клинико-иммунологическая характеристика беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Чугунова, Анастасия Александровна

• Чугунова, Анастасия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чугунова, Анастасия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ И

ИММУНОТЕРАПИИ (обзор литературы).

1.1. Антифосфолипидный синдром в генезе невынашивания беременности.

1.2 Иммунопатогенез невынашивания беременности и АФС.

1.3 Т-регуляторные лимфоциты: характеристика, функции, роль в системе «мать-плод».

1.4 Современные подходы к терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности.

1.5 Иммунотерапия АФС при беременности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2 Клиническая характеристика обследованных беременных.

2.3 Обоснование применения внутривенных иммуноглобулинов.

2.4 Методы исследования.

2.5 Статистическая обработка полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Лабораторные показатели обследуемых женщин до лечения в I триместре беременности.

3.1.1 Показатели гемостаза в I триместре беременности.

3.1.2 Уровни аутоантител.

3.1.3 Иммунологические показатели обследуемых женщин.

3.1.4 Лабораторные показатели у беременных с РХГ и без РХГ до лечения.

3.2 Динамика показателей гемостаза у беременных с АФС и невынашиванием при лечении препаратами ВВИТ.

3.3 Динамика уровней антител у беременных с АФС и невынашиванием при лечении ВВИТ.

3.4 Субпопуляции иммунокомпетентных клеток у беременных с АФС и невынашиванием при лечении препаратами ВВИТ.

3.5 Динамика лабораторных показателей беременных с РХГ при лечении препаратами ВВИТ.

3.6 Осложнения беременности и родов при лечении препаратами ВВИТ.

3.7 Результаты корреляционного анализа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «клинико-иммунологическая характеристика беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом»

Важнейшей проблемой практического акушерства до настоящего времени является невынашивание беременности, по мнению большинства исследователей, часто обусловленное антифосфолипидным синдромом (АФС), в патогенезе которого основную роль играют иммунные нарушения [Насонов E.JL, 2004; Chong P.J., 2005; Urbanus R.T., 2008; Макацария А.Д., 2009].

Акушерская патология встречается у 76-81 % женщин с антифосфолипидным синдромом, при этом относительный риск плацентарной недостаточности составляет 50 %, внутриутробной гибели плода - 4,5 %, синдрома задержки развития плода - 46 %, тромбозов - до 53,1 %, угрожающего аборта - 46 %, преждевременных родов - 42 %, гестоза - 46,2 %, артериальной гипертензии - 15,6 % [Carp H.J., 2007; Berkin Y., 2008].

У пациенток с невынашиванием беременности АФС выявляется в 2742 % случаев [Harris E.N., 1983; 1999; Hughes G.R.V., 1983; 1993], вероятность вынашивания беременности составляет 30 % после 3 выкидышей, 25 % - после 4 выкидышей, 5 % - после 5 выкидышей. В то же время при адекватной патогенетической терапии вероятность благополучного исхода беременности составляет 70-85 % [Chong P.J., 2005; Макацария А.Д., 2009].

В последние годы внимание исследователей привлекает роль естественных регуляторных Т-клеток (Treg) в индукции толерантности к аллоантигенам плода [Sakaguchi D.S., 1996; Ярилин A.A., Донецкова Ф.Д., 2005; Сельков С.А., Селютин A.B., 2008]. Данные последних лет о способности Treg ингибировать цитотоксическую активность CD8 Т-лимфоцитов [Chen M.L. et al., 2005] и NK-клеток [Trzonkowski Р. et al., 2006] позволяют расценивать Treg в качестве основных претендентов на роль клеток, контролирующих иммунный баланс в системе «мать-плод», а также предположить их участие в патогенезе АФС при беременности. Однако сообщения об этом в доступной литературе практически отсутствуют.

Следует отметить, что в настоящее время не существует единых терапевтических рекомендаций в отношении иммунотерапии АФС. Особое внимание исследователи уделяют иммуносупрессии (глюкокортикоидами /цитостатиками) и иммуномодуляции, например, с помощью препаратов иммуноглобулинов [Sapir Т., Shoenfeld Y., 2005; Carp H.J. et al., 2006; Trzonkowski P. et al., 2006]. Возможности пассивной иммунотерапии путем внутривенного введения иммуноглобулинов (ВВИТ) в последние годы интенсивно обсуждаются, ряд исследователей сообщают об эффективности этого метода лечения при привычном невынашивании беременности [Christiansen О.В. et al., 2002; 2010; Stephenson М. et al., 2010]. Однако некоторые исследователи подвергают сомнению целесообразность использования ВВИТ при невынашивании беременности [Hutton В. et al., 2007].

Таким образом, лечение АФС у беременных представляет собой сложную проблему, что обусловлено неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе данного синдрома, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать риск развития тромботических и акушерских осложнений. Течение АФС является труднопрогнозируемым, а универсальные схемы лечения отсутствуют. При этом следует учитывать полярные точки зрения на эффективность ВВИТ, что свидетельствует о необходимости проведения исследований по оценке клинической эффективности и безопасности применения этой группы лекарственных средств у беременных с антифосфолипидным синдромом.

Цель исследования: совершенствование диагностики и терапии беременных с антифосфолипидным синдромом и невынашиванием.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинические особенности течения беременности у женщин с АФС.

2. Изучить содержание антифосфолипидных антител, показатели иммунного статуса и состояние системы гемостаза в I триместре беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом и невынашиванием.

3. Определить содержание антифосфолипидных антител, показатели системы гемостаза и иммунной системы у беременных с АФС и невынашиванием с ретрохориальной гематомой в I триместре беременности.

4. Оценить уровни антифосфолипидных антител и показатели свертывающей системы после иммуномодулирующей терапии в I и II триместрах беременности у женщин с АФС и невынашиванием.

5. Исследовать изменения иммунного статуса после иммуномодулирующей терапии у беременных с АФС и невынашиванием в I триместре.

6. Изучить клиническую эффективность применения внутривенных иммуноглобулинов у беременных с антифосфолипидным синдромом и невынашиванием.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. В работе впервые показаны изменения баланса регуляторных субпопуляций иммунокомпетентных клеток у беременных с АФС и невынашиванием. Полученные данные подтверждают гипотезу о патогенетической роли Т-регуляторных лимфоцитов в развитии нарушений течения гестационного периода при антифосфолипидном синдроме.

Впервые продемонстрировано положительное влияние терапии лекарственным средством из группы внутривенных иммуноглобулинов на течение и исходы беременности у женщин с АФС, сочетающееся с нормализацией показателей системы свертывания крови и снижением концентраций антифосфолипидных антител.

Выявлено снижение частоты осложнений беременности при использовании препаратов внутривенных иммуноглобулинов в I триместре беременности, при этом установлено, что у беременных с АФС положительный эффект применения ВВИТ сопровождается достоверным снижением количеств Т-цитотоксических и В-лимфоцитов.

Показано, что использование этих лекарственных средств способствует нормализации баланса иммунокомпетентных клеток, в частности приводит к повышению уровня Т-регуляторных лимфоцитов.

Впервые показано, что развитие ретрохориальной гематомы у беременных с АФС сопровождается выраженным дисбалансом в содержании иммунокомпетентных клеток в периферической крови: снижением уровня регуляторных Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-хелперов и уменьшением активности клеток. Доказана клиническая эффективность применения препаратов ВВИТ у беременных с АФС при развитии ретрохориальной гематомы, сопровождающаяся улучшением показателей гемостаза и иммунных параметров.

Практическая значимость работы. Полученные в работе данные свидетельствуют о необходимости проведения исследований показателей, связанных с участием иммунной системы в развитии и регуляции аутоиммунных процессов женщин с АФС и невынашиванием. Показано, что при изучении иммунного статуса у данного контингента целесообразно оценивать содержание иммунокомпетентных клеток, в частности Т-регуляторных лимфоцитов.

Полученные данные свидетельствуют о клинической эффективности и безопасности использования препаратов внутривенных иммуноглобулинов в I триместре беременности у женщин с АФС и невынашиванием. Использование ВВИТ рекомендовано пациенткам с наличием АФА и изменениями в системе гемостаза, свидетельствующими о риске развития тромбофилических осложнений.

Результаты работы свидетельствуют о том, что использование внутривенных иммуноглобулинов является эффективным направлением патогенетической терапии у женщин с РХГ на фоне АФС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У беременных с антифосфолипидным синдромом и невынашиванием повышен уровень антител к отрицательно заряженным фосфолипидам, к (32-гликопротеину, к протромбину, имеются выраженные нарушения в системе гемостаза (повышение степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов, уровня Д-димеров), изменения баланса субпопуляций лимфоцитов в периферической крови (снижение абсолютного и относительного содержания регуляторных Т-лимфоцитов, повышение относительного содержания В-лимфоцитов, цитотоксических Т-лимфоцитов). В наибольшей степени эти нарушения выражены у беременных с развившейся ретрохориальной гематомой.

2. Использование внутривенных иммуноглобулинов в комплексной терапии у беременных с антифосфолипидным синдромом и невынашиванием в I триместре беременности приводит к статистически значимому снижению уровней антифосфолипидных антител, нормализует показатели свертывающей системы крови и баланс иммунокомпетентных клеток.

3. Применение внутривенных иммуноглобулинов в комплексной терапии у беременных с АФС и невынашиванием оказывает выраженный клинический эффект, снижая частоту осложнений беременности - гестоза, угрозы преждевременных родов, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода.

Апробация работы и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены на XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии», Санкт-Петербург, 2011; на конкурсе грантов правительства Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов ВУЗов и академических институтов, Санкт-Петербург, 2010; на XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя 2011», Москва, 2011; Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Москва, 2011; конференции «Иммунология репродукции. Теоретические и клинические аспекты», Иваново, 2012.

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения патологии беременности НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе - 3 статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, описания и обсуждения результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 61 отечественный и 178 зарубежных источник. Материалы диссертации изложены на 140 страницах машинописного текста, иллюстрированы 19 таблицами и 17 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Чугунова, Анастасия Александровна

выводы

1. Беременность у женщин с антифосфолипидным синдромом характеризуется большей частотой осложнений гестационного периода по сравнению с женщинами без антифосфолипидного синдрома: угроза выкидыша в I и II триместрах чаще в 4 раза, преждевременные роды - в 5 раз, гестоз - в 7 раз, плацентарная недостаточность - в 6 раз, задержки внутриутробного развития плода - в 6 раз.

2. У беременных с антифосфолипидным синдромом в сыворотке крови обнаружены в высоких титрах антифосфолипидные антитела, антитела к (32-гликопротеину и протромбину, а также выявлены достоверные изменения параметров гемостаза по сравнению с показателями у женщин с физиологической беременностью: повышена степень (на 39%) и скорость (на 45%) агрегации тромбоцитов (с индуктором АДФ в концентрации 2 мкМ), а также уровня Д-димеров (на 42%).

3. В I триместре беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом и невынашиванием выявлены существенные нарушения баланса иммунокомпетентных клеток по сравнению с физиологически протекающей беременностью: достоверное снижено на 45% абсолютное и относительное содержание регуляторных Т-лимфоцитов, достоверно повышено на 53% относительное содержание В-лимфоцитов и на 16% - цитотоксических Т-лимфоцитов. Наличие патогенетической взаимосвязи между уровнями Т-регуляторных лимфоцитов и концентрациями аутоантител подтверждается коэффициентами корреляции Я= -0,43 для антифосфолипидных антител и Я= -0,40 для (32-гликопротеина.

4. В I триместре у беременных с ретрохориальной гематомой на фоне антифосфолипидного синдрома по сравнению с беременными с антифосфолипидным синдромом без ретрохориальной гематомы достоверно выше уровень антифосфолипидных антител - на 32%, антител к (32-гликопротеину - на 44%, антител к аннексину - на 43%, антител к протромбину - на 49%. Выявлено повышение индуцированной агрегации тромбоцитов - на 32%, уровня Д-димеров - на 19%, а также обнаружено значимое изменение содержания иммунокомпетентных клеток в периферической крови: снижение регуляторных Т-лимфоцитов на 35% и Т-лимфоцитов-хелперов на 15%, уменьшение количества активированных КК-клеток на 20%.

5. Проведенный в I триместре беременности курс терапии внутривенными иммуноглобулиноами у женщин с АФС и невынашиванием по сравнению с показателями у женщин с традиционной терапией приводил к статистически значимым изменениям лабораторных показателей: к снижению содержания антифосфолипидных антител на 45%, антител к протромбину и аннексину на 22% и 20% соответственно, антител к |32-гликопротеину в 3,9 раза, к снижению степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов - на 11 и 16% соответственно.

6. Применение препаратов внутривенных иммуноглобулинов у беременных с антифосфолипидным синдромом в I триместре беременности приводило, по сравнению с иммунологическими показателями у женщин с антифосфолипидным синдромом, получавших традиционную противотромботическую терапию, к статистически значимому повышению количества Т-регуляторных лимфоцитов на 61%, снижению Т-цитотоксических лимфоцитов - на 25%, В-лимфоцитов - на 33%.

7. Терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов статистически значимо снижала частоту осложнений беременности: угрозу выкидыша - в 3 раза, угрозу преждевременных родов - на 54%, вероятность гестоза - на 37%, плацентарную недостаточность - в 4 раза, задержка внутриутробного развития плода наблюдалась в 5,7 раз реже.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным с АФС и невынашиванием в I триместре показано: определение волчаночного антикоагулянта, антифосфолипидных антител, антител к |32-гликопротеину. Обследование рекомендовано проводить дважды с интервалом не менее 12 недель. Аналогичное обследование рекомендовано беременным, у которых диагностирована в I триместре ретрохориальная гематома.

2. Беременным с АФС и невынашиванием рекомендуется 1 раз в месяц проводить оценку системы гемостаза - определение уровня Д-димеров и показателей индуцированной агрегации тромбоцитов.

3. При подтверждении диагноза АФС показано проведение иммунологического обследования с определением содержания иммунокомпетентных клеток, в частности, Т-регуляторных лимфоцитов, в том числе - для контроля эффективности применения внутривенных иммуноглобулинов.

4. Беременным с АФС и невынашиванием целесообразно включать в комплексную терапию препараты внутривенных иммуноглобулинов в курсовой дозе 600 мл - 30 г: 100 мл (5 г) внутривенно капельно, 1 раз в неделю, в течение 3 недель в I и II триместрах беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чугунова, Анастасия Александровна, 2012 год

1. Агаджанова A.A. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 1999. - № 3.- С.6-8.

2. Актуальные проблемы невынашивания беременности: Цикл клинических лекций /Под ред. Сидельниковой В.М. М., 2001.-170 с.

3. Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение // Проблемы беременности. -2000. № 1. -С.52-59.

4. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов A.B. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии // Медицинская иммунология. -2006. Т.8, № 5-6. - С.745-753.

5. Газиева И.А., Чистякова Т.Н. Особенности продукции цитокинов при беременности, осложненной фетоплацентарной недостаточностью // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2006. - № 3. -С.35-38.

6. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание // Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гинек. 2000. - № 1. - С.44-49.

7. Говалло В.И., Быкова E.JL, Кальке И.К. Сравнительный анализ методов иммунотерапии самопроизвольных выкидышей // Акушерство и гинекология. 1985. - № 3. - С.41-43.

8. Городков В.Н., Посисеева Л.В., Володина JI.A. и др. Роль мужского фактора в причинах спонтанных абортов у женщин // Вопросы охраны материнства. 1990. - № 8. - С.72.

9. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М: Медицина, 2003. - 603 с.

10. Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А. Тромбофилии в акушерской практике /Под ред Э.К. Айламазяна . СПб.: Издательство H-JI ООО, 2005. -41 с.

11. Карпенко JI.B., Егорова А.Т. Антифосфолипидный синдром в генезе невынашивания беременности // Проблемы репродукции. 2002. - № 4. -С.37-38.

12. Кидралиева A.C. Профилактика тромботических осложнений у пациенток с антифосфолипидным синдромом и привычным невынашиванием // Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2000.-С.315.

13. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Верясов В.Н. Современные подходы к лечению невынашивания малых сроков беременности иммунологического генеза // Вестник Росс, ассоц. акуш.-гинек. 2001. -№ 1. -С.53-55.

14. Коновалов O.E. Социально-гигиенические и медико-биологические факторы риска невынашивания беременности и бесплодия // Проблемы социальной гигиены и история медицины. Медицина. - 1998. - № 1. - С.19-22.

15. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза // Вестник акушерства и гинекологии МЗ РФ. 1996. - № 3. - С.45-50.

16. Кошелева Н.Г., Башмакова М.А., Плужникова Т. А. Урогенитальная инфекция и невынашивание беременности // Мир медицины. 1999. -№3-4. - С.44-47.

17. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. Санкт-Петербургский центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Итоги научной и практической деятельности // Журнал акушерства и женских болезней. -2002. Т. П, № 2. - С.84-88.

18. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф. и др., Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности): Пособие для врачей.-М., 2005.-24 с.

19. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. и др. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М.: ГЭОТАР Медиа, 2007.

20. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б. и др. Тромбоэмболические осложнения в акушерстве и их связь с антифосфолипидным синдромом // Акуш. и гин. 1999. - № 6. - С. 13-15.

21. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М: РУССО, 2001. - 304 с.

22. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом // Акуш. и гин. -1999. № 2. - С.13-18.

23. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В. Роль антифосфолипидного синдрома в акушерской практике // Новыетехнологии в акушерстве и гинекологии: мат. науч. форума. М, 1999. -С.86-90.

24. Мальцева Л.И, Лобова Л.А. Роль антифосфолипидных антител в развитии осложнений беременности у женщин с микоплазменной инфекцией // Журн. акуш. и жен. бол. 2000. - T.XLIX (4). - С.7-16.

25. Михайлова В.А, Онохина Я.С, Сельков С.А, Соколов Д.И. Экспрессия адгезионных молекул и хемокиновых рецепторов NK-клетками периферической крови при беременности // Иммунология. 2011. - № 2. -С.78-81.

26. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004. - С.440.

27. Насонов Е.Л, Баранов A.A., Шилкина Н.П, Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. М.; Ярославль, 1995.

28. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве /Под ред. Макацария А.Д. М, 2002. - 220 с.

29. Решетняк Т.М, Дерксен Р.В, Алекберова З.С. и др. Антитела к Р-гликопротеину1 при СКВ //Клин. мед. 1998. -№3. - С.36-46.

30. Савичева A.M. Инфекции у беременных: особенности диагностики и терапии // Мат. VII Росс, форума «Мать и дитя». М, 2005. -С.223-224.

31. Самородинова Л.А, Кормакова Т.Л, Градинарь И.И, Ромашина В.В. Невынашивание беременности: гормональные и иммунологическиеаспекты // Мат. науч.-практ. конф. «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». Петрозаводск, 2002. - С.96-97.

32. Селедцова Н.В., Хонина H.A., Дударева A.B. и др. Характеристика естественных цитотоксических клеток и регуляторных Т-лимфоцитов у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией //

33. Иммунология. 2007. - Т.28, № 3. - С.151-155.

34. Сельков С.А., Павлов О.В., Лалаян Д.В., Аржанова О.Н. Роль цитокинов фетоплацентарного комплекса невынашивании беременности // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, № 2. - С.154-158.

35. Сельков С.А., Селютин A.B. Методы определения содержания Т-регуляторных клеток в периферической крови // Лабораторная диагностика. -2008.-№4. -С. 19-21.

36. Сельков С.А., Селютин A.B., Аржанова О.Н. и др. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе // Иммунология. 2009. - № 1. - С.22-27.

37. Сердюк Г.В. Новые аспекты диагностики и терапии первичного антифосфолипидного синдрома и его осложнений: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Барнаул, 2005. - 44 с.

38. Серов В.Н., Агаджанова A.A. Использование плазмафереза у беременных с антифосфолипидным синдромом // АГ-инфо. 2000. - № 1. - С. 15-16.

39. Серова О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. -T.I, № 1. - С.69-74.

40. Серова О.Ф., Федорова М.В., Полетаев А.Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности // Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гинек. -1999.-№3.-С.25 29.

41. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005. - 304 с.

42. Сидельникова В.М. Применение иммуноглобулинов для внутривенного введения в акушерской практике. М.: ФГУ РЦАГП МЗСР РФ им. В.И. Кулакова, 2009. - 17 с.

43. Сидорова И.С., Воробьев A.A., Боровкова Е.И. Микробиоценоз половых путей женщин репродуктивного возраста // Акуш. и гин. 2005. - № 2. - СЛ.

44. Соснина В.В., Сидельникова В.М., Агаджанова A.A. и др. Повышенное содержание естественных киллерных клеток в эндометрии женщин с привычным невынашиванием I триместра // Мат. IV Росс, форума «Мать и дитя». -М., 2002. С.571.

45. Сотникова Н.Ю. Характеристика цитокинового каскада в динамике гестационного процесса //Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №2. - С.154-155.

46. Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B., Крошкина Н.В. и др. Продукция цитокинов децидуальными макрофагами при физиологической беременности и синдроме задержки внутриутробного развития плода // Цитокины и воспаление. 2006. - Т.5, № 1. - С. 16-20.

47. Старостина Т.А., Демидова Е.М., Анкирская A.C. и др. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности // Акуш. и гинек. 2002. - № 5. - С.59.

48. Сухих Г.Т., Ванько JI.B. Иммунология беременности. М: Изд-во РАМН, 2003. - 398 с.

49. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н., Сухих Г.Т. Соотношение цитокинов на ранних этапах гестации у больных с привычным выкидышем в анамнезе // Мат. IV Росс, форума «Мать и дитя». М., 2002. -С.600.

50. Фетисова И.Н., Посисеева JI.B., Добрынина М.Л., Дюжев Ж.А. Полиморфизм генов HLA II класса в семьях с нормальной и нарушенной репродукцией // Мат. VIII Росс. Форума «Мать и дитя». М., 2006. - С.547-548.

51. Хонина H.A., Пасман Н.М., Черных Е.Р. Иммунная дисфункция при бесплодии неясного генеза // Проблемы репродукции. 2010. - № 1.

52. Хонина H.A., Дударева H.A., Тихонова М.А. и др. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии при беременности, осложненной гестозом // Бюллетень СО РАМН. 2003. - № 3 (109). - С.74-78.

53. Целух Ю.С. Научное обоснование медико-экономических стандартов и организационно-функциональной помощи пациентам с мужским бесплодием в условиях крупного города: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб., 2002. - 21с.

54. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий // Клин. лаб. диагн. 1996. -№ 6. - С.25-32.

55. Шаповалова Е.А. Привычное невынашивание беременности при наличии циркулирующих антифосфолипидных антител (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб., 2001.

56. Шафф Л.И., Кривуля Д.Б. и др. Возможные осложнения лечебного плазмафереза // Анестезиология и реанимация. 1991. - № 5. -С.52-53.

57. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Триада, 2003. - 816 с.

58. Ярилин А.А., Донецкова Ф.Д. Регуляторные Т-клетки, зависимые от фактора FOXp3, и перспективы их изучения при беременности // Rus. J. Immunol. 2005.-Vol.9.-Р.149-152.

59. Agerwal N., Gosh R., Jain A., Arya S.C. Elevated peripheral natural killer cell and infertility // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. - Vol.56. - P.77-78.

60. Ahmed A.G. Esatimation of gestational age by last menstrual period, by ultrasound scan and Spl concentration: Comparisons with date of delivery // Brit J. Obstet. Gynec. 1986. - Vol.93, № 24. - P. 157-159.

61. Alarcon-Segovia D., Cabral A.R. The concept and classification of antiphospholipid/cofactor syndromes positive woman // Lupus. 1996. - Vol.5. -P.364-367.

62. Alijotas-Reig J., Vilardell-Tarres M. Is obstetric antiphospholipid syndrome a primary nonthrombotic, proinflammatory, complement-mediated disorder related to antiphospholipid antibodies? // Obstet. Gynecol. Surv. 2010. -Vol.65 (1). -P.39-45.

63. Alsulyman O.M., Castro M.A., Zukerman E., McGehee W. Preeclampsia and liver infraction in early pregnancy associated with the antiphospholipid syndrome // Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.88, № 4. - Pt.2. -P.644-646.

64. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus // Nat. Immunol. 2004. - Vol. 5. -P.266-271.

65. Arck P.C., Troutt A.B., Clark D.A. Soluble receptors neutralizing TNF-alpha and IL-1 block stress-triggered murine abortion // Amer. J. Reprod. Immunol. 1997. -Vol.37, № 3. - P.262-266.

66. Askelund K., Liddell H.S., Zanderigo A.M. et al. CD83+dendritic cells in the decidua of women with recurrent miscarriage and normal pregnancy // Placenta. 2004. - Vol.25. - P.140-145.

67. Asherson R.A, Cervera R, Piette J.C. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients // Medicine (Baltimore). 1998. - Vol.77, № 3. - P. 195-207.

68. Atsumi T. Management of antiphospholipid syndrome // Rinsho Ketsueki. 2009. - Vol.50 (10). - P. 1427-1433.

69. Bachy V, Williams D.J, Ibrahim M.A. Altered dendritic cell function in normal pregnancy // J. Reprod. Immunol. 2008. - Vol.78, № 1. - P. 1-21.

70. Ban Y.-L, Kong B.-H, Qu X. et al. BDCA-1+, BDCA-2+ and BDCA-3+ dendritic cells in early human pregnancy deciduas // Clin. Exp. Immunol. 2008. -Vol.151, № 3.-P.399-406.

71. Beer A.E, Kwak J. Peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses // Clin. Immunol. 1996. - Vol. 15. - P. 30-39.

72. Bell S.C, Patel S.R. Immunochemical detection. Physiochemical characterization and level of pregnancy-associated endometrial ct2-globulinin seminal plasma of men // J. Reprod. Fert. 1987. - Vol.80. - P.31-42.

73. Bertott A, De Felicis Arcangelic, Mazzarino I. et. al. T-cell subset distribution in chronicle abortions women // Lanset. -1984. № 8368. - P. 108.

74. Bick R.L, Madden J, Heller K.B. Reccurent miscarriage: cause, evaluation and treatment // Medscape Womens Health . 1998. - Vol.3, № 3.

75. Biggioggero M, Meroni P.L. The geoepidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome // Autoimm. Rev. 2010. - Vol.9 (5). -P.299-304.

76. Blank M, Krause I, Fradkin M. et al. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein 1 account for the infections etiology of antiphospholipid syndrome // J. Clin. Invest. 2002. - Vol.109. - P.798-804.

77. Blank M, Anafi L, Zandman-Goddard G. et al. The efficacy of specific IVIG anti-idiotypic antibodies in antiphospholipid syndrome (APS):trophoblast invasiveness and APS animal model // Int. Immunol. 2007. - Vol.19 (7). - P.857-865.

78. Boles J., Mackman N. Role of tissue factor in thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome // Lupus. 2010. - Vol.19 (4). - P.370-378.

79. Bouman A., Heineman M.J., Faas M.M. Sex hormones and the immune response in humans // Hum. Reprod. 2005. - Vol.11. - P.411-414.

80. Bramham K., Hunt B., Germain S. et al. Pregnancy outcome in different clinical phenotypes of antiphospholipid syndrome // Lupus. 2010. -Vol.19 (l).-P.58-64.

81. Branch D.W., Silver R.M., Porter T.F. Obstetric antiphospholipid syndrome: current uncertainties should guide our way // Lupus. 2010. - Vol.19 (4). - P.446-452.

82. Branch D.W. Antiphospholipid syndrome: Laboratory concerns, fetal loss, and pregnancy management // Semin. Perinatal. 1991. - Vol.15, № 3. -P.230-237.

83. Branch D.W., Silver R.M. Autoimmune disease and pregnancy: maternal and fetal implications in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome /Eds. R.A. Bronson et al. Cambridge, 1996. - P.443-467.

84. Buckner J.H., Ziegler S.F. Regulating the immune system: the induction of regulatory T cells in the periphery // Arthr. Res. Ther. 2004. - Vol. 6.-P.215-222.

85. Carp H.J. Intravenous immunoglobulin: effect on infertility and recurrent pregnancy loss // Isr. Med. Assoc. J. 2007. - Vol.9 (12). - P.877-880.

86. Carp H.J., Sapir T., Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin and recurrent pregnancy loss // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2005. - Vol.29 (3). -P.327-332.

87. Carp H.J. Antiphospholipid syndrome in pregnancy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol.16 (2). - P.129-135.

88. Cervera R., Asherson R.A., Lie J.T. Clinicopathologic correlations of the antiphospholipid syndrome // Semin. Arthritis Pheum. 1995. - Vol.24, № 4. -P.262-272.

89. Chang P., Millar D., Tsang P. et al. Intravenous immunoglobulin in antiphospholipid syndrome and maternal floor infarction when standard treatment fails: a case report//Am. J. Perinatol. -2006. Vol.23 (2). -P. 125-129.

90. Chen M.L., Pittet M.J., Gorelik L. Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxocity through TGF-p signals in vivo // Proc. Nath. Acad. Sci USA. 2005. - Vol.102. - P.419-424.

91. Chen W., Liang X., Peterson A.J. The indoleamine 2, 3-dioxygenase pathway is essential for human plasmacytoid dendritic cell-induced adaptive T regulatory cell generation // J. Immunol. 2008. - Vol. 181. - P,5396-5404.

92. Cheney R.T., Tomashewsky J.T., Raad S.J. et. al. Subpopulations of lymphocytes in maternal peripheral blood during pregnancy // J. Reprod. Immunol. 1984. -Vol.6, № 2. - P.l 11-120.

93. Ciubotariu R., Colovai A.I., Pennesi G. et al. Specific suppression of human CD4+ Th cell responses to pig MHC antigens by CD8+CD28- regulatory T cells//J. Immunol. 1998.- Vol.161.-P.5193-2024.

94. Clark C.A., Spitzer K.A, Laskin C.A. et al. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss // Obstet. Gynecol. -2010. Vol.116 (4). - P.997-998.

95. Clark D.A., Croitoru K. Thl/Th2,3 imbalance due to cytokineproducing NK, gammadelta T and NK in murine pregnancy decidua in success or failure of pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol.45. -P.257-265.

96. Cohen D., Berger S.P., Steup-Beekman G.M. et al. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome // BMJ. 2010. - Vol.340. -P.2541.

97. Constant S.L., Bottomry K. Induction of Thl and Th2 CD4+ T-cell responses: the alternative approaches // Ann. Rev. Immunol. 1997. - Vol.15. - P. 297-322.

98. Cottrez F., Groux H. Specialization in tolerance: innate CD4+CD25+ versus acquired TRI and TH3 regulatory Tcells // Transplantation. 2004. -Vol.77.-P.12-15.

99. Cuadrado M.J., Mujic F., Munoz E. et al. Thrombocytopenia in antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis. 1997. - Vol.56, № 3. - P.194-196.

100. Cuffaro S., Del Ross T., Tonello M. et al. Confirmation of antiphospholipid antibody positivity: a year's results in a cohort of 113 patients // Reumatismo. 2010. - Vol.62 (1).- P.51-59.

101. Danao T., Camara E.G. The anticardiolipin syndrome // Am. Fam. Physician. 1989. - Vol.39, № 1. - P. 107-110.

102. Darmochwal-Kolarz D., Rolinski J., Tabarkiewicz J. et al. Myeloid and lymphoid dendritic cells in normal pregnancy and pre-eclampsia // Clin. Exp. Immunol. 2003. - Vol.132, № 2. -P.339-344.

103. De Moerloose P., Tirefort-Dimitrova Y., Noger F. et al. Antiphospholipid syndrome: much new data // Rev. Med. Suisse. 2010. -Vol. 10(235). -P.298-301.

104. Dendrinos S., Sakkas E., Makrakis E. Low-molecular-weight heparin versus intravenous immunoglobulin for recurrent abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. - Vol.104 (3). - P.223-225.

105. Devreese K., Hoylaerts M.F. Challenges in the diagnosis of the antiphospholipid syndrome // Clin. Chem. 2010. - Vol.56 (6). - P.930-940.

106. Di Simone N., Di Nicuolo F., D'Ippolito S. et al. Antiphospholipid antibodies affect human endometrial angiogenesis // Biol. Reprod. 2010. -Vol.83 (2). -P.212-219.

107. Donadini M.P., Crowther M. Antiphospholipid syndrome: a challenging hypercoagulable state with systemic manifestations // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2010. - Vol.24 (4). - P.669-676.

108. Erkan D., Lockshin M.D. Antiphospholipid syndrome // Curr. Opin. Rheumatol. -2006. Vol.18 (3).-P.242-248.

109. Faridi R.M., Das V., Tripthi G. et al. Influence of activating and inhibitory killer immunoglobulin-like receptors on predisposition to recurrent miscarriages // Hum. Reprod. 2009. - Vol.24, № 7. - P.1558-1564.

110. Favaloro E.J., Wong R.C. Current clinical and laboratory practice for the investigation of the antiphospholipid syndrome: findings from the 2008 Australasian antiphospholipid antibody survey // Pathology. 2009. - Vol.41 (7). -P.666-675.

111. Fischer K., Collins H., Taniguchi M. et al. IL-4 and T Cells Are Required for the Generation of IgGl Isotype Antibodies Against Cardiolipin // J. Immunol. 2002. - Vol.168. - P.2689-2694.

112. Fu S., Yopp A.C., Mao X. et al. CD4+CD25+CD62+ T-regulatory cell subset has optimal suppressive and proliferative potential // Am. J. Transplant. -2004,-Vol.4.-P.65-78.

113. Gelber S.E., Salmon J.E. Autoimmunity: effectiveness of treatments for pregnant women with APS // Nat. Rev. Rheumatol. 2010. - Vol.6 (4). -P.187-189.

114. Geva E., Amit A., Lerner-Geva L., Lessing J.B. Autoimmuniti and reproduction//Fertil. Steril. 1997. - Vol.67, №4. - P.559-561.

115. Gill J., Vythilingam M., Page G.G. Low Cortisol, high DHEA, and high levels of stimulated TNF-alpha, and IL-6 in women with PTSD // J. Trauma Stress. 2008. - Vol.21, № 6. - P.530-539.

116. Gonzalez-Nieto JA, Martin-Suarez I. Screening for antiphospholipid antibodies in women with pregnancy complications // Chest. 2012. - Vol. 142 (2). - P.545.

117. Gordon C, Kilby M.D. Use of intravenous immunoglobulin therapy in SLE and antiphospholipid antibodies syndrome // Lupus. 1998. - Vol.70. -P.429-433.

118. Groux H. An Overview of regulatory T cells // Microbes Infect. -2001.-Vol.3.-P. 883-889.

119. Haas G.G, Kubota K, Quebbeman J.F. et al. Circulating antisperm antibodies in recurrently aborting women // Fertil. Steril. 1986. Vol.45, № 1-2. -P.209-215.

120. Hamada M. Immunological protective mechanisms during pregnancy // Fukuoka acta med. 1983. - Vol.74, № 9. - P.569-583.

121. Harris E.N, Charavi A.E, Boey M.L. et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus//Lancet. 1983. - Vol.2. - P.1211-1214.

122. Harris E.N, Pierangeli S.S. Utilization of intravenous immunoglobulin therapy to treat recurrent pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome: a review // Scand. J. Rheumatol. 1998. - Vol.107. - P.97-102.

123. Heilmann L, Schorch M, Hahn T. et al. Pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies: report on a retrospective study // Semin. Thromb. Hemost. 2008. - Vol.34 (8). - P.794-802.

124. Hill J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast: evidence for a new immunological mechanism for recurrent abortion in women // Hum. Reprod. -1995. Vol.10. -P.l 14-120.

125. Honig A., Engel J.B., Segerer S.E. et al. Pregnancy-triggered antiphospholipid syndrome in a patient with multiple late miscarriages // Hum. Reprod. 2010. - Vol.25 (11). - P.2753-2754.

126. Horn H.C., Grau K., Junker P. IVIG treatment for progressive stroke in the primary antiphospholipid antibody syndrome // Lupus. 2004. - Vol.13 (6).- P.478-480.

127. Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant // Brit. Med. J. 1983. - Vol. 187. - P. 1088-1089.

128. Hughes G.R.V. The antiphospholipid syndrome: ten years on // Lancet. 1993. - Vol.324. - P.341-344.

129. Hughes G.R.V. The antiphospholipid syndrom // Lupus. 1996. -Vol.5, №5. - P. 345-346.

130. Huleihel M., Lunenfeld E., Dyomin V. et al. Distinct expression of pro-inflammatory cytokines and their modulators (IL-la and IL-10) in the cervical mucus of fertile and infertile women // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005. - Vol.87.- P.219-226.

131. Hutton B., Sharma R., Fergusson D. et al. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: a systematic review // BJOG. 2007. - Vol.114 (2). - P.134-142.

132. Ieko M., Naito S., Yoshida M. Laboratory examinations in antiphospholipid syndrome // Rinsho Byori. 2010. - Vol.58 (4). - P.343-351.

133. Jeremi K., Pervulov M., Gojni M. et al. Comparison of two therapeutic protocols in patients with antiphospholipid antibodies and recurrent miscarriages // Vojnosanit. Pregl. 2005. - Vol.62 (6). - P.435-439.

134. Jasper M.J., Tremellen R.P., Robertson S.A. Primary unexplained infertility is associated with reduced expression of the T-regulatory cell transcription factor FoxP3 in endometrial tissue // Mol. Hum. Reprod. 2006. -Vol.12.-P.301-308.

135. Jonuleit H., Schmitt E., Kakirman H. et al. Infectious tolerance: human CD25+regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4+T helper cells // J. Exp. Med. 2002. - Vol.196. - P.255-260.

136. Johnsen S., Valborgland T., Gudlaugsson E. et al. Thrombotic microangiopathy and the antiphospholipid syndrome // Lupus. 2010. - Vol.19 (13). -P.1569-1572.

137. Kammerer U., Kruse A., Barrientos G. et al. Role of dendritic cells in the regulation of maternal immune responses to the fetus during mammalian gestation // Immunol. Inv. 2008. - Vol.37, № 5. - P.499-533.

138. Karagozoglu H., Karlikaya G., Ismailoglu B. et al. Clinical outcomes of 6 year-experience on HLA-typing // Fert. Steril. 2008. - Vol.90. - P.308-309.

139. Kitaya K. Accumulation of uterine CD16- natural killer (NK) cells: friends, foes, or Jekyll-and-Hyde relationship for the conceptus? // Immunol. Inv. -2008. Vol.37, № 5. - P.467-481.

140. Konova E. Intravenous immunoglobulin therapy in antiphospholipid syndrome // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2005. - Vol.29 (3). - P.229-236.

141. Krasnow J.S., Tollerud D.J., Naus G., De Loia J. A. Endometrial Th2 cytokine expression throughout the menstrual cycle and early pregnancy // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. - P. 1747-1754.

142. Krey G., Frank P., Shaikly V. et al. In vivo dendritic cell depletion reduces breeding efficiency, affecting implantation and early placental development in mice // J. Mol. Med. 2008. - Vol.86., № 9. - P.999-1011.

143. Lambrianides A., Carroll C.J., Pierangeli S.S. et al. Effects of polyclonal IgG derived from patients with different clinical types of the antiphospholipid syndrome on monocyte signaling pathways // J. Immunol. -2010. Vol.184 (12). -P.6622-6628.

144. Levy R.A., Jesys G.R. Obstetric antiphospholipid syndrome: still a challenge // Lupus. 2010. - Vol. 19 (4). - P.457-459.

145. Li T.C, Dalton C, Hunjan K.S. et al. The correlation of placental protein 14 concentrations in uterine flushing and endometrial morphology in the peri-implantation period // Hum. Reprod. 1993. - Vol.8, № 11. - P. 1923-1927.

146. Lindley S., Dayan C.M., Bishop A. et al. Defective suppressor function in CD4+CD25+ T-cells from patients with type 1 diabetes // Diabetes. -2005. -Vol.54. -P.92-99.

147. Lockshin M.D. Antiphospholipid antibody balies, blood care clots, biology // JAMA. 1997. - Vol. 277. -№ 19. - P. 1549-1551.

148. Longhi M.S., Ma Y., Bogdanos D.P. et al. Impairment of CD4+CD25+ regulatory T-cells in autoimmune liver disease // J. Hepatol. 2004. -Vol.41.-P.31-37.

149. Mahmoud F., Diejomaoh M., Omu A. et al. Effect of IgG therapy on lymphocyte subpopulations in the peripheral blood of Kuwaiti women experiencing recurrent pregnancy loss // Gynecol. Obstet. Invest. 2004. - Vol.58 (2). - P.77-83.

150. Maloy K.J., Salaun L., Cahill R. et al. CD4+CD25+ T(R) cells suppress innate immune pathology through cytokine-dependent mechanisms // J. Exp. Med. 2003. - Vol.197. - P.l 11-119.

151. Marie J.C., Letterio J.J., Gavin M., Rudensky A.Y. TGF-beta 1 maintains suppressor function and Foxp3 expression in CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Exp. Med. 2005. - Vol.201. - P. 1061-1067.

152. Marson P., Bagatella P., Bortolati M. et al. Plasma exchange for the management of the catastrophic antiphospholipid syndrome: importance of the type of fluid replacement // J. Intern. Med. 2008. - Vol.264 (2). - P.201-203.

153. Marzi M., Vigano A., Trabattoni D., Villa MX. Characterization of type 1 and type 2 cytokine profile in physiologic and pathologic human pregnancy // Clin. Exp. Immunol. -1996. Vol.106, № 1. - P.127-133.

154. Matusiak-Kita M., Murawski M., Grybo M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy contemporary opinions concerning pathogenesis and diagnostic criteria // Wiad Lek. - 2009. - Vol.62 (1). - P.21-25.

155. Mayer M., Cerovec M., Rados M., Cikes N. Antiphospholipid syndrome and central nervous system // Clin. Neurol. Neurosurg. 2010. -Vol.112 (7).-P.602-608.

156. Meroni P.L., Tedesco F., Locati M. et al. Anti-phospholipid antibody mediated fetal loss: still an open question from a pathogenic point of view // Lupus. -2010. Vol.19 (4). -P.453-456.

157. Miranda S., Litwin S., Barrientos G. et al. Dendritic cells therapy confers a protective microenvironment in murine pregnancy // Scand. J. Immunol.- 2006. Vo.64., № 5. - P.493-499.

158. Miyakis S., Lochshin M.D., Atsu T. et al., International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // J. Thrombosis and Haemostasis. 2006. - Vol. 4. - P.295-306.

159. Nakamura K., Kitani A., Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta // J. Exp. Med. 2001. - Vol.194.- P. 629-644.

160. Naru T., Khan R.S., Ali R. Pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome on low-dose aspirin and heparin: a retrospective study // East Mediterr. Health J. -2010. Vol.16 (3). - P.308-312.

161. Nishibori T., Tanabe Y., Su L., David M. Impaired development of CD4+CD25+ regulatory T cells in the absence of STAT 1: increased susceptibility to autoimmune disease // J. Exp. Med. 2004. - Vol.199. - P.25-34.

162. Ober C, Karrison T, Odem R. et al. Mononuclear-cell immunization in prevention of recurrent miscarriages: a randomized trial // Lancet. 1999. -Vol.354. -P.365-369.

163. Ogishima H, Ito S, Tsutsumi A. et al. High-dose unfractionated heparin therapy in a pregnant patient with antiphospolipid syndrome: a case report //Int. J. Rheum. Dis. -2010. Vol.13 (3).-P.32-35.

164. Oliver-Miarro D, Gil J, Aguaron A. et al. NK cell expansion in obstetrical antiphospholipid syndrome: guilty by association? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009. - Vol.145 (2). -P.227.

165. Oron G, Ben-Haroush A, Goldfarb R. et al. Contribution of the addition of anti-|32-glycoprotein to the classification of antiphospholipid syndrome in predicting adverse pregnancy outcome // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. -2010.- Sep 28.

166. Papiernik M, De Moraes M.L, Pontoux C. et al. Regulatory CD4 T cells: expression of IL-2R alpha chain, resistance to clonal deletion and IL-2 dependency // Int. Immunol. 1998. - Vol.10. - P.371-378.

167. Pengo V, Banzato A, Bison E. et al. Antiphospholipid syndrome: critical analysis of the diagnostic path // Lupus. 2010. - Vol.19 (4). - P.428-431.

168. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C. et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome // J. Thromb. Haemost. -2010. Vol. 8 (2). - P.237-242.

169. Piccirillo C.A, Shevach E.M. Naturally-occurring CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: central players in the arena of peripheral tolerance // Semin. Immunol. 2004. - Vol. 16. - P.81-88.

170. Polanczyk M., Carson D.D., Subramanian S.A. et al. Estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cells compartment // J. Immunol. -2004,- Vol.173. -P.2227-2230.

171. Pollard J.W. Uterine DCs are essential for pregnancy // J. Clin. Inv. -2008. Vol.118, № 12. - P.3832-3835.

172. Praprotnik S., Agmon-Levin N., Porat-Katz B. et al. Prolactin's role in the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome // Lupus. 2010. - Vol.19 (13). - P.1515-1519.

173. Raghupathy R., Makhseed M., Azizieh F. et al. Thl and Th2 Cytokine Profiles in Successful Pregnancy and Unexplained recurrent Abortions // Reproductive Immunology, S.K. Gupta (eds). NY.: Narosa Publishing House, 1999.-P.149-159.

174. Ramsey-Goldman R., Schilling E. Immunosupressive drug use during pregnancy // Rheum. Dis. Clin. North Am. 1997. - Vol.23, № 1. -P.149-167.

175. Rand J.H., Wu X.X., Quinn A.S., Taatjes D.J. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis // Lupus. 2010. - Vol.19 (4). - P.460-469.

176. Rebmann V., RoninWalknowska E., Sipak-Szmigiel O. et al. GrosseWilde Soluble HLA-DR and soluble CD95 ligand levels in pregnant women with antiphospholipid syndromes // Tissue Antigens. 2003. - Vol. 62. - P.536-541.

177. Redman C.W.G. Immunology of the placenta // Clin. Obstet Gynecol. 1986. - Vol. 13, № 1. - P.469-499.

178. Rodrigues G.D., Hernandes C.R., Velarde I.R., Urzua O.P. Antiphospholipid antibody syndrome, molar pregnancy and cerebral infarct a case report // Gynecol. Obstet. Mex. 1998. - Vol.66. - P. 18-20.

179. Roncarolo M.G., Bacchetta R., Bordignon C. et al. Type 1 T regulatory cells // Immunol. Rev. 2001. - Vol.182. - P.68-79.

180. Ruffatti A., Marson P., Pengo V. et al. Plasma exchange in the management of high risk pregnant patients with primary antiphospholipid syndrome. A report of 9 cases and a review of the literature // Autoimm. Rev. -2007. Vol.6 (3). - P. 196-202.

181. Ruffatti A., Calligaro A., Hoxha A. et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome // Arthritis Care Res (Hoboken). 2010. - Vol. 62 (3). - P.302-307.

182. Ruiz-Irastorza G., Crowther M., Branch W., Khamashta M. Antiphospholipid syndrome // Lancet. 2010. - Sep 3.

183. Ruprecht C.R., Gattarno M., Ferlito F. el al. Coexpression of CD25 and CD27 identifies FoxP3+ regulatory T cells in inflamed synova // J. Exp. Med. -2005.-Vol.201 -P.1793-1803.

184. Salafia C.M., Cowchock F.S. Placental and antiphospholipid antibodies: a descriptive study // Am. J. Perinatology. 1997. - Vol. 8. - P.435-447.

185. Sasaki Y., Sakay M., Miyazaki S. et al. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases // Mol. Human Reprod. 2004. - Vol.10. - P.347-353.

186. Savaj S, Vaziri N. An overview of recent advances in pathogenesis and diagnosis of preeclampsia//Iran J. Kidney Dis. 2012. -Vol. 6(5).-P.334-338.

187. Schwartz R.H. T cell energy // Annu. Rev. Immunol. 2003. -Vol.21.-P. 305-334.

188. Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. - Vol.1 :CD000112.

189. Seddon B., Mason D. The third function of the thymus // Immunol. Today. 2000. - Vol.21. - P. 95-99.

190. Seino K., Taniguchi M. Functional roles of NKT cell in the immune system // Front. Biosci. 2005. - Vol.10. - P.38-43.

191. Serrano F., Nogueira I., Borges A., Branco J. Primary antiphospholipid syndrome: pregnancy outcome in a Portuguese population // Acta Reumatol. Port. 2009. - Vol.34 (3). - P.492-497.

192. Shevach E.M., McHugh R.S., Thornton A.M. et al. Control of autoimmunity by regulatory T cells // Adv. Exp. Med. Biol. 2001 - Vol.490. -P.21-32.

193. Shoenfeld Y., Katz U. IVIg therapy in autoimmunity and related disorders: our experience with a large cohort of patients // Autoimmunity. 2005. -Vol.38 (2). -P.123-137.

194. Smadja D., Gaussem P., Roncal C. et al. Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome // Lupus. 2010. - Vol.19 (7). - P.837-843.

195. Sprent J., Kishimoto H. The thymus and negative selection // Immunol. Rev. 2002. - Vol. 185. - P. 126-135.

196. Stephenson M., Kutten W.H., Purkiss S. et al. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial // Hum. Reprod. 2010. - Vol.25, № 9. -P.2203-2209.

197. Stojanovich L., Mikovic Z., Mandic V., Popovich-Kuzmanovich D. Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy with low doses of intravenous immunoglobulin // Isr. Med. Assoc. J. 2007. - Vol. 9 (7). - P.555-556.

198. Sundstedt A., O'Neill E.J., Nicolson K.S., Wraith D.C. Role for IL-10 in suppression mediated by peptide-induced regulatory T cells in vivo // J. Immunol. -2003,- Vol.170:. P.240-1248.

199. Szekeres-Bartho J., Wegman T.G. A progesterone-dependent immunomodulatory protein alters the Thl/Th2 balance // J. Reprod. Immunol. -1996.-Vol. 31, № 1-2.-P.81-95.

200. Szodoray P., Bacsk G., Lakos G., Zeher M. Combined therapy in pregnancy with primary antiphospholipid syndrome // Orv. Hetil. 2003. -Vol.144 (49).-P.2411-2413.

201. Taams L.S., Wauben M.H. Anergic T cells as active regulators of the immune response // Hum. Immunol. 2000. - Vol. 61. - P.633-639.

202. Takeshita T. Diagnosis and treatment of recurrent miscarriage associated with immunologic disorders: is paternal lymphocyte immunization a relic of the past? // J. Nippon Med. Sci. 2004. - Vol.71. - P.308-313.

203. Tatarinov Y.S., Posiseyeva L.V., Belyankin E.V. Human protein factor of fertility and spontaneous abortions // Gynecol. Obstet. Invest. 1993. -Vol.3, №3. - P. 140-142.

204. Taylor P.A., Noelle P.J., Blazar B.R. CD4+CD25+ immune regulatory cells are required for induction of tolerance to alloantigen via costimulatory blockade // J. Exp. Med. 2001. - Vol. 193. - P. 1311-1318.

205. Thomas P., Creco M.D. Impact of antiphospholipid syndrome: a critical coagulation disorder in women // Oncology. 1997. - Vol.92. - P.1-11.

206. Thornton A.M., Donovan E.E., Piccirillo C.A., Shevach E.M. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+CD25+ T cell suppressor function // J. Immunol. 2004. - Vol.172 .- P.6519-6523.

207. Tincani A., Casu C., Cartella S. et al. Antiphospholipid antibody: laboratory, pathogenesis and clinical manifestations // Reumatismo. 2010. -Vol.62 (l).-P.65-75.

208. Tincani A., Scarsi M., Franceschini F., Cattaneo R. Intravenous immunoglobulin in pregnancy: a chance for patients with an autoimmune disease // Isr. Med. Assoc. J. 2007. - Vol. 9 (7). - P.553-554.

209. Tincani A., Andreoli L., Casu C. et al. Antiphospholipid antibody profile: implications for the evaluation and management of patients // Lupus. -2010. Vol.19 (4). - P.432-435.

210. Triolo G., Ferrante A., Accardo-Palumbo A. et al. IVIG in APS pregnancy // Lupus. 2004.-Vol.13 (9). - P.731-735.

211. Trzonkowski P., Szmit E., Mysliwska J. CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit human cytototoxic activity of CTL and NK cells in humans impact of immunosencence // Clin. Immunol. - 2006. - Vol.119. - P.307-316.

212. Van Os G.M., Urbanus R.T., Agar C. et al. Antiphospholipid syndrome. Current insights into laboratory diagnosis and pathophysiology // Hamostaseologie. -2010. Vol.30 (3). - P. 139-143.

213. Wakkach A., Fournier N., Brun V. et al. Characterization of dendritic cells that induce tolerance and T regulatory 1 cell differentiation in vivo // Immunity. 2003. - Vol.18. - P.605-617.

214. Walker L.S., Chodos A., Eggena M. et al. Antigen-dependent proliferation of CD4+CD25+ regulatory T cells in vivo // J. Exp. Med. 2003. -Vol.198.-P.249-258.

215. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.L. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? // Immunol. Today. 1993. - Vol.14, № 7. - P.353-358.

216. Wisloff F., Crowther M. Evidence-based treatment of the antiphospholipid syndrome: I. Pregnancy failure // Thromb. Res. 2004. -Vol.114 (2). -P.75-81.

217. Wolf D., Hochegger K., Wolf A.M. et al. CD4+ CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice//J. Am. Soc. Nephrol. 2005.-Vol.16. -P. 1360-1370.

218. Xia X.Y., Yang B., Xiong T. et al. Evaluation of CD4+ CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of recurrent spontaneous abortion patients//Zhonghua Nan KeXue. 2008.-Vol.14.-P.l 106-1108.

219. Yang H., Qiu L., Chen G. et al. Proportional change of CD4CD25 regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplained recurrent spontaneous abortion patients // Fertil. Steril. 2008. - Vol.89. - P.656-661.vny

220. Yasuda S. Pathogenic roles of anti-beta2-GPI antibody in patients with antiphospholipid syndrome // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2004. -Vol.27 (6). - P.373-378.

221. Zhang Z.X., Yang L., Young K.J. et al. Identification of a previously unknown antigen-specific regulatory T cell and its mechanism of suppression // Nat. Med. 2000. - Vol.6. - P.782-789.

222. Zhou J., Carr R.I., Liwski R.S. et al. Oral exposure to alloantigen generates intragraft CD8+ regulatory cells // J. Immunol. 2001. - Vol.167. -107-113.

223. Ziakas P.D., Pavlou M., Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2010. - Vol.115 (6). - P. 1256-1262.

224. Zinger H., Sherer Y., Goddard G. et al. Common infectious agents prevalence in antiphospholipid syndrome // Lupus. 2009. - Vol.18 (13). -P.1149-1153.