"Клинико-патогенетическое обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при хроническом вирусном гепатите С" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, доктор медицинских наук Попова, Лариса Леонидовна

• Попова, Лариса Леонидовна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Попова, Лариса Леонидовна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ИММУНОПАТОГЕНЕЗ НСУ-ИНФЕКЦИИ. СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современное состояние проблемы HCV-инфекции и концепции противовирусного иммунитета.

1.2. Иммунопатогенез хронического вирусного гепатита С.

1.3. Системные иммунные расстройства при HCV - инфекции и их роль в патогенезе хронического гепатита С.i.

1.4. Современная противовирусная терапия при HCV-инфекции: общая стратегия, основные подходы и лекарственные средства.

1.5. Стратегия и подходы оптимизации комплексного лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общий дизайн исследования.

2.2.Принципы формирования клинических групп.

2.3. Методы обследования больных.

2.3.1. Биохимические методы исследования.

2.3.2. Иммунологические методы исследования.

2.3.3. Специфические исследования.

2.3.4. Инструментальные методы обследования.

2.4. Характеристика иммунотропных лекарственных препаратов и применяемых схем лечения (интерферон, ронколейкин, ликопид).

2.5. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ, КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХГС ПРИ

ПЕРВИЧНОМ ОБРАЩЕНИИ.

3.1.Эпидемиологическая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С в Самарской области по данным первичной регистрации.

3.2. Клиническая характеристика больных ХГС (RNA-HCV+).

3.3. Результаты исследования биохимических показателей у больных

ХГС (RNA-HCV+).

3.4. Результаты инструментального обследования больных

ХГС (RNA-HCV+).

3.4.1 .Результаты ультразвукового исследования.

3.4.2.Результаты пункционной биопсии.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА

У БОЛЬНЫХ ХГС (RNA-HCV+ И RNA-HCV—) ПРИ ПЕРВИЧНОМ

ОБРАЩЕНИИ НЕ ПОЛУЧАВШИХ ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ.

4.1 Характеристика показателей иммунной системы и неспецифической резистентности по данным исследования сыворотки крови при первичном обращении у больных ХГС (RNA-HCV+).

4.1.1. Содержание отдельных показателей иммунного статуса в зависимости от возраста пациентов.

4.1.2. Содержание отдельных показателей иммунного статуса в зависимости от пола пациентов.

4.1.3. Содержание отдельных показателей иммунного статуса в зависимости от ИМТ пациентов.

4.1.4. Содержание отдельных показателей иммунного статуса у больных ХГС в зависимости от наличия наркотической зависимости.

4.1.5. Содержание отдельных показателей иммунного статуса у больных ХГС в зависимости от клинической формы заболевания (манифестная и латентная)

4.1.6. Анализ взаимосвязи отдельных параметров иммунного статуса с биохимическими показателями сыворотки крови у больных ХГС

4.1.7. Анализ взаимосвязи отдельных показателей иммунного статуса у больных ХГС с длительностью инфицирования пациентов, генотипом HCV и активностью вирусной репликации в сыворотке крови.

4.2. Сравнительная характеристика данных клинического и лабораторного обследования больных ХГС при наличии (RNA-HCV+) и отсутствии (RNA-HCV-) вируса в сыворотке крови, не получавших ранее противовирусную терапию, при их первичном обращении.

4.2.1. Сравнительная характеристика клинико-биохимических данных.

4.2.2. Сравнительная характеристика содержания основных субпопуляций ИКК, отдельных показателей гуморального звена и неспецифической резистентности.

4.2.3. Сравнительная характеристика показателей цитокинового спектра

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ И ИММУННОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ХГС (RNA-HCV+) С ГЕНОТИПОМ 1 b ДО НАЧАЛА И НА ФОНЕ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ (СТАБИЛЬНАЯ РЕМИССИЯ ИЛИ РЕЦИДИВ ЗАБОЛЕВАНИЯ).

5.1. Сравнительная характеристика основных клинико-биохимических и вирусологических показателей до начала и при проведении противовирусной терапии в зависимости от ее эффективности.

5.2.Динамика субпопуляционной структуры лимфоцитов, гуморального звена иммунитета и факторов неспецифической резистентности при проведении противовирусной терапии в зависимости от ее эффективности.

5.3. Сравнительная характеристика показателей цитокинового звена до начала и при проведении противовирусной терапии в зависимости от ее эффективности

ГЛАВА 6 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ И ИММУННОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ (СТАБИЛЬНАЯ РЕМИССИЯ ИЛИ РЕЦИДИВ ЗАБОЛЕВАНИЯ).239 '

6.1. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей у больных ХГС с генотипом lb после завершения ПВТ в течение первого года, наблюдения в зависимости от эффективности лечения.

6.1.1 Сравнительная характеристика основных клинических, биохимических и . вирусологических показателей у больных ХГС в зависимости от эффективности лечения.

6.1.2. Сравнительная характеристика изменений субпопуляционной структуры клеточного, гуморального звена иммунитета и факторов неспецифической резистентности у больных ХГС в зависимости от эффективности лечения.

6.1.3. Сравнительная характеристика показателей цитокинового спектра в зависимости от эффективности противовирусной терапии.

6.2. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей у больных ХГС в отдаленном периоде после завершения ПВТ (более 1года наблюдения) в зависимости от эффективности противовирусной терапии клинико-биохимические, вирусологические, иммунологические данные).

6.3. Математические модели (методом логистической регрессии и «деревьев решений») прогноза эффективности противовирусной терапии.

ГЛАВА 7 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОТИВОРЕЦИДИВНОЙ ИММУНООРИЕНТИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХГС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОГО

ЛЕЧЕНИЯ.

7.1. Характеристика основных клинико-биохимических и вирусологических показателей у больных ХГС после завершения ПВТ на фоне противорецидивной иммуноориентированной терапии (ронколейкин®, ликопид)

7.2 Характеристика изменений субпопуляционной структуры лимфоцитов, гуморального звена иммунитета и факторов неспецифической резистентности у больных ХГС после завершения ПВТ на фоне противорецидивной иммуноориентированной терапии (ронколейкин®, ликопид).

7.3. Характеристика содержания цитокинов в сыворотке крови у больных ХГС после завершения ПВТ на фоне противорецидивной иммуноориентированной терапии (ронколейкин®, ликопид).

7.4. Оценка эффективности проведения противорецидивной иммуноориентированной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Клинико-патогенетическое обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при хроническом вирусном гепатите С"»

Актуальность проблемы Вирусным гепатитам принадлежит одно из первых мест в общей структуре инфекционных заболеваний, при этом особое значение приобрел гепатит С. Его широкая распространенность в настоящее время (200 млн. инфицированных HCV в мире, из них 5 миллионов проживают в России), развитие неблагоприятных исходов — переход в хроническую форму (до 85%), формирование в дальнейшем цирроза печени и гепатоциллюлярной карциномы (до 20%), а также высокая стоимость лечения, превратили эту инфекцию в серьезную медико-социальную проблему современного здравоохранения [Лобзин Ю.В. и соавт., 2004, 2005; Сологуб Т.В., 2004; Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006; Шахгильдян И.В, 2005; Gheorghe L. et al., 2005; Hoofnagle J.H., 2005; Huo T.I., 2007].

Инфицирование HCV сопровождается мобилизацией неспецифической иммунной защиты и развитием HCV-специфического иммунного ответа. Характер взаимодействия вируса и иммунной системы хозяина изменяется с течением времени и зависит от влияния значительного числа факторов, что и определяет исход заболевания. Современные знания и концепции, касающиеся иммунопатогенеза HCV-инфекции, характеризуются противоречивостью высказываемых суждений о роли различных компонентов иммунной защиты в течении вирусного гепатита С [Никитин И.Г., 1999; Сологуб Т.В., 2002; Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., 2003; Журкин А.Т., 2004; Игнатова Т.М., 2005; Гусев Д.А. и соавт., 2001; Лобзин Ю.В. и соавт., 2007; Жданов К.В. и соавт., 2007; Никитин В.Ю. и соавт., 2007; Собчак Д.М. и соавт., 2007; Козлов В.К. и соавт., 2008, 2009].

Доказана возможность внепеченочной репликации вируса, в частности в иммунокомпетентных клетках, которые могут становиться резервуаром HCV-инфекции, источником реинфицирования гепатоцитов и причиной развития стойкой иммунной недостаточности [Курамшин Д.Х., 2002; Козлов

В .К., 2004; Мицура В.М., 2004; Буеверов А.О., 2006]. Функциональная и структурно-морфологическая дезорганизация иммунной системы, возникающая у больных ХГС, является одной из причин препятствующих достижению стойкого вирусологического ответа при проведении этиотропной терапии.

Успешное лечение больных ХГС без понимания особенностей иммунного реагирования по отношению к возбудителю каждого конкретного пациента и коррекции возникающих иммунных нарушений невозможно. Это связано и с доказанным негативным воздействием HCV на иммунную систему и иммунотропными эффектами интерферонотерапии (rIFN-a) — основного компонента противовирусного лечения.

В настоящее время этиотропное лечение больных ХГС либо недостаточно эффективно - так, при монотерапии ^пролонгированными rIFN-a стабильная ремиссия наблюдается лишь у 12-30% пациентов, либо очень дорого - при использовании пегилированных форм rIFN-a и комбинированной схемы лечения с синтетическим аналогом гуанозина (рибавирин) [Волчек И.В. и соавт., 2000; Лобзин Ю.В., 2001; Майер К.П., 2004; Богомолов П.О. и соавт., 2005; Ивашкин В.Т. и соавт., 2007; Лопаткина Т.Н., 2007; В.К. Козлов и соавт., 2008]. С учетом этих обстоятельств, с целью увеличения количества пациентов со стабильной ремиссией идет постоянный поиск наиболее эффективных противовирусных препаратов и оптимальных схем их применения. Подходам же иммуноориентированной патогенетической направленности в стратегии оптимизации комплексного лечения больных ХГС не уделяется достаточного внимания.

При ХГС препаратами выбора среди лекарственных средств с доказанным иммунотропным действием многие исследователи называют цитокины с регуляторным механизмом действия (rIL-2) [Журкин А. Т., 2001; Лобзин Ю.В., 2001; Козлов В.К., 2002; Жданов К.В. и соавт., 2003; Скляр Л.Ф., 2003; Мицура В.М., 2004; Бабаченко И.В. и соавт., 2006; Егорова В.Н. и соавт., 2008]. Их место в лечении больных гепатитом С является предметом дискуссии. К наиболее актуальным вопросам относятся: обоснованность использования иммунотропных препаратов при лечении больных ХГС, выбор из множества иммуноактивных препаратов конкретных лекарственных средств, стратегия их применения, схемы назначения и способы введения. До сих пор не установлены и иммунологические критерии контроля эффективности иммуноориентированной терапии при ХГС. Высокая стоимость иммунологического обследования, в том числе, требующего привлечения современных технологий лабораторного анализа, диктует необходимость изыскания четких критериев необходимой достаточности любого обследования и выработки алгоритмов его проведения.

Таким образом, повсеместный рост числа больных ХГС и остающиеся до конца не изученными особенности иммунопатогенеза HCV-инфекции, а также отсутствие принципов и алгоритмов иммунодиагностики и дифференцированной тактики иммунотропного лечения этих пациентов, определяют актуальность, цель и задачи представляемой диссертационной работы.

Цель исследования

На основании комплексного клинико-биохимического, вирусологического и иммунологического обследования пациентов дать обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при ХГС.

Задачи исследования:

1, Провести углубленное клинико-эпидемиологическое и иммунологическое обследование больных хроническим вирусным гепатитом С в Самарской области на этапе первичного обращения за врачебной помощью.

2. Изучить корреляционные взаимосвязи результатов биохимического и иммунологического обследования больных хроническим гепатитом С, а также оценить влияние клинической формы HCV-инфекции (манифестное, латентное) и известных предикторов эффективности противовирусной терапии на состояние изучаемых параметров иммунного статуса.

3. Изучить динамику клинико-биохимических и иммунологических показателей (основные субпопуляции лимфоцитов, параметры гуморального звена иммунитета, факторы неспецифической резистентности, спектр циркулирующих в периферической крови цитокинов) на фоне комбинированной противовирусной терапии rIFN-a в сочетании с синтетическим аналогом гуанозина (рибавирин).

4. Изучить состояние биохимических показателей и параметров иммунного статуса у больных ХГС после завершения комбинированной противовирусной терапии. Сопоставить в зависимости от ее исхода (стабильная ремиссия или рецидив заболевания) биохимические и иммунологические показатели и разработать математическую модель прогноза эффективности противовирусной терапии.

5. Разработать стратегию и тактику применения иммунотропных препаратов ронколейкин® и ликопид у больных ХГС, а также оценить эффективность предложенной схемы иммуноориентированного лечения.

Научная новизна исследования На большом клинико-эпидемиологическом материале, охватывающем наблюдения за HCV-инфицированными на протяжении 2000-2008 гг., изучены и уточнены современные эпидемиологические тенденции распространения хронического гепатита С в Самарской области. Представлен детальный анализ клинико-биохимических параметров, характеризующих патогенез современного течения ХГС. Определен необходимый спектр иммунологического обследования пациентов с HCV-инфекцией, учитывающий практическую значимость данной технологии лабораторного анализа. Доказано, что при ХГС иммунная дисфункция с признаками недостаточности иммунного ответа развивается при любой клинической форме заболевания.

Впервые описаны корреляционные связи иммунологических показателей с биохимическими. Исследована взаимосвязь выявленных особенностей иммунного реагирования с длительностью инфицирования пациентов и активностью репликации вируса в сыворотке крови, а также известными предикторами эффективности противовирусной терапии.

Изучен характер изменений иммунного статуса и цитокинового спектра у больных ХГС последовательно на всех этапах этиотропного лечения и после его завершения. Определено прогностическое значение отдаленных последствий, выявленных изменений иммунного статуса и устойчивых биохимических корреляций для определения исхода заболевания. Созданы и верифицированы математические модели прогноза эффективности противовирусной терапии — дискриминантная модель методом логистической регрессии и «деревьев решений» по биохимическим и иммунологическим предикторам (приоритетные справки № 020667/2009115107 и № 020668/2009115108 от 20. 04. 2009).

Обоснованы стратегия и тактика применения иммунотропных препаратов ронколейкин® и ликопид у пациентов с HCV-инфекцией. При проведении иммуноориентированной терапии у больных ХГС использовано системное действие перорального способа введения препарата ронколейкин® и разработана схема его сочетанного применения совместно с препаратом ликопид (патенты на изобретение: № 2345787 от 10. 02. 2009 года; № 2348412 от 10. 03.2009 года).

Практическая значимость Определен необходимый спектр иммунологического обследования пациентов с HCV инфекцией — абсолютное число ИКК (CD3+-, CD4+-, CD8+-, С016+-лимфоцитов), содержание IgA, IgG, IgM, ЦИК, CH-50, динамическое исследование которых позволяет контролировать состояние иммунной системы у больных ХГС при проведении противовирусной терапии и после ее завершения в качестве дополнительного критерия эффективности лечения.

Изучено прогностическое значение отдаленных последствий, выявленных изменений иммунного статуса и устойчивых биохимических корреляций для определения исхода заболевания. Создана математическая модель (методом логистической регрессии и «деревьев решений») прогноза эффективности противовирусной терапии.

Установлено, что в качестве профилактики рецидива заболевания у больных ХГС доказанной эффективностью обладает следующий протокол использования иммунотропных препаратов: непосредственно после завершения основного курса этиотропной терапии назначается комбинация препаратов ронколейкин® и ликопид.

Личное участие автора в получении результатов Настоящее диссертационное исследование лично проводилось автором в его полном объеме с формированием база данных и осуществлением статистической обработки клинического материала и последующим обобщением полученных результатов.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, а также в организации и проведении лабораторного и инструментального исследований. Автором лично изучены и подробно проанализированы клинико-лабораторные проявления, патоморфологические и инструментальные особенности, а также иммунологические показатели у каждого пациента. Автором диссертационного исследования научно обоснована методология оценки параметров, отражающих функциональное состояние печени и иммунной системы, и уточнены независимые от других причин прогностические факторы, которые свидетельствуют о возможном развитии рецидива HCV-инфекции. Автором сформирована база данных, проведена статистическая обработка материала и обобщение полученных результатов.

Автором разработана стратегия применения и обоснован протокол иммуноориентированной терапии, следование которому позволяет добиваться увеличения числа пациентов со стабильным вирусологическим ответом на комплексное лечение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Больные ХГС имеют клинические и лабораторные признаки дисбаланса иммунной системы в виде изменения содержания Т- и NK-лимфоцитов, дисглобулинемии, снижения активности системы комплемента и повышения количества циркулирующих иммунных комплексов ЦИК (р<0,001) при любой клинической форме заболевания, в том числе при отсутствии РНК HCV в сыворотке крови, которые сохраняются после завершения ПВТ у половины пациентов.

2. Комбинированная противовирусная терапия оказывает выраженное влияние на все звенья иммунитета: статистически значимые различия в значениях отдельных параметров иммунного статуса у больных ХГС с разным исходом ПВТ (стабильный вирусологический ответ или рецидив) появляются к третьему месяцу лечения и позволяют по определенным предикторам (математическая модель) судить о вероятности развития того или иного исхода терапии.

3. При определении стратегии лечения больных ХГС, необходимо учитывать наличие иммунной дисфункции у большинства этих пациентов и разнохарактерные изменения иммунного статуса как при проведении ПВТ, так и после её завершения, что диктует необходимость индивидуального подбора иммуноориентированной терапии. Тактика назначения этих препаратов определяется степенью и характером выявляемых нарушений. У больных с первичным вирусологическим ответом, при предпосылках к возможному рецидиву заболевания целесообразно назначать иммунотропные препараты непосредственно после завершения основного курса лечения под контролем иммунного статуса.

4. Применение после завершения основного курса ПВТ у больных ХГС комбинации иммунотропных препаратов «Ронколейкин®» и «Ликопид» по разработанной нами схеме достоверно увеличивает число больных со стабильным вирусологическим ответом.

Реализация внедрения результатов исследования На основании полученных результатов исследования разработаны 3 методических рекомендации, которые утверждены в центральном координационном методическом совете ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава».

Материалы диссертации использованы при выполнении плановой темы НИР: «Клинико-эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов (ВГВ, ВГС) в крупном промышленном регионе, лечение, исходы» (номер государственной регистрации темы 01.2.00 410038).

Полученные результаты внедрены в практику работы инфекционных отделений и кабинетов инфекционных заболеваний стационаров и поликлиник Самарской области.

Данные диссертационного исследования внедрены и используются в научной и лечебной работе кафедры и клиники инфекционных болезней СамГМУ, а также в учебно-педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» при преподавании тем: «Вирусные гепатиты», «Принципы диагностики нарушения иммунной регуляции и проведения иммуноориентированной терапии у больных инфекционными заболеваниями» студентам лечебного, медико-профилактического, педиатрического факультетов, а также при проведении занятий с врачами общей практики — слушателями цикла повышения квалификации по специальности инфекционные болезни и цикла профессиональной переподготовки по специальности общей врачебной практики (семейная медицина).

Апробация и публикация материалов исследования Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: - на VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии, (Москва, Россия, 2006); V Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии, (Москва, 2007); VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии», (Москва,

2007); XII Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека», (Самара, 2007), Международном евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням, «Актуальные вопросы гепатологии», (Витебск, 2008); XIII Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека», (Самара, 2008); III Санкт-Петербургском гепатологическом конгрессе и Северо-западной школе гастроэнтерологии и гепатологии (Санкт-Петербург, 2009); I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, (Москва, 2009);

- а также на ежегодных Российских конференциях «Гепатология сегодня», (Москва, 2000-2009); XXXVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского Военно-медицинского института «Актуальные вопросы современной медицины», (Самара, 2004); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты -проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики», (Москва, 2005); научно-практической конференции Казанского государственного медицинского университета, (Казань, 2007); научно-практической конференции «Новое в лечении гепатитов», (Самара, 2007).

Кроме того, результаты исследования были доложены на заседаниях Областного Научного Общества инфекционистов Самарской области (2004 -2009).

По материалам исследования опубликовано 54 печатные работы, в том числе 9 статей в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ, получено 2 патента Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Попова, Лариса Леонидовна

выводы

1. При эпидемиологическом анализе данных о больных ХГС в Самарской области показано, что доминирующей группой (90%) остаются лица активного возраста - 18-50 лет, среди которых преобладают молодые люди до 30 лет (68%). Наиболее распространенным генотипом HCV-инфекции в Самарской области является lb (53%). При первичной регистрации HCV-инфекции у большинства пациентов (61%) определяется высокая вирусная нагрузка при любом генотипе вируса. В структуре основных путей инфицирования ХГС за период 2000-2008 гг преобладающим оказался путь заражения через внутривенное введение наркотиков наркоманами, несмотря на то, что за время наблюдения значение данного пути' инфицирования сократилось в 2 раза (с 58,8%о до 23,2%). Вместе с тем, сопоставимую значимость приобрел половой путь инфицирования (в период наблюдения число случаев увеличилось с 6,2% до 22,4%).

2. Иммунный статус у больных ХГС характеризовался снижением абсолютного числа основных субпопуляций лимфоцитов (особенно постоянно и глубоко - CD8+- и CD 16+-клеток). Наблюдаемый лимфоцитоз (относительный) был обусловлен повышенным содержанием CD20+- лимфоцитов. Содержание всех изученных клеток иммунореактивности, а также IgA, IgG, IgM, ЦИК, СН-50, нейтрофилов и тромбоцитов отличалось степенью расширения дисперсии (одно- или разнонаправленной) от группы контроля с высокой достоверностью (все показатели имели р<0,001), при этом были снижены — лейкоциты, CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD 16+-лимфоциты, ЦИК, СН-50, были повышены — лимфоциты (%), IgM, IgG; остальные показатели изменялись разнонаправлено. Описанные изменения характеризуют приспособительную направленность структурно-функциональных нарушений и, в данном случае, отражают преобладание Th-2 ответа над Th-1, что не обеспечивает полноценной противовирусной защиты.

3. При комплексном многофакторном корреляционном анализе степени нарушения функциональных проб печени и характера изменений иммунного статуса показано (по матрицам ранговых корреляций Спирмена) были выделены

4 наиболее значимые компоненты: первая - (32,8% обшей дисперсии выборки) определялась активностью ГГТП, АлАТ, содержанием CD3+- и CD4+- клеток и концентрацией фракции ai-глобулинов сыворотки крови; вторая (19,0% обшей дисперсии) - концентрациями альбумина, р-глобулинов и уровнем CD20+-лимфоцитов; третья (13,3% обшей дисперсии) - активностью щелочной фосфатазы, концентрацией ссрглобулина и уровнем С020+-лимфцитаов, четвёртая (8,4% обшей дисперсии) - в основном показателями тимоловой пробы с участием CD3+- лимфоцитов.

4. При сравнительной характеристике изучаемых показателей иммунитета у больных ХГС установлен структурный дисбаланс во всех его звеньях вне зависимости от клинической формы (манифестная, латентная) и фазы заболевания (наличия или отсутствия репликации HCV в сыворотке крови). Параметры иммунного статуса в разных клинических группах отличались не столько характером выявленных нарушений, сколько степенью их выраженности. Наиболее значимые изменения иммунного статуса были отмечены в группе пациентов до 50 лет, чаще у мужчин, особенно отягощенных наркотической зависимостью, и нарастали с длительностью инфицирования. Содержание абсолютного числа лимфоцитов и их субпопуляций было максимально снижено при низкой вирусной нагрузке, а при высокой нагрузке эти параметры иммунореактивности изменялись разнонаправлено.

5. Комбинированная противовирусная терапия (rIF-a и рибавирин) у больных ХГС способствовала уменьшению выраженности основных клинических синдромов (желтухи, гепато-лиенального, правого подреберья, диспепсического) за исключением астено-вегетативного, а также нормализации значений АлАТ, АсАТ, ГГТП и оказала мощное воздействие на все звенья иммунитета — нарастала лейкопения, изменялось содержание основных субпопуляций лимфоцитов и гуморальных факторов иммунореактивности. Различия в значениях отдельных биохимических показателей (содержании альбумина, Р-липопротеидов, тимоловой пробы) и параметров иммунного статуса у пациентов с разным исходом противовирусной терапии (СВО, рецидив) стали статистически значимыми начиная с 3 месяца лечения. Общая тенденция заключалась в сохранении абсолютного числа ИКК (CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD 16+-лимфоцитов) и даже в некотором увеличении их относительного содержания у больных в дальнейшем достигшим СВО. У пациентов с последующим рецидивом к 3 месяцу проведения противовирусной терапии имело место снижение этих субпопуляций по сравнению с исходным уровнем и с группой сравнения (все р<0,001). Поликлональная гиперглобулинемия и повышенные значения ЦИК, имевшиеся у всех пациентов до начала лечения, к 3-му месяцу в группе пациентов достигших СВО демонстрировали четкую тенденцию к нормализации значений, которой больные клинической группы с рецидивом инфекции достигли только к концу лечения или даже в более отдаленные сроки. На 3-м месяце терапии рассчитываемые показатели ЦИК/СН-50, IgG/IgM имели прогностическое значение и были достоверно выше (р<0,001) у больных в группе с последующим рецидивом заболевания.

6. Изучение параметров иммунного статуса после завершения противовирусной терапии позволило установить, что в фазе ремиссии HCV-инфекции при минимальных клинико-лабораторных изменениях, более чем у половины пациентов (до 56,7% по отдельным параметрам) сохранялся дисбаланс Т- и NK- лимфоцитов, наблюдалась дисглобулинемия, нарушалась активность системы комплемента и содержание циркулирующих иммунных комплексов ЦИК. Достаточное содержание в крови IL-2 и неопределяемое -IFN-a, при отсутствии виремии было ассоциировано с достижением больными стабильного вирусологического ответа. Усугубление дисфункции иммунной системы сочеталось с появлением RNA-HCV в крови. Сопоставление биохимических и иммунологических показателей у больных ХГС при проведении комбинированной противовирусной терапии в зависимости от её исхода (достижение стабильной ремиссии или развитие рецидива заболевания) позволили разработать математическую модель прогноза эффективности противовирусной терапии.

7. Стратегия лечения больных ХГС должна учитывать наличие и выраженность признаков иммунной дисфункции. Тактика назначения этих препаратов диктуется степенью и характером выявляемых иммунных нарушений. Включение в схему лечения больных ХГС иммунотропных препаратов ронколейкин® и ликопид после завершения противовирусной терапии комбинацией непегилированного rIF-a (производство России) и синтетического аналога гуанозина (рибавирин), стратегически и тактически оправдано, так как на 31,4% увеличивает ее эффективность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включить в обследование пациентов с HCV инфекцией для контроля за эффективностью противовирусной терапии и устойчивостью достигнутой ремиссии иммунологические показатели - содержание ИКК (CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD 16+-лимфоцитов), содержание IgA, IgG, IgM, ЦИК, CH-50.

2. В практике работы врачей гепатологов, иммунологов, терапевтов в период проведения противовирусной терапии для прогноза ее эффективности использовать 2 математические модели по биохимическим критериям (метод логистической регрессии с построением номограммы для расчета вероятности рецидива и метод «деревьев решений»):

- предикторы - содержание альбумина в сыворотке крови и значения тимоловой пробы (коэффициент детерминации 81%, чувствительность теста 89%, специфичность 85%);

- предикторы - содержание альбумина и (3-липопротеидов в сыворотке крови (коэффициент детерминации 80%, чувствительность теста 94%, специфичность 80%).

3. При наличии данных иммунного статуса использовать для прогноза эффективности противовирусной терапии еще 2 математические модели (метод логистической регрессии с построением номограммы для расчета вероятности рецидива и метод «деревьев решений») по иммунологическим критериям:

- предикторы CD16+- и CD8+ - лимфоциты (коэффициент детерминации модели 85%,чувствительность теста 94%, специфичность 90%);

- предикторы CD16+ и соотношение иммуноглобулинов G и М, (коэффициент детерминации — 63%, чувствительность теста 89%, специфичность 80%).

Использование у одного пациента различных моделей прогноза эффективности противовирусной терапии повышает его точность.

4. Иммунотропные препараты ронколейкин® и ликопид необходимо назначать непосредственно после завершения основного курса этиотропной терапии. Доказанной эффективностью обладает следующий протокол лечения больных ХГС: с первых дней после окончания противовирусного лечения комбинацией rIF-a с синтетическим аналогом гуанозина (рибавирин), пациентам назначается следующий курс: ронколейкин® 0,5 мг внутрь в 200 мл воды, экспозиция 2-3 часа, 1 раз в день, перед сном, через 2 часа после последнего приема пищи, 5 или 10 раз через день (в зависимости от степени выявленных нарушений), а с 6-го дня общего курса лечения (после третьего приема ронколейкина®), больной вместе с ронколейкином® принимает ликопид 10 мг: ежедневно 1 раз в день в течение 5 или 10 дней (так же в зависимости от степени выявленных нарушений), утром натощак.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Попова, Лариса Леонидовна, 2009 год

1. Бабаченко, И.В. Перспективные направления применения рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексной терапии инфекционных заболеваний Текст. / И.В. Бабаченко, В.Н. Егорова // Terra Medica nova. 2006. - № 4(44). - С. 35-39.

2. Балаян, М.С. Вирусные гепатиты в Российской Федерации Текст. / М.С. Балаян, М.И. Михайлов. Спб., 1999. - 156 с.

3. Барамзина, С.В. Клинико-иммуногенетическая характеристика гепатита С Текст.: дис. . канд. мед. наук / С.В. Барамзина. Киров, 2002. - 180 с.

4. Баранов, А.В. Иммунологические показатели при хроническом течении гепатита С Текст. / А.В. Баранов, В.В. Малеев //Инфекционные болезни.-2008.-Т. 6, № 1.-С. 13-15

5. Баранов, А.В. Исследование рискованного поведения молодежи и её приверженности к профилактике вирусных парентеральных инфекций Текст. / А.В. Баранов // Современные проблемы науки и образования. -2007.-№6(3).-С. 7-10.

6. Белова, Е.А. Метаболизм рибофлавина и пиридоксина при гепатитах различного генеза и его изменение на фоне применения глюкокортикостероидов Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / Е.А. Белова. Курск, 2001. - 22 с.

7. Блюгер, А.Ф. Вирусные гепатиты Текст. / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. -Рига: Звайгзне, 1988. 414 с.

8. Блохина, Н. П. Лечение острого гепатита С препаратами интерферонового ряда Текст. / Н.П. Блохина, Н.Н. Цурикова // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2002. - № 2. - С. 12-16.

9. Блохина, Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С Текст. / Н.П. Блохина // Вирусные гепатиты. 1999. - № 2(6). -С. 11-18.

10. Бондаренко, A.JI. Вирусные гепатиты у подростков Текст. / A.JI. Бондаренко. Киров, 2002. - 372 с.

11. Бондаренко, A.JI. Иммунопатогенез хронического гепатита В, С и микст-инфекции Текст. / A.JI. Бондаренко // Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины: сборник тезисов научно-практич. конф. СПб. - 2006. - С. 53.

12. Бондаренко, A.JI. Неблагоприятные прогностические иммунологические и иммуногенетические факторы формирования цирроза печени у больных с хроническим гепатитом С Текст. / A.JI. Бондаренко, С.В. Барамзина // РЖ ГГК. 2004. - Т. 14, № 4. - С. 54-56.

13. Бочкарев, Е.Г. Влияние на иммунную систему препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами Текст. / Е.Г. Бочкарев, Ю.В. Сергеев // Иммунопатол. аллергол. инфектол. 2000. - № 4. -С. 8-15.

14. Буеверов, А.О. Апоптоз мононуклеаров периферической крови и оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С Текст. / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин, В.Т. Ивашкин, A.JI. Шептулин // Клиническая медицина. 2006. - № 9. - С. 25-27.

15. Бурневич, Э.З. Уроки исследования IDEAL Текст. / Э.З. Бурневич // Гепатологический форум. 2008. - № 3. - С. 2-8.

16. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение Текст. / К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев; под ред. Ю.В. Лобзина. СПб: Фолиант, 2006. -183с.

17. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия): пособие для врачей Текст. / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Г.И. Кирпичникова и др. Кольцово, 2004. - 57 с.

18. Волчек, И.В. Возможности использования Неовира® в программе индивидуальной терапии хронических вирусных гепатитов С и В Текст. / И.В. Волчек, Т.В. Солгуб, Л.А. Белозерова и др. // Terra Medica nova. 2000. -Т. 17, № 1.-С. 7-10.

19. Волчек, И.В. Опыт использования препаратов рекомбинантных интерферонов для индивидуализированной монотерапии больных с хроническим гепатитом / И.В. Волчек., Н.Н.Нестеров, Т.В.Сологуб, М.А. Белопольская и др. // Terra Medica. 2003. - № 2. - С. 3-5.

20. Дьякова, И.П. Хронические заболевания печени у больных старше 50 лет / И.П. Дьякова // Экспер. и клинич. гастроэнтерология. 2002. - № 1. - С. 128129.

21. Гусев, Д.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика манифестных форм микст-гепатита В+С у лиц молодого возраста Текст.: дис. . канд. мед. наук / Д.А. Гусев. СПб., 2001. - 142 с.

22. Гусев, Д.А. Сравнительный анализ некоторых показателей иммунитета при желтушных формах гепатитов В, С и В+С Текст. / Д.А. Гусев, К.В. Жданов, Ю.В. Лобзан // Мед. иммунол. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 217.

23. Гробунов, М.А. Современные подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени Текст. / М.А. Гробунов // Тер. архив. 2000. - №8. - С. 5-9.

24. Еналеева, Д.Ш. Хронические вирусные гепатиты В и С: что нужно знать о болезни? Текст. / Д.Ш. Еналеева, В.Х. Фазылов, А.С. Созинов. М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 140 с.

25. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при паталогии Текст. / Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

26. Ершова, О.Н. Характеристика современных эпидемиологических особенностей НС вирусной инфекции и активность перинатальной передачи вируса гепатита С Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Н. Ершова. - М., 2000. - 29 с.

27. Жданов, К.В. Клинико-иммунологические, вирусологические и морфологические взаимосвязи при хроническом гепатите С Текст. / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, B.C. Чирский и др. // Вестн. Рос. воен. мед. акад. — 2007. -№2(18).-С. 78-82.

28. Жданов, К.В. Критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста Текст. / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, С.Л. Мукомолов, П.П. Коршунов, B.C. Чирский // Воен. мед. журн. 1999. - № 12. - С. 40-45.

29. Жданов, К.В. Клиника, диагностика и лечение латентных форм вирусных гепатитов В и С / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, А.В. Рысев и др. // Terra Medica. -2004.-№3.-С. 39-42.

30. Журкин, А.Т. Вирусные гепатиты Текст.: учеб. пособие / А.Т. Журкин. -СПб., 2004. 62 с.

31. Журкин, А.Т. Интерлейкинотерапия, повышающая реактивность Т-клеточного ответа — новая стратегия в лечении больных хроническим гепатитом С Текст. / А.Т. Журкин, C.JI. Фирсов, З.Н. Лисицина // Мед. иммунолгия.-2001.-Т. 3,№2.-С. 317.

32. Журкин, А.Т. Монотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкином) больных хроническим гепатитом С Текст. / А.Т. Журкин, С.Л. Фирсов, И.В. Хомченко // Клинич.медицина. 2002. - № 11. - С. 50-55.

33. Заключение международной конференции по гепатиту С Текст. // Клинич. фармакология и терапия. 2000. - № 9(1) - С. 9-12.42.3мызгова, А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов Текст. / А.В. Змыгова. М.: Вектор-фарм, 1999. - 110 с.

34. Ивашкин, В.Т. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина и др. // Росс. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктологии. 2001. - № 3. - С. 24-29.

35. Ивашкин, В. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста Текст. / В. Ивашкин, А. Буеверов. М.: М-Вести, 2001. - 102 с.

36. Ивашкин, В. Механизмы иммунного "ускользания" при вирусных гепатитах Текст. / В. Ивашкин, С. Мамаев, А. Буеверов и др. // РЖ ГГК. 2000. - Т. 10, №5.-С. 7-13.

37. Ивашкин, В. Хронические заболевания печени сегодня и завтра Текст. / В. Ивашкин, А. Буеверов // Врач. 2000. - №6. - С. 4-6.

38. Игнатова, Т.М. Миокардит, полимиозйт и синдром Рейно у больной хроническим гепатитом С Текст./ Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, О.А. Быскриницкая и др. // Тер. арх. 1999. - № 12. - С. 56-58.

39. Игнатова, Т.М. Патогенез хронического гепатита С Текст. / Т.М. Игнатова, В.В. Серов // Архив патологии. 2001. - № 3. - С. 54-59.

40. Игнатова, Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение Текст.: автореф. дис. . док. мед. наук / Т.М. Игнатова. М., 2006. - 38 с.

41. Игнатова, Т.М. Внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции Текст. / Т.М. Игнатова, З.Т. Апросина, В.В. Серов и др. // Рос. мед. журнал. -2001.-№2.-С. 13-18.

42. Игнатова, Т.М. Факторы прогрессирования хронического гепатита С / Т.М. Игнатова, С.М. Абдуллаев, М.В. Северов // Гепатол. форум. 2005. -№ 1.-С. 11-16.

43. Иммунодефицитные состояния /под ред. В. С. Смирнова, И. С. Фрейдлин. — СПб.: Изд-во «Фолиант», 2000. 568 с.

44. Калинина, О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С Текст. / О.В. Калинина, C.JI. Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000. - № 3(10). - С. 9-15.

45. Киселев, О.И. Определение интерферонового статуса как метод оценки иммунореактивности при различных формах патологии: пособие для врачей Текст. / О.И. Киселев, В.И. Мазуров, В.В. Малиновская и др. СПб., 2002. -25 с.

46. Козлов, В.К. Цитокинотерапия в комплексном лечении тяжелой хирургической и инфекционной патологии / В.К. Козлов // В кн.: Успехи клинической иммунологии и аллергологии, Т. 3 / под ред. А.В. Караулова. -М.: Региональное отделение РАЕН, 2002. С. 242-262.

47. Козлов, В.К. Иммунные дисфункции при инфекционных болезнях и принципы их коррекции / В.К. Козлов // Тезисы докладов конгресса «XXI век новые и старые инфекции». Материалы XI международной выставки «МЕДИЦИНА+». Нижний Новгород, 2002. - С. 94-95.

48. Козлов, В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса: Пособие для врачей / В.К. Козлов. СПб.: Изд-во «Ясный свет», 2002. - 48 с.

49. Козлов, В.К. Современная иммуноориентированная терапия: принципы и средства / В.К. Козлов «Актуальные вопросы внутренних болезней» / под ред. проф. В.Г. Радченко. СПб, 2003. - С.85-97.

50. Козлов, B.K. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов. СПб.: Диалект, 2006. — 296 с.

51. Козлов, В.К. HCV- инфекция: современная стратегия комплексного лечения: пособие для врачей Текст. / В.К. Козлов, В.В. Стельмах, В.Г. Радченко. -СПб: Диалект, 2008. 80 с.

52. Константинов, Д.Ю. Клиническая характеристика и особенности нарушений липидного обмена у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря Текст. / Д.Ю. Константинов // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т. 88, № 4. - С. 310-313.

53. Кетлинская, О.С. Фармакоэкономическая оценка при совершенствовании стандарта терапии больных хроническим вирусным гепатитом / О.С. Кетлинская, С.Н. Коваленко, С.Н. Комиссаров и др. // Вестн. СПб ГМА им. И.И. Мечникова. 2007. - № 4 (8). - С. 276-277.

54. Ковальчук, JI.B. Первичные и вторичные иммунодефицита у человека / JI.B. Ковальчук //Итоги науки и техники. Серия «Иммунология». М.: ВИНИТИ, 1979. - № 8. - С. 36-69.

55. Ковальчук, JI.B. Система цитокинов / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, Э.И. Рубакова. -М.: Янус-К, 2000. 64 с.

56. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / под ред. А.В. Караулова. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 651 с.

57. Крель, П.Е. Осложнения хронического гепатита С на стадии цирроза печени / П.Е. Крель, С.Ю. Карпов, Т.М. Игнатова // Гепатол. форум. 2005. - № 1. -С. 17-19.

58. Крель, П.Е. Эволюция представлений о хроническом вирусном гепатите низкой степени активности Текст. / П.Е. Крель, С.Ю. Карпов, Д.Т. Абдурахманов //Российский медицинский форум. 2007. - № 2. - С. 41-48.

59. Кузнецов, В.П. Иммунокоррнгнрующее лечение при инфекциях вопросы стратегии / В.П. Кузнецов, Е.В. Маркелова, Н.В. Колесеникова и др. // В кн.: ' Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Том 2. / под ред. А.В. Караулова. - М., 2001. - С. 199-230.

60. Курманова, Г.М. Лечение хронических вирусных гепатитов препаратами цитокинов. Пособие для врачей / Г.М. Курманова, К.Б. Курманова, Ш.С. Садыкова. Алматы, 2008. - 45 с.

61. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) Текст. / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.; Н.Новгород: Медицинская книга; Изд-во НГМА, 2003.-443 с.

62. Лесняк, О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицирования вирусом гепатита С Текст. / О.М. Лесняк // Клин, медицина. 1999. - № 12. -С. 14-19.

63. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты Текст. / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб.: Фолиант, 1999. - 104 с.

64. Лобзин, Ю.В. Иммунный статус больных хроническим гепатитом С со слабовыраженным и умеренным фиброзом Текст. / Ю.В. Лобзин, В.Ю. Никитин, В.Н. Цыган и др. // Мед. акад. журн. 2005. - Т. 5, № 3. - С. 68-73.

65. Лобзин, Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания Текст. / Ю.В. Лобзин, В.Ю. Никитин, И.А. Сухина и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2007. № 6. — С. 75 -84.

66. Лобзин, Ю.В. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика микст-гепатита В+С манифестного течения Текст. / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев, B.C. Чирский // Воен. мед. журн. 2002. - Т. 323, № 12. с. 44-48.

67. Лобзин, Ю.В. Ронколейкин: иммунотерарпия инфекционных заболеваний Текст. / Ю.В. Лобзин, В.К. Козлов, А.Т. Журкин и др. // Иммунология, аллергология, инфектология. 2001. - № 2. - С. 19-35.

68. Логинов, А.С. Вирусспецифические антитела и интерферонотерапия при хроническом гепатите С Текст. / А.С. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина и др. // Тер. архив. 2001. - № 1. - С. 52-54.

69. Логинов, А. С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите Текст. / А.С. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина // Тер. архив. 2001. - № 2. -С. 17-20.

70. Лопаткина, Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика Текст. / Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000. - № 2(9). - С. 5-6.

71. Лопаткина, Т.Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и немодифицированным интерфероном и рибавирином Текст. / Т.Н. Лопаткина // Клин, гепатология. -2007.-№3(4).-С. 20-22.

72. Лукина, Е.А. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с цитопеническим и миелопролиферативным синдромами Текст. / Е.А. Лукина, Е.П. Сысоева, А.Е. Гущин и др. // Клин, медицина. 2000. - Т. 10, № 1.-С. 23-28.

73. Лукина, Е.А. Гематологические синдромы у больных хроническим гепатитом С Текст. / Е.А. Лукина, Е.П. Сысоева, С.А. Луговская и др. // Тер. архив. 2000. - №7. - С. 60-62.

74. Май ер, К.П. Гепатит и последствия гепатита Текст.: практическое руководство / К.П. Майер. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 720 с.

75. Макашова, В.В. Состояние иммунитета у больных ХГС на фоне интерферонотерапии Текст. / В.В. Макашова, А.К. Токмалаев, JI.E. Павлова // Эпидем. и инфекц. болезни. 2002. - № 3. - С. 36-40.

76. Масалова, О.В. Выявление маркеров вируса гепатита С белка нуклеокапсида, РНК и вирусспецифических антител в плазме крови доноров Текст. / О.В. Масалова, Е.И. Самохвалов, Н.В. Петракова и др. // Вопр. вирусологии. - 2000. - №2. - С. 14-18.

77. Маханбетова, А.К. Кинико-иммунологическая характеристика внепеченочных проявлений HBV- и HCV- инфекций и особенности лечения цитокинами Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.И. Маханбетова. Алматы, 2005. - 22с.

78. Методическое пособие: клиника, диагностика, лечение и диспансеризация вирусных гепатитов у взрослых и детей Текст. М., 2000. - 98 с.

79. ПО.Милованова, С.Ю. Характеристика хронического гепатита С, протекающего с криоглобулинемией Текст.: дис. . канд. мед. наук / С.Ю. Милованова. М., 2005. - 245 с.

80. Ш.Мицура, В.М. Значение показателей иммунного статуса в оценке эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.М. Мицура. Минск, 2004. -16 с.

81. Мицура, В.М. Применение Ронколейкина в комплексной терапии хронического гепатита С Текст.: метод, рек. / В.М. Мицура, С.В. Жаворонок, E.J1. Красавцев. Гомель, 2004. - 34 с.

82. Нестерова И.В. Иммунотерапия вирусных инфекций / В кн. Справочник по иммунотерапии. СПб.: Диалог; 2002.

83. Никитин, В.Ю. Изучение особенностей иммунопатогенеза латентных форм хронических вирусных гепатитов В и С Текст. / В.Ю. Никитин, К.В., Жданов, И.А. Сухина // Мед. иммунол. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 229-230.

84. Никитин, В.Ю. Изучение поверхностных активационных маркеров Т-лимфоцитов у больных ХГС с различной степенью фиброза Текст. /В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, В.Н. Цыган // Мед. иммунология. 2006. - Т.8, №23. - С.278.

85. Никитин, В.Ю. Иммунопатогенез и иммунологические критерии прогрессирования хронического вирусного гепатита С Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / В.Ю. Никитин. СПб., 2007. — 42 с.

86. Никитин, В.Ю. Спектр цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С на различных стадиях заболевания Текст. / В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, В.Н. Цыган и др. // Мед. иммунология. 2007. -Т. 9, №2-3. - С. 236-237.

87. Никитин, И.Г. Интерферонотерапия и клеточно-опосредованный иммунитет Текст. / И.Г. Никитин, C.JI. Кузнецов, JI.H. Мордвинова и др. // Клин, медицина. 1999. - № 6. - С. 33-36.

88. Никитин, И. Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита Текст.: автореф. дис. докт. мед. наук / И.Г. Никитин. М., 2000. - 25 с.

89. Никитин, И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения Текст. / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии гепатологии. 2001. - № 3. - С. 7-12.

90. Николаева, З.К. Ронколейкин® рекомбинантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность: пособие для врачей Текст. / З.К. Николаева, В.Н. Егорова, В.К. Козлов. СПб.: Изд-во СПб. университета, 2002. - 40 с.

91. Никулкина, Е.Н. Оценка эффективности начальных высоких доз интерферона-альфа при хроническом гепатите С Текст. / Е.Н. Никулкина, П.Е. Крелъ, В.В. Карпов, И.В. Попова // РЖ ГГК. 2000. - Т. 11, № 1 (приложение). - С. 16.

92. Новик, А.А. Дифференциальная лабораторная иммунодиагностика вирусных гепатитов: методические рекомендации Текст. / А.А. Новик, В.Н. Цыган, В.Ю. Никитин и др. М.: ГВМУ МО РФ, 2002. - 78 с.

93. Онищенко, Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами Текст. / Г.Г. Онищенко // Журн. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 3. - С. 4-8.

94. Определение интерферонового статуса как метод оценки иммунореактивности при различных формах патологии Текст.: пособие для врачей / О.И. Киселев, В.И. Мазуров, В.В. Малиновская. СПб., 2002. -25 с.

95. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа Текст. / Т.Г. Рябичева, Н.А. Вараксин, Н.В. Тимофеева, М.Ю. Рукавишников // Вектор-Бест. -2004. № 4(34). - С. 34-36.

96. Павлов, Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии Текст. / Ч.С. Павлов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 3. - С. 2-7.

97. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006; 1: 2—9.

98. Павлова, JI.E. Система интерферона при вирусных гепатитах Текст. / Л.Е. Павлова, В.В. Мамашова, А.К. Токмалаев // Эпидем. и инф. болезни. -2000. № 1. - С.43-51.

99. Попович, A.M. Интерлейкин-2: опыт клинического применения Текст. / О.Е. Попова, В.Н. Егорова. 2-е изд. - СПб., 2006. - 36 с.

100. Практическая гепатология / Под ред. Н.А.Мухина. М.: ООО «Проект «МЫ»; 2004.

101. Приказ министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 ноября 2004 г. № 260 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гепатитом В, хроническим гепатитом С.

102. Радченко, В.Г. Применение ронколейкина в лечении больных хроническим вирусным гепатитом Текст. / В.Г. Радченко, О.В. Иванова // Актуальные вопросы внутренних болезней. СПб., 2000. - С. 23-25.

103. Радченко, В.Г. Хронические заболевания печени Текст. / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, В .В. Нечаев. СПб.: Лань, 2000. 190 с.

104. Радченко, В.Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С: Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов Текст. / В.Г. Радченко, В.В. Стельмах, В.К. Козлов. СПб.: СПбГМА, 2004. - 166 с.

105. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы Текст. / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, Е.Н. Зиновьева. СПб.; М.: Диалект; БИНОМ, 2005. - 864 с.

106. Раков, А. Л. Актуальные проблемы гепатологии: эпидемиология вирусных гепатитов Текст. / А.Л. Раков, Ю.В. Лобзин, В.В. Горбаков и др. // Воен.-мед. журнал. 2002. - Т. 323 (приложение). - С. 96.

107. Рафальский, В.В. Клиническое применение препаратов интерферона Текст. / В.В. Рафальский. Смоленск, 1997. - 250 с.

108. Рахманова, А. Г. Вирусные гепатиты: пособие для врачей Текст. / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Г.И. Кирпичникова. Кольцово: Вектор-Бест, 2002. - 57 с.

109. Рахманова, А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени Текст. / А.А. Яковлев, Е.Н. Виноградова и др.; под ред. А.Г. Рахманова. СПб.: Спец.Лит, 2006.-413 с.

110. Редькин, Ю.В. Эффективность альтернативных схем комбинированной терапии с применением Галавита и Панавира у больных ХВГС Текст. / Ю.В. Редькин, Е.В. Дронь, А.Ю. Одокиенко // Terra medicf nova. 2006. - № 2. - С. 20-24.

111. МЗ.Романцов, М.Г. Тройная терапия хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом lb Текст. / М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, Н.Н. Гуренкова и др. // Врач. 2006. - № 7. - С. 53-57.

112. Руководство по инфекционным болезням Текст. / Под ред. Ю. В. Лобзина. СПб.: Фолиант, 2000. - 932 с.

113. Рындина, Е.И. Некоторые механизмы формирования иммунологической недостаточности при вирусных гепатитах В, С Текст.: автореф. дис. канд. мед. наук / Е.И. Рындина. Владикавказ, 2001. - 27 с.

114. Семенная, Е.В. Морфофункциональные особенности печени при хроническом вирусном гепатите С: по материалам гепатобиопсий Текст.: автореф. дис. канд. мед. наук / Е.В. Семеная. Саратов, 2005. - 27с.

115. Серов, В.В. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С Текст. / В.В. Серов, Н.В. Бушуева, Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина // РЖ ГГК. 2006. - № 4. - С. 12-22.

116. Серов, В.В. Хронический вирусный гепатит Текст. / В.В. Серов, З.Г. Апросина. М.: Медицина, 2002. - 384 с.

117. Симбирцев, А.С. Медицинские препараты на основе белков семейства интерлейкина -1 / А.С. Симбирцев //В кн.: Справочник по иммунотерапии для практического врача. — СПб: Изд-во «Диалог», 2002. — С. 152-165.

118. Симбирцев, А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 1. -С. 9-17.

119. Симонова, И.А. Алгоритм специфической лабораторной диагностики вирусных гепатитов в условиях стационара Текст. / И.А. Симонова, Е.В. Волчкова, В.П. Чуланова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -2000.-№8.-С. 21-33.

120. Скляр, Л.Ф. Иммунотерапия Ронколейкином хронического вирусного гепатита С Текст.: методические рекомендации / Л.Ф. Скляр, В.А. Иванис, Е.В. Маркелова. Владивосток, 2003. - 36 с.

121. Скляр, Л.Ф. Ронколейкин в лечении хронических вирусных гепатитов Текст. / Л.Ф. Скляр // Эпидем. и инфекц. болезни. 2005. - № 2. - С. 28-31.

122. Скляр, Л.Ф. Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите "С" с учетом иммунокорригирующей терапии Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Л.Ф. Скляр. Владивосток, 2006. - 50 с.

123. Скляр, Л.Ф. Цитокинотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкином) больных хроническим вирусным гепатитом С Текст. / Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 4. -С. 43-46.t

124. Собчак, Д.М. Оценка показателей Т-клеточного иммунитета и медиаторов иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С Текст. / Д.М. Собчак, О.В. Корочкина // Эпидем. и инфекц. болезни. 2007. - № 2. - С. 37-42.

125. Современные подходы к терапии хронического гепатита С Текст. / Т.В. Сологуб, М.Г. Романцова, Ф.И. Ерошов и др. // Terra medica nova. 2006. -№3.-С. 3-7.

126. Соловьев, В.Д. Интерферон в теории и практике медицины / В.Д.Соловьев, Т.А. Бектимиров. -М.: Медицина, 1970.-271 с.

127. Соловьева, О.М. Клиническая оценка эффективности эритроцитафереза в комплексной терапии больных хроническими гепатитами с синдромом гемосидероза Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / О.М. Соловьева. -СПб, 2003. 24 с.

128. Солоцких, Е.О. Сравнительная эффективность терапии хронического вирусного гепатита С различными противовирусными препаратами Текст.: дис. канд. мед. наук / Е.О. Солоцких. М., 2008. - 122 с.

129. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты Текст. / С.Н. Соринсон. 2-е изд. -СПб.: Теза.-1998.-332 с.

130. Способ подбора лекарственных препаратов для лечения больных хроническим вирусным гепатитом С Текст./ Г.А. Баскови, В.В. Стельмах, В.Г. Радченко. № 2211243; от 29.04.2002. - 5 с.

131. Стельмах, В.В. Морфофункциональное состояние системы мононуклеарных фагоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом В и С при проведении этиопатогенетической терапии Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Стельмах. СПб, 2003. - 24 с.

132. Стельмах, В.В. Рациональная терапия хронического гепатита С. Альтернативные возможности Текст. /В.В. Стельмах, В.Г. Радченко, В.К. Козлов // Врач. 2006. - № 2. - С. 57-62.

133. Сухина, И. А. Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С : дис. . канд. биол. наук / И.А. Сухина. СПб., 2004. - 163 с.

134. Сухина, И.А. NK и NKT клетки как иммунологические маркеры прогрессирования хронического гепатита С / И.А. Сухина, В.Ю. Никитин, В.Н. Цыган, Д.А. Гусев, Д.М. Шахманов, И.В. Ширина // Мед. иммунология. 2007. - Т. 9, № 2-3. - С.247-249.

135. Сюткин, В.Е. Современные стратегии лечения хронического гепатита С препаратами пегилированных интерферонов и рибавирина Текст. / В.Е. Сюткин, Е.И. Каленикова // Инфекционные болезни. 2004. - № 2(3). - С. 49-60.

136. Таточенко, В.К. Иммунопрофилактика-2003: справочник / В.К. Таточенко, Н.А. Озерецковский и др. 6-е изд. - М., Серебряные нити, 2003. - 176 с.

137. Тшценко, М.С. Особенности терапии Ронколейкином больных с хроническим вирусным гепатитом С Текст. / М.С. Тищенко, В.Н. Спиридонова, И.Н. Беляевская // Terra Medica nova. 2003. - № 2. (30). - С. 26-27.

138. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы Текст.: метод, пособие / А.А. Тотолян, И.С. Фрейндлин. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

139. Ульянова, И.В. Опыт использования рекомбинантного интерлейкина-2 у детей, больных вирусными гепатитами «В» и «С» Текст. / И.В. Ульянова // Международный журнал иммунореабилитация. 2003. - Т. 5, № 2. - С. 197.

140. Учайкин В.Ф. и соавт. Гепатит С у детей. Пособие для врачей. М.; 2001.

141. Федотова, Т.Ф. Спектр вирусспецифических антител при хроническом гепатите С Текст. / Т.Ф. Федотова, М.М. Зотина // Рос. гастроэнтерол. журн.-2001.-№2.-С. 154-155.

142. Хазанов, А.И. Использование российских противовирусных препаратов в лечении хронического гепатита С / А.И. Хазанов, С.В. Плюснин, Н.С. Язенок // Росс. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктологии. 2005. - Т. XV, № 1.-С. 32.

143. Хаитов, P.M. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 1417.

144. Хаитов, P.M. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Успехи клин, иммунологии и аллергологии. Т. 1 / под ред.

145. А.В. Караулова. — М.: «Региональное отделение «Лекарства и пищевые добавки» РАЕН, 2000. С. 22 - 37.

146. Хаитов, P.M. Иммунология Текст. / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

147. Хаитов, P.M. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. М.: ГЭОТАР-Медиа,' 2009. - 352 с.

148. Хронический вирусный гепатит Текст. / Под ред. В.В.Серова, З.Г. Апросиной. М.: Медицина, 2004. - 383 с.

149. Царегородцева, Т.М. Прогностическое значение интерлейкинов при хронических заболеваниях печени Текст. / Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина, Т.И. Серова и др. // Рос. гастроэнтерол. журн. 2001. - № 2. - С. 156-157.

150. Цыган, В.Н. Клинико-иммунологическая характеристика больных хроническими вирусными гепатитами В и С Текст. / В.Н. Цыган, В.Ю. Никитин, К.В. Жданов и др. // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 202.

151. Шавлов, Н.М. Опыт лечения Ронколейкином больных хроническим гепатитом С / Н.М. Шавлов // Проблема инфекции в клинической медицине: матер науч.-конф. и VIII съезда итало-росс. общества по инфекц. Болезням. — СПб., 2002. С 413.

152. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) Текст. / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. М., 2003. - 349 с.

153. Шахгильдян, И. В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С / И.В. Шахгильдян // Вир. Гепатиты. 2000. - № 2. -С. 3-4.

154. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов (гепатитов В и С) в Российской

155. Федерации. И.В Шахгильдян., М.И Михайлов., П.А. Хухлович и др. В кн. VI всероссийская научно-практическая конференция "Вирусные гепатиты -проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики", 2005, 380-384.

156. Шаханина И.Л. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции. И.Л Шаханина., Л.А.Осипова Эпидемиология и инфекционные болезни, 2005, 4, 14-25.

157. Шляхтенко Л.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Л.И.Шляхтенко, Е.П. Шаргородскя, Л.Г. Сулягина и др. Аналитический обзор, 5 выпуск, СПб., 2005, 158 С.

158. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей Текст. / Ш.Шерлок, Дж. Дули. -М.: ГЭОТАР Медицина. 1999. - 864 с.

159. Шипов О.Ю., Сюткин В.Е., Милехин А.П. и др. Ультразвуковое исследование при определении стадии хронических диффузных заболеваний печени. Врач 2006; 7: 49—52.

160. Ющук, Н.Д. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции Текст. / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Е.А. Климова и др. / РЖ ГГК. 2000. - № 4. - С. 59-63.

161. Яковлев, А.А. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) Текст. / А.А. Яковлев, Е.И. Виноградова, А.Г. Рахманова. СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. - 290 с.

162. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин. // Иммунология. 1997. - №5. - С. 714.

163. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-608 с.

164. Ярилин А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов / А.А. Ярилин // Иммунология. 2004. - Т. 25. - С. 312-320.

165. Ярков, А.Н. Вирусный гепатит С: метод. Рекомендации / А.Н. Ярков, А.Д. Сафонов. Омск, 2001. - 33 с.

166. Ястребова, О.Н. Гепатит С. Информационно-методическое пособие Текст. / О.Н. Ястребова . 2-е изд., перераб. и доп. - Кольцово: Вектор-Бест, 2004. - 36 е.: ил., табл.

167. Adinolfi, L.E. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis С Text. / L.E. Adinolfi, R. Utili, A. Andreana et al. // Dig. dis. sci. 2001. - № 46. - P. 16771683.

168. Age-Related response to Interferon Alfa Treatment in women vs men with chronic hepatitis С Virus Infection Text. / Jun Hayashi, Yasuhiro Kishihara et al.//Arch Intern Med.- 1998.-№ 158.-P. 177-181.

169. Ahmad, A. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis Text. / A. Ahmad, F. Alvarez // J. leukoc. biol. 2004. - № 76(4).-P. 743-759.

170. Alter, M.J. Prevention of spread of hepatitis С Text. / M.J. Alter // Hepatology. -2002.-№36.-P. 93-98.

171. Andreone, P. Interferon- alpha plus ribavirin in chronic hepatitis С resistant to previous interferon-alpha course: results of a randomized multicenter trial Text. / P. Andreone, A. Gramenzi, C. Cursaro et al. // J. hepatol. 1999. - № 30. P. 788-793.

172. Backmund, M. Treatment of hepatitis С infection in injection drug users Text. / M. Backmund, K. Meyer, M. Von Zielonka, D. Eichenlaub // Hepatology. -2001.-№34(1).-P. 188-193.

173. Backmund, M. Hepatitis С virus and injection drug users: prevention, risk factors, and treatment Text. / M. Backmund, J. Reimer, K. Meyer et al. // Clinical Infectious Diseases. 2005. - № 40(5). - P. 330-335.

174. Barth H, Uptake and presentation of hepatitis С virus-like particles by human dendritic cells Text. / H. Barth, A. Ulsenheimer, G.R. Pape et al. // Blood. -2005 № 105(9).-P. 3605-3614.

175. Bedossa P. Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996; 24: 289-293.

176. Brok, J. Interferon alpha plus ribavirin versus interferon alpha for chronic hepatitis C: an updated systematic Cochrane review Text. / J. Brok, L.L. Kjaergard, C. Gluud // J. hepatol. 2003. - № 38. - P. 129.

177. Chemello, L. The effect of interferon alfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis С Text. / L. Chemello, L. Cavalletto, E. Bernardinello et al. // J. hepatol. 1995. - № 23. - P. 8-12.

178. Chang, K.M. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection Text. / K.M. Chang // Clin, liver dis. 2003. - № 7(1). - P. 89-105.

179. Chander, G. Treatment of chronic hepatitis C: a systematic review Text. / G. Chander, M.S. Sulkowski, M.W. Jenckes et al. // Hepatology. 2002. - № 36. -P. 135-145.

180. Conte, D. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С vims (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women Text. / D. Conte, M. Fraquelli, D. Prati et al. // Hepatology. 2000. -№31(3).-P. 751-755.

181. Coumot, M Management of hepatitis С in active drugs users: experience of an addiction care hepatology unit Text. / M. Cournot, A. Glibert, F. Castel et al. // Journal of Clinical Gastroenterology. 2004. - № 28. - P. 533-539.

182. Dalekos, Gn. Epitope mapping of cytochrome P4502D6 autoantigen in patients with chronic hepatitis С during alpha-interferon treatment Text. / Gn. Dalekos, H. Wedemeyer, P. Obermayer-Straub et al. // J. hepatol. 1999. - № 30. - P. 366-375.

183. Desmet V.J., Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. J Hepatol 2004; 40: 860-867.

184. Dienstag, J.L. American Gastroenterological association technical review on the management of hepatitis С Text. / J.L. Dienstag, J.G. McHutchison // Gastroenterology. 2006. - № 130. - P. 231-264.

185. Donaldson, P. Genetic effects on susceptibility, clinical expression, and treatment outcome of type 1 autoimmune hepatitis Text. / P. Donaldson, A. Czaia // Clin, liver, dis. 2002. - № 6. - P. 419-437.

186. Dutoit, V. Differences in HCV-specific T cell responses between chronic HCV infection and HIV/HCV co-infection Text. / V. Dutoit, D. Ciuffreda, D. Comte, J.J. Gonvers, G. Pantaleo // Eur. J. immunol. 2005. - № 35(12). - P. 3493-3504.

187. European patent № ЕР 1 027 068 BI. //Oromucosal cytokine compositions and uses thereof.// Tovey, Michael, Gerard. A61K 38/19, A61K 38/20, A61P 31/12, A61P 35/00, A61P 37/00. Date of publication of application 16.08.2000.

188. Eckels, D.D. Immunobiology of hepatitis С virus (HCV) infection: the role of CD4 T cells in HCV infection Text. / D.D. Eckels, H. Wang, Т.Н. Bian, N. Tabatabai, J.C. Gill // Immunol, rev. 2000. - № 174. - P. 90-97.

189. Einav, S. Immunopathogenesis of hepatitis С virus in the immunosuppressed host Text. / S. Einav, M.J. Koziel // Transpl. infect, dis. 2002. - № 4(2). - P. 85-92.

190. Ferenci, P. Combination of interferon induction therapy and ribavirin in chronic hepatitis С Text. / P. Ferenci, H. Brunner, K. Nachbauer et al. // Hepatology. -2001. Vol. 34 (5). - P. 1006 -1011.

191. Fontaine, H. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis С Text. / H. Fontaine, B. Nalpas, B. Poulet, et al. // Hum Pathol. 2001. - № 32. - P. 904-909.

192. Foster, G.R. Hepatitis С virus infection: quality of life and side effects of treatment Text. / G.R. Foster // J. hepatol. 1999. - № 31(1). - P. 250-254.

193. Fried, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С viral infection Text. / M.W. Fried, M.L. Shiffinan, Reddy KR, et al. // N. engl. J. med. -2002. № 347. - P. 975-982.

194. Georg, M. Hepatitis С vims infeecttion Text. / M. Georg, M.D. Lauer et al. // Engl. J. med. 2001. - Vol. 345, № 1. - P. 234-236.

195. Guidotti, L.G. Pathogenesis of viral hepatitis Text. / L.G. Guidotti // J. biol. regul. homeost agents. 2003. - № 17(2). - P. 115-119.

196. Henderson, D.K. Managing occupational risks for hepatitis С transmission in the health care setting Text. / D.K. Henderson // Clin, microbiol. rev. 2003. - № 16(3).-P. 546-568

197. Hirata M., Akbar S.M., Horiike N., Onji M. Noninvasive diagnosis of the degree jf hepatic fibrosis using ultrasonography in patients with chronic liver disease due to hepatitis С virus. Eur. J. Clin. Invest. 2001; 31: 528-535.

198. Interferon and Ribavirin vs Interferon Alone in the Re-treatment of Chronic Hepatitis С Previously Nonresponsive to Interferon A Meta-analysis of Randomized Trials Text. / K.J. Cummings, S.M. Lee, E.S. West et al. // JAMA. -2001. -№285(2).-P. 193-199.

199. Intrafamilial transmission of hepatitis-C virus among the population of an endemic area of Japan Text. / K. Nakashima, H. Ikematsu, J. Hayashi et al. // JAMA. Vol. 274. - №18. - P. 256-267.

200. Jesper, Brok Effects of Adding Ribavirin to Interferon to Treat Chronic Hepatitis С Infection Text. / Jesper Brok et al // Arch, intern, med. 2005. - № 165. - P. 2206-2212.

201. Jowett, S. Managing chronic hepatitis С acquired through intravenous drug use. QJM Text. / S. Jowett, K. Agarwal, B. Smith et al. // An International Journal of Medicine. 2001. - № 94(3). - P.153-158.

202. Kamar, N. Intrahepatic cytokine profile in renal-transplant patients infected by hepatitis С virus Text. / N. Kamar, L. Rostaing, K. Sandres-Saune, J. Selves et al. // J. med. virol. 2005. - № 76(4). - P. 482-488.

203. Kanto, T. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection: multifaceted strategies subverting in nate and adaptive immunity Text. / T. Kanto, N. Hayashi // Intern med. 2006. - № 45(4). - P. 183-191.

204. Kasprzak, A. Interleukin-2 (IL-2) expression in livers of patients with chronic hepatitis С vims (HCV) infection Text. / A. Kasprzak, J. Seidel, A. Adamek et al. // Folia histochem cytobiol. 2006. - № 44(2). - P. 103-110.

205. Keisuke, Hinol Interferon therapy as chemoprevention of hepatocarcinogenesis in patients with chronic hepatitis С Text. / Keisuke Hinol, Kiwamu Okita // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2004. - № 53. - P. 19-22.

206. Knodell RG, Ishak KG, Black WC et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 4: 431.

207. Koziel, M.J. Influence of HIV co-infection on hepatitis С immunopathogenesis Text. / M.J. Koziel // J. hepatol. 2006. - № 44. - P. 14-18.

208. Lapinski, T.W. Activity of cytokines in chronic HCV-infected patients Text. / T.W. Lapinski, M.M. Dabrowska // Przegl. epidemiol. 2007. - № 61(4). - P. 747-754.

209. Lau, D.T.Y. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa therapy Text. / D.T.Y. Lau, D.E. Kleiner, Y. Park et al // Gastroenterology. -1999. -Vol. 117(5). P. 1229-1233.

210. Lauer, G. Hepatitis С virus infection Text. / G. Lauer, B. Walker // N. engl. J. med. 2001. - № 345. - P. 41-52.

211. Li, J.R. Study on the blood-borne virus co-infection and T lymphocyte subset among intravenous drug users Text. / J.R. Li, R.Y. Gong, K.L. Tian, J. Wang et al. // World J. gastroenterol. 2007. - № 2813(16). - P. 2357-2362.

212. Li, Y. CD8+ T cell depletion amplifies hepatitis С virus replication in peripheral blood mononuclear cells Text. / Y. Li, X. Wang, S.D. Douglas, D.S. Metzger et al. // J. infect dis. 2005. - № 192(6). - P. 1093-1101.

213. Lloyd, A.R. Host and viral factors in the immunopathogenesis of primary hepatitis С virus infection Text. / A.R. Lloyd, E. Jagger, J.J. Post, L.A. Crooks et al. // Immunol cell. boil. 2007. - № 85(1). - P. 24-32.

214. Marcellin P. Fibrosis and disease progression in hepatitis С Text. / P.Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // Hepatology, 2002, 36 (Suppl 1), 47-56. [Text] // Hepatology. -2002. №> 36(1). - P. 47-56.

215. Mateescu, R.B. The immunopathogenesis of viral hepatitis Text. / R.B. Mateescu, M. Rimbas, R. Voiosu // Rom J. intern, med. 2004. - № 42(1). - P. 59-67.

216. Mc Caughan, G.W. Effects of immunosuppression and organ transplantation on the natural history and immunopathogenesis of hepatitis С vims infection Text. / G.W. Mc Caughan, A. Zekry // Transpl infect dis. 2000 №> 2(4). - P. 166185.

217. Mc Caughan, G.W. Impact of immunosuppression on immunopathogenesis of ' liver damage in hepatitis С virus-infected recipients following liver transplantation Text. / G.W. Mc Caughan, A. Zekry // Liver transpl. 2003 № 9(11).-P. 21-27.

218. Mc Hutchinson, J.G. Innovations in HCV science, clinical and patient management initiatives Text. / J.G. Mc Hutchinson. Austria., 2002. - 123 p.

219. National Institutes of health consensus development Conference statement: management of hepatitis С Text. // Hepatology. 2002. - № 36(1). - P. 3-20.

220. Nelson, D.R. The immunopathogenesis of hepatitis С virus infection Text. / D.R. Nelson//Clin, liver, dis.-2001.-№ 5(4).-P. 931-953.

221. Panther, E. The role of the virus specific T-cell response in acute and chronic HBV and HCV infection Text. / E. Panther, H.C. Spangenberg, C. Neumann-Haefelin et al. // Gastroenterol. 2004. - № 42(1). - P. 39-46.

222. Pagliaro, L. Natural history of chronic hepatitis С Text. / L. Pagliaro, V. Peri, C. Linea et al. // Ital. J. gastroenterol. hepatol. 1999. - № 31. - P. 28-44.

223. Perelson, A.S. Viral kinetics and mathematical models Text. / A.S. Perelson // Am. J. med. — 1999. -№ 107(6).-P. 49-52.

224. Persico, M. Natural history of hepatitis С vims earners with persistently normal aminotransferase levels Text. / M. Persico, E. Persico, R. Snozzo et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 8(4). - P. 760-764.

225. Poccia, F. Intrahepatic natural immunity and HCV immunopathogenesis Text. / F. Poccia, C. Agrati // Cell, death, differ. 2003. - № 10. - P. 9-12.

226. Pol, S. Combination of ribavirin and interferon-a surpasses high doses of interferon-a alone in patients with genotype-lb-related chronic hepatitis С Text. / S. Pol, B. Naplas, M. Bourliere et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31(6). - P. 1338-1344.

227. Poynard, T. Impact of Pegylated Interferon AIfa2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in patients With Chronic Hepatitis С Text. / T. Poynard, J. Mc Hutchison, M. Manns et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 13031313.

228. Satra, M. Telomerase reverse transcriptase mRNA expression in peripheral lymphocytes of patients with chronic HBV and HCV infections Text. / M. Satra, G.N. Dalekos, P. Kollia et al. // J. viral hepat. 2005. - № 12(5). - P. 488493.

229. Scott, J.D. Molecular diagnostics of hepatitis С virus infection. A systematic review Text. / J.D. Scott, D. R. Gretch // JAMA. 2007. - № 297(7). - P. 724732.

230. Seeff, L.B. Natural history of chronic hepatitis С Text. / L.B. Seeff // Hepatology. -2002. № 36. - P. 35-46.

231. Semmo, N. Analysis of the relationship between cytokine secretion and proliferative capacity in hepatitis С virus infection Text. / N. Semmo, G. Krashias, C. Willberg, P. Klenerman // J. viral hepat. 2007. - № 14(7). - P. 492-502.

232. Singh, N. Impact of human herpesvirus-6 on the frequency and severity of recurrent hepatitis С virus hepatitis in liver transplant recipients Text. / N. Singh, S. Husain, D.R. Carrigan et al. // Clin, transplant. 2002. - № 16(2). - P. 92-96.

233. Skliar, L.F. Local cytokine levels and morphological parameters in chronic viral hepatitis С Text. / L.F. Skliar, E.V. Markelova // Vopr. virusol. 2005. - № 50(6).-P. 14-18.

234. Spengler, U. Immunopathogenesis in h hepatitis С virus cirrhosis Text./ U. Spengler, J. Natttermann // Clin. Sci. 2007. - № 112(3). - P. 141-155.

235. Stachowski, J. Hepatitis С virus infection in renal diseases: state of knowledge, therapeutic problems and perspectives Text. / J. Stachowski // Pol. merkur. lekarski. -2000. № 8(46). - P. 303-306.

236. Strader, D.B. Diagnosis, management and treatment of hepatitis С Text. / D.B. Strader, T. Wright, D.L. Thomas, L.B. Seeff// Hepatology. 2004. - № 39. - P. 1147-1171.

237. Sulkowski, M.S. Hepatotoxicity Associated With Antiretroviral Therapy in Adults Infected With Human Immunodeficiency Virus and the Role of Hepatitis

238. Tan, S.L. How hepatitis С virus counteracts the interferon response: the jury is still out on NS5A Text. / S.L. Tan, M.G. Katze // Virology. 2001. - Vol. 284(1), №25.-P. 1-12.

239. Thomas, D.L. Determinants of the quantity of hepatitis С virus RNA Text. / D.L. Thomas, J. Astemborski, D. Vlahov et al. // J. infect, dis. 2000. - № 181. P. 844-851.

240. Umemura, T. Analysis of T cell repertoire in the liver of patients with chronic hepatitis С Text. / T. Umemura, K. Yoshizawa, M. Ota, Y. Katsuyama et al. // Clin. exp. immunol. 2000. - № 121(1). - P. 120-126.

241. Van der Poorten, D. Disease-specific mechanisms of fibrosis: Hepatitis С virus and nonalcoholic steatohepatitis Text. / D. Van der Poorten, J. George // Clin, liver, dis. 2008. - № 12. - P. 805-824.

242. Watanabe, S. Liver diseases and metabolic syndrome Text. / S. Watanabe, R. Yaginuma, K. Ikejima, A. Miyazaki // J. gastroenterol. 2008. - № 43. - P. 509518.

243. Wedemeyer, H. Isolated anti-HBV core phenotype in anti-HCV-positive patients is associated with hepatitis С virus replication Text. / H. Wedemeyer, M. Comberg, B. Tegtmeyer, H. Frank // Clin, microbiol infect. 2004. - № 10(1). -P. 70-72.

244. Tan, S.L. How hepatitis С virus counteracts the interferon response: the jury is still out on NS5A Text. / S.L. Tan, M.G. Katze // Virology. 2001. - Vol. 284(1), №25.-P. 1-12.

245. Thomas, D.L. Determinants of the quantity of hepatitis С virus RNA Text. / D.L. Thomas, J. Astemborski, D. Vlahov et al. // J. infect, dis. 2000. - № 181. P. 844-851.

246. Umemura, T. Analysis of T cell repertoire in the liver of patients with chronic hepatitis С Text. / T. Umemura, K. Yoshizawa, M. Ota, Y. Katsuyama et al. // Clin. exp. immunol. 2000. - № 121(1). - P. 120-126.

247. Van der Poorten, D. Disease-specific mechanisms of fibrosis: Hepatitis С virus and nonalcoholic steatohepatitis Text. / D. Van der Poorten, J. George // Clin, liver, dis. 2008. - № 12. - P. 805-824.

248. Watanabe, S. Liver diseases and metabolic syndrome Text. / S. Watanabe, R. Yaginuma, K. Ikejima, A. Miyazaki // J. gastroenterol. 2008. - № 43. - P. 509518.

249. Wedemeyer, H. Isolated anti-HBV core phenotype in anti-HCV-positive patients is associated with hepatitis С virus replication Text. / H. Wedemeyer, M. Cornberg, B. Tegtmeyer, H. Frank // Clin, microbiol infect. 2004. - № 10(1). -P. 70-72.i

250. Wong, J.B. Pretreatment Evaluation of Chronic Hepatitis C: risks, benefits, and costs Text. / J.B. Wong, W.G. Bennett et al. // JAMA. 1998. - № 280(24). -P. 2088-2093.

251. Yakushijin, T. Reduced expression and functional impairment of Toll-like receptor 2 on dendritic cells in chronic hepatitis С virus infection Text. / T. Yakushijin, T. Kanto, M. Inoue, T. Oze et al. // Hepatol. res. 2006. - № 34(3). -P. 156-162.

252. World Health Organization: Hepatitis C-global prevalence (update)// Wkly epidemiol. Rec. 2001. - Vol. 75. - P. 18 - 29.

253. Yoon, J.C. Natural killer cell function is intact after direct exposure to infectious hepatitis С virions Text. / J.C. Yoon, M. Shiina, G. Ahlenstiel, B. Rehermann // Hepatology. 2009. - № 49(1). - P. 12-21.

254. Zeuzem, S. Clinical implications of hepatitis С viral kinetics Text. / S. Zeuzem// J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 61-64.