Оптимизация комплексного лечения герпетического стоматита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат медицинских наук Спиридонова, Сания Ахмедовна

• Спиридонова, Сания Ахмедовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Спиридонова, Сания Ахмедовна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиопатогенез хронического рецидивирующего герпетического стоматита

1.2. Клиническая картина герпетического стоматита

1.3. Состояние иммунной системы при герпетическом стоматите

1.3.1. Неспецифический иммунитет при герпетическом стоматите

1.3.2. Секреторный иммунитет при герпетическом стоматите

1.3.3. Клеточный иммунитет при герпетическом стоматите

1.4. Роль флогогенных факторов в развитии герпетического стоматита

1.5. Лечение и профилактика герпетического стоматита

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Оценка клинических проявлений герпетического стоматита в полости рта

2.2. Выявление и количественное определение ДНК вируса

2.3. Оценка состояния местного иммунитета полости рта и специфического гуморального иммунитета

2.4. Оценка коэффициента флогогенной активности и циркулирующих и иммунных комплексов

2.5. Оценка расширенного интерферонового статуса в периферической крови

2.6. Оценка состояния маркеров клеточного иммунитета в периферической крови

2.7. Препараты, используемые в исследовании

2.8. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническое обследование больных герпетическим стоматитом

3.2. Результаты обследования пациентов с ХРГС

3.3. Идентификация вирусного агента

3.4. Состояние специфического гуморального иммунитета у больных с ХРГС

3.5. Результаты изучения местного иммунитета полости рта

3.6. Определение количества циркулирующих иммунных комплексов и показателя коэффициента флогогенной активности

3.7. Исследование показателей расширенного интерферонового статуса пациентов с ХРГС

3.8. Динамика показателей цитокинового профиля у пациентов с

ХРГС

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложения

Список сокращений

ХРГС - хронический рецидивирующий герпетический стоматит

ГВИ - герпес - вирусная инфекция

СОПР - слизистая оболочка полости рта

ВГТГ - вирус простого герпеса

ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ВГЧ - вирус герпеса человека

ГАМЭ - герпесассоциированная многоформная

экссудативная эритема

ПМЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

РЦР - ранние цитокиновые реакции

КПУ - интенсивность поражения зубов кариесом

OHI-S -индекс гигиены по Green-Vermillion

PMA - папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс

КПИ - комплексный периодонтальный индекс по П.А.Леусу

ИК - индекс кровоточивости по Н.Р. Mëhlemann

МИПР - местный иммунитет полости рта

ПЦР - полимеразная цепная реакция

IgA -иммуноглобулин А

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин M

Liz - лизоцим

slgA — секреторный иммуноглобулин А Th - Т-хелперы

Кеб - коэффициент сбалансированности факторов местного иммунитета

КФА - коэффициент флогогенной активности ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ИФН - интерферон

ИЛ - интерлейкин

ФНО - фактор некроза опухоли

ЕК (МК.) - естественные киллеры (натуральные киллеры) ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота РНК - рибонуклеиновая кислота АТ — антитела

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

СБ4+, СЭ8+, СЭЗ+, СБ 19+ - с1ш1егс1е81£пайоп (обозначение/определение кластера) НЬА - антигены лейкоцитов человека

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация комплексного лечения герпетического стоматита»

Введение

Актуальность исследования. На сегодняшний день проблема хронического рецидитвирующего герпетического стоматита остается актуальной для врачей всех специальностей, поскольку герпес - вирусная инфекция получила широкое распространение в человеческой популяции, поражает людей любого возраста и имеет разнообразные клинические проявления [94, 166].

Термин «герпес» (от греч. Ьегро — ползти) известен врачам более 2000 лет. Впервые «простуда», или «лихорадочный герпес», был описан в 100 г. до нашей эры Геродотом. В трактатах таких знаменитых врачей как Гиппократ, Авиценна и Парацельс уже в те времена встречаются упоминания о данной патологии [112].

Человек инфицируется вирусом простого герпеса 1 типа в первые три года жизни, а заражение вирусом простого герпеса 2 типа происходит в период полового созревания. Наиболее важной особенностью изучаемой нами инфекции является склонность хронического рецидивирующего герпетического стоматита к длительному и часто рецидивирующему течению. На территории России около 30 млн. человек страдают различными формами герпес - вирусной инфекции, среди них свыше 2,5 млн. ежегодно госпитализируются в стационар [23, 184].

Первичная репликация вируса простого герпеса происходит в клетках эпидермиса и собственно коже, куда он проиикает через слизистые оболочки и поврежденные участки кожи. Герпес - вирус изначально оседает на вегетативных и чувствительных нервных окончаниях, а затем лимфогенным, гематогенным или нейрональным путями мигрирует в активном сосотоянии по эфферентным путям, поражая различные органы и системы. Вовлечение в процесс новых поверхностей и высокая частота высыпаний, расположенных на достаточном удалении от первичной локализации элементов, объясняется эфферентным распространением вируса по периферическим чувствительным нервам к коже [1].

При длительной персистенции ВПГ в организме человека возникает так называемый вторичный иммунодефицит, который ведет к активации вируса и образуется своеобразный порочный круг, где первичным элементом может быть каждый из основных компонентов этиопатогенеза.

Науке известны примеры развития герпесассоциированной многоформной экссудативной эритемы (ГАМЭЭ) на 14 суток после типичного рецидивагерпетического сторматита. Началу развития ГАМЭЭ предшествуют изменения в клинических проявлениях ХРГС, а именно происходит увеличение частоты рецидивов и их продолжительности, объема поражений, наблюдается устойчивость к проводимой ранее медикаментозной терапии [105].

Поводом для отказа от лечения ГВИ исключительно наружными средствами послужило нарастание частоты обострений простого герпеса, что в настоящий момент общепризнано и документально закреплено в рекомендации Всемирной ассоциации International Management Forum.

Положительный результат лечения хронического рецидивирующего герпетического стоматита зависит не только от эффективности используемых специфических противовирусных препаратов, но и от конечного иммунокорригирующего эффекта, что явилось отправной точкой для начала исследования иммунного статуса пациентов и разработки схемы комплексного лечения путем включения в нее специфических противовирусных препаратов и индукторов интерферона [37].

Проанализировав ранее полученные данные, поиск схемы комплексного лечения ХРГС с использованием специфического противовирусного препарата и индуктора интерферона с учетом воздействия на основные этиопатогенетические механизмы заболевания остается наиболее актуальной проблемой.

Одними из наиболее современных и перспективных препаратов являются местный противовирусный препарат «Фамвир», гель «Виру-мерц Серол» и индуктор интерферона «Кагоцел».

Представляется актуальным изучить состояние различных звеньев иммунной системы вне и во время рецидива ХРГС, проанализировать клинические и лабораторные эффекты моно- и комбинированной терапии с использованием противовирусных препаратов в сочетании с иммуномодулятором.

Цель исследования: Повысить и оценить эффективность лечения простого герпеса путем включения препаратов «Виру-мерц Серол», «Фамвир» и «Кагоцел» в комплекс этиопатогенетических терапевтических мероприятий. Задачи исследования

1. Изучить особенности состояния полости рта при герпетическом стоматите в начале заболевания и в процессе лечения и определить распространенность герпетического стоматита в структуре заболеваний слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ.

2. Оценить эффективность комплексного этиопатогенетического лечения простого герпеса слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ и изучить динамику показателей местного иммунитета полости рта до и после лечения.

3. Изучить изменение уровня цитокинов в периферической крови у больных хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом в динамике и определить прогностическое значение представленного параметра в прогнозировании лечения.

4. Исследовать уровень флогогенной активности сыворотки крови у больных герпетическим стоматитом в динамике и определить прогностическое значение представленного параметра в прогнозировании лечения.

5. Оценить влияние санации, профессиональной и рациональной гигиены полости рта на эффективность комплексного этиопатогенетического лечения.

6. По результатам ПЦР, идентификации ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6 и рН-метрии ротовой жидкости разработать дифференцированный подход к назначению индивидуализированного лечения ХРГС.

Научная новизна исследования

Впервые на большом фактическом материале проведено исследование показателей состояния системы иммунитета, системы интерферона в период ремиссии и при рецидиве ХРГСи местного иммунитета у больных с простым герпесом на основании изучения коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета.

Впервые при изучении вируса простого герпеса определены выраженные изменения уровней цитокинов - регуляторов воспаления ТМ7-аДЬ-4 и 1Ь-10, соотношение цитокинов ТИЩРИ-у) и ТЬ2 (1Ь-4) типов в периферической крови, что позволяет расценивать простой герпес как вариант хронического процесса.

Впервые выявлена зависимость тяжести течения герпетического стоматита от количества выделяемого вируса (количество нитей ДНК в 1 мл слюны), что позволяет определить длительность заболевания и сроки лечения.

Впервые при ХРГС показатели общего флогогенного потенциала сыворотки крови положены в основу прогноза заболевания и являются объективным критерием эффективности проводимых лечебных мероприятий.

Впервые по результатам ПЦР и рН-метрии ротовой жидкости разработан дифференцированный подход к назначению индивидуализированного лечения простого герпеса.

Впервые изученные иммунологические и биохимические показатели ротовой жидкости и иммунологические показатели крови до и после комплексного этиопатогенетического лечения противовирусным препаратом «Фамвир», гелем «Виру-мерц Серол» и индуктором интерферона «Кагоцел», позволили объективно оценить стойкую стабилизацию клинической картины при ХРГС, иммунологических и биохимических параметров ротовой жидкости и иммунологических показателей сыворотки крови. В результате внедрения предложенной нами схемы комплексной терапии удалось повысить эффективность лечения герпетического стоматита.

«Виру-мерц Серол», препаратом «Фамвир» и индуктором интерферона «Кагоцел».

3. Комплексное этиопатогенетическое лечение, проведенное нами, позволяет улучшить качество жизни пациентов с ХРГС за счет нивелирования в кратчайшие сроки общих и местных клинических проявлений, сокращения сроков эпителизации и восстановления показателей общего и местного иммунитета.

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации по теме диссертации «Оптимизация комплексного лечения герпетического стоматита» используются в стоматологической поликлинике ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России, а также в стоматологической клинике ООО «Авиценна» г. Заволжье и в центре эксклюзивной стоматологии «Дентал Студио Плюс». Материалы диссертации включены в курс лекций и практических занятий на кафедре терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России для студентов стоматологического факультета.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной стоматологии» (Нижний Новгород, 2013); на XII научной сессии молодых ученых и студентов НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» в секции «Стоматология XXI века. Нанотехнологии современной стоматологии» (Нижний Новгород, 2013).

Личный вклад автора заключается в изучении 500 медицинских карт стоматологического больного, в клиническом обследовании 75 человек с хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом; проведении комплексного этиопатогенетического лечения заболевания; заборе ротовой жидкости и венозной крови из локтевой вены и контролировании проведения 1050 иммунологических исследований; осуществлении статистической

обработки результатов; изучении и анализе полученных данных исследования.

Публикации По теме диссертации опубликовано:

1. Лукиных, Л.М. Хронический рецидивирующий герпетический стоматит как болезнь иммунной системы / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Современные технологии в медицине. - 2012. - № 3. - С. 121125.

2. Лукиных, Л.М. Оценка эффективности комбинированного лечения герпетического стоматита противовирусными препаратами «Фамвир» и «Кагоцел» / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Медицинский альманах. - 2012. - № 5 (24). - С. 223-225.

3. Лукиных, Л.М. Применение комбинированной терапии противовирусным препаратом Фамвир и индуктором интерферона Кагоцел в лечении герпетического стоматита / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Аспирантский вестник Поволжья. - 2012. - № 5-6. - С. 222224.

4. Лукиных, Л.М. Клинический случай лечения больного с хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Стоматология XXI века : актуальные аспекты : сб. науч. тр. / под ред. Л.М. Лукиных. - Н. Новгород, 2012. - 356с.

5. Лукиных, Л.М. Применение комбинированной терапии в лечении хронического рецидивирующего герпетического стоматита / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Стоматология XXI века : актуальные аспекты : сб. науч. тр, / под ред. Л.М. Лукиных. - Н. Новгород, 2012. - 356с.

6. Лукиных, Л.М. Применение комплексной терапии в лечении хронического рецидивирующего герпетического стоматита / Л.М. Лукиных, С.А. Спиридонова // Обозрение стоматология. - 2013. - № 1 (78). - С. 28-29.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, в котором приведены 115 работ российских и 91 иностранных авторов.

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, среди них 22 страницы занимает список литературы, содержит 39 иллюстраций и 19 таблиц.

Обзор литературы

1.1 Этиопатогенез хронического рецидивирующего герпетического стоматита

За последние годы в России на фоне роста числа аллергических, аутоиммунных и иммунодефицитных состояний наблюдается неуклонный рост социально значимыхи оппортунистических инфекций бактериальной, грибковой, паразитарной и вирусной природы. Воспалительные, хронические, вялотекущие процессы, сопряженные с персистенцией инфекционных агентов вирусной природы представляют на сегодняшний день одну из главных медицинских проблем [41, 61, 92, 156].

Наибольшая значимость ГВИ состоит в том, что при снижении реактивности макроорганизма она переходит в диссеминированную форму. ВПГ играет далеко не последнюю роль в развитии вторичного бесплодия, в канцерогенезе, поражении внутренних органов и нервной системы [35]. Заболевания, вызванные ВПГ, как причина летального исхода занимают второе (15,8%) место после гриппа (35,8%), по данным ВОЗ [78]. У здоровых людей ВПГ 1 и ВПГ 2 ведут к развитию первичной острой инфекции и хроническим, рецидивирующими заболеваниям кожи и слизистых оболочек. У лиц с иммунодефицитом и новорожденных заболевание ГВИ может заканчиваться летальным исходом [58].

Хронический рецидивирующий герпетический стоматит - это широко распространенное острое инфекционное заболевание, возбудителем которого являются различные типы вируса простого герпеса [7, 99, 165,189].

Хроническое часто рецидивирующее течение заболевания отмечается у 20% населения Земли [65]. Для ХРГС характерны различные пути передачи инфекции: горизонтальный путь - от больного человека к здоровому, вертикальный путь - возникает в случае трансплацентарного инфицирования плода, аутоинокуляция - характеризуется тем, что больной сам переносит вирус из очага инфекции на не пораженные участки тела. ВПГ сохраняется в организме человека на протяжении всей его жизни и вызывает различной

степени тяжести рецидивы заболевания [65]. Инфицирование ГВИ возможно при бессимптомном выделении вируса и при отсутствии видимых повреждений слизистых оболочек и тканей [119].

Клинические проявления ХРГС связаны с репликацией ВПГ 1-го типа [112], в настоящее время увеличилась частота случаев заболевания, вызываемого ВПГ 2-го типа [176]. Огромное количество проведенных исследований показало, что 50-70% пациентов имеют антитела к ВПГ-2, хотя многие из них никогда ранее не страдали данным заболеванием и не имели клинических проявлений [135].

У пациентов с субклиническими или атипичными формами заболевания, не всегда удается диагностировать ГВИ и для них характерна редкая реактивация ВПГ [116, 125, 186].

Для ВПГ характерен высокий тропизмом к невральным и эпителиальным клеткам и тканям [65]. Репликация вируса начинается в момент проникновения через поврежденные участки кожи и слизистую оболочку полости рта [1]. Впервые, попадая в нервные узлы, ВПГ вызывает скрытую инфекцию. Для ГВИ характерен гематогенный путь распространения инфекции в результате эритроцитотропизма ВПГ. В лимфатической системе вирус герпеса может быть связан с клетками иммунной системы, либо нет [65]. Вне зависимости от клиники, размножение вируса происходит в достаточном объеме для внедрения в чувствительные или вегетативные нервные окончания. После интеграции в нервную клетку вирус проследует в спинные отростки сокральных ганглиев и там сохраняется в «спящем» состоянии в виде циркуляторной вирусной ДНК или интегрированной ДНК в клеточной хромосоме [1, 95].

При проникновении ВПГ в нейроны клетка оказывает на вирусные геномы угнетающее действие, приводя их в состояние, совместимое с нормальной активностью клетки, также возможен переход вируса в латентное состояние в тканях центральной нервной системы, о чем свидетельствует обнаружение вирусной ДНК в головном мозге [13]. После завершения

репликации вновь сформированные вирионы покидают клетку, одномоментно поражая окружающие ткани [94].

После реактивации вируса и репликации в дальнейшем происходит его миграция по чувствительным периферическим нервным окончаниям [94]. Объяснение длительной персистениции вируса в организме человека и частые возникновения редивов заболевания могут дать две противоположные и наиболее распространенные теории: статическая и динамическая. Исходя из статической теории, ВПГ находится в клетках околопозвоночных чувствительных нервных узлов в свободном состоянии и под влиянием «пускового» фактора он мигрирует из ганглия центробежно по периферическому нерву аксона и активно репродуцируется в эпителиальных клетках. Отрицательная сторона теории заключается в том, что она не дает объяснения наступления рецидива через 1-3 дня, так как скорость продвижения вируса по нервной ткани составляет в среднем около 4 дней. В свою очередь динамическая теория предполагает, что выделение из нервного узла и репродукция небольшого количества вируса происходит постоянно, не прекращаясь. Если возникает момент превышения определенного порога вирусных частиц, то они по периферическим нервам возвращаются к слизистой оболочке полости рта, где и размножаются, что ведет к частым рецидивам или бессимптомному выделению вируса. Оба механизма имеют место быть [65].

На сегодняшний момент достоверно точно доказано, что в местах наиболее частых проявлений инфекции выявляются вирионы ВПГ в эпителиальных клетках. В результате воздействия пусковых факторов (высоких и низких температур, солнечного излучения, стресса, гормональных перестроек, медицинских манипуляций, употребление алкоголя) происходит потеря контроля за репликацией вируса и возникает возможность трансформации вириона в зрелый ВПГ непосредственно в эпителиальных клетках. Первичные проявления ХРГС обусловливаются активацией вируса в клетках тех областей, где возникают первичные проявления, на 2-3 день от

начала манифестации цитопатический эффект объясняется миграцией вируса из нервных ганглиев. Повышение количества вируса в организме ведет к восстановлению контроля за его репродукцией и постепенному стиханию рецидива, за счет стимуляции всех звеньев иммунитета [85, 103, 192].

1.2 Клиническая картина герпетического стоматита

Клинические проявления ХРГС многообразны и зависят от стадии развития процесса, длительности заболевания, локализации поражений, фазы и тяжести течения [1, 82, 84].

Клинические проявления, возникшие впервые, протекают в скрытой или явной форме, наблюдается латентное течение или возникает повторение инфекционного процесса. Латентное течение заболевания имеет тенденцию к переходу в рецидивирующее течение. Количество рецидивов строго индивидуально и не является диагностическим критерием [1, 82, 84].

Рецидивирующая форма ХРГС делится на 2 фазы: фаза обострения и фаза ремиссии. Выделяют типичную, атипичную и бессимптомную форму по отсутствию или наличию различных клинических проявлений [60, 65].

Клиническим проявлениям первичной инфекции предшествуют локальные продромальные симптомы - боль, зуд, парестезии, локальный лимфаденит и нарушения общего состояния [1, 65]. Затем появляются отдельные или сгруппированные первичные элементы на отечной и гиперемированной поверхности, имеющие тенденцию к повторному появлению на том же месте. Затем пузыри вскрываются с образованием эрозивной поверхности с неровными краями, покрытой фибринозным налетом [1, 58, 87]. Продолжительность острого периода составляет от 8-10 до 18-22 дней [1, 65, 94].

После разрешения клинических проявлений первичной ГВИ наблюдается слущивание поврежденного эпителия в течение следующих двух недель [1]. Вторичный ХРГС встречается в любом возрасте после перенесенного первичного герпеса [63]. ХРГВИ может проявлять себя по разному - от очень болезненных сливных изъязвлений с четкими контурами

до бессимптомного выделения вируса или легких клинических проявлений [94].

Рецидивы заболевания возникают при наличии антител в сыворотке крови и протекают с незначительно выраженным общеинфекционным синдромом [63]. Основываясь на клинико-морфологических признаках [16] ХРГС подразделяется на три степени тяжести: легкую, среднюю и тяжелую [94].

Для легкой степени тяжести течения процесса характерно отсутствие интоксикации. Слизистая оболочка полости рта отечна и гиперемирована, имеются высыпания в виде пузырьков с прозрачным содержимым и одиночные эрозии полигональной формы, покрытые фибринозным налетом, пальпация которых резко болезненна [35].

При средней степени тяжести отмечается наличие симптомов интоксикации. На гиперемированной и отечной поверхности слизистой оболочки полости рта располагаются эрозии, иногда сливающиеся между собой, покрытые фибринозным налетом, при попытке снять его возникает резкая болезненность [49].

При тяжелой степени тяжести наблюдаются ярко выраженные симптомы интоксикации. На отечной и гиперемированной СОПР находятся множественные эрозии, при слиянии которых образуются обширные эрозивные поверхности [49]. Клинический полиморфизм герпеса связан с локализацией патологического процесса, физиологическим состоянием организма и с его иммунным ответом на внедрение и персистенцию вируса [37, 65]. Для ХРГС характерны ложные предвестники, когда герпетические высыпания не появляются после типичных продромальных симптомов, что характерно длябольных с достаточно устойчивой иммунной системой. При неадекватном иммунном ответе или системном иммунодефицитном состоянии проявления ГВИ атипичны и затянуты во времени [94]. Клинические проявления заболевания способны видоизменяться при проведении местного лечения - остаются отдельные эрозии, пузырьки или отечные пятна на

гиперемированной поверхности минуя отдельные стадии развития [65]. По данным сероэпидемиологических исследований у 70-100% взрослого населения России выявляются антитела к различным видам герпес - вируса [30].

1.3. Состояние иммунной системы при герпетическом стоматите

Клиническая картина ХРГС непосредствненносвязана с состоянием иммунной системы организма, оказывает влияет на развитие инфекционного процесса при герпесе путем изменения соотношения компонентов, входящих в ее состав. У пациентов, страдающих ГВИ, имеются разнообразные проявления иммунодефицита, что позволяет говорить о герпетической инфекции как о болезни иммунной системы [68].

Продолжительность и качество жизни конкретного человека, особенности течения заболевания и прогноз находятся в прямо пропорциональной зависимости от нарушений в звеньях иммунной системы [111]. При ХРГС возникает вторичный иммунодефицит, что обусловлено функциональной недостаточностью клеток или снижением их количества, либо дисбалансом компонентов системы иммунитета [42].

Иногда антитела стимулируют инфекцию, обращая свое действие против клетки, так, например, молекула IgG в составе NK-клеток специфически связывается с клетками через рецепторы для Fc-фрагмента и обеспечивает тесный контакт между вирусной оболочкой и поверхностью клетки, облегчая проникновение вируса в клетку [169].

Еще одним из механизмов защиты является персистенция вируса в тканях, не подлежащих иммунному надзору (нейроны регионарных ганглиев чувствительных нервов). Данные клетки не способны представлять комплекс гистосовместимости I типа, результатом чего является беспрепятствееная персистенция вируса в них [26, 99].

Различают существенные различия в инфицировании лимфоцитов и эпителиоцитов. В эпителиоцитах происходит репликация вируса с

образованием вирионов и повреждением близлежащих клеток данного лопуса. При инфицировании В-лимфоцитов лишь в небольшом проценте случаев вирус реплицируется, а в остальных — находится в латентном состоянии [151, 198]. На ранних этапах развития заболевания возможно инфицирование ЫК-клеток и Т-лимфоцитов с последующей циркуляцией вирусав лимфоцитах на протяжении всей жизни и формированием хронической инфекции [143]. Способность ВПГ к существованию в различных клетках иммунной системы приводит к формированию механизма ускользания от защитных систем организма [98].

Иммунный ответ макроорганизма направлен как против клеток пораженных вирусом, так и против самого вируса и определяется двумя защитными механизмами: специфическим иммунитетом, формирующимся после перенесенного заболевания или искусственной иммунизации и естественной резистентностью, которая основана на врожденной устойчивости к репродукции вирусов [75, 78].

ГВИ рассматривают как системное заболевание человека из-за способности ВПГ вызывать развитие хронической инфекции в организме человека [97, 143].

1.3.1. Неспецифическии иммунитет при герпетическом стоматите

Факторы неспецифической защиты организма первыми взаимодействуют с вирусным агентом. Различные компоненты неспецифической резистентности, являясь более древними механизмами защиты организма, вносят значимый вклад в ответную реакцию организма навирусную агрессию [69, 79].

Тканевой макрофаг является одной из первых клеток участвующих в иммунном ответе при вирусной инфекции. Макрофаги принимают непосредственное участие как в специфических, так и в неспецифических иммунных реакциях организма на внедрение чужеродного агента. Они захватывают и поглощают возбудителей и представляют антигенные белки Т-

и В-лимфоцитам, инициируя развитие клеточного и гуморального иммунного ответа. На вирусную агрессию макрофаги отвечают молниеносной выработкой провоспалительных цитокинов, за счет активации нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, NK-клеток и оказывают воздействие на Т- и В-лимфоциты, включая специфический иммунный ответ [177, 179, 186]. Контагиозность заболевания и появление зрелых внеклеточных форм вируса, обусловлено внутриклеточным персистированием ВПГ при незавершенном фагоцитозе.

Нейтрофилы - это важные элементы противогерпетического иммунитета, синтезирующие интерферон, цитокины и дефенсины [69].

Миграцию ВПГ на сенсорные ганглии предотвращают полиморфноядерные лейкоциты [174]. Срыв адаптационных реакций человеческого организма происходит вследствии изменения функции ПМЯЛ, пораженных герпес - вирусами [31]. Снижение активности ферментов ПМЯЛ усугубляет дефицит компонентов иммунной системы [31, 123].

Снижение активности ПМЯЛ периферической крови в момент отсутствия клинических проявлений является одной из причин, обусловливающих рецидивирование заболевания [46, 104].

1.3.2. Секреторный иммунитет при герпетическом стоматите

Местный иммунитет полости рта играет значительную роль в защите организма от проникновения антигенов через слизистую оболочку, функцию которого выполняет комплекс неспецифических биологически активных веществ (опсонины, лактоферрин, лизоцим, муцины, интерфероны, гликопротеиды секретов), клеточный и секреторный иммунитет (Т-клетки, антитела) [25].

В иммунной системе слизистой оболочки выделяют индуктивный участок (регионарные лимфотические узлы, пейеровы бляшки), где происходит распознавание, и эффекторный участок (слизистая, lamina propria), где образуются slgA и накапливаются эффекторные Т-лимфоциты [25]. В основу концепции «оральной толерантности» положена сложная

система взаимодействия микрофлоры полости рта, собственно иммунологической защиты и неиммунологических неспецифических барьерных механизмов [25, 167]. Субэпителиальная лимфоидная ткань является защитным барьером организма при внедрении чужеродного агента.

Неспецифическая защита организма стоит первой на пути антигена, при этом главная роль отводится щелочному белоку - лизоциму, оказывающий свое действие как муколитический фермент [167]. Эпителиальные клетки протоков слюнных желез являются главным источником лизоцима (80%). Последний положительно влияет на фагоцитоз лейкоцитов, способствует реализации иммунного ответа посредством б^А и участвует в регенерации тканей [25]. Оптимальное действие лизоцима наблюдается при рН5-7, на секрецию лизоцима большое влияние оказывает повышение количества микрофлоры полости рта [71]. Лизоцим действует непосредственно в совокупности с иммуноглобулинами ротовой жидкости. Отличием секреторной иммунной системы от системы сыворотки крови является различное содержание иммуноглобулинов: в сыворотке крови выделяют высокое количество и ^М и низкое ^А; в ротовой жидкости преобладает ^А при незначительном количестве 1§М и В ротовой

жидкости содержание иммуноглобулинов слюдующее: 1:3:20, соответственно ^Мг^а^А [71].

1дА - это один из основных и преобладающих иммуноглобулинов ротовой жидкости, участвующих в местном иммунитете полости рта [6], он препятствует соединению образующихся ^М и с антигенами, защищая тем самым ткани от их повреждения. б^А представляет собой комплекс из двух молекул ^А, объединенные между собой БС-компанентом. Выделяют два субкласса ^А1(90%) и 1^А2(10%). Наибольшая концентрация 1§А находится в секрете околоушных слюнных желез [71].

б^А активирует по альтернативному пути работу системы комплемента и для него характерно противовирусное, противотоксическое и бактерицидное действие. Он усиливает фагоцитоз, играет ведущую роль в

реализации противовирусной активности слизистой оболочки полости рта [20, 71, 119].

играет вжную роль в противоинфекционном иммунитете. К этому классу иммуноглобулинов относится около 90% противовирусных и противобактериальных антител, антитоксинов. Защитная функция 1§0 основывается на свойстве стимулировать систему комплемента [71, 205] и реакции, способствующие внутриклеточному аутолизу микроорганизмов и фагоцитозу, а также нейтрализации токсинов [6]. Необходимо отметить, что повышение уровня в ротовой жидкости сигнализирует об избыточной антигенной нагрузке.

В слюне содержание предельно мало. ^М главный маркер работы системы местного иммунитета в условиях повышения тяжести процесса воспаления [27].

При впервые возникшем контакте макроорганизма с ВПГ происходит последовательная выработка специфических антител классов М, О, А [107]. Характерно повышение уровня 1§М, что отражает поликлональную

активацию В-системы иммунного ответа и является результатом острого или хронического процесса [148].

Наибольшее диагностическое значение имеет изучение количественного содержания ^М в ротовой жидкости, что является свидетельством острого течении заболевания, суперинфекции, реактивации или реинфекции. Однако для многих пациентов характерен выраженный иммунодефицит и тяжелое течение герпетической инфекции, что снижает скорость образования антител, что проявляется отсутствием положительной динамики образования антител или их низкой концентрацией. Наиболее важным диагностическим критерием служит детекция ^А-антител и/или «ранних» антигенов ВПГ [109].

Появление 1цА при ХРГС в сыворотке крови в избыточном количестве при наличии клинических проявлений указывает на активацию вируса и обосновывает проведение лечебных мероприятий при помощи

иммуномодулирующих препаратов растительного и животного происхождения [ 103].

^М выявляются приблизительно через 10 дней после заражения, однако, через 30-60 дней они не обнаруживаются. Через 2-3 недели с момента инфицирования происходит наработка достаточного количества ^й-антител [22], обладающих направленностью действия против большинства белковых вирусных структур [103]. При первичном попадании ВПГ в макроорганизм вырабатываются 1 и 1^0 3, в свою очередь 4 - при возникновении эпизодов рецидивирования данного заболевания. Уровень 1§А увеличивается позднее, в момент разрешения клинических проявлений, и сохраняется высоким короткое время. ^А наиболее эффективен в конце рецидива. Повышение уровня содержания 1§М в сыворотке крови свидетельствует о вирусемии и активации герпетического процесса. Так вируснейтрализиующие антитела относятся к классам ^М и ^О; их эффективность повышается в присутствии комплемента и они важны в противогерпетическом иммунитете. Значимую роль в формировании комплексов антиген-антитело играют 1§А. Иммуноглобулины ротовой жидкости и сыворотки кров и очень тесно взаимодействуют друг с другом и их уровень не оказывает влияние на продолжительность ремиссии и частоту рецидивов [103].

Тяжесть течения ХРГС оказывает влияние на уровень 1§А, сокращая его содержание, что свидетельствует о снижении противовирусной активности макроорганизма [182].

Защитное действие антител основано на подавлении выделения ВПГ в окружающую среду, но это не освобождает организм человека от присутствия в нем вируса [103, 109]. Несмотря на то, что в крови и ротовой жидкости содержание специфических антител значительно, реактивация вируса простого герпеса вновь приводит к рецидиву заболевания. Происходит связывание внеклеточных вирусных частиц и соединение их с вирусом, изменение физико-химические свойства поверхностных структур вириона, вирус в свою очередь утрачивает способность абсорбироваться на

поверхности чувствительной клетки и проникать в нее, происходит агломерация вирионов и их опсонизация, которые способствуют ускорению фагоцитоза; стимулируют выработку лимфоцитами интерферона [109]. Ограничивать распространение вирусной инфекции и поддерживать инфекционный процесс в латентном состоянии, позволяет быстрота и высокий уровень специфического гуморального ответа [194, 203, 204].

На фоне активации гуморального иммунитета протекают обострения ХРГС. Количественное содержание показателей гуморального иммунитета находится в прямой зависимости от частоты рецидивов ХРГС. Колоссальное влияние на завершение рецидива оказывает гуморальный иммунитет, хотя полностью предотвратить его он не может [130]. В результате манифестации заболевания выявляется резкое увеличение количества антител, при исходно высоком уровне. Существует мнение, что при рецидивах ГВИ антитела не только не защищают макроорганизм от обострения, но и играют парадоксальную роль, принимая непосредственное участие в формировании патологических иммунных комплексов и в развитии аллергических реакций [169].

Циркулирующие иммунные комплексы в крови - это показатель развития всевозможных воспалительных процессов в организме и активности течения аутоиммунных заболеваний. В состав ЦИК входят антиген, антитело, и компоненты комплемента. Образование ЦИК - физиологический механизм защиты организма при попадании чужеродного агента, ведущий к быстрому удалениюэкзогенных и эндогенных антигенов через ретикуло-эндотелиальную систему. ЦИК в норме захватываются фагоцитами, разрушаются ими и далее происходит их удаление [78].

Повышение уровня содержания ЦИК в сыворотке крови способствует вовлечению новых систем организма в воспалительный процесс и расширению очага инфекции. Формируется системный синдром эндогенной интоксикации, о чем свидетельствует увеличение уровня содержания

малонового диальдегида, который является показателем перекисного окисления липидов [78].

1.3.3. Клеточный иммунитет при герпетическом стоматите

Большинство ученых главную роль в противовирусной резистентности организма при ХРГС отводят клеточному иммунитету [102].

Фагоцитарное и Т-клеточное звенья иммунитета служат основными мишенями иммунотропного воздействия ВПГ [21]. При атипичном течении ГВИ основные изменения в иммунной системе касаются нарушения баланса иммунокомпетентных клеток за счет снижения количества Т-хелперов при нормальных значениях показателей общей популяции Т-лимфоцитов, что говорит о нарушении функции противовирусной защиты организма и невозможности полноценного ответа. Причиной данного явления могут быть наличие мутантных штаммов вируса и иммунологическая несостоятельность макроорганизма [102].

Клеточный иммунитет опосредуется клетками специфической защиты (Т-лимфоциты хелперы (CD4+) и специфические «клетки-киллеры») и неспецифической (макрофаги и NK-клетки).

Цитотоксический Т - клеточный ответ на ВПГ включает CD4+ и CD8+ компоненты и присутствует как в течение всего рецидива, так и в период бессимптомной инфекции и во время супрессивной антивирусной терапии. Ограничить клинические проявления при ХРГС помогает локальный иммунный ответ [150].

При ХРГС иммунная система обеспечивает непрерывное образование клеток памяти. В результате не происходит клонального истощения или мутации антигенных эпитопов, распознаваемыхС08+ цитотоксическими лимфоцитами [176, 183]. В ответ на активацию ГВИ начинается выработка Т-лимфоцитов (Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов).

При обострении ХРГС происходит снижение содержания CD3+-лимфоцитов в сыворотке крови в результате снижения количества Т-хелперов, при том что количество цитотоксических Т-лимфоцитов повышается [103].

Выявлен значительный компонент иммуносуппрессии, осуществляемой С08+-Т-клетками. Наиболее показательно изменение соотношения С04+/С08+, которое имеет тенденцию к снижению при ГВИ [107].

Изменения иммунологических показателей при данной инфекции носят не однотипный характер. В острую фазу отмечают снижение по сравнению с нормой общего количества СО 3+ (Т-лимфоциты общие) и СБ 4+ клеток (Т- хелперы), иммунорегуляторного индекса (СО 4+/ СБ 8+) и ЕК [107]. В это же время происходит снижение индуцированной продукции интерферона лейкоцитами крови [111]. По данным других авторов, снижение уровня СБ 3+, СО 4+ и СБ 19+ лимфоцитов (В-лимфоциты) отмечается в период ремиссии ХРГС [40], а в острый период герпетической инфекции повышается уровень СО 3+ и СОЗ+ НЬА -ТЖ+ (активированные Т-лимфоциты), СБ 8+, СО 16+ (естественные киллеры) и СО 19+ лимфоцитов, активность Т-хелперов 1-го класса (продуцирующих ИФН-у), а также иммунорегуляторный индекс [84,108]. В фазе ремиссии изменения в иммунной системе менее выражены, но имеют место быть и могут носить разнонаправленный характер. Это объясняется проведением учета типа иммунологической реактивности пациента с ВПГ [103]. Для характера иммунологических отклонений колоссальное значение несут индивидуальные особенности иммунной системы [45].

Полноценное функционирование иммунной системы строится на балансе ТЫ и ТЬ2 - лимфоцитов, основанном на равноценной и полноценной продукции их регуляторных цитокинов [10, 24, 75, 78]. Кроме того необходимо учитывать, существование ингибирующего эффекта, связанного с конкуренцией за захват рецепторов [10, 23].

Количественное содержание цитокинов в сыворотке крови положено в основу вирусспецифического иммунного ответа организма, а от значения его показателей зависит формирование основных механизмов иммунорезистентности организма при ХРГС [103].

Важную роль при реализации иммунного ответа отводят натуральным киллерам (1ЧК), которые вырабатываются в первые сутки и играют роль первого защитного иммунного барьера. У половины больных, страдающих ХРГС, уровень МК снижается, особенно при рецидивах [103, 107]. Доказано, что за неделю до возникновения обострения и к морменту наступления ремиссии ГВИ происходит снижение активности ЕК. Цитотоксическая активность естественных киллеров незначительно снижается, составляя 35-40 % (норма > 40 %) при редко рецидивирующем ГС, в свою очередь снижение до 20-25 % характерно для частых обострений герпетического стоматита [103].

Система ИФН оказывает непосредственное влияние на деятельность №С и фагоцитоз, стимулируя их. ИФН один из первых вступает в ответную реакцию на внедрение ВПГ в орнанизм человека, оказывая иммуномодулирующее действие. Повышению продукции иммуноглобулинов способствуют низкие концентрации ИФН в сыворотке крови, и наоборот. ИФН регулирует количество высвобождающегося вируса при ХРГС [93].

Клетки, поврежденные вирусным агентом, секретируют ИФН который вызывает выработку ИФН-стимулирующих генов, являющихся посредниками противовирусного действия системы ИФН [10].

В период ремиссии заболевания преодладает выработка ИФН-у СБ4+ -лимфоцитам. При возобновлении активности ГВИ в организме человека происходит выработка ИФН-а, участвующего в разрешении обострения. Исследование системы ИФН доказывает, что ее показатели являются одними из определяющих факторов частоты обострения ХРГС и длительности рецидива [103].

При ГВИ у-интерферонобразование страдает гораздо сильнее, чем а-интерферонобразование. Функция ИФН-у заключается в увеличении длительности безрецидивного периода ХРГС. Важно отметить, что при повышении количества ИФН-а снижается содержание ИФН-у в сыворотке крови, и наоборот [10, 103].

При проведении изучения интерферонового и цитоконового статусау пациентов, страдающих ГВИ, регистрировали сниженную продукцию стимулированного ИНФ-у, что говорит об истощении противовирусной защиты, и гиперпродукцию ИЛ-4, свидетельствующую в пользу наличия и превалирования воспалительного процесса [152, 153]. В пользу необходимости проведения этиотропной фармакотерапии при бессимптомном и атипичном течении герпетической инфекции говорит гиперпродукция стимулированного ИНФ-у [80].

Интерфероны представляют собой разновидность цитокинов и являются белками первой фазы иммунного ответа. Основное свойство интерферонов - это способность неспецифически индуцировать резистентность клетки к последующему инфицированию вирусом [53]. Наибольшую диагностическую ценность несет выявление уровня ИНФ в сыворотке крови и определение способности лейкоцитов периферической крови продуцировать различные типы ИНФ в ответ на активирующий сигнал [17, 19, 53]. Уровень (циркулирующего) сывороточного ИНФ служит объективным суммарным показателем количества данного белка твИу, повышенние уровеня является показателем остроты процесса [17].

Ранние цитокиновые реакции на вирусные инфекции лежат в основе естественного иммунитета [23].

а/р ИНФ (ИНФ 1-го типа) активируют (ЕК) и цитотоксические СБ 8+ Т-лимфоциты. Иногда для предотвращения дальнейшего развития инфекции бывает достаточно этих местных реакций [9].

Однако при массивных заражениях, пониженной иммунологической резистентности, действии других различных неблагоприятных факторов развивается острая или хроническая ГВИ, которая сопровождается повышенной продукцией каскада ранних цитокинов, активацией СО 4+ и СО 8+ Т-лимфоцитов и последующим развитием Т- и В-опосредованного иммунного ответа. Помимо а/р-ИНФ синтезируются и другие ранние цитокины - ФНО-а и у-ИНФ (ИНФ П-го типа), образуются ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-

10, ИЛ-15, ИЛ-18, а также трансформирующий фактор роста - р. При возможной вариабельности РЦР неизменно синтезируются а/р -ИНФ, что рассматривается как характерный признак вирусного инфицирования [183].

К цитокинам с прямым противовирусным действием относятся а/р -ИНФ и ФНО-а, которые продуцируют ЕК - клетками. ФНО-а в свою очередь способен усиливать ИЛ-12-зависимую продукцию у- ИНФ [93, 148].

Частота рецидивов при ХРГС непосредственно связана со степенью снижения синтеза ИФН-у и цитотоксичности №С-клеток. Выявлена прямая корреляция между глубиной нарушений в системе ИФН, цитотоксичностыо №С и тяжестью течения заболевания. Для пациентов с рецидивами от 2 до 4 раз в год характерно кратковременное нарушение функции иммунной системы, тогда как при рецидивах от 6 и более раз в год можно говорить о приобретенном иммунодефицитном состоянии организма. [103].

Установлено равновесие между продукцией ИФН-уО и функциональной активностью лимфоцитов, что выражается их пролиферативной способности. Для синдрома ИФН - дефицита характерно угнетение синтеза клетками организма ИФН-у и ИФН-а при соответсвующей индукции лимфоцитов тукго.

Продукция и секреция провоспалительных цитокинов (ИФН-а/р, ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6, 8) относится к самым ранним событиям при ГВИ [151] и оказывает непосредственное влияние на последующий специфический иммунный ответ [76]. ФНО-а и ИЛ-бявляются одними из основных цитокинов устраняющих вирус, а также участвующих в поддержании гомеостаза нервной системы путем репарации и защиты нейронов от повреждений, что играет важную роль в патогенезе ХРГС [144].

Доказано, что интерферон повышает действия ФНО-а [88]. Одним из механизмов кооперативного действия ФНО-а и ИФН является способность последнего регулировать экспрессию рецепторов ФНО-а. ФНО-а участвует в активации Т-лимфоцитов, видоспецифично усиливает пролиферацию, реактивированных лектинами и антигенами, Т-лимфоцитов, увеличивая

экспрессию рецептора 1Ь-2, который является одним из эффективных факторов, действие которого распространяется и на активацию апоптоза, что особенно значимо при инфекциях вирусами [64].

У больных ХРГС встречается парадоксальный тип реакции с активацией гуморального иммунного ответа в совокупности с полноценным клеточным иммунным ответом [103].

Многочисленные данные указывают на то, что именно интерфероны являются одиними из основных цитокинов в защитной функции организма в ответ на внедрение вирусного агента [10, 75, 78]. Противовирусный эффект ИФН-а/р при ГВИ давно доказан и широко используется в терапии данного заболевания [81, 85, 103, 151]. Уже давно известно, что человеческий ИФН-Р намного превосходит ИФН-а в противодействии ВПГ-1 [137].

ИФН-у (ИФН II типа) - вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию, чем ИФН I типа. Важнейшей функцией ИФН-у является поддержание нормального соотношения гуморального и клеточного звеньев в защите организма. Под воздействием ИФН-у, макрофаги начинают активно вырабатывать и выделять N0 - вещество, обладающее антивирусными свойствами, тогда как ИЛ-4 оказывает обратное действие [103, 107].

ИФН-у усиливает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-12, а ИЛ-12 оказывает в свою очередь аналогичное действие на выработку ИФН-у. ИФН-у - это продукт деятельности ТЫ-лимфоцитов, следовательно его избыток ведет к угнетению активности ТЬ2-лимфоцитов, происходит усиление клеточного иммунного ответаи подавление проявлений гуморального иммунного ответа [181]. Цитокины, которые вырабатываются ТЫ-лимфоцитами, способствуют снижению деления вируса и разрешению местных и общих проявлений забоолевания, а ТЬ2-лимфоциты обладают противоположным эффектом.

Во время рецидива ХРГС происходит угнетение пролиферации в ответ на стимуляцию специфических антител и Т-клеточных митогенов иммунокомпетентных клеток, а в стадии клинической ремиссии происходит усиление этих процессов [96].

Для больных, страдающих ХРГВИ характерено одновременное нарушение клеточного и гуморального иммунитета, это нарушения в иммунной системе организма вследствие действия ненаследственных индукторных факторов [82].

1.4. Роль флогогенных факторов в развитии герпетического стоматита

Совокупность многочисленных факторов и механизмов определяет развитие воспалительного процесса, но именно повреждение является главным инициатором. Необходимо учитывать важность стремления организма к элиминации повреждающего агента и репарации. Все эти компоненты взаимосвязаны и взаимообусловливают друг друга.

Первичное и вторичное повреждения обусловливают флогогенную альтерацию и являются ее неотъемлемыми компанентами. Первичная альтерация носит пассивный характер и возникает в ответ на действие пускового фактора. Вторичное повреждение возникает как ответ на первичную альтерацию. Данные механизмы направлены на удаление причинного фактора, чем усиливаются нарушения гомеостаза и повышаютисходную флогогенность[55].

Показатели коэффициента флогогенной активности отражают общий флогогенный патенциал при воспалительных заболеваниях [55, 56].

Клеточно-гуморальные и межклеточные взаимодействия различных систем организма лежат в основе фазы инициации воспалительного процесса, а флогогенные факторы в свою очередь активируют клетки к перестройке на функциональном уровне.

Для оценки общего флогогенного потенциала [56] был предложен метод определения лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови больных, который основывается на обобщенной флогогенности сыворотки крови, которая зависит как от баланса ее провоспалительных (кинины, фактор активации тромбоцитов, активные фракции комплемента СЗа С5а, эйкозаноиды, биогенные амины, активные формы кислорода, воспалительные

цитокины), так и противовоспалительные (гепарин, ингибиторы протеаз, простациклин и его аналоги, антиоксиданты, оксид азота) компонентов [56].

В настоящее время имеются сведения об изучении коэффициента флогогенной активности при гепатите С и гепатите В, хронической обструктивной болезни легких, патологии ЖКТ, гингивите, пародонтите [5, 12, 55]. В результате проведенных исследований доказано, что КФА имеет тенденцию к повышению в момент обострения заболевания и взаимосвязаны с активностью процесса. Значения флогогенной активности снижалисьна фоне проведенного адекватного лечения.

Для изучения ситуации конкретно в зоне воспаления были проведены исследования биологических жидкостей полученных непосредственно в момент разгара воспалительного процесса [5, 12, 55]. Было доказано, что исследуемые биологические жидкости обладают лейкоцитмодулирующей активностью.

Проводились работы по изучению коэффициента флогогенной активности при флегмонах челюстно-лицевой области и была выявлена зависимость флогогенной активностьи сыворотки крови от типа воспалительной реакции [12].

Доступность, малоинвазивность, диагностическая и прогностическая информативность данного метода исследования позволили нам предположить целесообразность его использования в клинических иммунологических исследованиях больных с герпетическим стоматитом.

1.5. Лечение и профилактика герпетического стоматита

На сегодняшний день все известные методы терапии и профилактики ХРГС сводится к трем основным подходам: химиотерапия, иммунотерапии и комбинации двух данных методов. В лечении больных ХРГС отводится большое значение установлению хорошего психологического климата между пациентом и врачом, тактике ведения пациента, подбору оптимальных лекарственных средств и схем лечения, иммунореабилитации и психотерапевтической поддержке больных часто рецидивирующими формами

герпетического стоматита и последующему диспансерному наблюдению [97]. Одной из важнейших задач практической медицины является - решение проблемы оптимально правильного леченияи наиболее точной диагностики ГВИ [3, 14, 60, 80].

За последние 30 лет был создан целый ряд эффективных химиотерапевтических средств с противовирусной активностью, чему способствовало изучение механизмов репликации ВПГ и его взаимодействия с чувствительными клетками. Пациенты с ХРГС требуют лечения не только в остром периоде, но и в период реконвалесценции и в межрицидивном периоде болезни [24, 48,59].

Известно, что комбинированная терапия рецидивов ГВИ дает высокие результаты, путем полного купирования клинической симптоматики обострения на стадии предвестников у подавляющего числа больных.

В 70-х годах 20-го столетия специалистами фирмами GlaxoWellcom (Англия) был разработан и применен противовирусный препарат Зовиракс [128]. При лечении в продромальном периоде кремом «Зовиракс» корочка формировалась к 6-м суткам, а субъективные симптомы стихали к 5-м суткам. При аналогичном применении крема «Фенистил Пенцивир» оба процесса заняли меньшее время [43]. При использовании препарата «Виру - мерц Серол» согласно протоколу 3-5 раз в сутки (при необходимости чаще), нанося в течении 10 дней к концу 1-х суток отмечали купирование субъективных ощущений [28]. Назначение валацикловира, представляющего собой Ь-валиновый эфир ацикловира отлично переносится как и многократное применение ацикловира [86].

Фамцикловир в свою очередь в достаточно короткие сроки ведет к разрешению местный общих проявлений ГВИ [53]. Фамцикловир после перорального приема метаболизируется в высоко биодоступное противовирусное вещество - пенцикловир, который активен в отношении ВПГ-1, ВПГ-2 и вируса варицелла-зостер.

Многие авторы считают, что эффективная стратегия для улучшения качества жизни пациентов - это супрессивная терапия в течение длительного времени. Было выяснено, что на фоне терапии валтрексом после первых 3-х месяцев приема препарата у 81 % пациентов не наблюдалось рецидивов заболевания, при продолжении исследования получено отсутствие обострений у 84 % и концу срока исследования у 91 % участников. В последние годы доказано, что изоляты ВПГ обладают резистентностью по отношению к ацикловиру, которые были получены от пациентов с длительными и частыми обострениями получавших поддерживающую терапию [28, 53, 72, 156]. Для таких пациентов характерна неэффективность равнее проводимого лечения [139]. Известные науке противовирусные препараты не решают проблему полного излечения, сокращения числа рецидивов и увеличения длительности межрецидивного периода.

Главной целыо иммуномодулирующей терапии при ГВИ является восстановление и активация иммунного ответа макроорганизма [28]. Именно к таким процессами относится ХРГС, требующий коррекции иммунного ответа организма. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одномоментно с противовирусными средствами.

А.Е. Шульженко (2000) в своих работах применяет иммуномодулятор с широким спектром фармакологического действия - полиоксидоний. Это отечественный иммуномодулятор с широким спектром фармакологического действия [59, 78]. В результате получили уменьшение срока клинических проявлений в фазе обострения, сокращение длительности рецидивов и уменьшение их частоты в отдаленном периоде [78, 111]. На сегодняшний день уже имеется опыт применения полиоксидония у пациентов, устойчивых к ацикловиру [59, 78, 104].

Наиболее эффективными средствами для местной терапии оказались рекомбинантные ИНФ-а, одним из первых был применен человеческий лейкоцитарный интерферон [72, 73, 93]. Для лечения врожденных и диссеминированных форм герпеса создана новая лекарственная форма

Реаферон (Виферон). Виферон высоко эффективен при купировании обострения, а также при длительном назначении для предотвращения повторных рецидивов заболевания [82]. A.A. Халдин (2001), М.А. Самгин (2002) и другие одни из первых стали применять мазь, а затем гель «Виферон», отмечая при этом выраженную динамику стихания субъективной местной симптоматики, которая полностью проходила к концу 1-х суток лечения [82, 103]. Проводилось изучение иммуномодулятора системного действия - «Гиаферона» и в результате клинических испытаний установили, что препарат вызывает токсические реакций местной и общей направленности, а субъективные ощущения стихали в течение первых 2 суток [38, 42, 43,58].

В середине 70-х годов было открыто, а в 80-х получило развитие новое направление в поиске средств этиопатогенетической терапии ХРГС с использованием индукторов интерферона [42].

Индукторы интерферона способны вызывать в организме человека образование собственного интерферона. Последние обладают противовирусным действием за счет иммуномодулирующего эфекта и делятся на продукты биоорганического синтеза (акриданоны - циклоферон, неовир,флуореноны - амиксин) и полимеры (амплиген, полудан, полигуацил), а также на природные соединения, которые подразделяются на низкомолекулярные соединения (полифенолы - производные госсипола: рогасин, мегасин, саврац, кагоцел, гозалидон) и полимеры (двуспиральные РНК-ридостин, ларифан) [91].

Проводилось изучение интерферон - индуцирующей активности индуктора ИФН - «Кагоцела» при гриппе, ОРВИ и генитальном герпесе. Получены свидетельства о способности «Кагоцела» усиливать чувствительность лейкоцитов крови к экзогенным ИФН, что позволяет предложить возможное восстановление и/или усиление данным препаратом чувствительности клеток крови больных к собственным эндогенным ИФН invivo, и повышение эффективности механизмов воздействия на клетки

организма, одного из ключевых факторов неспецифической резистентности ИФН [73, 74]. Клиническая эффективность применения «Циклоферона» совместно с ацикловиром составляет 73 % и широко используется при лечении ГВИ [33].

Н.В. Шперлингом (2008) проводилось изучение влияния Йодантипирина на клинику и течение герпеса, так как для данного препарата характерна противовирусная, иммуномодулирующяя и

противовоспалительная активность. Автором доказано, что он способствует быстрому купированию клинических симптомов заболевания, а именно уменьшению жжения, зуда, болевых ощущений, эритемы и отечности [110].

Невзирая на достигнутые успехи в лечении ХРГС, эпидемия вируса простого герпеса приобретает все более широкие масштабы и имеет всеобщий характер. Известные науке препараты не обеспечивают полной элиминации вирусов из организма. До сегодняшнего дня отсутствуют лекарственные средства, способные снизить вероятность рецидивирования инфекции в период профилактической терапии и обладающие длительным периодом полувыведения.

Поиск ответа на данный вопрос позволит выполнить одну из главных задач - установить контроль над распространением ГВИ и уменьшить её неблагоприятные медико - социальные последствия.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Спиридонова, Сания Ахмедовна

Выводы

1. Хронический рецидивирующий герпетический стоматит является одной из самых распространенных патологий и составляет 85% от общего числа больных с заболеваниями слизистой оболочки полости рта, обратившихся в стоматологическую поликлинику. Стоматологический статус пациентов с хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ характеризуется множественными элементами поражения (пятно, пузырек, пузырь, эрозия, корочка) и патологическими процессами (спонгиоз, акантолиз, баллонирующая дистрофия, вакуольная дистрофия), высоким значением индекса КПУ, РМА, кровоточивостью и воспалением десен.

2. Комплексная терапия противовирусным препаратом «Виру-мерц Серол», «Фамвир» и индуктором интерферона «Кагоцел» не вызывает аллергических реакций и побочных эффектов, дает возможность продолжения терапии в фазе ремиссии и является клинически эффективной (сокращает сроки эпителизации и увеличиает период ремиссии). Подтверждено влияние герпес - вирусной инфекции на состояние местного иммунитета полости рта, что объясняется не только иммуносупрессией, но и повышением оральной толерантности. Доказана наиболее выраженная активация гуморального иммунитета в ротовой жидкости. После проведенного комплексного этиопатогенетического лечения ХРГС получена стойкая стабилизация показателей местного иммунитета полости рта.

3. До лечения в цитокиновом профиле пациентов, страдающих ХРГС, преобладали цитокины, вырабатываемые по Th-2 типу, после лечения -цитокины, вырабатываемые по Th-1 типу и моноцито-макрофагальным звеном. Причем, на фоне комплексного лечения чаще развивался цитокиновый ответ по Th-1 типу, в то время как Th-2 ответ подавлялся; на фоне противовирусной терапии наблюдались разнонаправленные изменения показателей цитокинового профиля. Изучение цитокинового профиля оптимизирует подход к выбору лечения ХРГС.

4. У пациентов с положительной клинико-лабораторной динамикой на фоне комплексного лечения отмечалось достоверное снижение (р<0,01) флогогенной активности сыворотки крови, таким образом, использование КФА дает возможность оптимизировать подход к выбору лечения и избежать назначения нерационального количества анализов.

5. Проведение профессиональной и рациональной гигиены полости рта, подбор средств личной гигиены в зависимости от кислотно-щелочного баланса ротовой жидкости оптимизирует процесс местного этиопатогенетического лечения.

6. Исходя из полученных результатов ПЦР с целью идентификации ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-6, ВЭБ и ЦМВ и рН-метрии разработан дифференцированный подход к назначению индивидуализированного лечения ХРГС.

Практические рекомендации

1. Пациенты с ХРГС в период рецидивирования заболевания и в течение последующего года должны находиться на диспансерном учете у врача-стоматолога. При легкой степени тяжести - 1 раз в 6 месяцев, при средней степени тяжести - 1 раз в 3 месяца, при тяжелой степени тяжести -первые 3 месяца ежемесячно после проведенного лечения, далее 1 раз в 3 месяца.

2. Рекомендуется проводить исследование кислотно-щелочного баланса полости рта. После определения рН ротовой жидкости каждому пациенту следует подобрать зубную пасту согласно её свойствам коррелировать кислотно-основной баланс. Пациенты, рН слюны которых колебался в пределах 6,8-7,5 следует назначать зубные пасты с нейтральным значением рН (Blend-a-Med, Oral-B, Colgate, Colgate Total, Colgat Fresh, Colgate Herbal). Если рН ротовой жидкости ниже 6,8 следует рекомендовать «щелочные зубные пасты» (Colgate Total Fresh Stripe, Colgate Total Whitening, Colgate Herbal White, Colgate Triple Whitening).

3. Следует проводить изучение общего иммунного статуса и коэффициента флогогенной активности у пациентов с тяжелым течением и частыми рецидивами ХРГС в начале лечения с целью выбора комплексного этиопатогенетического лечения.

4. Комплексное этиопатогенетическое лечение ХРГС слизистой оболочки полости рта при легкой степени тяжести следует начинать только после проведения профессиональной гигиены и обучения пациента рациональной гигиене полости рта, при средней степени тяжести и тяжелой-профессиональная гигиена полости рта проводится через 3-4 дня от начала комплексного индивидуального этиопатогенетического лечения, так как профессиональная гигиена оптимизирует процесс местного этиопатогенетического лечения.

5. Рекомендуем использовать комплексную терапию противовирусными препаратами «Фамвир», гелем «Виру-мерц Серол» и индуктором интерферона «Кагоцел» с целью повышения эффективности лечения у пациентов с ХРГС и укорочения сроков достижения положительного клинического эффекта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Спиридонова, Сания Ахмедовна, 2013 год

Список литературы

1. Адаскевич, В.П. Инфекции передаваемые половым путем: руководство для врачей / В.П. Адаскевич. - Н. Новгород : НГМА, 2001. - С.202-219.

2. Акберова, С.И. Новый индуктор интерферона актипол в лечении герпетического кератита / С.И. Акберова, П.И. Мусаев-Галбинур // Вестник офтальмологии. - 2000. - Т. 116, № 2. - С. 16-18.

3. Александер, Л. Сотрудничество врача и пациента в лечении генитального герпеса / Л. Александер, Б.Найсбетт // Клиническая дерматология и венерология. - 2005. - № 3. - С.68-74.

4. Арсененко, Л.Д. Структура пограничных нервно-психических расстройств и состояние иммунитета у больных различными формами хронической герпетической инфекции : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.18 и 14.00.10 / Арсененко Людмила Дмитриевна. - Москва, 2000. — 269 с.

5. Ашкинази, В.И. Флогогенная активность сыворотки крови как специфический маркер воспаления у детей с заболеваниями органов пищеварения / В.И. Ашкинази, И.В. Маянская, Н.И. Толкачева // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 17-20.

6. Боровский, Е.В. Биология полости рта / Е.В. Боровский, В.К. Леонтьев. - 2-е изд., стереотипное. - М. : Медицинская книга; Н. Новгород : НГМА, 2001. -304с.

7. Боровский, Е.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ/ под ред. Е.В. Боровский, А.Л. Машкиллейсон. - М. : Медицина, 1984. - С. 116118.

8. Буданов, П.В. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции / П.В. Буданов, А.Н. Стрижакова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010.- Т.9, № 3.- С. 61-71.

9. Вершинина, E.H. Терапевтическая коррекция при респираторных заболеваниях у детей с герпесвирусным инфицированием / E.H. Вершинина, В.В. Иванова, Л.В. Говорова. - СПб. - 2007. - 22с.

Ю.Вершинина, М.Ю. Клеточная чувствительность к интерферону и

активность цитокинов при инфекции, вызванной вирусом гепетита С : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.21 / Вершинина Марина Юрьевна. - Москва, 2002. — С.25-36.

П.Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей / В.В. Малиновская, Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариненко, E.H. Мешкова. - М. : Изд-во «ИНКО-ТНК», 2005. - 64 с.

12.Высельцева, Ю.В. Клинико-иммунологические особенности течения и прогнозирования распространенных одонтогенных флегмон челюстно-лицевой области и их осложнений : дис. ... канд. мед.наук : 14.01.14 / Высельцева Юлия Владимировна. - Н. Новгород, 2010.-196 с.

13. Выявление антигенов вируса простого герпеса на разных стадиях генитальной герпетической инфекции с помощью моноклональных антител / Е.Б. Никитина, Р.Р. Климова, В.И. Кулаги, A.A. Кущ // Инфекции, передаваемые половым путем. - 2000. - № 4. - С. 17-21.

14. Германенко, И.Г. Простой герпес и новые герпесвирусы в патологии человека: методические рекомендации / И.Г. Германенко, А.П. Кудин. -Минск :БГМУ, 2001.-36с.

15. Герпесвирусные инфекции / Н.П. Глинских [и др.]. - Екатеринбург, 2001. -64 с.

16. Гранитов, В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М. Гранитов. - Н. Новгород : НГМА; М. : Медицинская книга, 2001. - 82с.

17. Григорян, С.С. Система интерферона и индукторы интерферона при герпесвирусных инфекциях / С.С. Григорян, Ф.И. Ершов // Стоматолог. - 2005. -№9.-С. 35.

18. Действие препарата «Кагоцел» на репродукцию вируса герпеса / Г.А. Галегов, А.Н. Наровлянский, A.A. Сарымсаков [и др.]// Вопросы вирусологии. - 2002. - № 4. - С.42-44.

19. Динамика интерферонового статуса у больных с герпетическими кератитами при лечении новым индуктором интерферона актиполом / С.И.

Акберова, Ф.И. Ершов, П.И. Мусаев-Галбинур [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2001. - Т. 117, № 1. - С.33-36.

20. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих. - Ростов-на-Дону : Феникс, 2007. - 320 с.

21. Долгих, Т.И. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения Кагоцела при лечении пациентов с рецидивирующей герпетической инфекцией / Т.И. Долгих, Е.Ю. Минакова, Н.С. Запарий // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. - № 1. - С. 1518.

22. Долгих, Т.И. Клинико-лабораторные аспекты инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 2-го типа, у детей первого года жизни / Т.И. Долгих, Е.А. Гашина // Педиатрия. - 2003. - № 3. - С. 14-18.

23. Ершов, Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 356с.

24. Ершов, Ф.И. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях : руководство для врачей / Ф.И. Ершов, М.Г. Романцев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 363с.

25. Естественный иммунитет и герпетическая инфекция / В.Ф. Лавров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2006. - № 3. -С. 4-9.

26. Жукова, О.Б. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий // Бюллетень сибирской медицины. - 2003. - № 4. - С.113-120.

27. Иммунологическая характеристика впервые возникшей герпетической инфекции / Т.И. Долгих, A.B. Ершов, Е.Ю. Минакова, Н.С. Запарий // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8, № 1.- С. 25-28

28. Интерферониндуцирующая активность геля Виру-Мерц Серо invitro и его эффективность при купировании рецидивов простого герпеса / А.Н. Наровлянский, A.A. Халдин, М.В. Мезенцева [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2009. - № 1. — С.29-32.

29. Интерферониндуцирующие свойства moho- и бис-акридинов / С.А. Ляхов, Л.А. Литвинова, Я.И. Сувейздис [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т. 34, № 9. - С. 20-21.

30. Инфекционные болезни и эпидемиология / В.И. Покровский, С.Г. Пак, Н.И. Брико, Н.И. Данилкин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 816с.

31. Исаков, В.А. Линимент циклоферона в стоматологии : Методические рекомендации / В.А. Исаков, A.M. Ковалевский. - Спб. : СпецЛит, 2003. - 23с.

32. Исаков, В.А. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. Библиотека врача дермато-венеролога. Выпуск 4 / В.А. Исаков, В.Г. Чайцев. - Спб.: Сотис, 2000.-С.75-182.

33. Использование циклоферона в терапии рецидивирующего простого герпеса / В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, А.Л. Коваленко, Е.И. Ермоленко // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. - № 1. - С. 18-22.

34. Исследование внутриклеточной локализации циклоферона, связывание его с ДНК и стимуляции экспрессии цитокинов в клетках при воздействии циклоферона / А.Л. Коваленко, В.И. Казаков, A.B. Слита [и др.] // Цитология. - 2000. - Т. 42, № 7. - С.659-664.

35. Каримова, И.М. Герпесвирусная инфекция. Диагностика, клиника, лечение / И.М. Каримова. - М. : Медицинское информационное агентство, 2004.-120с.

36. Киселева, Е.Г. Карта стоматологического осмотра школьников / Е.Г. Киселева // Пародонтология. - 2000. - № 2. - С.41-44.

37. Клинико-патогенетическое обоснование иммунокорригирующей и противовирусной терапии при персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующим крупом и обструктивным бронхитом / Ф.С. Харламова, Т.П. Легкова, Л.И. Фельдфикс [и др.] // Детские инфекции. - 2005. -Т. 4, №4.-С. 10-14.

38. Клинико-цитохимическая характеристика рецидивирующей герпетической инфекции у детей / A.B. Самойленко, М.В. Голубева, ЯЛО. Барычева, Л.В. Погорелова // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23,

№ 4. - С.76-81.

39. Коваленко, A.JÏ. Акридонукеуеная кислота: фармакологические свойства и результаты клинического применения / A.JI. Коваленко, М.Г. Романцев, Ф.И. Ершов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2000.-№5.-С. 103-104.

40. Ковальчук, JI.B. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа / JI.B. Ковальчук [и др.]. - М. : Медиа Сфера, 2001. - 158 с.

41. Козлов, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей / В.И. Козлов, А.Ф. Пухнер. - 6-е изд., обнов, и доп. - М. : Триада-Х, 2003. - 128с.

42. Козлов, В.К. Коррекция дисфункций иммунной системы Ронколейкином / В.К. Лебедев, М.Ф. Лебедев, В.Н. Егорова // TerraMedica. - 2001. - № 2. -С.12-14.

43. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции / И.Ф. Баринский, И.И. Самойленко, A.B. Зайцев, Ф.Р. Махмудов // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2006.-№ 1. - С.43-47.

44. Косюга, С.Ю. Эффективность программ профилактики основных стоматологических заболеваний у детей организованных коллективов Нижегородской области : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.21 / Косюга Светлана Юрьевна. - Москва, 2000. - 160с.

45. Кудин, А.П. Роль Herpessimplex в патологии человека. Часть 1. Этиология, патогенез, состояние иммунитета / А.П. Кудин, И.Г. Германенко, A.A. Астапов // Медицинские новости. - 2004. - № 5. - С.11-14.

46. Кузовкова, Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами), вопросы терапии, профилактики рецидивов : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.00.21 / Кузовкова Татьяна Викторовна. - Екатеринбург, 2000. - 22с.

47. Лекарственные растения в стоматологии / А.И. Марченко, А.И. Баранюк,

E.B. Левицкая, Е.П. Соколовская. - Кишинев : Штиинца, 1989. - 181 с.

48. Литовская, A.B. Состояние местного иммунитета при воздействии антропогенных факторов биологической, химической и физической природы в условиях производства / A.B. Литовская, И.В. Егорова, И.Н. Толкачева // Медицина труда и промышленности. — 1998. - № 1. — С. 13-16.

49. Лобзин, Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Ю.В. Лобзин, В.В. Пилипенко, Ю.Н. Громыко. - СПб.: Фолиант, 2001. - 122с.

50. Лукиных, Л.М. Болезни полости рта / Л.М. Лукиных. - Н. Новгород : НГМА, 2004. - 509с.

51. Марченко, Л.А. Обоснование принципов современной терапии генитального герпеса / Л.А. Марченко, A.B. Шуршалина // Гинекология. -2000.-Т. 2, № 3. - С. 1-8.

52. Масюкова, С.А. Опыт применения препарата ацигерпин в качестве противовирусной терапии при лечении генитального герпеса / С.А. Масюкова, Е.В. Владимирова, С.Б. Покровская // Гинекология. - 2001. - Т. 3, № 1. - С. 22-24.

53. Масюкова, С.А. Фамцикловир в лечении герпетических инфекций / С.А. Масюкова, Е.В. Владимирова// Российский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9,№ 11.-С. 444-446.

54. Маянский, А.Н. Патогенетическая микробиология: руководство / А.Н. Маянский. - Н.Новгород : НГМА, 2006. - 520 с.

55. Маянский, Д.Н. Диагностическая ценность лейкоцитарных тестов. 4.2. Определение биоцидности лейкоцитов : методические рекомендации / Д.Н. Маянский, Д.Д. Цырендоржиев, О.П. Макарова. - Новосибирск : Сибмедиздат, 1996. - 47 с.

56. Маянский, Д.Н. Определение лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови при остром коронарном синдроме / Д.Н. Маянский, С.Д. Маянская, Д.Д. Цырендоржиев // Клиническая лабораторная диагностика. -1999.-№7.-С. 21-22.

57. Механизм лечебного эффекта герпетической поливакцины при

хроническом офтальмогерпесе и герпесе гениталий / И.Ф. Баринский, Л.Г. Карпович, Е.И. Губанова [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2000. - Т. 45, № 1. -С.30-33.

58. Мирзоян, Ж.В. Состояние системы интерферона при генитальной герпетической инфекции / Ж.В. Мирзоян // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 4. - С. 15-17.

59. Михайловская, В.П. Современные аспекты лечения вирусных стоматитов у детей / В.П. Михайловская, Т.Г. Белая, Т.В. Попруженко // Современная стоматология. - 2006. - № 1. -С.39-41.

60. Молочков, В.А. Генитальный герпес: клиника, диагностика, лечение и профилактика / В.А. Молочков, Т.Б. Семенова. - М.: БИНОМ, 2005. - 120 с.

61. Наби-Заде, К.Т. Комплексная противовирусная и иммунозаместительная терапия сочетанной герпетической инфекции : автореф. ... канд. мед.наук : 14.00.21 / Наби-Заде К. Т. - Москва, 2003. - 22 с.

62. Некрасов, A.B. Химические аспекты создания полиоксидония / A.B. Некрасов, Н.Г. Пучкова, A.C. Иванова // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 1923.

63. Новицкий, В.В. Молекулярные основы дизрегуляции программированной гибели лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - № 2. - С. 23-30.

64. Новиков, А.И. Болезни кожи инфекционного и паразитарного происхождения. Руководство для врачей / А.И. Новиков, Э.А. Логинова. - М. : Медицинская книга; Н.Новгород : НГМА, 2001. - С. 233-243.

65. Общий флогогенный потенциал при воспалительных заболеваниях органов пищеварения у детей / В.И. Ашкинази, Н.И. Толкачева, Е.Б. Талаева [и др.]; под ред. Е.Б. Шабуниной, И.В. Маянской. - Н. Новгород : Волго-Вятской академии гос. службы, 2010. - 110 с.

66. Орджоникидзе, Н.В. Генитальный герпес (этиология, патогенез, клиника, диагностика, планирование беременности) / Н.В. Орджоникидзе, В.Л.

Тютюнник, Л.А. Марченко // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 22-24.

67. Оценка интерферонового статуса и цитокинового профиля у больных генитальным герпесом / М.В. Мезенцева, А.Н. Наровлянский, В.Э. Щербенко [и др.] // Russian Journal of Immunology. - 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 167-174.

68. Оценка метаболического состояния и функциональной активности иммунокомпетентных клеток крови у детей с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией / Л.М. Куртасова, A.A. Савченко, А.Р. Шмидт, А.Б. Чесноков, И.А. Ольховский // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003.-№2.-С. 16-18.

69. Павленко, Л. Герпетическая инфекция: проявления в полости рта и диагностика / Л. Павленко, Т. Скрипникова // ДентАрт. - 2004. - №4. - С. 1015.

70. Петрищев, H.H. Клиническая патофизиология для стоматологов / под ред. проф. H.H. Петрищева и проф. Л.Ю. Ореховой. - М.: Медицинская книга; Н. Новгород : НГМА, 2002. - 112с.

71. Пинегин, Б.В. Иммунодефицитные состояния: возможности применения иммуномодуляторов / Б.В. Пинегин, Т.В. Латышева // Лечащий врач. - 2001. -№ 3. - С. 48-50.

72. Полонский, В.О. Коррекция системы интерферона и клиническая эффективность препарата Кагоцел при гриппе, других ОРВИ и генитального герпеса : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.00.36 / Полонский Виталий Олегович. - Москва, 2003. - 26с.

73. Полонский, В.О. Коррекция системы интерферона и клиническая эффективность препарата Кагоцел при гриппе, других ОРВИ и генитального герпеса : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.36 / Полонский Виталий Олегович. -М.- 2003. -145с.

74. Применение Аллокина-альфа в терапии вирусных инфекций : руководство для врачей / Ф.И. Ершов, В.А. Исаков, Г.П. Беккер [и др.]. - М. -Спб.: Фолиант, 2008. - 115с.

75. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии / М.В. Мезенцева, А.Н. Наровлянский, Т.П. Оспельникова, Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. - 2002. - № 1. - С. 44-47.

76. Продукция цитокинов лейкоцитами крови доноров / О.Н. Щегловитова, О.В. Паршина, Т.С. Гусева [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2001. - № 6. - С. 36-38.

77. Рабинович, О.Ф. Сочетанное применение Лейкинферона с Полиоксидонием при лечении рецидивирующего герпетического стоматита / О.Ф. Рабинович, И.М. Рабинович, Н.В. Разживина // Клиническая стоматология. - 2005. - № 2. - С.10.

78. Разживина, Н.В. Клинико-лабораторное обоснование иммунокорригирующей терапии рецидивирующего герпетического стоматита слизистой оболочки рта : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.00.21 / Разживииа Наталья Вячеславовна. - Москва, 2004. - 28с.

79. Редькин, Ю.В. Иммуномодулятор имунофан в лечении больных с герпетической микст - инфекцией / Ю.В. Редькин, Т.М. Любошенко // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2011. - № 3. - С. 38-41.

80. Редькин, Ю.В. Оппортунистические инфекции: эпидемиологические, иммунологические аспекты и качество жизни / Ю.В. Редькин, А.И. Новиков, Т.Н. Долгих // Гинекология. - 2004. - № 4. - С. 169-173.

81. Редькин, Ю.В. Основные иммунологические нарушения при рецидивирующей и атипичной герпетической инфекции / Ю.Вю Редькин, А.Ю. Одокиенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2006.-№ 1.-С. 39-44.

82. Семенова, Т.Б. Принципы лечения простого герпеса / Т.Б. Семенова // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 20(164). - С. 924-930.

83. Семенова, Т.Б. Простой герпес. Клиника, диагностика, лечение. Профилактика : дис. ... докт. мед.наук : 14.00.21 / Семенова Татьтяна Борисовна. - Москва, 2001. - 273с.

84. Симонова, А.В.Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных

заболеваниях человека / A.B. Симонова// Иммунология. - 2002. - № 5. - С.310-313.

85. Симонова, A.B. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека / A.B. Симонова. - М.: ИНТО, 2001. - С. 39-52.

86. Скрипкин, Ю.К. Инфекции, передаваемые половым путем : практическое руководство / Ю.К. Скрипкин, Г.Я. Шарапова, Г.Д. Селисский. - М. : МЕДпресс-информ, 2001. - С. 202-208.

87. Снимщикова, И.А. Эффективность ультрозвуковой кавитации в сочетании с локальной иммунокоррекцией при гнойно-воспалительных заболеваниях / И.А. Снимщикова, С.М. Юдина, А.И. Медведев // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 3, № 3-4.

88. Стош, В.И. Руководство по анестезиологии и оказанию неотложной помощи в стоматологии / В.И. Стош, С.А. Рабинович, Е.В. Зорян. - М. : МЕДпресс-информ, 2002. - 287с.

89. Суркина, И.Д. Индуцирующие интерферон эффекты дипиридамола: противовирусные и регуляторные / И.Д. Суркина // Терапевтический архив. -2000.-Т. 72, №8.-С. 61-64.

90. Тао, Г. Затраты на медицинское обслуживание пациентов с генитальным герпесом в Соединенных Штатах / Г. Тао, В.Дж. Кесслер, Д.Б. Рейн // Инфекции, передаваемые половым путем. - 2000. - № 6. - С. 4-11.

91. Тареева, Т.Г. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных / Т.Г. Тареева, В.В. Малиновская, И.О. Шугинин [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - № 4(5). - С. 82.

92. Терещенко, A.B. Герпетический стоматит: этиология, клиника, лечение / A.B. Терещенко, A.M. Соловьев, Е.В. Задионченко // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - № 2. - С.10-13.

93. Толкачева, Н.И. Особенности взаимосвязи факторов местного иммунитета (лизоцим, иммуноглобулины) в системе пищеварения у детей:

дис. ... канд. биол. наук : 14.00.36/ Толкачева Надежда Ивановна. - М, 1987. -22 с.

94. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин.

- СПб.: Наука, 1999. - 231с.(Серия учебных пособий.Т.1-2)

95. Тутушкина, Т.В. Новый отечественный индуктор интерферона Кагоцел в терапии генитальной формы хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.36 / Тутушкина Татьяна Владимировна. - Москва, 2004. - 131с.

96. Учайкин, В.Ф. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее груководство / В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 400 с.

97. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьев, И.Г. Сидорович.

- М. : Медицина, 2000. - 432с.

98. Хаитов, P.M. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 47.

99. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 1. - С. 12.

100. Халдин, A.A. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса : автореф. дис. ... доктора.мед. наук : 14.00.11 / Халдин Алексей Анатольевич. - Москва, 2000. - 47с.

101. Халдин, A.A. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса : дис. ... докт. мед.наук : 14.00.11 / Халдин Алексей Анатольевич. - Москва, 2001. - 197с.

102. Халдина, М.В. Герпес-ассоциированная многоформная эритема. Клиника. Иммунология. Диагностика. Терапия : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.00.11 / Халдина Мария Владимировнв. - Москва, 2004. - 28с.

103. Халдина, М.В. Герпес-ассоциированная многоформная эритема. Клиника. Иммунология. Диагностика. Терапия : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.11 / Халдина Мария Владимировна. - Москва, 2004. - 101 с.

104.Хитрик, Н.М. Функциональная активность фагоцитов у больных с инфекцией вызванной вирусом простого герпеса : дис. ...канд. мед. наук : 14.00.36 / Хитрик Надежда Марковна. - Москва, 2007. - 109 с.

105. Цветкова, JI.A. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ : учебное пособие / JI. А. Цветкова, С.Д. Арутюнов, JI.B. Петрова, Ю.Н. Перламутров. - 2-е изд., испр. и доп...- М. : МЕДпресс-информ, 2006. -208 с.

106. Цепов, JI.M. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний пародонта / JI.M. Цепов, А.И. Николаев, Е.А. Михеева. - М. : «Медпресс-информ», 2008. - 270с.

107. Чекнев, С.Б. Перераспредилительные процессы в системе естественной цитотоксичности как фактор способствующий осуществлению эндогенной биологической ретрансляции / С.Б. Чекнев // Иммунология. — 2003. — Т 24, № 6.-С. 365-372.

108.Шабашова, Н.В. Иммунитет и «скрытые инфекции» / Н.В. Шабашова // Рус. мед. журн. - 2004. - Т. 12, № 5. - С. 362-363.

109. Шаков, И.М. Наружное лечение рецидивирующего генитального герпеса препаратом Гепон / И.М. Шаков // Вестник последипломного медицинского образования. - 2003. - № 1. - С. 51 -52.

ПО.Шперлинг, Н.В. Влияние йодантипирина на клинику и течение генитального герпеса / Н.В. Шперлинг // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - № 2. - С. 26-29.

111. Шульженко, А.Е. Иммуномодулятор полиоксидоний - новое направление в лечении HSV-2 - инфекции при ее резистентности к ациклическим нуклеозидам / А.Е. Шульженко // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 29-32.

112. Шульженко, А.Е. Цитокиновая система в иммунопатогенезе рецидивирующей герпес - вирусной инфекции и пути коррекции / А.Е. Шульженко, И.Н. Зуйкова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2009. - № 1. - С. 17-23.

ПЗ.Шуршалина, A.B. Оптимизация методов лечения генитального герпеса у женщин вне беременности : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.00.01 /

Шуршалина Анна Владимировна. - Москва, 2001. - 26с.

114. Шуршал ина, А.Е. Стандартные и альтернативные подходы к диагностике и лечению герпес-вирусных инфекций : дис. ... докт. мед.наук : 14.00.36 / Шуршалина Анастасия Евгеньевна. - Москва, 2006. - 220с.

115. Ягода, А.В. Клиническая цитохимия / А.В. Ягода, Н.А. Локтев. -Ставрополь : СтГМА, 2005.-485 с.

116. Amir, J. A nurse practitioners guide to the management of herpes simplex virus-1 in children / J. Amir // Pediatric Drags. - 2001. - Vol. 3. - P.593-596.

117. Antiherpetic activities of acidic protein bound polysacchride isolated from Ganoderma lucidum alone and in combinations with interferons / YS. Kim, SK. Eo, KW. Oh, C. Lee, SS. Han // J Ethnopharmacol. - 2000. - Vol. 72, №3. - P. 451 -458.

118. A pathogenic role of Th2 responses on the severity of encephalomyelitis induced in mice by herpes simplex virus type 2 infection / H. Nakajima, M. Kobayashi, RB. Pollard, F. Suzuki // J Neuroimmunol. - 2000. - Vol. 110, № 1-2. -P. 106-113.

119. Application of a topical immune response modifier, resiquimod gel, to modify the recurrence rate of recurrent genital herpes: a pilot study / SL. Spruance, SK. Tyring, MH. Smith, TC. Meng // J Infect Dis. - 2001 Jul. - Vol. 184. - P. 196-200.

120. Ashley, RL. Premarket evaluation of the Pockit HSV-2 type-specific serologic test in culture-documented cases of genital herpes simplex virus type 2 Sex / RL. Ashley, A. Wald, M. Eagleton // Transm. Dis. - 2000. - Vol. 27, № 5. - P. 266-269.

121. CDS CTL from genital herpes simplex lesions: recognition of viral tegument and immediate early proteins and lysis of infected cutaneous cells / DM. Koelle, HB. Chen, MA. Gavin, A. Wald, WW. Kwok, L. Corey // J Immunol. - 2001 Mar 15. - Vol. 166, № 6. - P. 4049-4058.

122. Coen, D.V. Antiherpesvirus drugs: a promising spectrum of new drugs and drug targets / D.V. Coen, P.A. Schaffer // Reviews. - 2003 april. - Vol. 2. - P. 278288.

123.Cusini, M. The importance of diagnosing genital herpes / M. Cusini, M.

Ghislanzoni // J Antimicrob-chemother. - 2001 Feb. - Vol. 47. - P. 9-16.

124. DAILY or weekly therapy with resiquimod (R-848) reduces genital recurrences in herpes simplex virus-infected guinea pigs during and after treatment / DI. Bernstein, CJ. Harrison, MA. Tomai, RL. Miller // J Infect Dis. - 2001. - Vol. 183, № 6. - P. 844-849.

125. Dendritic cell vaccination protects mice against lethality caused by genital herpes simplex virus type 2 infection / E. Schin, AM. Haijhdi, I. Nordstrim, J. Holmgren, K. Eriksson // J Reprod Immunol. - 2001. - Vol. 50, № 2. - P. 87-104.

126.Duerst, N. Innate immunity to herpes simplex virus type 2 / N. Duerst // Viral Immunol. - 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 475-490.

127. Effect of deficiency of the double-stranded RNA-dependent protein kinase, PKR, on antiviral resistance in LLIpresence or absence of ribonuclease L: HSV-1 replication is particularly sensitive to deficiency of the major IFN-mediated enzymes / KS. Khabar, M. Dhalla, Y. Siddiqui, A. Zhou, MN. Ahdal, SD. Der, RH. Silverman, BR. Williams // J Interferon Cytokine Res. - 2000. - Vol. 20, № 7. - P. 653-659.

128. El-Ghorr, AA. The effect of UV-B irradiation on primary and secondary HSV-1 infection in interleukin-4 knockout mice / AA. El-Ghorr, M. Norval // Arch Dermatol Res. - 2000. - Vol. 291, № 7-8. - P. 459-465.

129. Emmert, DH. Treatment of common cutaneous herpes simplex virus infections / DLI. Emmert // Am-Fam physician. - 2000 Mar 15. - Vol. 61, № 6. - P. 16971706, 1708.

130. Etiology sexually transmitted infections among street-based female sex workers in Dhaka, Bangladesh / M. Rahman, A. Alam, K. Nessa, A. Hossain, S. Nahar, D. Datta, S. Alam-Khan, R. Amin-Mian, MJ. Albert // J Clin Microbiol. - 2000 Mar. -Vol. 38, №3.-P. 1244-1246.

131. Expression of human and macaque type IIFN transgenes interferes with HSV-1 replication at the transcriptional and translational levels: IFN-beta is more potent than IFN-alpha 2 / P. Harle, E. Lauret, PM. Pitha, E.De Maeyer, DJ. Carr // Virology. - 2001. - Vol. 290, № 2. - P. 237-248.

132. Expression of TNF-alphaby herpes simplex virus-infected macrophages is regulated by a dual mechanism: transcriptional regulation by NF-kappa Band activating transcription factor 2/Jun and translations regulation through the AU-rich region of the 3' untranslated region / SR. Paludan, S. Eliermann-Eriksen, V. Kruys, SC. Mogensen // J Virol. - 2001. - Vol. 167, № 4. - P. 2202-2208.

133.Fahy, RJ. Herpes simplex type 2 causing fulminant hepatic failure / RJ. Fahy, E. Crouser, ER. Pacht // South Med J. - 2000 Dec. - Vol. 93, № 12. - P. 1212-1216.

134. Famciclovir vs. acyclovir in immunocompetent patients with recurrent genital herpes infection: a parallel-groups, randomized, double-blind clinical trial / O. Chosidow, Y. Drouault, F. Leconte-Veyriac, M. Aymard, JP. Ortonne, F. Pouget, J. Revuz, JM. Decazes, JE. Malkin // Br J Dermatol. - 2001. - Vol. 144, № 4. - P. 818-824.

135. First episodes of genital herpes in a Swedish STD population: a study of epidemiology and transmission by the use of herpes simplex virus (HSV) typing and specific serology / GB. Lowhagen, P. Tunback, K. Andersson, T. Bergstrom, G. Johannisson // Sex Transm Infect. - 2000 Jun. - Vol. 76. - P. 179-182.

136. Fli, J. Oral transgene vaccination mediated by attenuated Salmonellae is an effective method to prevent Herpes simplex virus-2 induced disease in mice / J. Fli, S. Tisminetzky, F. Baralle// Vaccine. -2001. -Vol. 19, № 13-14.-P. 1772-1782.

137. Gender influences herpes simplex virus type 1 infection in normal and gamma interferon-mutant mice / X. Han, P. Lundber, B. Tanamachi,H. Openshaw, J. Longmate, E. Cantin // J Virol. - 2001. - Vol. 75, № 6. - P. 3048-3052.

138. Granados-Loarca, EA. Tratamiento del herpes genital con interferon alfa-2b. Treatment of genital herpes with alfa-2b interferon / EA. Granados-Loarca, EA. Estrada-Barrondo // Actas-Urol-Esp. - 2000 May. - Vol. 24, № 5. - P. 388-392.

139. Herpes labialis et genital en medicine genrale. Herpes labialis and genitalis in general medicine / J. Gallais, P. Boisnault, F. Morel, P. Clerc, L. Letrillard, G. Hebbrecht // Ann Dermatol Venereol. - 2000 Jun-Jul. - Vol. 127, № 6-7. - P. 596602.

140. Herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes: impact on

surveillance and prevention / WE. Lafferty, L. Downey, C. Cetum, A. Wald // J Infect Dis.- 2000 Apr. -Vol. 181, №4.-P. 1454-1457.

141. Herpes simplexvirus typel and 2 in der Schweiz. Heipes simplex virus type 1 and 2 in Switzerland / B. Laubereau, M. Zwahlen, B. Neuenschwander, U. Heininger, UB. Schaad, D. Desgrand-champs // Schweiz Med Wochenschr. - 2000 Feb 5. - Vol. 130, № 5. - P. 143-150.

142. Herpes simplex virus type 2 induces rapid cell death and functional impairment of murine dendritic cells in vitro / C.A. Jones, M. Fernandez, K. Here [et. al.] // J of Virology.-2003.-Vol. 13.-P. 11139-11149.

143. Herpes simplex virus type 2 induces secretion of IL-12 by macrophages though a mechanism involving NF-kappaB / L. Malmgaard, SR. Paludan, SC. Mogensen, S. Ellermann-Eriksen // J Gen Virol. - 2000. - Vol. 81, № 12. - P.3011-3020.

144. Herpes simplex virus type 2 infection of macrophages impairs IL-4-mediated inhibition of NO production through TNF-alpha-induced activation of NF-kappaB / SR. Paludan, S. Eliermann-Eriksen, L. Malmgaard, SC. Mogensen // Arch Virol. -2000. - Vol. 145, № 3. - P. 575-591.

145. Hugh, J. Herpes simplex virus antiviral drug resistance - current trends and future prospects / J. Hugh, J. Field // Journal of Clinical Virology. - 2001. - Vol. 21, №3.-P. 261-269.

146.IL-1 and TNF- alpha are important factors in the pathogenesis of murine recurrent herpetic stromal keratitis / TL. Keadle, N. Usui, KA. Laycock, JK. Miller, JS. Pcpose, PM. Stuart // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2000. - Vol. 41, №1. - P. 96102.

147. Immunomodulation as a treatment strategy for genital herpes: review of the evidence / R.L. Miller, M.A. Tomai, C.J. Harrison, D.I. Bernstein // International immunopharmacology. - 2002. - Vol.2, № 4. - P. 443-451.

148. Immunomodulatory effects of HSV-2 infection on immature. Macaque dendritic cells modify innate and adaptive responses / S. Peretti, J. Shaw, Blanchard [et al.]// Blood. -2005. -Vol. 106, №4.-P. 1305-1313.

149. Incidence of herpes simplex virus type 2 infection in the United States / GL.

Armstrong, J. Schillinger, AJ. Markowits, RE. Johnson, GM. McQuillan, ME. St-Louis // Am J Epidemiol. - 2001. - V. 153, № 9. - P. 912-920.

150. Infection of murine keratinocytes with herpes simplex virus type 1 induces the expression of interleukin-10, but not interleukin-1 alpha or tumour necrosis factor-alpha /M. Zak-Prelich, KE. Halliday, C. Walker, CM. Yates, M. Norval, RC. McKenzie // Immunology. - 2001. -V. 104, № 4. - P. 468-475.

151. Interferon coordinately inhibits the disruption of PML-positive ND10 and immediate-early gene expression by herpes simplex virus / JL. Taylor, D. Unverrich, WJ. O'Brien, KW. Wilcox // J Interferon Cytokine Res. - 2000. - Vol. 20,№9.-P. 805-815.

152. Interferon (IFN)-gamma and Herpes simplex virus/tumor necrosis factor-alpha synergistically induce nitric oxide synthase 2 in macrophages through cooperative action of nuclear factor-kappa Band IFN regulator factor-1 / SR. Paludan, L. Malmgaard, S. Ellermann-Eriksen, L. Boscty, SC. Mogensen // Eur Cytokine Netw. - 2000. - Vol. 12, № 2. - P. 297-308.

153. Interleukin-12- and gamma interferon-dependent innate immunity are essential and sufficient for longterm survival of passively immunized mice infected with herpes simplex virus type 1 / S. Vollstedt, M. Franchini, G. Alber, M. Ackerrnann, M. Suter // J Virol. - 2001. - Vol. 75, № 20. - P. 9596-9600.

154. Interleukin-12 (IL-12) and 11-18 are important in innate defense against genital herpes simplex virus type 2 infection in mice but are not required for the development of acquired gamma interferon-mediated protective immunity / AM. Harandi, B. Svennerholm, J. Holmgren, K. Eriksson // J Virol. - 2001. - Vol. 75, № 14.-P. 6705-6709.

155. Interleukin (IL) - 35 is raising our expectations / O. Devergne, M. Hummel [et al.] // Rev. Med Chile. - 2010. - Vol. 138. - P. 758-766.

156. Is viral shedding a surrogate marker for transmission of genital herpes / SL. Sacks, PD. Gruffiths, L. Corey, C. Coher, A. Cunningham, GM. Dusheiko, S. Self, S. Spruance, LR. Stranberry, A. Wald, RL. Whitley // Antiviral Research. - 2004 Aug. - Vol. 63, № 1. - P. 83-89.

157. Jerry, P. Regulation of herpes simplex virus gene expression / P. Jerry, J. Weir //[Review] Gene.-2001.-Vol.271, №2.-P. 117-130.

158.Kawa, K. EBV-associated diseases in humans / K. Kawa // Int. J. Hematol. -2000.-№71.-P. 108-117.

159.Kelika, D. Epidemiology of herpes simplex virus type 2 infection in low-income urban populations in coastal perú / D. Kelika, B.A. Kond // Sexually Transmitted Diseases. - 2005. - Vol. 32, № 9. - P. 534-541.

lóO.Kirchner, JT. Sexually transmitted diseases in women. Chlamydia trachomatis and herpes simplex infections / JT. Kirchner, DH. Eramert // Postgrad Med. - 2000 Jan. - Vol. 107, № 1. - P. 55- 58, 61-65.

161.Koelle, DM. Antigen-specific T cells localize to the uterine cervix in women with genital herpes simplex vims type 2 infection / DM. Koelle, M. Schomogyi, L. Corey // J Infect Dis. - 2000 Sep. - V. 182, № 3. - P. 662-670.

162.Lautenschlager, S. The heterogeneous clinical spectrum of genital herpes / S. Lautenschlager, A. Eichmann // Dermatology. - 2001. - Vol. 202. - P. 211-219.

163. Leung, DT. Current recommendations for the treatment of genital herpes / DT. Leung, SL. Sacks // Drugs. - 2000 Dec. - Vol. 60. - P. 1329-1352.

164. Limited antibody-dependent cellular cytotoxicity antibody response induced by a herpes simplex virus type 2 subunit vaccine / S. Kohl, ED. Charlebois, M. Sigouroudinia, C. Goldbcck, K. Hartog, RE. Sekulovich, AG. Langenberg, RL. Burke // J Infect Dis. - 2000 Jan. - Vol. 181, № 1. - P. 335-339.

165. Long term persistence of herpes simplex virus-specific CD8+ CTL in persons with frequently recurring genital herpes / CM. Posavad, ML. Huang, S. Barcy, DM. Koelle, L. Corey // J Immunol. - 2000 Jul 15. - Vol. 165, № 2. - P. 1146-1152.

166. Lui, T. Inflammatory infiltration of the trigeminal ganglion after herpes simplex virus type 1 coned infection / T. Liu, Q. Tang, RL Hedricks // Journal of Virology. - 2011. - Vol. 85. - P. 24.

167.Malkin, J.E. Recommendations from the IHMF Management strategios Workshop / J.E. Malkin, L.Stanberry // Cambridge. - 2004. - P. 15-27.

168. Mayer, L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing / L.

Mayer // J. Pediatr // Gastro-enterol Nutr. - 2000. - № 30. - P. 4-12.

169. McKenna, DB. Herpes simplex virus-specific immune responses in subject with frequent and infrequent orofacial recrudescences / DB. McKennan, WA. Neill, M. Norval // Br. J Dermatol. - 2001 Mar. - Vol. 144, № 3. - P. 459-464.

170.Mendez-Samperio, P. Induction of transforming growth factor-beta 1 production in human cells by herpes simplex virus / P. Mendez-Samperio, M. Hernandez, HE. Ayala // J Interferon Cytokine Res. - 2000. - Vol. 20, № 3. - P. 273-2S0.

171. Mental nerve neuropathy as a result of primary herpes simplex virus infection in the oral cavity. A case report / Y. Yura, J. Kusaka, R. Yamakawa [et al.] // Ibid. -2000. - Vol. 90, № 3. - P. 306-309.

172. Metabolic pathways of N-methanocarbathymidine, a novel antiviral agent, in native and herpes simplex virus type 1 infected Vero ceils / L. Zalah, M. Huleihel, E. Manor, A. Konson, H. Ford, VE. Marquez, DG. Johns, R. Agbaria // Antiviral Res. - 2002. - Vol. 55, № 1. - P. 63-75.

173.Milligan, GN. Role of polymorphonuclear leukocytes in resolution of HSV-2 infection of the mouse vagina / GN. Milligan, N. Bourne, KL. Dudley // J Reprod Immunol. - 2001. - Vol. 49, № 1. - P. 49-65.

174.Monophosphoryl lipid A and QS21 increase CDS T lymphocyte cytotoxicity to herpes simplex virus-2 infected cell proteins 4 and 27 through IFN-gamma and IL-12 production / Z. Mikloska, M. Rickholdt, I. Ghadiminejad, H. Dunckley, M. Denis, AL. Cunningham // J Immunol. - 2000. - Vol. 164, № 10. - P. 5167-5176.

175.Morrison, LA. Vaccine-induced serum immunoglobin contributes to protection from herpes simplex virus type 2 genital infection in the presence of immune T cells / LA. Morrison, L. Zhu, LG. Thebeau // J Virol. - 2001. - Vol. 75, № 3. - P. 11951204.

176. New developments in the epidemiology, natural history and management of genital herpes / L. Stanberry, A. Cunningham, G. Mertz, A. Mindel, B. Peters, M. Reiiano, S. Sacks, A. Wald, S. Wassilew, P. Woolley // Antiviral-Res. - 1999-May. -Vol. 42, № l.-P. 1-14.

177.Nikkels, AF. Approche factuelle du traitement de l'herpes genital. Factual approach to the treatment of genital herpes / AF. Nikkels, GE. Pierard // Rev Med Liege. - 2000 May. - Vol. 55, № 5. - P. 430-437.

178. On the mechanisms of T cell silencing by IL-10 DNA: direct and indirect inhibition of T cell functions / SK. Eo, S. Chun, S. Lee, BT. Royse // Cell Immunol. - 2000. - Vol. 206, № 1. - P. 59-69.

179. Ormrod, D. Valaciclovir: a review of its long term utility in the management of genital herpes simplex virus and cytomegalovirus infections / D. Ormrod, LJ. Scott, CM. Perry // Drugs. - 2000 Apr. - Vol. 59. - P. 839-863.

180. Parr, MB. Immunity to vaginal herpes simplex virus-2 infection in B-cell knockout mice / MB. Parr, EL. Parr // Immunology. - 2000. - Vol. 101, № 1. - P. 126-131.

181. Parr, MB. Interferon-gamma up-regulates intercellular adhesion molecule-1 and vascular ceil adhesion molecule-1 and recruits lymphocytes into the vagina of immune mice challenged with herpes simplex virus-2 / MB. Parr, EL. Parr // Immunology. - 2000. - Vol. 99, № 4. - P.540-545.

182.Paludan, SR. Requirements for the induction of interleukin-pby herpes simplex virus- infected leukocytes / SR. Poludan // J Virol. - 2001. - Vol. 75, № 17. - P. 8008-8015.

183.Paludan, SR. Virus-cell interactions regulating induction of tumor necrosis factor alpha production in macrophages infected with herpes simplex virus / SR. Paludan, SC. Mogensen // J Virol. - 2001. - Vol. 75, № 21. - P. 10170-10178.

184.Pithon, M.M. Primary herpetic gingivostomatitis in an adult patient using an orthodontic Appliance / M.M. Pithon, A.C. Andrede // Int. J. Odontostomat. - 2010. -Vol. 4, №2.-P. 157-160.

185. Prevalence and risk factors for herpes simplex virus type 2 infection among middle- age women in Brazil and the Philippines / JS. Smith, R. Herrero, N. Munoz, J. Eluf-Neto, C. Ngelangel, FX. Bosch, RL. Ashley // Sex Transm Dis. - 2001 Apr. -Vol. 28.-P. 187- 194.

186. Prevalence and risk factors of HSV-1 and HSV-2 antibodies in European HIV

infected women / BH. Van Benthem, J. Spaargaren, JA. Van Den-Hoek, J. Merks, RA. Coutmho, M. Prins // Sex Transm Infect. - 2001 Apr. - Vol. 77, № 2. - P. 20124.

187. Primary herpetic gingivostomatitis in a 65-year-old patient / J.M. Gandara-Rey, J.L. Pacheco-Martins, P. Gandara-Vila, A. Blanco- Carrion, A. Garcia-Garcia // Med. Oral. - 2002. - № 7. - P. 180-183.

188. Prospects for control of herpes simplex virus disease through immunization / LR. Stanberry, AL. Cunningham, A. Mindel, LL. Scott, SL. Spruance, FY. Aoki, CJ. Lacey // Clin Infect Dis. - 2000 Mar. - Vol. 30, № 3. - P. 549-566.

189. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons / A. Vald, J. Zeh, S. Selke, T. Warren, AJ. Ryncarz, R. Ashley, JN. Krieger, L. Corey // N. Engl J Med. - 2000 Mar. - Vol. 342. - P. 844-850.

190. Risk factors of herpes simplex type 1 (HSV-1) infection and lifestyle factors associated with HSV-1 manifestations / C. Stock, F. Guillan-Grima, JH. de Mendoza, B. Mann-Fernandez, I. Aguinaga-Ontoso, A. Kromer // Eur J Epidemiol. - 2001. - Vol. 17, № 9. - P. 885-890.

191. Rouse, DS. An appraisal of screening for material type - specific herpes simplex virus with antibodies to prevent neonatal herpes / DS. Rouse, JS. Stringer // Am J. Obster Cyneco. - 2000 Aug. - Vol. 183, № 2. - P. 400-406.

192. Seroprevalence of herpes simplex virus type 2 infection among attendees of a sexually transmitted disease clinic in Italy. Italian Herpes Forum / M. Cusini, M. Cusan, C. Parolin, L. Scioccati, I. Decleva, C. Mengoli, B. Suligoi, G. Palu // Sex-Transm-Dis. - 2000. - Vol. 27, № 5. - P. 292-295.

193. Silverman, S. Herpes viruses and enterovirus. Jses. / S. Silverman, L.R. Eversole // Essential of Oral Medicine. - 2001. - P. 117-127.

194. Slomka, MJ. Client diagnostic techniques in genital herpes: their role in controlling the epidemic / MJ. Slomka // Clin Lab. - 2000. - Vol. 46, №11-12. - P. 591-607.

195. Smith, JS. Agespecific prevalence of infection with herpes simplex virus type 2 and 1: a global review / JS. Smith, NS. Robinson // Infect D. S. - 2002. - № 42. - P.

1-14.

196. Stoopler, E.T. Review oral herpetic infections (HSV-1-8) / E.T. Stoopler // Dent Clin North Am.-2005.-Vol. 49,№ l.-P. 15-29.

197. Straka, M. Пародонтология 2000. Часть III. Этиопатогенез пародонтальных заболеваний / М. Straka // Новое в стоматологии. - 2001. - № 8.-С. 9-18.

198. Tetrault, I. Recent advances in management of genital herpes / I. Tetrault, G. Boivin // Can Fam Physician. - 2000 Aug. - Vol. 46. - P. 1622-1629.

199. The crustal structure of human CD 21: implication for EBV and C3d binding / A.E. Prota [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - № 99. - р. Ю641-10646.

200. The effect of herpesvirus infection on the expresthion of ceyl adhesion molecules on cultured human dermal microvascular endothelial cells / YC. Kim, D. Bang, S. Lee, KH. Lee // J Dermatol Sci. - 2000. - Vol. 24, № 1. - P. 38-47.

201. The immediate-early protein, ICPO, is essential for the resistance of herpes simplex virus to interferon-alfa/beta / P. Harle, B. Sainz, DJ. Carr, WP. Halford // Virology. - 2002. - Vol. 293, № 2. - P. 295-304.

202. The effect of immunization with herpes simplex virus glycoprotein D fused with interleukin-2 against murine herpetic keratitis / T. Inoue, Y. Inoue, T. Nakamura, A. Yoshida, Y. Tano, Y. Shimomura, Y. Fujisawa, A. Aono, K. Hayashi // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2001. - Vol. 105, № 4. - P. 223-229.

203. The novel receptors that mediate the entry of herpes simplex viruses and animal alphaherpesviruses into cells / G. Campadelli-Fiume, F. Cocchi, L. Menotti, M. Lopez // Rev Med Virol. - 2000. - Vol. 10, № 5. - P. 305-319.

204. Transient IFN-gamma synthesis in the lymph node draining a dermal site loaded with UV-irradiated herpes simplex virus type 1: an NFC- and CD3-dependent process regulated by IL-12 but not by IFN- alpha/beta / S. Riffault, C. Carrat, G. Milon, B. Charley, JH. Colle // J Gen Virol. - 2000. - Vol. 81, №10. - P. 2365-2373.

205. Trgovcich, J. Cell Surface Major Histocompatibility Complex Class II Proteins Are Regulated by the Products of the gamma(l)34.5 and U(L)41umene K,

Kawana T. Molecular epidemiology of herpes simplex virus type I genital infection in association with clinical manifestations / J. Trgovcich, D. Johnson, B. Roizman // Arch Virol. - 2000. -Vol. 145, № 3. - P. 505-522.

206. Wold, A. Genital HSV-1 infection / A. Wold // Sex Transm Infect. - 2006. -Vol. 82, №3.-P. 189-190.

143