Особенности иммунного, цитокинового статуса и эффективность иммунотропной терапии при герпетической инфекции у беременных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Ермолина, Лариса Николаевна

• Ермолина, Лариса Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ермолина, Лариса Николаевна

Страницы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЮ!.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ОСОБЕННОСТЯХ ПРОТИВОВИРУСНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ.

1. Проблема герпетической инфекции при беременности на современном этапе.

2. Роль иммунных механизмов и системы цитокинов в противовирусном иммунитете беременных женщин при герпетической инфекции.

3. Современные программы терапии герпетической инфекции во время беременности.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. НАПРАВЛЕНИЯ, КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.Г;.

2.1. Контингент, направления и материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы оценки клеточных факторов иммунитета: определение содержания и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров.

2.2.2. Методы оценки гуморального звена иммунитета.

2.2.2.1. Иммуноферментный анализ сывороточных иммуноглобулинов основных классов Ig A, IgM, IgG.

2.2.2.2. Определение концентрации свободно циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови.

2.2.3. Оценка неспецифических факторов иммунитета.

2.2.3.1. Определение фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов.

2.2.3.2. Определение уровня цитокинов в биологических жидкостях.

2.2.4. Цитологические методы исследования.

2.2.5. Оценка степени иммунных расстройств и коэффициента диагностической ценности.

2.2.6. Лечебная тактика и методы оценки эффективности терапии.

2.2.6.1. Лечебная тактика по группам.

2.2.6.2. Клинические критерии эффективности терапии.

2.2.6.3. Оценка эффективности иммунотропной терапии.

2.2.6.4. Фармакоэкономический анализ стоимость - эффективность терапии рецидивирующего генитального герпеса.

2.2.7. Статистическая обработка данных.

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА БЕРЕМЕННЫХ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ.

3.1. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови при рецидивирующей герпетической инфекции во время беременности.

3.2. Оценка факторов гуморального иммунитета у беременных с герпетической инфекцией генитальной локализации.

3.3. Состояние фагоцитарной защиты у женщин с генитальным герпесом во время беременности.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО ЦИТОКИ-НОВОГО ПРОФИЛЯ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕНИТАЛЬНОЙ ФОРМОЙ

ГЕРПЕСА.

4.1. Динамика системного содержания цитокинов при рецидивирующем генитальном герпесе у беременных.

4.1.1. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови беременных с рецидивирующим генитальным герпесом.

4.1.2. Показатели ИЛ-13 в сыворотке крови беременных с рецидиви^ щим генитальным герпесом.Ш

4.1.3. Содержание ИФН-у в сыворотке крови беременных с рецидивирующим генитальным герпесом.Ш

4.1.4. Показатели ФНО-а в сыворотке крови беременных с рецид свирующим генитальным герпесом. L

4.2. Особенности цитокинового спектра вагинального секрета бере 1ен-ных с генитальной локализацией герпеса.

4.2.1. Уровень ИЛ-4 в вагинальном секрете беременных с рецидиви] ующим генитальным герпесом.

4.2.2. Содержание ИЛ-13 в вагинальном секрете беременных с рецидивирующим генитальным герпесом.

4.2.3. Показатели ИФН-у в вагинальном секрете беременных с рецидивирующим генитальным герпесом.Л

4.2.4. Уровень ФНО-а в вагинальном секрете беременных с рецидивирующим генитальным герпесом.

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ПРОГРАММ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГЕНИТАЛЬНОЙ ФОРМЫ ГЕРПЕСА У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

5.1. Оценка клинико-иммунологической эффективности программ терапии рецидивирующего генитального герпеса у беременных.

5.2. Анализ стоимость - эффективность различных программ терапии рецидивирующего генитального герпеса у беременных женщин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунного, цитокинового статуса и эффективность иммунотропной терапии при герпетической инфекции у беременных»

Актуальность проблемы

Герпетическая, цитомегаловирусная или урогенитальная инфекция матери создает прямой и серьезный риск для плода и новорожденного [89, 90, 91, 118, 119, 123, 126, 127]. Присутствие вирусной инфекции в организме беременной женщины является основой для развития неврологических, соматических и эндокринных проблем у ее новорожденного [118, 119, 126, 127, 142, 143]. Условием нормального развития беременности является переключение иммунного ответа с Thl на Th2 на местном (дицидуальные лимфоциты) и системном уровнях, что определяется изменением цитокинового профиля и преобладанием иммуносупрессорных цитокинов [65, 104, 128, 129]. Последние ингибируют реакции клеточного иммунитета и стимулируют выработку антител, нейтрализующих циркулирующие аллоантигены, что способствует физиологическому течению беременности [244]. Нарушение Thl/Th2 переключения сопряжено с патологическим течением беременности, привычным невынашиванием [244]. Регуляторную роль, определяющую баланс Thl/Th2 выполняет система цитокинов.

Данные литературы, характеризующие закономерности локальной и системной продукции Thl и Th2 цитокинов при герпетической инфекции у беременных немногочисленны и неоднозначны [56, 66, 104, 128, 149, 156, 160, 245, 269]. Нет единого мнения о причинной значимости и роли герпетической инфекции матери в развитии иммунных нарушений у самой женщины, патологии беременности и плода [43, 118, 119, 126, 127, 131, 141, 142, 143, 145]. По данным В.Е. Радзинского и А.А. Оразмурадова (2005) репродуктивный статус беременной и иммунный статус плода отличаются высокой напряженностью механизмов иммуносупрессии и низкой цитотоксичностью, что облегчает возникновение инфекционного процесса, особенно при наличии хронических очагов инфекции у матери [129]. Лимфоцитотропные вирусы, в том числе и гер-песвирусы, нарушают формирование самой иммунной ткани, тимуса, что может привести к различным формам иммунопатологии и прежде всего к иммунной недостаточности [118, 119, 126, 127].

По мнению ряда исследователей, влияние герпетической инфекции на течение беременности и состояние плода может осуществляться двумя механизмами: прямое инфицирование плаценты и плода и косвенное воздействии герпетической инфекции на плод, обусловленное лихорадкой, интоксикацией с последующим повреждением фетоплацентарного комплекса [67, 89, 90, 91, 148]. Почему в одних случаях наличие инфекционных агентов в организме беременной женщины ведет к патологии, а в других оказывается клинически мало значимо. К. Cronise и S. Kelly (1999) в экспериментальных работах и О.Ф. Серова (2000) и О. Г. Литвак (2000) в акушерской практике отметили, что даже массивная инфицированность пациенток вирусами или урогенитальной флорой не нарушает нормального хода беременности и отрицательно не влияет на развитие плода при условии, если инфицирование не сопровождается существенными изменениями показателей гуморального иммунитета женщины. В тоже время, изменение иммунного гомеостаза женщины нередко сопровождается бесплодием, привычным невынашиванием или приводит к развитию патологии плода и новорожденного. Вирус простого герпеса занимает второе место после вируса краснухи по тератогенности [2, 51]. Риск развития патологии у плода и новорожденного зависит от степени выраженности и характера, индуцированных возбудителями изменений в иммунной системе беременной, а также формы герпетической инфекции у матери и составляет от 0,01% до 75%. Передача инфекции возможна при наличии очагов поражения в области шейки матки и вульвы и при бессимптомном выделении вируса [2, 51, 148]. Популяционная инфицированность женщин фертильного возраста герпетической инфекцией по данным ряда авторов достигает 80% [43, 51, 56, 67, 105, 131, 145]. Процесс жизнедеятельности вируса герпеса в организме беременной женщины способен значительно нарушать иммунореактивность и индуцировать иммунопатологические процессы. Изменение иммунной системы у больных генитальным герпесом обусловлены влиянием герпесвирусов на иммунные клетки, нарушением синтеза регуляторных клеточных белков, блокированием действия интерферона [89, 90, 91].

Цитокины, являясь регуляторными белками иммунного ответа, контролируют физиологическое течение беременности, во многом определяют силу, направленность, исход инфекционного процесса, действуют преимущественно локально [30, 65,128, 140, 161,162, 172, 177, 178]. Ряд исследователей анализировали системный цитокиновый профиль при герпетической инфекции без представления данных о локальной цитокиновой регуляции [43, 56, 131, 138, 145, 148, 149, 169]. Характер изменений системной и локальной цитокиновой регуляции может являться отличительным признаком каждого патологического состояния [62]. Генитальным герпесом поражены миллионы людей во всем мире, данное заболевание приводит к нетрудоспособности и обуславливает значительную экономическую нагрузку для больных, их семей и общества в целом. Уточнение механизмов цитокиновой регуляции, которые лежат в основе развития иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, в том числе герпетической инфекции, приводит к разработке прицельных стратегий лечения [62]. Течение генитальной герпетической инфекции характеризуется нарушением регуляции иммунитета, хроническим воспалением и повреждением тканей, что позволяет определить данное заболевание в группу иммуноопосредованных воспалительных заболеваний. Дискутабельным вопросом является использование иммунотропных препаратов в программах лечения герпетической инфекции. В литературе отсутствуют комплексные данные о степени коррекции ци-токиновых нарушений иммуногенеза, обоснованности применения виферона, герпетической вакцины и противогерпетического иммуноглобулина в терапии герпетической инфекции в период планирования и течения беременности. Актуальным является изучение особенностей локальной и системной цитокиновой регуляции, обоснование и разработка схем иммунотропной терапии при рецидивирующей герпетической инфекции у беременных женщин.

Латентное, рецидивирующее течение и высокая встречаемость герпетической инфекции у беременных, развитие вторичного иммунодефицита и других серьезных осложнений делают актуальным изучение особенностей цитокино-вых механизмов иммунопатогенеза болезни. Последние являются ключом к обоснованию проведения иммунотропной терапии [9]. Несмотря на заметный прогресс в научном и клиническом понимании герпетической инфекции при беременности, исследования, уточняющие и определяющие вклад иммуноцитов и цитокинов в патологический процесс, позволяющие оптимизировать программы иммуноориентированой противовирусной терапии остаются актуальными.

Цель исследования:

Характеристика иммунных, цитокиновых механизмов иммунопатогенеза при рецидивирующем генитальном герпесе у беременных и оптимизация программ терапии на основе мониторинга комплекса клинико-иммунологических маркеров воспаления.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности локального и системного цитокинового профиля у женщин в различные сроки физиологически протекающей беременности.

2. Изучить динамику содержания ИЛ-4, ИЛ-13, ФНО-а, ИФН-у в сыворотке крови и вагинальном секрете у беременных женщин при рецидивирующей генитальной герпетической инфекции (РГТ).

3. Провести сравнительную оценку показателей местного и системного иммунитета в различные сроки физиологически протекающей беременности и в сочетании с рецидивирующим генитальным герпесом.

4. Динамический анализ иммунного статуса беременных женщин с рецидивирующим генитальным герпесом в различные сроки беременности.

5. На основе мониторинга комплекса клинико-иммунологических маркеров воспаления провести сравнительный анализ эффективности программ им-муноориентированной противовирусной терапии при герпетической инфекции в период гестации. и

6. Дать фармакоэкономическую оценку эффективности различных программ иммунотерапии при рецидивирующем генитальном герпесе у женщин в период беременности.

Научная новизна:

Впервые проведен комплексный мониторинг системного и локального содержания цитокинов, сравнительный анализ особенностей иммунного ответа у женщин с физиологически протекающей беременностью и при РГГ.

Представлена динамическая оценка содержания цитокинов ИЛ-4 ,ИЛ-13, ИФН-у, ФНО-а в сыворотке крови беременных пациенток с различной степенью тяжести клинического течения РГГ и установлены особенности цитокинового профиля. Уточнены особенности механизмов развития иммунной недостаточности у беременных с тяжелым непрерывно-рецидивирующим течением герпетической инфекции. На основе патогенетических иммунных механизмов развития тяжелой формы РГГ определены различные типы иммуногенеза и особенности иммунного ответа на ВПГ при схожих клинических проявлениях генитального герпеса у беременных.

Обоснованна рациональность включения различных программ иммуно-ориентированной противовирусной терапии в схемы лечения РГГ в период гес-тации в связи с выявленными изменениями иммунной защиты, определяющими тяжесть течения болезни и риск развития патологии беременности и плода.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ стоимости - эффективности программ комплексной противовирусной и иммунотропной терапии рецидивирующего генитального герпеса во время беременности и в период предгравидарной подготовки.

Практическая значимость:

Разработан алгоритм клинико-иммунологического обследования женщин с рецидивирующим генитальным герпесом, позволяющий улучшить качество ведения беременной женщины с РГТ и профилактику активации герпетической инфекции во время беременности.

Проведенный фармакоэкономический анализ показал недостаточный контроль за РГГ при монотерапии противогерпетическим иммуноглобулином, что отразилось в высоких затратах на достижение одного суммарного балла клинико-иммунологической эффективности. Среди анализируемых программ терапии наиболее рациональное сочетание эффективности и стоимости отмечено при использовании виферона.

Материалы анализа клинико-иммунологической и фармакоэкономиче-ской эффективности программ иммунотропной терапии РГТ у женщин в период беременности представлены в виде методических рекомендаций и информационных писем.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации были представлены на 6 научных форумах: Х1-м Российско-Японском Международном Симпозиуме Медицинского Обмена (г. Ниигата, ноябрь 2004), И-м Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (г. Москва, май 2004), V-ой Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (г. Владивосток, февраль 2004), Ш-м съезде иммунологов России (г. Екатеринбург, май - июнь 2004), V-ом съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, июль 2003), научно-практической конференции «Молодежь 3 тысячелетие» (Красноярск, декабрь 2002).

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 статьи, 1 методические рекомендации, 2 информационных письма.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 225 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов рекомендаций для внедрения в науку и медицинскую практику, указателя литературы

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Ермолина, Лариса Николаевна

выводы

1. У женщин при физиологической беременности установлены изменения клеточного иммунитета, характеризующиеся в течение всего срока гестации снижением общего числа Т-лимфоцитов (CD3+), (CD4+), уровня актива-ционных маркеров и биомаркеров апоптоза (CD25+, CD95+), увеличением удельного веса CD8+ клеток. Динамика гуморального звена иммунитета характеризуется увеличением В-лимфоцитов (CD22+), предшественников плазматических клеток (CD38+) и Ig класса А и М, угнетением антителозависимой клеточной цитотоксичности, снижением численности CD 16+ NK-клеток.

2. Динамика спектра цитокинов при физиологически протекающей беременности в сыворотке крови характеризовалась: при наступлении беременности активацией синтеза ИЛ-4, ИФН-у и ФНО-а, при дальнейшем развитии беременности до родов нарастанием содержания ИФН-у и ФНО-а. Концентрация ИЛ-4 достигала максимума во П-м триместре беременности и снижалась к моменту родов. В вагинальном секрете наступление беременности соровождалось снижением уровня ИФН-у, ФНО-а при увеличении ИЛ-4. Во II и III триместрах отмечается активация синтеза ИФН-у и ФНО-а при снижении концентрации ИЛ-4. К периоду родоразрешения уровни данных цитокинов приближались к показателям до беременности.

3. При РГГ во время беременности вне зависимости от активности вирусной инфекции наблюдаются выраженные 2-3 степени иммунные нарушения. В системе клеточного иммунитета снижение CD3+, CD4+, CD8+ и активация реакций антителозависимой клеточной цитотоксичности при тяжелом течении РГГ. В системе гуморального звена иммунитета: снижение В-лимфоцитов (CD22+) и предшественников плазматических клеток (CD38+), уровней IgA и IgG. Выраженное угнетение фагоцитарной активности ней-трофилов зафиксировано у беременных с тяжелым течением болезни.

4. В период активации РГГ у женщин во время беременности отмечены выраженные нарушения (III степени) в вагинальном цитокиновом профиле: резкое нарастание ФНО-а и ИЛ-13, последнего в обратной, а ФНО-а в прямой корреляционной зависимости от тяжести клинического течения болезни, что определяет неблагоприятный фон для вынашивания беременности. Тяжелое течение РГГ отмечалось у женщин с выраженным нарушением иммунного и цитокинового факторов репродуктивного здоровья и при наступлении беременности дисбалансом адаптивных механизмов.

5. Для прогноза течения беременности высоко информативен мониторинг в вагинальном секрете цитокинового профиля, отражающего причины иммунной репродуктивной несостоятельности у женщин. При тяжелом течении инфекции наблюдается эозинофилия и низкие концентрации ИЛ-4 и ИЛ-13 при высоком уровне ФНО-а, что отражает истощение неспецифических механизмов защиты, высокий риск неблагоприятного исхода беременности. Комплексный анализ клинико-анамнестических данных и мониторинг иммунного, цитокинового профилей женщины в течение беременности определили периоды повышенного риска активации герпетической инфекции - 4-6 и 22-24 недели гестационного периода, что предопределяет необходимость проведения профилактической и/или лечебной иммуноориентированной противовирусной терапии в эти периоды.

6. Иммуноориентированная противовирусная терапия с использованием виферона и сочетания его с противогерпетическим иммуноглобулином определяет клинически стойкую ремиссию, коррекцию исходно нарушенного баланса в системе цитокинов (ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-13, ФНО-а) и иммунного ответа (нормализация показателей клеточного и гуморального звена CD4+, CD3+, СИ) 16+, CD22+, CD95+), усиление местной фагоцитарной активности. Терапия вифероном обеспечила достаточный контроль герпетической инфекции, благоприятный исход беременности, коррекцию показателей иммунного и цитокинового статуса. Мониторинг клинических, иммунных и цитокиновых показателей зафиксировал, что терапия противогерпетическим иммуноглобулином не обеспечивала достаточного контроля за РГГ и коррекции иммунных нарушений у женщин в течение беременности.

7. Фармакоэкономический анализ затратной эффективности иммуноориен-тированной противовирусной терапии при PIT у женщин в течение беременности определил наиболее рентабельное соотношение стоимости/эффективности при использовании виферона (затраты на один бессимптомный день в году-55,73±4,37 рублей, на один суммарный балл клинико-иммунологического эффекта - 1333,26±58,60 рублей). Терапия противогерпетическим иммуноглобулином не обеспечивает достаточного контроля за PIT, что отражалось в значительном увеличении расходов на единицу эффекта 99,16±8,20 рублей на один бессимптомный день и 5356,88±120,80 рублей на один суммарный балл клинико-иммунологического эффекта.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИКУ

I. В медицинскую науку:

- Совокупность новых знаний, полученных при обследовании беременных женщин с физиологическим течением беременности и при рецидивирующем генитальном герпесе, характеризуют различные типы иммуногенеза и демонстрируют зависимость тяжести течения рецидивирующей герпетической инфекции гениталий от особенностей иммунного ответа у беременных женщин.

- Изучение цитокиновой регуляции иммунного ответа у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом предопределяет возможность использования в качестве критериев оценки варианта и степени развития иммунных нарушений, эффективности лечения определение уровня ИЛ-4, ИЛ-13, ИФН-у, ФНО-а в вагинальном секрете. Наиболее информативен и не зависит от гетерогенности продукции цитокинов расчет ИФН-у/ИЛ-4.

II. В медицинскую практику:

- При ведении беременной женщины с рецидивирующим генитальным герпесом необходимо учитывать, что нарастание концентрации ФНО-а и ИФН-у повышает риск гибели плода, неблагоприятного исхода беременности. Изменения в иммунной защите женщины во время беременности определяют периоды повышенной чувствительности к внутриклеточным инфекциям, в том числе вирусу герпеса в гестационные сроки 4-6, 22-24 недели.

- Для оценки течения инфекционного процесса при беременности, прогноза её исхода при РГГ и анализа эффективности терапии информативен мониторинг вагинального цитокинового ( ИЛ-13, ИФН- у, ФНО-а ) и цитологического профилей.

- Методами лечения рецидивирующего генитального герпеса во время беременности, обеспечивающими контроль за инфекцией и коррекцию им-муных и цитокиновых нарушений, являются терапия вифероном и комбинация виферона с противогерпетическим иммуноглобулином. Рекомендуемые схемы терапии:

• виферон-2 назначают в I триместре (4-5 недель гестации) по 500000 ME 2 раза в день №10, во II триместре (22-23 недели гестации) по 500000 ME 2 раза в день №10 и в III триместре (36-37 недель гестаци-онного периода) по 500000 ME 2 раза в день №20.

• противогерпетический иммуноглобулин 3,0 мл через день №10 в 4-5 недель беременности и в сроке беременности 22-23 и 36-37 недель в сочетании с вифероном-2 по 5000000 ME 2 раза в день №10.

- Терапевтическое и иммунокорригирующее действие виферона при лечении РГТ у беременных обеспечивает наиболее рентабельное соотношение стоимости затрат на единицу эффективности. Монотерапия противогерпетическим иммуноглобулином РГТ у женщин во время беременности не обеспечивает достаточного контроля за активностью инфекции и коррекции нарушений иммунного и цитокинового статуса, что приводит к увеличению объема фармакотерапии осложнений беременности и значительным тратам на единицу эффективности.

- Дополнительными иммунологическими критериями эффективности иммуноориентированной противогерпетической терапии при РГГ в течение беременности являются: нормализация (снижение) сывороточного ИФН-у, системного и локального уровней ФНО-а и восстановления локального уровня ИФН-у в вагинальном секрете.

III. В учебный процесс:

Новизна и полноценность полученных данных полезны при обучении студентов и повышении квалификации врачей медицинских ВУЗов и факультетов, на основании чего были изданы:

- методические рекомендации: «Иммунотропная терапия при герпетической инфекции и её фармакоэкономическое обоснование», Владивосток, 2003;

- информационное письмо «Иммунологические аспекты генитального герпеса у женщин во время беременности», Владивосток, 2005;

- информационное письмо «Динамика локального и системного содержания фактора некроза опухоли-а (ФНО- а) у беременных женщин с рецидивирующей герпетической инфекцией генитальной локализации при различных программах иммунотерапии», Владивосток, 2005.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Беременность — физиологический процесс во время которого, действуют особые механизмы «иммунологического парадокса», регулирующие взаимоотношение между аллогенными организмами [154]. Исследователи определили активную роль иммунной системы в возникновении осложнений беременности на всем её протяжении. Ряд ученых особо отмечают, что иммунные нарушения являются наиболее ранним признаком неблагоприятных изменений в организме под влиянием факторов среды. Риск развития патологии у плода и новорожденного зависит от степени выраженности и характера, индуцированных возбудителями изменений, в иммунной системе беременной [16, 17, 30, 77, 78, 81, 91, 107,108, 109, 110,111, 137, 201,222, 235, 248].

Самые разнообразные причины, нарушающие нормальное течение беременности, реализуются через ряд общих звеньев, в частности, через дисбаланс или дефект взаимоотношений в системе мать - плацента - плод, вызывая прерывание беременности, развитие пороков, эндокринопатий, иммунодефицит-ных состояний плода. Данные литературы свидетельствуют о том, что нарушение процессов активации и дифференцировки децидуальных клеток, продукции и рецепции цитокинов способствуют акушерской и перинатальной патологии [8, 81]. Изменение продукции ряда ростовых и провоспалительных цитокинов приводят к реализации синдрома задержки развития плода [41, 63, 65, 128, 215, 246]. Основным типом клеток, регулирующим иммунные взаимоотношения матери и плода, являются макрофаги. У человека наибольшее колическтво макрофагов обнаруживается в децидуальной и фиброзной ткани, окружающей плаценту. В 1989 г. J.S. Hunt с соавторами высказали предположение, что макрофаги могут способствовать выживанию плода, секретируя иммуносупрессивные молекулы, которые способны уменьшать пролиферативный потенциал материнских лимфоцитов, включая те, которые могут взаимодействовать с тканями плода отцовского происхождения [175]. У беременных женщин с преэклампси-ей дисбаланс в иммунной системе проявляется в усилении продукции Th-1 — цитокинов и высокие цифры артериального давления коррелируют со значительным повышением уровня рецептора ИЛ-2, растворимого рецептора ФНО Р55 и ИЛ-6, определяемых в плазме крови [201]. D. Darmochiwal-Kolars с соавторами (2002) показали, что экспрессия внутриклеточных цитокинов ИЛ-2 и ИФН-у значительно выше у женщин с преэклампсией.

Активными продуцентами цитокинов, регулирующих направленность иммунного ответа, являются макрофаги [162]. Децидуальные макрофаги не только обеспечивают барьерную функцию плаценты, но и продуцируют широкий спектр ростовых факторов, регулирующих процессы роста трофобласта, ангиогенеза и децидуализации [174].

В настоящее время имеются подтверждения прямого участия натуральных киллеров в репродукции, в частности, в развитии трофобласта и плаценты [197]. Вместе с тем, по данным исследований R. Radhupathy (2000), сама возможность развития эмбриона либо остановка развития беременности в значительной степени определяется функционально — реципрокгным соотношением хелперов Thl/Th2 типов, а генетически обусловленное отсутствие рецепторов для интерлей-кина-11 ведет к неспособности стромы матки сформировать децидуальную оболочку, что впоследствии ведет к нарушению инвазии цитотрофобласта в миомет-рий, развитию первичной плацентарной недостаточности — основной причины замедления развития и роста плода [243, 247].

Условием нормального развития беременности является переключение иммунного ответа с Thl на Th2/Th3 клетки на местном и системном уровнях, что определяется изменениями цитокинового профиля [65, 128, 140, 142, 143]. Последние ингибируют реакции клеточного иммунитета и стимулируют выработку антител, нейтрализующих циркулирующие аллоантигены, обеспечивая физиологическое течение беременности [65, 128, 140]. Нарушение Thl/Th2 переключения сопряжено с патологическим течением беременности, привычным невынашиванием [140, 179]. Профиль регуляторных белков иммунного ответа определяет физиологическое течение беременности и/или силу, направленность, исход инфекционного процесса [30, 65, 128, 140, 161, 162, 179]. При физиологической беременности клетки цитотрофобласта не экспрессируют антиген главного комплекса гистосовместимости и являются иммуноиндифферентными. При экспрессии на этих клетках вируса активируются иммунные клетки, и запускается воспаление и иммунная агрессия, приводящие к повреждению плаценты и нарушению её функции.

При всем многообразии нозологических форм хронических воспалительных процессов основными патогенетическими их составляющими, определяющими длительность и прогрессирование течения заболевание, являются иммунные, метаболические, регуляторные и структурные расстройства [132]. При всех нозологических формах воспалительных процессов сочетание этих нарушений обязательно, но удельный вес расстройств и их патогенетическая значимость различны. Протяженность во времени патологического процесса, многообразие эндо- и экзогенных инициатив, различная чувствительность к ним основных систем определяют неоднозначность патогенеза при одной и той же нозологической форме и требуют выделения приоритетных точек приложения терапии на основе диагностики патогенетической доминанты расстройств, ответственных за прогрессирование и рецидив болезни.

Характер воспаления, исход взаимодействия между патогеном и механизмами противовирусной защиты в значительной мере зависят от спектра и уровня продуцируемых цитокинов [70]. При этом вагинальный секрет играет важную роль в функционировании локального иммунитета. Переход вирусов через плаценту значительно облегчается при различных её повреждениях, например, при угрозе прерывания, при аутоиммунных нарушениях, токсикозах. При иммунном ответе на герпетическую инфекцию, цитокины интерферируют процесс репликации вируса, изменяют метаболизм клетки-хозяина.

Герпетическая инфекция является одним из наиболее распространенных и опасных вирусных заболеваний человека. Персистирующее течение, развитие вторичного иммунодефицита, а также других серьезных осложнений делают актуальной разработку эффективных программ лечения и профилактики заболеваний герпесвирусной этиологии [12]. Успешная терапия герпетической инфекции невозможна без понимания иммунопатогенеза болезни. Расшифровка и уточнение механизмов последнего являются ключом к обоснованию проводимой терапии. Клинико-диагностическое мониторирование позволяет выделять патогенетическую доминанту, определять приоритетность и программу терапии, контролировать эффективность лечения.

Инфицированность беременных женщин ГТ регистрируется в 2 раза чаще, чем небеременных женщин репродуктивного возраста [68]. Вирус простого герпеса выявляется у 17 - 50%, беременных. В этиологической структуре инфекционной патологии перинатальных потерь ВПГ-1, 2-го типов составляет 38,7 %, а ЦМВ — около 10 % [111]. Удельный вес условно-патогенной флоры в развитии истмико-цервикальной недостаточности как одной из причин невынашивания беременности по различным данным составляет от 15 до 42 %. На высокую причастность ГИ к патологии течения беременности указывает повышенная частота развития пороков у детей [41].

Роль инфекционного агента не ограничивается прямым повреждением тропной ткани. Лимфоцитотропные вирусы, в том числе и герпесвирусы, нарушают формирование самой иммунокомпетентной ткани, тимуса, что может привести к различным формам иммунопатологии и, прежде всего к иммунной недостаточности [175]. Следует отметить, что при ГИ поражения плаценты и плода могут возникать при любом сроке беременности и приводить к формированию врожденных пороков развития, антенатальной гибели плода, выкидышу или преждевременным родам в связи с тяжелыми морфологическими изменениями всех трех оболочек плаценты, а также сосудов пуповины [83]. Внутриутробная ГИ — неуправляемая причина перинатальной смертности, заболеваемости и ранней детской инвалидности (детского церебрального паралича, эпилепсии, слепоты, глухоты и др.). Важность проблемы генитального герпеса обусловлена тем, что ВПГ, в отличие от других инфекционных агентов, оказывает деструктивное действие на ткани и органы плода [72].

Наибольшую значимость в плане инфицирования плода приобретают атипично протекающие формы хронической генитальной ГИ. В 70 % случаев дети с неонатальным герпесом рождаются от матерей с атипичными или бессимптомными формами инфекции. Частота бессимптомного носительства ВПГ-2 составляет в различных популяциях от 0,5 до 8,0 %. По данным серологического обследования (РСК) распространенность ВПГ-2-инфекции среди беременных женщин составляет в Азии — 8 %, в Австралии — 14 %, в странах Европы - 14-19 %, в США - 22-36 %, в России - 35 %. Анализ работы Санкт-Петербургского городского вирусологического центра за 10 лет показал высокую частоту инфицированности ГВ беременных женщин. Кроме того, у 3,8 % обследованных беременных и у 1,5 % новорожденных были выявлены антитела IgM к ЦМВ, нередко при отсутствии IgM обнаруживались нарастание и высокие титры IgG антител к ЦМВ и ВПГ, расцененые как косвенный признак вирусемии и обострения инфекции, что подтверждалось результатами ПЦР.

Ю.Э. Мысливец с соавторами (2004) отмечают, что активизация ВПГ представляет большую опасность для беременных, чем ЦМВ [68]. Смертность от неонатального герпеса составляет 50—70%, здоровыми остаются только 15 %. Заражение плода может произойти либо трансплацентарно в случае вирусемии у матери, либо при прохождении через инфицированные родовые пути. При трансплацентарном инфицировании в сроках до 20 недель в 34 % случаев наступает самопроизвольный выкидыш, при заражении в 20—34 недели в 30 % случаев наблюдаются преждевременные роды. Суммарное количество репродуктивных потерь у женщин с РГТ достоверно выше, чем в группе без герпеса. Так, несмотря на меньшее количество беременностей и родов, в группе с частыми рецидивами ГГ выявлены нарушения на всех этапах течения беременности: зачатия, вынашивания и родоразрешения. При этом бесплодие в данной группе отмечалось в 10 раз чаще, чем у пациенток без ВПГ-инфекции, и в 4,5 раза чаще, чем при редких рецидивах ГТ и в 2,3 раза чаще, чем при латентном течении ГГ [137].

Тяжелые психоневрологические изменения при поражении только ЦНС выявляются у 50 % выживших [72]. Установлено, что инфицирование в I триместре беременности приводит к развитию у плода микро-, гидроцефалии, пороков сердца, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), мочеполовой системы, скелета, катаракты, глухоты. Инфицирование во II и III триместрах вызывает у плода гепатоспленомегалию, анемию, желтуху, гипотрофию, пневмонию, ме-нингоэнцефалит, сепсис. Последний часто является причиной антенатальной гибели плода [68].

Восходящий путь инфицирования сопровождается размножением и накоплением возбудителя в околоплодных водах и имеет клинические проявления в виде многоводия, невынашивания беременности, задержки внутриутробного развития, отечного синдрома и пр. Но поражение плода чаще носит менее тяжелый характер, чем при трансплацентарной передаче инфекции.

Показано, что среди беременных женщин, серопозитивных к ВПГ-2, частота угрозы прерывания беременности в 5 раз выше, а многоводие — в 10 раз чаще по сравнению с показателями в группе серонегативных женщин. Невынашивание беременности (ранние и поздние выкидыши, неразвившаяся беременность) отмечается у 29 % беременных, серопозитивных к ВПГ-2. Среди осложнений родового акта установлен высокий процент несвоевременного изли-тия околоплодных вод [68]. Развитие иммунных нарушений или клеточной анергии приводит к повышению риска активации вирусных инфекций, что значительно ухудшает прогноз беременности.

Неоднозначность интерпритации в литературных источниках и недостаточность информации о закономерностях и особенностях иммунных, цитоки-новых механизмов реализации рецидивирующей генитальной герпетической инфекции у женщин во время беременности, обоснованности применения им-муноориентированной противовирусной терапии определило актуальность, цель и задачи настоящего исследования.

Нами в течение беременности у женщин проводилось изучение физиологических изменений иммунной системы, эволюции рецидивирующей герпетической инфекции генитальной локализации и поиск приоритетных иммуно-опосредованных противовирусных программ терапии на основе лечебно-диагностического мониторирования иммунных и цитокиновых патогенетических механизмов.

Исследование включали: комплексный мониторинг иммунного (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD22+, CD25+, CD38+, CD56+, CD95+, HLA-DR), цито-кинового (ИЛ-4, ИЛ-13, ИФН-у, ФНО-а) системного и локального профиля в течение беременности у практически здоровых женщин и в группе женщин с рецидивирующим генитальным герпесом; определение степени иммунных нарушений и патогенетических доминант, сравнительную оценку клинико-иммунологической и фармакоэкономической эффективности различных программ иммунотропной противовирусной терапии. Под наблюдением находилось 180 женщин из них 120 с верифицированным диагнозом рецидивирующего герпеса генитальной локализации с преобладанием среднетяжелой формы клинического течения болезни на протяжении 3-6 предшествующих беременности лет. Во время беременности анализ полученных данных эволюции иммунных механизмов отобразил разнонаправленную динамику ведущих иммунных расстройств, изменений в иммунном и цитокиновом профиле у женщин с РГТ и без такового.

При физиологически протекающей беременности происходит динамический процесс перестройки и изменение роли приоритетности механизмов иммунной защиты системы матери. В I триместре гетационного периода при сравнении с показателями до беременности отмечается относительная лимфопения на фоне умеренного лейкоцитоза и нейтрофилеза. Значимые изменения клеточного иммунитета на начальных сроках беременности наблюдается в спектре Т-лимфоцитов: снижение абсолютного числа CD3+, CD4+, увеличение удельного веса и абсолютного содержания CD8+ лимфоцитов и подавлении атителозави-симой клеточной цитотоксичности, снижение численности CD 16+, при нарастании удельного веса CD56+ лимфоцитов и значительное снижение CD25+ и CD95+ показателей активации лимфоцитов и индукции апоптоза (табл. 51).

Иную динамику численности в крови NK-клеток в раннем гестационом периоде наблюдали М. Watanabe et al. (1997), М. Kuhnert Et al. (1998), зафикси-ровшие повышение уровня лимфоцитов с высоким цитотоксическим потенциалом (NK+++) [197, 232]. G. Gulan et al. (1997) исследуя перфорин-позитивные

CD 16+ NK-клетки отметили повышение их количества у женщин со спонтанным выкидышем [214]. Недавно было установлено, что децидуальные NK-клетки не способны к воспроизводству in situ. Нельзя отрицать, что численность этих клеток в крови, по-видимому, отражает баланс между поступлением в кровоток и миграцией NK-лимфоцитов из сосудистого русла в эндометрий [198].

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ермолина, Лариса Николаевна, 0 год

1. Абаева, З.Р. Влияние виферона на иммунитет новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса: авто-реф. канд. мед. наук М., 2001. - 26 с.

2. Адаскевич, В.П. Инфекции передаваемые половым путем,- Нижний Новгород: НГМА, 1999. 416 с.

3. Алексеева, О.Г. Изучение фагоцитарной реакции нейтрофилов крови в токсикологических экспирементах / О.Г. Алексеева, А.П. Волкова // Гигиена и санитария. 1966. - №8. - С. 70-74.

4. Алимбарова, JI.M. Лечебное действие противовирусного препарата ге-фина при экспериментальном генитальном герпесе / Л.М. Алимбарова, И.Ф. Баринский, К.К. Кузьмина // Вопросы вирусологии. 2002. - Т. 47, №1 - С. 34-37.

5. Атаева, А.Т. Дневной стационар для беременных женщин / А.Т. Атаева. — Ашхабат: Метбургат, 1992. 128 с.

6. Астраух, Н.В. / Особенности фенотипа и цитокинового профиля дециду-альных лимфоидных клеток при гестозе: дис. . канд. мед. наук / Астраух Н.В. Иваново. - 2002. - 157 с.

7. Байбиков, В.Е. Прогнозирование и контроль ответных реакций на введение цитокинов при интенсивной иммунотерапии: автореф. дис. . канд.мед. наук / Байбиков В.Е. Новосибирск, 2000. - 28с.

8. Бакшеев, К.А. Иммунологические сдвиги и их патологическая роль при внутриклеточных бактериальных инфекциях, передающихся половым путем: автореф. дис. . канд. мед. наук / Бакшеев К.А. Владивосток, 2000 -18с.

9. П.Барановская, Е.И. Герпетическая инфекция в практике акушера-гинеколога / Е.И. Барановская, С.В. Жаворонок, A.JI. Калинин // Мед. новости. 2001 - №4 - С. 35-37.

10. Баринский, И.Ф. Герпес. Этиология, диагностика, лечение / И.Ф. Барин-ский, А.К. Шубладзе, А.А. Каспаров, В.Н. Гребенюк М.: Медицина, 1986.-272 с.

11. Баринский, И.Ф. Герпесвирусные инфекции иммунодефицитные заболевания XXI века / И.Ф. Баринский // Аллергология и иммунология. — 2004. - Т.5, №1. - С. 202-204.

12. Баткаев, Э.А. Иммуномодулятор «Генон» в лечении герпетической и кандидозно-трихомонадной инфекции урогенитального тракта / Э.А. Баткаев, В.А. Рюмин, И.М. Шаков // Рус. мед. журн.: РМЖ 2003 - Т. И, №17-С. 962-963.

13. Баткаев, Э.А. Комплексное лечение рецидивирующего генитального герпеса с применением амиксина и поливалентной герпетической вакцины Э.А. Баткаев, И.М. Шаков // Вестн. последиплом. мед. образования. -2001 -№1- С. 113.

14. Белокриницкая, Т.Е. Провоспалительные цитокины как маркеры внутри-амниальной инфекции / Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский // Акушерство и гинекология. 1999. - №4. - С. 32-35.

15. Биро, Д. Половой герпес: что необходимо знать: пер. с англ.; под общей ред. И.А. Горячева. СПб: Корнет, 2002 - 60с.

16. Борисенко, JI.K. Сравнительная терапевтическая и профилактическая эффективность алкизарина и ацикловира у больных рецидивирующим генитальным герпесом: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.К. Борисенко-М, 1998-18с.

17. Борисова, А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового статуса: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Борисова-М., 1998- 16с.

18. Борисова, А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового: дис. . канд. мед. наук / А.В. Борисова — М., 1998.- С. 149.

19. Бубнова, И.И. Морфология последа при генитальной герпетической инфекции / И.И. Бубнова, З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник // Акушерство и гинекология. 2001. - №6. - С. 24-28.

20. Бутов, Ю.С. Иммунопатогенетический механизм вирусной персистенции при герпетической инфекции / Ю.С. Бутов, В.В. Малиновская, И.В. По-леско // Актуальные вопросы дерматовенерологии. 2000 - №3. — С. 16-18.

21. Бутов, Ю.С. Показатели клеточного иммунитета и некоторых цитокинов у больных рецидивирующим герпесом / Ю.С. Бутов, В.В. Малиновская, И.В. Полеско // Вестн. последиплом. мед. образования. 2002. - №1. - С. 66.

22. Вакцины как средство иммунокоррекции при герпетических вирусных инфекциях / И.Ф. Баринский, А.А. Каспаров, М.А. Самгин и др. // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2007. - №1, прил.: Герпес. - С. 26-29.

23. Величкина, Н.Ю. Факторы резистентности клеток иммунной системы к инфекции вируса простого герпеса / Н.Ю. Величкина, О.А. Малышева // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №2. - С. 109.

24. Викулов, Г.Х. Герпетические инфекции человека. Преспективы диагностики и противовирусной терапии / Г.Х. Викулов, А.Е. Шульженко // Ежеквартальный бюллетень для врачей и фармацевтов. 2003. - №4(40). -С. 60-79.

25. Виноградов, А.В. Методы фармакоэкономического анализа / А.В. Виноградов // Фарматека. 1994. - №2. - С. 14-28.

26. Власова, М.А. Влияние бессимптомной генитальной герпетической инфекции на исход беременности и состояние здоровья новорожденного: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Власова Владивосток, 2000 - 25 с.

27. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных / под ред. К.В. Орехова. М.: Медпрактика-М., 2002. - 252 с.

28. Влияние антигестагенов на уровень цитокинов в плазме крови при доношенной беременности / Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Карева, JI.C. Логутова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2002. - №2. - С. 4-6.

29. Герпетическая инфекция: учебное пособие / В.В. Лебедева, В.П. Спивак, И.А. Лебедева и др. Краснодар: Сов. Кубань, 1999 - 64с.

30. Герпетическая инфекция в акушерстве. В помощь практическому врачу /В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Б.Л. Гуртова и др. М.: Медицина, 2001. -30 с.

31. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459 с.

32. Гольдман, И.Л. Иммунологические исследования культуры лейкоцитовпериферической крови человека / И.Л. Гольдман // Генетика. — 1966. -№12.-С. 87.

33. Граневич, Ю.А. Определение циркулирующих иммунных комплексов методом осаждения в ПЭГ-6000. / Ю.А. Граневич, А.Н. Алферов // Лабораторное дело. 1981. - №8. - С. 493-495.

34. Гранитов, В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М. Гранитов. / Ы. Новгород: Изд. НГМД, 2001. 88 с.

35. Гусейнова, З.К. Комплексный метод лечения простого и рецидивирующего генитального герпеса с применением поликомпонентной вакцины ВП-4: автореф. дис. . канд. мед. наук / Гусейнова З.К. -М., 2000. — 15с.

36. Данченко, О.В. Применение иммуноглобулина для профилактики внутриутробной инфекции у беременных с генитальным герпесом /О.В. Данченко, Б.Л. Гуртовой, З.С. Зайдиева // 4 Российский конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. - С. 217.

37. Дементьева, Г.М. Герпетическая инфекция у новорожденных / Г.М. Дементьева, М.И. Фролова // тез. докл. Всерос. Междисциплинарной научно- практ. конф. Саратов, 2000. 52-53.

38. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике /А.В. Демьянов, Д.Ю. Котов, А.С. Сим-бирцев // Цитокины и воспаления. 2003. - Т.2, №3 - С. 20-36.

39. Долгушина, Н.В. Вирусные инфекции у беременных: руководство для врачей / Н.В. Долгушиа, А.Д. Макацария. М.: Триада-Х, 2000. — 144 с.

40. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник.- М.: Медицинское информационное агентство, 2003. 604 с.

41. Дробышева, Н.Н. Комплексная терапия и роль корреляционных констант компонентов иммунной системы у больных рецидивирующим генитальным герпесом: автореф. дис. . канд. мед. наук / Дробышева Н.Н. — М., 2003.- 18с.

42. Дубенский, В.В. Генитальная герпесвирусная инфекция (обзор литературы)/ В.В. Дубенский // Рос. журн. кожных и венерологических болезней. — 2002.-№3-С. 53-57.

43. Дубенский, В.В. Клинико-эпидемологические и иммунологические аспекты генитального герпеса / В.В. Дубенский // Клинич. иммунология. Аллергология. Инфектология. 2001. - №3. — С. 90-95.

44. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1998. 140 с.

45. Европейское руководство по лечению генитального герпеса // Инфекции, передаваемые половым путем. 2003. - №1. - С. 40-45.

46. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции): под ред. проф. В.Н. Прилепской. 2-е изд. - М.: МЕДпресс, 2000. - 432 с.

47. Зайдиева, З.С. Состояние ФПК при герпетической инфекции (клинико-морфологические параллели): дис. . канд. мед. наук / Зайдиева З.С. — М., 1997.-С.-132.

48. Зайдиева, З.С. Тактика ведения беременности и родов при генитальной герпетической инфекции / З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник, С.Г. Цахилова // Рос. мед. журн. 1998. - №5. - С. 33-36.

49. Зайдиева, З.С. Перинатальные аспекты герпетической инфекции / З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник, И.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. 1999. - №1. -С. 4-8.

50. Земсков, A.M. Типовые реакции иммунной системы при патологических процессах / A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.А. Ворновский // Физиология человека. -2001. -Т. 27, №1.-С. 113-121.

51. Значение оценки местного иммунитета генитального тракта беременных / В.Н. Прохоров, И.Н. Кононова, Т.В. Бушуева, И.А. Власова // Мед. иммунология.- 2001. Т.З, №2. С. 257-258.

52. Зубков, В.В. Клинико-диагностическая характеристика пневмонии у новорожденных детей при герпес- и цитомегаловирусной инфекциях: дис. . канд. мед. наук/ Зубков В.В.-М., 1999. 23 с.

53. Зудин, А.Б. Метод оптимизации этиологического лечения и профилактика рецидивирующего генитального герпеса: автореф. дис. . канд. мед. наук / Зудин А.Б. М., 2000 - 14с.

54. Зуева, Э.А. Влияние ВПГ-инфекции на течение беременности и состояние плода: автореф. дис. . канд. мед. наук / Зуева Э.А. СПб., 1996. -23 с.

55. Иванов, А.И. К методике определения поглотительной и переваривающей сплсобности нейтрофилов / А.И. Иванов, Б.А. Чухловин // Лабораторное дело. 1964. - №10. - С. 610-613.

56. Ильина, Н.И. Иммуноопосредованные воспалительные заболевания. Объединяющая концепция / Н.И. Ильина, Г.О. Гудима // Рос. аллерголо-гический журн. 2005. - №1.-С. 3-7.

57. Ильтинская, Г.Ю. Беременность и вирус простого герпеса: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ильтинская Г.Ю. Краснодар, 2003 - 20с.

58. Иммунный гомеостаз больных генитальным герпесом с тревожно-дипрессивными расстройствами / Л.Д. Арсененко, А.С. Арсененко, Т.В. Середа и др. // Аллергология и иммунология. 2004. — Т.5, №1. -С. 119-120.

59. Иммуномодуляция и иммунорегуляция на системном и локальном уровне при беременности / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, Н.В. Крошки-на, А.В. Кудряшова // Мед. Иммунология. 2001. - Т.З, №2. - С. 259.

60. Исаков, В.А. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика / В.А. Исаков, В.В. Борисова, Д.В. Исаков. СПб.: Лань, 1999. - 192 с.

61. Исаков, В.А. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Е.И. Исаков. СПб.: СпецЛит, 2006. — 303 с.

62. Казаков, А.А. Влияние IL-альфа на функциональную активность фагоцитов / А.А, Казаков, М.А. Анциферова // Медицинская иммунология. — 2002. Т.4, №2. - С. 122-123.

63. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз / Е.Ф. Кира. СПб.: Нева-люкс, 2001. - 364 с.

64. Клинико-иммунологические и психосоматические особенности у больных простым герпесом / А.К. Львов, Е.В. Федякова, А.А. Халдин, В.В. Малиновская // Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2003. -№6.-С. 22-25.

65. Клинико-иммунологические критерии диагностики герпес-вирусной инфекции новорожденных / Н.И. Кудашов, В.Г. Помелова, В.В. Зубков // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1998. - №5. - С. 12-18.

66. Клинико-эпидемиологические аспекты и современные рекомендации по лечению генитального герпеса / В.В. Гладько, В.А. Аковбян, В.А. Масю-кова и др. // Воен.-мед. журнал. 2002. - Т.323, №12. - С. 32-37.

67. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие / под ред. А.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. -651 с.

68. Козлов, В.Д. Иммунологические основы заболеваемости современного человека / В.Д. Козлов // Бюл. СО РАМН. 1998. - №2. - С. 16-19.

69. Козлова, В.И., Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей. Изд. 6-е. / В.И. Козлова, А.Ф. Пух-нер. - М., Триада-Х, 2003. - 440 с.

70. Кокая, И.Ю. Клинико — иммунологическое обоснование тактики ведения беременности у женщин с рецидивирующей герпес вирусной инфекцией: дисс. . канд. мед. наук / Кокая И.Ю. - М., 1999. - 142 с.

71. Кокая, И.Ю. Опыт лечения рецидивирующего генитального герпеса в III триместре беременности / И.Ю. Кокая, Г.Н. Селиванова, З.Н. Макиян // Гинекология. 2002 - Т. 4, №2. - С. 85-86.

72. Кокреидзе, Н.А. Оптимизация методов диагностики и терапии женщин с рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук / Кокреидзе Н.А.-СПб., 2001 23с.

73. Креддок, П.Р. Измерение агрегации гранулоцитов. Исследование фагоцитоза в клинической практике: пер. с англ. М.: Медицина, 1983. — 18 с.

74. Кудряшова, А.В. Особенности дифференцировки активации Т-хелперов децидуальной оболочки плаценты при синдроме задержки развития плода (СЗРП) // Russ. J. Immunol. 2004.- Vol. 9, №1. - 318 p.

75. Кузовкова, T.B. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами). Вопросы терапии, профилактика рецидивов: автореф. дис. . канд. мед. наук / Кузовкова Т.В. Екатеринбург, 2000. - 22с.

76. Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюнник. -М., 2004. 494 с.

77. Кунгуров, Н.В. Динамика показателей иммунной системы больных с субклинической формой генитального герпеса в процессе терапии / Н.В. Кунгуров, Н.М. Герасимова, Т.В. Кузовкова // Вестн. дерматологии и венерологии. 2001. - №6. - С. 39-42.

78. Кущ, А.А. Клиника, лечение и лабораторная диагностика герпесвирус-ных заболеваний человека: руководство для врачей / А.А. Кущ, JI.H. Ха-халин. — М.: Ниармедик Плюс, 1998. 46 с.

79. Лабораторная диагностика герпесвирусной инфекции человека / К.Д. Львов, А.В. Мельниченко, Д.Н. Львов, А.А. Никитина // Вопросы вирусологии. 2000. - Т. 45, №4. - С. 7-13.

80. Левкович, М.А. Особенности иммунного статуса беременных с фетопла-центарной недостаточнотью / М.А. Левкович, В.И. Орлов, Т.Г. Плахотя // Аллергология и иммунология. 2004. - Т.5, №1. - С. 129.

81. Литвак, О.Г. Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия: автореф. дис. . канд. мед. наук / Литвак О.Г. М., 2000. - 23с.

82. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акиньшина. М.: Мед. Ин-форм. агенство, 2006. - 448с.

83. Макацария, А.Д. Герпес и антифосфолипидный синдром у беременных / А.Д. Макацария, К.В. Долгушина // Акушерство и гинекология. 2001. -№5.-С. 53-86.

84. Макацария, А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, К.В. Долгушина. М.: Триада-Х, 2004. - 80 с.

85. Марченко, Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение ): дис. . д-ра. мед. наук / Марченко Л.А. М., 1997.-226 с.

86. Марченко, Л.А. Современные подходы к диагностике и лечению генитального герпеса / Л.А. Марченко // Проблемы репродукции. — 1997. -№1. С. 28-33.

87. Марченко, Л.А., Обоснование принципов современной терапии генитального герпеса / Л.А. Марченко, А.В. Шуршалина // Гинекология. —2000. Т.2,№3. - С. 296-302.

88. Марченко, Л.А. Генитальная герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии / Л.А. Марченко // Контрацепция и здоровье женщины. 1999. - №1. — С. 18-25.

89. Марченко, Л.А. Стратегия лечения больных с рецидивирующим генитальным герпесом / Л.А. Марченко, А.В. Шуршалина // Рос. мед. журн.2001.-№3.-С. 50-53.

90. Масюкова, С.А. Фамцикловир в лечении герпетических инфекций / С.А. Масюкова, Е.В. Владимирова // Рос. мед. журн. — 2001. №4. - С. 224-227.

91. Масюкова, С.А. Оценка интерферонового статуса и цитокинового профиля у больных генитальным герпесом / С.А. Масюкова, М.В. Мезенцева, А.Н. Коровлянский, В.Э. Щербенко и др.// Rassian j. Immunology. — 2002. -Vol. 7, №2.-P. 167-170.

92. Мирзоян, Ж.В. Состояние системы интерферона при генитальной герпетической инфекции / Ж.В. Мирзоян // Акушерство и гинекология. 2000 -№4-с. 15-17.

93. Мокеева, М.В. Клинико-иммунологические обоснования применения иммуномодулятора в комплексной терапии хронического рецидивирующего генитального герпеса: автореф. дис. . канд. мед. наук / Мокеева М.В.-СП6, 2003-18с.

94. Мурашко, Е.В. Использование метода ПЦР для определения вирусов семейства герпесов в неонатальной патологии / Е.В. Мурашко // 5-й Рос. нац. Конгресс «Человек и лекарство», Москва, 21-28 апреля 1998: тез. докл. — М., 1998-С. 338.

95. Наби-Заде, К.Т. Комплексная противовирусная и иммунозаместитель-ная терапия сочетанной герпетической инфекции: (Клинико-лабораторно-электромикроскопические исследования): автореф. дис. канд. мед. наук / Наби-Заде К.Т. М., 2003 - 20с.

96. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии при беременности, осложненной гестозом / Н.А. Хонина, А.В. Дударева, М.А. Тихонова и др. // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии мед. наук. -2003. -№3.-С. 73-77.

97. Неизвестная эпидемия герпес (патогенез диагностика клиника лечение)под ред. JI.H. Хахалина. Смоленск: Фармаграфикс, 1997 - 162с.

98. Нестеренко, В.Г. Определение завершенности фагоцитарной реакции с помощью выявления лизосомальных катонных белков / В.Г. Нестеренко // Лаб. дело. 1982. - №5. - С. 267-268.

99. Никонов, А.П. Генитальный герпес и беременность / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова // Врач. 2002. - №8. - С. 7-10.

100. Никонов, А.П. Генитальный герпес и беременность / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова // Гинекология. 2002. - Т.4, №1. - С. 4-6.

101. Никонов, А.П. Комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом и оценка эффективности методов лабораторной диагностики герпетической инфекции: автореф. дис. . канд. мед. наук / Никонов А.П. М., 2001 - 25с.

102. Никонов, А.П. Простой герпес гениталий и беременность / А.П. Никонов, О.Р. Асцаурова // // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2006. - №1, прил.: Герпес.-С. 19-24.

103. Новиков А.И. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцер-викс / А.П. Новиков, А.В. Кононов, И.Г. Ваганова. М.: Медицина, 2002.- 176 с.

104. Носик, И.И. Цитокины при вирусных инфекциях / И.И. Носик // Вопросы вирусологии. 2000. - №1. - С. 4-9.

105. Олейник, Е.А. Фагоцитарная активность лейкоцитов крови новорожденных детей в отношении клеточных палочек разных серотипов / Е.А. Олейник // Вопр. Охраны материнства и детства. 1963. - №3. - С. 34-38.

106. Орджоникидзе, И.В. Акушерская тактика у пациенток с герпетической инфекцией / И.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. 2001. - №4. - С. 56-59.

107. Орджоникидзе, И.В. Генитальный герпес (этиология, патогенез, клиника, диагностика, планирование беременности / И.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюнник, JI.A. Марченко // Акушерство и гинекология. 2001. - №3. — С. 61-63.

108. Особенности интерферонового статуса при генитальных инфекциях / О.Н. Щегловитова, Е.Ф. Макаенина, И.И. Растегаева и др. // Вопросы вирусологии. 2001 - Т. 46, №2. - С. 36-38.

109. Особенности продукции интерферонов и цитокинов при генитальном герпесе / М.В. Мезенцева, В.Э. Щербина, А.И. Наровлянский и др. // Вопросы вирусологии. 2003. - №6. - С. 33-37.

110. Оценка интерферонового статуса и цитокинового профиля у больных генитальным герпесом / М.В. Мезенцева, А.Н. Коровлянский, В.Э. Щер-бенко и др. // Russion J of immunol. 2002. - Vol. -7, №2. - P. 167 - 170.

111. Перламутров, Ю.Н. Опыт применения эпигена в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса / Ю.Н. Перламутров, И.И. Чернова // Инфекции, передаваемые половым путем. 2000. - №3. - С. 35-37.

112. Пешкова, Е.А. Иммуномоделирующее действие физиотерапевтических факторов у больных урогенитальной герпесвирусной инфекцией: авто-реф. дис. канд. мед. наук / Пешкова Е.А. Курск, 2003. - 25с.

113. Полеско, И.В. Клинико-патологическое значение иммунологических показателей при рецедивирующем герпесе и их коррекция: ав-тореф. дис. . канд. мед. наук / Полеско И.В. М., 2001 - 22с.

114. Полетаев, А.В. Инфекция матери как причина патологии плода и новорожденного / А.В. Полетаев, Т.С. Будыркина, С.Г. Морозов, А.А. Абросимова // Аллергология и иммунология. 2001. - Т.2, №1. — С. 110-116.

115. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Мед. иммунология. 2002. - №4. - С. 237-243.

116. Препараты «Эпиген» в лечении герпесвирусной и папиллома-вирусной инфекций: сб. тр. М., 1999. - 40с.

117. Продукция интерферонов и цитокинов при генитальном герпесе / М.В. Мезенцева, В.Э. Щербенко, А.К. Наровлянский, В.П. и др. // Ежеквартальный бюллетень для врачей и фармацевтов. 2003. - №4 (40). - С. 46-54.

118. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах паталогии / М.В. Мезенцева, А.К. Наровлянский, Т.П. Ошельни-кова, Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. 2002. - №1. - С. 44-47.

119. Продукция цитокинов децидуальными макрофагами при физиологической беременности и синдроме задержки внутриутробного развития плода / Н.Ю. Сотникова, А.В. Кудряшова, Н.В. Крошкина и др. // Цитокины и воспаление.- 2006. Т.5, №1. - С. 16-20.

120. Ранние сроки беременности / под ред. Проф. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. М., 2005. - 448 с.

121. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000.-581 с.

122. Роль виферонотерапии в профилактике тяжелых перинатальных осложнений при генитальном герпесе / Т.Г. Тареева, В.В. Малиновская, И.И. Антипова и др. // 4 Рос. Нац. Конф. «Человек и лекарства»: тезисы докл. М., 8-12 апреля 1997. М., 1997. - С. 236.

123. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногене-тике и иммунофармакологии (для врачей общеклинической практики) / под ред. В.И. Покровского. Т. 1-2. Тверь: Триада, 2005. - 512 с.

124. Роль интерферонового статуса и цитокинового профиля у больных ге-нитальным герпесом / М.В. Мезенцева, А.К. Наровлянский, В.Э. Щербенко и др. // Anssian J. Ymnunbequ. 2002. - Т.7, №2. - С. 167-174.

125. Романенко, В.Н. Иммуноцитогенические нарушения у больных рецидивирующим генитальным герпесом / В.Н. Романенко, JI.A. Лебединская, И.В. Свистунов // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2003. -№1.-С. 61-64.

126. Рытник, П.Г. Лечение СПИДА и сопутствующих заболеваний / П.Г.

127. Рытник //Клинич. медицина. 1997. - № 1. - С. 5-10.

128. Самгин, М.А. Простой герпес: (Дерматологические аспекты) / М.А. Самгин, А.А. Холдин. М.: МЕДпрессинформ, 2002. - 160с.

129. Сафронова, М.М. Значение герпесвирусной инфекции в патологии нижнего отдела гениталий: автореф. дис. . докт. мед. наук / Сафронова М.М.-СП6., 2003-40с.

130. Сельков, С.А. Оценка факторов противовирусной резистентности у женщин с рецидивирующим генитальным герпесом / С.А. Сельков, А. Кохреидзе // Мед. иммунология. 2002. - Т.4, №2. - С. 282.

131. Семенова, Т.Б. Генитальный герпес у женщин / Т.Б. Семенова // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2001. - Т. 9, №6. - С. 237-242.

132. Сепиашвили, Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И. Се-пиашвили. М.: Медицина-здоровье, 2003. - 240 с.

133. Серова, О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности): автореф. дис. . канд. мед. наук/ Серова О.Ф. М., 2000. - 24с.

134. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельни-кова. М.: Триада-Х, 2000. - 304с.

135. Сидельникова, В.М. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией / В.М. Сидельникова, А.В. Ледина // Гинекология. 2000. - №3. - С. 72-76.

136. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаления. - 2002. — Т. 1, №1.-С. 9-16.

137. Система интерферона у беременных со смешанными вирусно-бактериальными инфекциями / Т.Г. Тареева, М.В. Федорова, В.В. Малиновская и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2001. - №3. - С. 3-6.

138. Скрипкин, Ю.К. Инфекции, передаваемые половым путем: практическое руководство / Ю.К. Скрипкин, Г.Я. Шарапова, Г.Д. Селисский // М.: Медпрессинформ, 2001. 464с.

139. Скрипкин, Ю.К. Панавир в терапии рецидивирующего генитального и нозолобиального герпеса / Ю.К. Скрипкин // Вестн. дерматологии и венерологии. 2003. - №4. - С. 62-64.

140. Совдагарова, Ю.Э. Иммунокоррегирующая терапия беременных с рецидивирующей герпетической инфекцией: дис. . канд. мед. наук / Совдагарова Ю.Э. М., 2000. - с. 137.

141. Состояние иммунного статуса у беременных с персистирующей герпетической инфекцией / Т.А. Растегина, JI.E. Мурашко, Г.М. Барер и др. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». Москва 6-10 октября 2003 г.-М, 2003.-С. 181-182.

142. Сотниченко, С.А. Иммунные нарушения при рецидивирующем гени-тальном герпесе у мужчин, возможности их коррекции иммунотропными препаратами: дис. . канд. мед. наук / Сотниченко С.А. Владивосток, 2003.- 163 с.

143. Судаков, К.В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты и гипотезы / К.В. Судаков // Иммунология. 2003. - №6. - С. 372-379.

144. Сухих, Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько, В.И. Кулаков. Н.Новгород: изд-во НГМА, 1997. - 224 с.

145. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. М.: Издательство РАМН, 2003. - 400с.

146. Теодореску-Эксарку, М. Введение в иммунологию репродукции / М. Теодореску-Эксарку. М.: Медицина, 2001. - 52 с.

147. Терапия Кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции / Т.В. Тутушкина, А.Е. Шульженко, А.Н. Наровлян-ский и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, №2. - С. 59-64.

148. Тетруашвили, Н.К. Роль цитокинов в невынашивании беременности / Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». Москва 6-10 октября 2003г. - М., 2003. - С. 231-232.

149. Тотолян, А.А. Стандартиризация методов иммунофенотипированияклеток крови и костного мозга человека / А.А. Тотолян, И.А. Балдцева, JI.H. Бубнова // Медицинская иммунология. 1999.- Т.1, №5. - С. 21-43.

150. Тотолян, А.А. Современные походы к диагностике иммунопатологических состояний / А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. — 1999. — Т.1,№1-2.-С. 75-108.

151. Трунова, JI.A. Содержание цитокинов в сыворотке крови мужчин с генитальным герпесом в стадии клинической ремиссии / JI.A. Трунова, О.В. Авдеева, О.О. Обухова // Аллергология и иммунология. 2004. — Т.5, №1. -С. 124.

152. Фрейдлин, И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах / И.С. Фрейдлин // Тихоокеанский мед. журн. 1998. - №3. - С. 13-20.

153. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы: III-VI / И.С. Фрейдлин , О.А. Тотолян .- СПб.: Наука, 2001. 390с.

154. Хаитов, P.M. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2000. -№5.-С. 4-7.

155. Хаитов, P.M. Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопроса, сложности и достижения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.Н. Чередеев // Иммунология. 1998 - №6. - С. 8-10.

156. Халдин, А.А. Простой герпес / А.А. Халдин // Рос. Журн. кожных и венерологических болезней. 2002. - №2. - С. 48-50.

157. Хахалин, JI.H. Успехи и проблемы современной терапии герпес-вирусных инфекций / JI.H. Хахалин // Тер. архив. 1997. - № 11. - С. 8186.

158. Цинзерлинг, А.В. Перинатальные инфекции (вопросы патогенеза, морфологичекой диагностики, и клинико-морфологических сопоставлений): практическое руководство. СПб.: Элби СПб., 2002. - 352 с.

159. Чижова Г.В. Диагностика и коррекция нарушений в фетоплацентарном комплексе у беременных с урогенитальной инфекцией: дис. . докт. мед. наук. М., 2000. - 38 с.

160. Чистякова, Г.Н. Изменение цитокинового профиля в динамике физиологически протекающей беременности / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, И.И. Ремизова // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». — Москва 12-15 октября 2004 г. М., 2004. - С. 262-263.

161. Шабалин, А.Р. Иммунологические нарушения и их коррекция у больных урогенитальной герпесвирусной инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук / Шабалин А.Р. Курск, 1999 - 20с.

162. Шабалова, Е.В. Иммунологические особенности у беременных с гени-тальной инфекцией / Е.В. Шабалова, З.А. Токарева, Г.А. Берымова // Человек и его здоровье (Курский гос. мед. университет) — 1999. №2. — С. 192-193.

163. Шебунова, И.В. Цитокины цервикальной слизи как предикторы преждевременных родов у беременных высокого риска» / И.В. Шебунова, Ю.В. Раскуратов // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». — Москва 12-15 октября 2004 г.- М., 2004. С. 267.

164. Шехман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехман. М.: Триада, 2005. - 816 с.

165. Ширшев, С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / С.В. Ширшев. Екатеринбург: УрО РАН, 1999. - 381 с.

166. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Медицинская книга, 2003. - 226 с.

167. Шульженко, Д.Е. Иммуномодулятор полиоксидоний новые направления в лечении HSV - 2 — инфекции при ее резистентности к ациклическим нуклеозидам / Д.Е. Шульженко // Иммунология. - 2000. - №5. - С. 29-32.

168. Шуршалина, А.В. Соотношение уровней цитокинов при генитальном герпесе в различные фазы инфекционного процесса / А.В. Шуршалина, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001.1. Т. 132, №7. С. 59-61.

169. Шуршалина, А.В. Оптимизация современных методов лечения генитального герпеса / А.В. Шуршалина, Л.А. Марченко // Проблемы репродукции. 2002 - г. 8, №2 - с. 29-32.

170. Шуршалина, А.В. Маркеры воспаления при хронических вирусных инфекциях половых путей / А.В. Шуршалина, Л.А. Марченко, Г.Т. Сухих // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». Москва 6-10 октября 2003 г., с. 503-504

171. Юцковский, А.Д. Фармакоэкономические вариации дерматовенерологии / А.Д. Юцковский, И.Б. Левшин, Я.А. Юцковская. — Владивосток: Б.н., 2001-94с.

172. Яковлев, В.М. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция / В.М. Яковлев, А.И. Новиков. М., Медицина, 2000. - 172 с.

173. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Триада X, 1999.- 608.

174. Яцука, В.М. Динамика заболеваемости генитальным герпесом и деятельность ЛПУ в Москве и Московской области / В.М. Яцука, Е.В. Губанова // сб. научн. работ ЦНИКВИ МЗ РФ. М., 2000. - С. 93-94.

175. Alanen, A. Herpes simplex virus DNA in amniotic fluid without neonatal infection / A. Alanen, V. Hurranen // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 30, №2. -p. 363-367.

176. Arany, I. Status of local cellular immunity in interferon-responsive and non-responsive human Papillomavirus associated lesions / I. Arany, S. Tyring // Sex. Trans. Dis. 1996. - Vol. 23. - P. 475-480.

177. Barton, S. Psychical influence of herpes simplex / S. Barton, J. Green // Glaxo Wellcom, 1997. - 17 p.

178. Bick, R.L. APL thrombosis syndrome: etiology, pathophysiology? Diagnosisand management / R.L. Bick // Inter J Hematol. 1997. - Vol. 65. — P. 193 -213.

179. Bick, R.L. Antiphospholipid syndrome and thrombosis / R.L. Bick:, W.F. Baker // Seminars in Thrombosis and Hrmostasus. 1999. - Vol. 25, 3. — P. 333-350.

180. Boon, R Antiviral treatment: from concept to reality / R. Boon // Antiviral chemistry and chemotherapy. 1997. - Vol. 8 (Suppl. 1). - P. 5-10.

181. Brocklehurst, P. Should acyclovir prophilaxis be used in late pregnancy in women with reccurent genital herpes infection? How to use a clinical decision analysis / P. Brocklehurst Genitourin Med. 1997. - Vol.73, № 4. — P. 314319.

182. Brown, Z.A. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy/ Z.A. Brown, S. Selke, J. Zeh et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - №337. - P. S09-515.

183. Bruggeman, C. CMVis involved in vascular pathology / C. Bruggeman Am Heart J. 1999. - Vol. 138, №5. - P. 473—475.

184. Brugha, R. Genital herpes infection: a review / R. Brugha, K. Keersmaekers, A. Renton, A. Meheus // Int. J. Epidemiol. 1997. - Vol. 26. - P. 698-709.

185. Bursrein, G.R. Sequally transmitted treatment guidelines / G.R. Bxxrsrein // Current Opinion in Pediatrics/ 2003. - Vol. 15. - P. 391-397.

186. Catotti, D.N. Herpes revisited: still a cause of concern / D.N. Catotti, P. Clarke, K.E. Catoe // Sex. Transm. Dis. 1993. - №20. - P. 77-80.

187. Changes in T, B, and NK lymphocytesubsets during and after normal pregnancy / M. Watanabe, Y. Iwatani, T. Kaneda et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -1997. Vol. 37, №5. - P. 368-377.

188. Chantakru S. Contributions from self-renewal and trafficking to the uterine NKcell population of early pregnancy / S. Chantakru, C. Miller, L.E. Roach //J.1.munol. 2002. - Vol. 168. - P. 22-28.

189. Clark, A.L. Clinical uses of intravenous immunoglobulin in pregnancy / A.L. Clark, S.A. Gall //Am J Obst Gynec. 1997. - Vol. -176, №1. - P. 241— 250.

190. Cronise, K. Does a maternal urinary tract infection during gestation produce a teratogenic effects in the long-Evans rats? / K. Cronise, S. Kelly // Clin. Ob-stet. Gynecol. 1999. - Vol. 25, Pt. 2. - P. 2019-2020.

191. Darmochwal-Kolars, D. Defect of active immunosupression in pregnancy-induced hypertension / D. Darmochwal-Kolars, B. Leszczynska-Gorzelak, J. Rolinski // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. - Vol. 86. - P. 165-170.

192. Diaz-Mitoma, F. Oral famciclovir for the suppression of recurrent genital herpes: a randomized controlled trial / F. Diaz-Mitoma, R.G. Sibbald // J. Am. Med. Assos. 1998. - Vol. 280. - P. 887-92.

193. Di Rosa F. Persisting viruses and chronic inflamation: understanding their relation to autoimmunity / F. Di Rosa // Immunol Rev. 1998. - Vol.164. - P. 17—27.

194. Engel J.P. Long-term suppression of genital herpes // J. of the Amer. Med. Association. 1998. - Vol. 280, №10. - P. 928-929.

195. Esplin, M.S. Immunosupressive drugs and pregnancy / M.S. Esplin, D.W. Branch // Obst Gynecol Clinics. 1997. - Vol. 24, №3. - P. 601-613.

196. Faro, S. A review of famciclovir in the manqqement of qenital herpes / S. Faro // Jnfec. Diseases Obstet, and Cynecol. 1998 - Vol. 6, №1 - 8. - P. 3843.

197. Gao, G. Classical and nonclassical class I major histocompatibility complex molecules exhibit subtle conformational differences that affect binding toCD8 / G. Gao, B. Willcox, J. Wyer //J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 1523215238.

198. Gelder, CM. Cytokine expression in normal, atopic, and asthmatic subject using the combination of sputum induction and the polymerase chain reaction / C.M. Gelder, P.S. Thomas, D.H. Yates et al. // Thorax. 1995. - Vol. 50. - P.1033-1037.

199. Geraldin, M. Systemic allergic reactions to ingested antigens / M. Geraldin, R. Paterson, J.J. Pruzansky // J. Allergy. 1969. - Vol. 44. - P. 96.

200. George, R.K. HSV-1 genital infections / R.K. George // J. of the IHMF. -1999.-Vol. 6. №1. - P. 4-7.

201. Govallo, V.I. Immunology of pregnancy and cancer. — New York, 1993. — 216p.

202. Gonzalez, C. Antiphospholipid serine antibodies in patients with autoimmune diseases and HIV-infected patients / C. Gonzalez // J Clin Lab Anal. — 1999. Vol. 13, №2. - P. 59—64.

203. Granados-Loarca, E.A. Treatment of genital herpes with alfa-2b interferon / E.A. Granados-Loarca, E.A. Estrada-Barrondo // Actas Urol. Esp. 2000. -Vol.24.-P. 388-392.

204. Gulan, G. Perforin-expressing lymphocytes in peripheral blood and decidua of human first-trimester pathological pregnancies / Gulan G., Podack E.R., Rukav-inaD. // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. -V. 38, N l.-P. 9-18.

205. Hahn-Zoric, M. Aberrations in placental cytokine mRNA related to intrauterine grouth retardation / M. Hahn-Zoric, H. Hagberg, I. Kellmer et al. // Pe-diatr. Res. 2002. - Vol. 51, №2. - P. 201-206.

206. Haliona, B. Epidemiology of genital herpes resent advances / B. Haliona // Eur. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 9, №3. - P. 177-184.

207. Hallman, M. Intrauterine infections and the fetus / M. Hallman // Duodecim. 1999. - Vol/ 115, №14. - P. 1437-1438.

208. Han, X. Gender influences herpes simplex virus type 1 infection in normal and gamma interferon-mutant mice / X. Han, P. Lundberg, B. Tanamachi et al. // J. Virol. -2001. Vol. 75. P. 3048-3052.

209. Hashido, M. An epidemiologic study of herpes simplex virus types 1 and 2 infection in Japan based on type-specific serological assays / M. Hashido, F.K. Lee, A.J. Nahmias // Epidemiol. Infect. 1998. - Vol.120. - P. 179-186.

210. Hill, D.J. Growth factors and the regulation of fetal growth / D.J. Hill, J. Petrik, E. Arany // Obstst. Gynecol. -1998. -Vol. 92, № 2. P. 179-183.

211. Horn, L.C. Placental and fetal pathology in intrauterine viral infections / L.C. Horn, I. Rose // Intervirology. 1998. - Vol. 41, № 4-5. - P. 219-225.

212. Honda, M. Genital herpes in Japan / M. Honda, M. Niimura // Abstr. 19th Congress of Dermatology, Australia, 15-20 June, 1997. P. 5036.

213. Hwang, Y.S. The epidemiology of uncommon HSV-1 infections / Y.S. Hwang, S.L. Spruance // J. of the IHMF. 1999, Vol.6.-№l.-P. 16-19.

214. Immergluck, L.G. Viral and cellular requirements for entry of herpes simplex type 1 into primary neuronal cells / L.G. Immergluck, M.S. Domowicz // J. Gen. Virol. 1998. - Vol.79. - P. 549-559.

215. Johnson, P.M. Immunological aspects of implantation and implantation failure / P.M. Johnson, S.E. Christmas, G.S. Vince //Hum. Reprod. 1999. -Vol. 14, №2. - P. 26-36.

216. Kaur, R. Screening for TORCH-infections in pregnant women: a report from Delhi / R. Kaur, N. Gupta D. Nair et al. // II Southeast. Asian. J. Trop. Med. Public. Health. 1999. - Vol. 30, № 2. - P. 284-286.

217. Kawana, T. Vertical transmission of alpha herpes virus / T. Kawana // Nippon. Rinsho. 2000. - Vol. 58, № 4. - P. 871-876.

218. Kodama, T. Characteristic changes of large granular lymphocytes that strongly express CD56 in endometrium during the menstrual cycle and early pregnancy / T. Kodama, Т. Нага, E. Okamoto // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13.-P. 1036-1043.

219. Koutsky, L.A. Underdiagnosis of genital herpes by current clinical and viral isolation procedures / L.A. Koutsky, C.E. Stevens // N Engl J Med. — 1992. -Vol. 326.-P. 1533—1539.

220. Kuhnert, M. Changes in lymphocyte subsets during normal pregnancy / M. Kuhnert, R Strohmeier, M. Stegmuller, E. Halberstadt // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. - Vol. 76, №2. - P. 147-151.

221. Manns, M.P. Hepatotropic viruses and autoimmunity / M.P. Manns / J Viral Hepat// 1997. Vol. 4. - Suppl 1. - P. 7-10.

222. Manns, M.P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology / M.P. Manns // J Viral Hepat. 1997. - Vol. 4. - Suppl 2. - P. 4247.

223. Mosman, T.R. Specific assaya for cytokine prodaction / T.R. Mosman, T.A. Fond // J. Immunol. Menth. 1998. - Vol. 116, №2. - P. 151-158.

224. Nahass, G.T. APL antibodies and APL antibody syndrome / G.T. Nahass // J Am Acad Dermatol. 1997. - Vol. 36, №2. - P. 149-161.

225. Nakajima, H. A Pathogenic role of Th2 responses on the severity of encephalomyelitis induced in mice by herpes simplex virus type 2 infection / H. Nakajima, M. Kobayashi, R.B. Pollard, F. Suzuki // J. Neuroimmunol. 2000. Vol. 110.-P. 106-113.

226. Nicholson, A.C. Viral activation of coagulation cascade / A.C. Nicholson, D.P. Hajjar // Am Heart J. 1999. - Vol. 138, №5. - P. 461-464.

227. Petri, M. Pathogenesis and treatment of APS / M. Petri // Med Clinics of N Am. 1997. - Vol. 81, №1. - p. 1-10.

228. Piccinni, M.P. Role of hormone-controlled Thl-and Th2-type cytokines in successful pregnancy / M.P. Piccinni, C. Scaletti, E. Maggi, S. Romagnani // J. Neuroimmunol. 2000. - Vol. 109, №1. - P. 30-33.

229. Raghupathy, R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion / R. Raghupathy, M. Makhseed // Hum Reprod. 2000. - Vol. 15. - P. 713-718.

230. Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within Thl/Th2/Th3 paradigm / R. Raghupathy // Seminars in Immunology. 2001. - Vol.13, №4. - P. 210—227.

231. Raj, Patel Herpes simplex infection can we limit the spread? / Patel Raj // 12th iusti Asia - Pasific Congress on STI, HIV/AIDS Program & Abstracts. -Beijing (China) October 24-27. - 2002. - P. 48.

232. Reid, G.J. Placental expression of insulin like growth factor receptor - 1 and insulin receptor in the growth - restricted fetal rat / G.J. Reid, A.S. Florak, R.A. Simmons // J. Soc. Gynekol. Investing. - 2002. - Vol. 9, №4. - P. 210214.

233. Rojas-Poceros, G. Recurrent fetal death and APL syndrome / G. Rojas-Poceros // Gynec Obst Мех. 1997. - Vol. 65. P. 523-528.

234. Saito, S. Cytokine production by CD16-CD56bright natural killer cells in the human early pregnancy decidua / S. Saito, K. Nishikawa, T. Morii // Int. Immunol. — 1993. Vol. 5. P. 559-563.

235. Schin, E. Dendritic cell vaccination protects mice against lethality caused by genital herpes simplex virus type 2 infection / E. Schin, A.M. Harandi, I. Nord-strim et al. // J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 50. - P. 87-104.

236. Schomogyi, M. HSV-2 Infection. An emerging desease? / M. Schomogyi, A. Wold, L.Corey // Infect. Dis. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 12, №1. - P.47-58.

237. Scott, L.L. Cost-effectiveness of acyclovir suppression to prevent reccurent genital herpes in term pregnancy / L.L. Scott // Am J Perinatol. 1998. - Vol. 15, №1.-P. 57-62.

238. Stanberry, L.R. Control of STDs — the role of prophylactic vaccines against herpes simplex virus / L.R. Stanberry // Sex. Trans. Infect. 1998. - Vol. 74. -P. 391-394.

239. Stanberry, L.R. New developments in the epidemiology, natural history, and management of genital herpes / Stanberry L.R., Cunningham A. Antiviral Res //J. IHMF. — 1999. Vol. 6. - P. 18-20.

240. Stanberry, L.R. Herpes simplex virus types 1 and 2 / Stanberry L.R., Jorgen-sen DM., Nahmias A.J. // Viral Infections of Humans: Epidemiology and Control, 4th edition (Evans A.S., Kaslow R.A., eds). NY: Plenum Med. Books, 1997.-P. 419-454.

241. Sucao, G. Evidence of latency and reactivation of both herpes simplex virus HSV- 1 and HSV-2 in the genital region / G. Sucao, A. Wald, E. Wakabayashi // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 177. - P. 1069-1072.

242. Sutherland, M.R. Coagulation initiated on herpesviruses / M.R. Sutherland // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - Vol. 94, №25. - P. 13510-13514.

243. Thellin, O. Tolerans to the foeto-placental graft: ten ways to support a child for nine months / O. Thellin, B. Coumans, W. Zorzi // Curr. Opin. Immunol. -2000.-Vol. 12.-P. 731-737.

244. Toulon, P. Hemostasis and human immunodeficiency virus infection / P. Toulon // Ann Biol Clin (Paris). 1998. - Vol.56, №2. - P.153-160.

245. Vercellotti, G.M. Effects of viral activation of the vessel wall on inflamation and thrombosis / G.M. Vercellotti // Blood Coagul Fibrinolysis. 1998. - Vol. 2.- P. 3-6.

246. Wald, A. Frequent genital HSV 2 shedding in immunocompetent women: effect of acyclovir treatment // A. Wald, L. Corey, R. Cone, et al. // J Clin Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 1092-1097.

247. Weetman, A.P. The immunology of pregnancy / A.P. Weetman // Thiroid. — 1999. Vol. 9, №7. - P. 643-646.

248. Whitley, R.J. Herpes simplex viruses / R.J. Whitley, D.W. Kimberlin // Clin. Infect. Dis. 1998. - Vol. 26. - P. 541-555.

249. Yaziji, H. Gestational herpes simplex virus hepatitis / H. Yaziji, T. Hill, T.C. Pitman, C.R. Cook, G.R. Schrodt \\ Southern Med. J. 1997. - Vol. 90, №3. -P. 347-351.

250. Young, EJ. Disseminated herpes virus infection during pregnancy / E.J. Young, E. Chafizadeh, V.L. Oliveira, R.M. // Genta Clinic. Infect. Dis. -1996. -Vol. 22, №1.- P. 51-58.

251. Zhang, Min Interleukin-2 and lnterleukin-6 in Recurrent Genital Herpes Patients / Min, Zhang, Yizhi, Zhang // Chinese Journal of Sexually Transmitted Infections. 2002. - Vol. 2, № 3. - P. 46.