 11. - P. 821-826.

132. Ronda N. Binding and internalization of human IgG by living cultured endothelial cells / N. Ronda, R. Gatti, G. Orlandini, and A. Borghetti // Clin. Exp. Immunol. - 1997.

- Vol. 109. - № 1. - P. 211-6.

133. Salmon J.E. The role of complement in the antiphospholipid syndrome / J. E. Salmon and G. Girardi // Curr. Dir. Autoimmun. - 2004. - Vol. 7. - P. 133-48.

134. Sater M.S. Anti-annexin V IgM and IgG autoantibodies and the risk of idiopathic recurrent spontaneous miscarriage / M. S. Sater, R. R. Finan, F. E. Mustafa, G. M. Al-Khateeb, W. Y. Almawi // J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 89. - № 1. - P. 78-83.

135. Schwab I. Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? / I. Schwab and F. Nimmerjahn // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13. - № 3. - P. 176-89.

136. Sewell W.A.C. Immunomodulatory action of intravenous immunoglobulin / W. A. C. Sewell, S. Jolles, P. Links, S. G. Hospital // Immunology. - 2002. - vol. 107. - P.387-393.

137. Silver R.M. Anticardiolipin antibodies: clinical consequences of "low titers / R. M. Silver, T. F. Porter, I. van Leeuween, G. Jeng, J. R. Scott, // Obstet. Gynecol. -1996. - Vol. 87. - № 4. - P. 494-500.

138. Simchen M.J. High positive antibody titers and adverse pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome / M. J. Simchen, M. Dulitzki, G. Rofe, H. Shani, P. Langevitz, E. Schiff // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2011. - Vol. 90. - № 12. - P. 1428-1433.

139. Simone N. D. Pregnancies complicated with antiphospholipid syndrome: The pathogenic mechanism of antiphospholipid antibodies. A review of the literature / N. Di Simone, M. P. Luigi, D. Marco, D. N. Fiorella, D. Silvia, D. M. Clara // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. - Vol. 1108. - № 1. - P. 505-514.

140. Sokolov D.I. Influence of peripheral blood microparticles of pregnant women with preeclampsia on the phenotype of monocytes / D. I. Sokolov, O. M. Ovchinnikova, D. a Korenkov, A. N. Viknyanschuk et al. // Transl. Res. - 2016. Vol. - №170. - P.112-23.

141. Stephenson M.D. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial / M. D. Stephenson, W. H. Kutteh, S. Purkiss, C. Librach, P. Schultz // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - № 9. - P. 2203-9.

142. Sumpio B.E., Riley J.T., Dardik A. Cells in focus : endothelial cell / B. E. Sumpio, J. T. Riley, A. Dardik // American journal of reproductive immunology. - 2002. - Vol.

34. - P. 1508-1512.

143. Swadzba J. Summary of the 9th meeting of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies / J. Swadzba, W. J. Sydor, J. Kolodziejczyk, J. Musial // Lupus. - 2014. - Vol. 23. - № 4. - P. 395-9.

144. Tanigaki K. C-Reactive Protein Inhibits Insulin Activation of Endothelial Nitric Oxide Synthase via the Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibition Motif of FcyRIIB and SHIP-1 / K. Tanigaki, C. Mineo, I. S. Yuhanna, K. L. Chambliss, M. J. Quon // Am. Hear. Assoc. - 2009. - Vol. 104. - № 11. - P. 1275-1282.

145. Tenti S. Intravenous immunoglobulins and antiphospholipid syndrome: How, when and why? A review of the literature / S. Tenti, S. Cheleschi, G. M. Guidelli, M. Galeazzi, A. Fioravanti // Autoimmun. Rev. - 2016. - Vol. 15. - № 3. - P. 226-235.

146. Tha-in T. Intravenous immunoglobulins suppress T-cell priming by modulating the bidirectional interaction between dendritic cells and natural killer cells / T. Tha-in, H. J. Metselaar, H. W. Tilanus, Z. M. A. Groothuismink, E. J. Kuipers // Blood. - 2007. -Vol. 110. - № 9. - P. 3253-3263.

147. Tong M. Antiphospholipid antibodies and the placenta: a systematic review of their in vitro effects and modulation by treatment / M. Tong, C. a Viall, L. W. Chamley // Hum. Reprod. Update. - 2014. - Vol. 21. - № 1. - P. 97-118.

148. Urbanus R.T. Antiphospholipid antibodies--we are not quite there yet / R. T. Urbanus, P. G. de Groot // Blood Rev. - 2011. - Vol. 25. - № 2. - P. 97-106.

149. Viall C.A. Human extravillous trophoblasts bind but do not internalize antiphospholipid antibodies / C. A. Viall, Q. Chen, P. R. Stone, L. W. Chamley // Placenta. - 2016. - Vol. 42. - P. 9-16.

150. Vlachoyiannopoulos P.G. A novel mechanism of thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome / P. G. Vlachoyiannopoulos, J. G. Routsias // J. Autoimmun. - 2010. - Vol. 35. - № 3. - P. 248-55.

151. Wapner R.J. Successful treatment in two women with antiphospholipid antibodies and refractory pregnancy losses with intravenous immunoglobulin infusions // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. Vol. 161. № 5. P. 1271-1272.

152. Widiapradja A. Intravenous immunoglobulin (IVIg) provides protection against endothelial cell dysfunction and death in ischemic stroke / R. J. Wapner, F. S. Cowchock, S. S. Shapiro // Exp. Transl. Stroke Med. - 2014. - Vol. 6. - № 7. - P. 1-7.

153. Wolf F. D. Decidual vasculopathy and extensive placental infarction in a patient with repeated thromboembolic accidents, recurrent fetal loss, and a lupus anticoagulant / F. De Wolf, L. O. Carreras, P. Moerman, J. Vermylen, A. Van Assche // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 142. - № 7. - P. 829-34.

154. Wong R.C.W. Clinical features, diagnosis, and management of the antiphospholipid syndrome / R. C. W. Wong, E. J. Favaloro // Semin. Thromb. Hemost. - 2008. - Vol. 34. - № 3. - P. 295-304.

155. Zahra S. Microparticles, malignancy and thrombosis / S. Zahra, J. A. M. Anderson, D. Stirling, C. A. Ludlam // Br. J. Haematol. - 2011. - Vol. 152. - № 6. - P. 688-700.

156. Zammiti W. A case-control study on the association of idiopathic recurrent pregnancy loss with autoantibodies against beta2-glycoprotein I and annexin V / W. Zammiti, N. Mtiraoui, C. Kallel, E. Mercier, W. Y. Almawi // Reproduction. - 2006. -Vol. 131. - № 4. - P. 817-22.

157. Zammiti W. Antibodies to beta2-glycoprotein I and annexin V in women with early and late idiopathic recurrent spontaneous abortions / W. Zammiti, N. Mtiraoui, S. Hidar, M. Fekih, W. Y. Almawi // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. - Vol. 274. - № 5. - P. 261-5.

158. Zhang J. Biomarkers of endothelial cell activation serve as potential surrogate markers for drug-induced vascular injury / J. Zhang, A. F. Defelice, J. P. Hanig // Toxicol. Pathol. - 2010. - Vol. 38. - № 6. - P. 856-71.

159. Zhao Y. Immunoglobulin g (IgG) expression in human umbilical cord endothelial cells / Y. Zhao, Y. Liu, Z. Chen, C. Korteweg // J. Histochem. Cytochem.- 2011. - Vol. 59. - № 5. - P. 474-88.