Клинико-иммунологическая характеристика рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Хакимова Гулноз Голибовна

• Хакимова Гулноз Голибовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Хакимова Гулноз Голибовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Иммунокомпетентные клетки в периферической крови при раке желудка

1.2 Факторы воспаления в периферической крови при раке желудка

1.3 Иммунокомпетентные клетки в опухолевой ткани при раке желудка

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Лабораторные (иммунологические) методы исследований

2.2.1 Исследование иммунофенотипа лимфоцитов периферической крови

2.2.2 Исследование цитотоксического потенциала клеток-эффекторов

2.2.3 Исследование иммунофенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль

2.3 Проточно-цитометрический анализ

2.4 Исследование лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль методом иммуногистохимии

2.5 Характеристика больных

2.6 Статистический анализ

ГЛАВА 3 ИССЛЕДОВАНИЕ ИММУНОФЕНОТИПА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

3.1 Анализ линейной структуры лимфоцитов периферической крови, эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов у больных раком желудка

3.2 Анализ линейной структуры лимфоцитов периферической крови, эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов у больных раком желудка (в зависимости от стадии заболевания)

3.3 Анализ факторов системного воспаления у больных раком желудка

3.4 Клинико-иммунологический анализ иммунофенотипа лимфоцитов периферической крови у больных раком желудка

3.5 Отдаленные результаты в зависимости от клинических показателей у больных раком желудка

3.6 Прогностическое значение линейной структуры лимфоцитов периферической крови, эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов у больных раком

желудка

ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ИММУНОФЕНОТИПА ЛИМФОЦИТОВ, ИНФИЛЬТРИРУЮЩИХ ОПУХОЛЬ, У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

4.1 Анализ линейной структуры лимфоцитов опухолевой ткани, эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов у больных раком желудка

4.2 Анализ линейной структуры лимфоцитов опухолевой ткани, эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов у больных раком желудка (в зависимости от стадии заболевания)

4.3 Клинико-иммунологический анализ иммунофенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, у больных раком желудка

4.4 Прогностическое значение линейной структуры лимфоцитов опухолевой ткани, эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов у больных раком

желудка

ГЛАВА 5 ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИМФОЦИТОВ, ИНФИЛЬТРИРУЮЩИХ ОПУХОЛЬ, МЕТОДОМ ИММУНОГИСТОХИМИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

5.1 Анализ CD8+TILs, CD4+TILs и соотношения CD4+/CD8+TILs в лимфоидном инфильтрате у больных раком желудка

5.2 Анализ CD8+TILs, CD4+TILs и соотношения CD4+/CD8+TILs в лимфоидном инфильтрате у больных раком желудка (в зависимости от стадии заболевания)

5.3 Клинико-иммуногистохимический анализ лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль у больных раком желудка

5.4 Сравнение метода проточной цитометрии и иммуногистохимического анализа лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль у больных раком желудка

5.5 Прогностическое значение содержания CD4+TILs, CD8+TILs и соотношения CD4+/CD8+TILs в лимфоидном инфильтрате у больных раком желудка

ГЛАВА 6 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ДО И В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

6.1 Динамика показателей иммунофенотипа лимфоцитов периферической крови в процессе лечения у больных метастатическим раком желудка

6.2 Динамика показателей иммунофенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих

опухоль, в процессе лечения у больных метастатическим раком желудка

ГЛАВА 7 КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОФЕНОТИПА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ, ФАКТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ, ИММУНОФЕНОТИПА ЛИМФОЦИТОВ, ИНФИЛЬТРИРУЮЩИХ ОПУХОЛЬ, И КЛИНИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НА ПОКАЗАТЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ У

БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

ГЛАВА 8 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика рака желудка»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Рак желудка (РЖ) по распространенности занимает пятое место среди онкологических заболеваний (1 313 000 случаев) и является третьей причиной смертности от рака (819 000 случаев смерти) в мире [63]. В структуре онкологических заболеваний в России РЖ устойчиво занимает лидирующие позиции. Несмотря на снижение заболеваемости РЖ за последние 10 лет, около 17 тыс. россиян ежегодно умирают от этой патологии. За год в РФ диагностируется около 22 тыс. новых случаев рака желудка, что составляет 4,6% от всех злокачественных опухолей [11]. По данным Yazici O., Sendur M.A. et al., 5-летняя общая выживаемость (ОВ) РЖ в мире в 2016 году составляла не более 20-30% [176]. В то же время, при местнораспространенных опухолях примерно в 50% случаев после адъювантного лечения наблюдается местный/системный рецидив, где 5-летняя ОВ достигается только в 10-15% случаев [163]. При метастатическом процессе паллиативная химиотерапия дает незначительный выигрыш с медианой ОВ приблизительно 8-10 месяцев [134].

В настоящее время стандартными клинико-морфологическими факторами, позволяющими прогнозировать течение рака желудка, остаются такие параметры как размер опухоли, количество пораженных регионарных лимфатических узлов, степень злокачественности, тип по Lauren, статус MSI; экспрессия онкобелка Her-2. Разработаны оптимальные и эффективные лечебные алгоритмы для каждой конкретной стадии заболевания с учетом ключевых морфологических, клинических и молекулярно-биологических факторов. Вместе с тем отдаленные результаты лечения РЖ остаются малоудовлетворительными. И хотя агрессивная хирургическая тактика и расширенные операции являются стандартом, при котором можно добиться полного излечения в сочетании с воздействием на предположительно существующие даже на ранних стадиях имплантационные или гематогенные метастазы с помощью адъювантной, неоадъювантной, регионарной, внутриполостной химиотерапией, результаты все еще довольно скромны. Поэтому

понятны стремления ученых найти «ключ» к пониманию возможностей патогенетической регуляции процессов роста и дифференцировки злокачественной клетки [176]. Особый интерес представляет оценка роли иммунной системы в контроле опухолевого роста и, соответственно, в прогнозе заболевания. Иммунная система и клетки, инфильтрирующие опухоль, являются объектом активного изучения [2; 49; 158], поскольку им отводится ключевая роль в формировании противоопухолевого иммунитета. Многообразие субпопуляций иммунных клеток, а также основных продуктов их синтеза и путей совместного взаимодействия может объяснять как активацию путей противоопухолевой защиты, так и потенциирование прогрессирования заболевания. В настоящее время не вызывает сомнения утверждение, что иммунная система способна распознавать опухоль и генерировать как локальный, так и системный иммунный ответ, направленный на подавление опухолевого роста [75]. Кроме того, существует понимание процессов, лежащих в основе взаимодействия клеток опухоли с иммунной системой. В частности, известно, что продуктивный иммунный ответ и уничтожение клеток опухоли связаны с активацией CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), а их созревание и цитолитический потенциал находятся под контролем CD4+Т-хелперов. Анергия ЦТЛ связана с привлечением в опухоль супрессорных популяций клеток, таких как регуляторные CD4+ Т-клетки, экспрессирующие белок Foxp3, миелоидные супрессорные клетки, а также с секрецией иммуносупрессорных молекул, ингибирующих иммунный ответ на опухоль. Вопрос о связи между количеством и иммуносупрессорной активностью регуляторных Т-клеток (Тге§Б) внутри опухоли, состоянием эффекторных и цитотоксических лимфоцитов, а также общим состоянием иммунной системы при раке желудка исследован недостаточно. Неуклонно растущий интерес к изучению процессов, происходящих в месте действия антиген-специфических Т-клеток, привел к накоплению массива данных, свидетельствующих о том, что в подавляющем большинстве случаев существует прямая связь между составом и количеством инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (ПЬб) определенных субпопуляций и эффективностью лечения опухолей с помощью традиционных и

таргетных методов терапии. Кроме того, состав Т^ и его изменения коррелируют с клиническим течением заболевания [120]. Этот факт позволяет рассматривать отдельные субпопуляции Т^ как клинические маркеры. В частности, для ряда злокачественных опухолей фактически доказана связь между клиническим прогнозом и соотношением между количеством CD8+ Т-клеток и регуляторных/супрессорных Т-клеток. Увеличение числа Тregs является неблагоприятным фактором, и напротив, повышение величины CD8+ Т-клеток повышает вероятность благоприятного прогноза [120].

В тоже время, анализ литературы последних лет показал несомненную прогностическую ценность системных воспалительных индексов, основанных на подсчете соотношений нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов в периферической крови пациентов с колоректальным раком [139], раком желудка [129] и гепатоцеллюлярным раком [82]. Это позволяет использовать данные показатели в клинической практике на этапе планирования комплексного лечения пациентов злокачественными новообразованиями, а также максимально рано выявлять признаки рецидива заболевания.

В перспективе полученные в работе данные могут стать основой для разработки индивидуальных подходов к лечению больных раком желудка с учетом функционирования иммунокомпетентных клеток, что является актуальной, социально-значимой проблемой российского здравоохранения.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические показатели циркулирующих лимфоцитов периферической крови и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль у больных раком желудка и установить их прогностическое значения.

Задачи исследования

1. Изучить линейную структуру популяций CD45+ лимфоцитов (Т-клеток с фенотипом CD3+CD19-, В-клеток с фенотипом CD3-CD19+ и ЫК- лимфоцитов с фенотипом CD3-CD16+56+) в периферической крови и опухолевой ткани у больных раком желудка методом проточной цитометрии.

2. Изучить субпопуляционную структуру Т-клеток (CD3+CD4+, CD3+CD8+) и функциональную активность (CD8+Perform+; CD16+Perform+) и их цитотоксического потенциала в периферической крови и опухолевой ткани у больных раком желудка методом проточной цитометрии.

3. Оценить минорные субпопуляции регуляторных Т-лимфоцитов (CD4+CD25+CD127-;CD8+CD11b-CD28-) и ЖТ-лимфоцитов (CD3+CD16+CD56+) в периферической крови и опухолевой ткани у больных раком желудка методом проточной цитометрии.

4. Оценить субпопуляции Т-хелперов (CD4+) и цитотоксических лимфоцитов (CD8+) у больных раком желудка методом иммуногистохимии.

5. Оценить влияние факторов воспаления (нейтрофильно-лимфоцитарного индекса, тромбоцитарно-лимфоцитарного индекса) на показатели общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП).

6. Провести анализ прогностической и предиктивной значимости иммуноморфологических вариантов опухоли для показателей общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) у больных раком желудка при проведении системной терапии.

Научная новизна

В рамках данной диссертационной работы впервые дано определение 3 основных уровней иммунологических нарушений структуры клеток лимфоидной дифференцировки у больных раком желудка. При проведении сравнительного анализа впервые показано, что структура циркулирующих лимфоцитов периферической крови и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, больных ранними, местно-распространенными и метастатическими формами рака желудка принципиально отличаются. Определены факторы благоприятного и неблагоприятного прогнозов среди показателей системного и локального иммунитета у больных с ранними, местно-распространенными и метастатическими формами рака желудка. Показано, что изменения КККТ-клеток имеют разнонаправленный характер: увеличение в опухолевой ткани и напротив,

снижение в периферической крови больных ЬП групп. Выявлено, что у больных с метастатическим раком желудка низкий уровень цитотоксического и перфоринового потенциалов эффекторных CD16 клеток в опухолевой ткани и CD8 Т-регуляторных клеток в периферической крови до начала химиотерапии свидетельствует о высоком риске и вероятности прогрессирования до 6 месяцев.

Дана многопараметровая характеристика иммунофенотипа лимфоцитов периферической крови и опухолевой ткани до и в процессе проведения полихимиотерапии. Определены предикторные и прогностические факторы в отношении показателей выживаемости (ОВ, ВБП) при проведении химиотерапии у больных раком желудка.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные знания о функционировании различных клеток лимфоидной дифференцировки в периферической крови и в опухолевой ткани позволят установить направление генерации иммунных реакций у больных раком желудка на системном и тканевом уровне. Выяснение баланса иммунокомпетентных клеток, контролирующих процессы активации и/или супрессии, в сочетании с клинико-морфологическими данными и их взаимосвязи с показателями выживаемости (ОВ, ВБП) послужит основой для определения прогностических и предиктивных факторов клинического течения заболевания и противоопухолевого контроля болезни. Оценка динамики изменения количественного состава лимфоцитов периферической крови и опухолевой ткани в процессе химиотерапии позволит определить влияние цитотоксических агентов на субпопуляции Т-лимфоцитов.

Методы и методология исследования

В работе использован проспективный клинический материал отделения хирургических методов лечения №6 абдоминальной онкологии, онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №3 и №1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

С 2017 по 2018 год в исследование включены 45 больных аденокарциномой желудка, ранее не получавших лечение. В зависимости от стадии заболевания,

больные разделены на две исследуемые группы - I группа (25 больных с 1-111 ст.), II группа (20 больных с IV ст.). В I группе больные получили хирургическое/комбинированное лечение, во II - химиотерапию, соответственно.

При проведении исследования использованы:

- многопараметровая (четырехцветная) количественная проточная цитометрия для анализа субпопуляционной структуры циркулирующих лимфоцитов периферической крови и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль больных раком желудка

- иммуногистохимический анализ структуры лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль больных раком желудка

- математические методы анализа и обработки результатов, полученных в ходе проспективного исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Структура линейных популяций CD45+ лимфоцитов (Т-клеток с фенотипом CD3+D19-, В-клеток с фенотипом CD3-CD19+ и МК-лимфоцитов с фенотипом CD3-CD16+56+) периферической крови и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, больных с ранним, местно-распространенным и метастатическим раком (мРЖ) желудка принципиально отличается. Так, в опухолевой ткани больных мРЖ в сравнении с ранним и местно-распространенным РЖ отмечается увеличение МК-лимфоцитов с фенотипом CD3-CD16+56+TILs 6,9% - 3,2%, (р=0,019), тогда как в периферической крови больных I группы - В-клеток с фенотипом CD3-CD19+ составив 1,6% против 1,0%, (р=0,017).

2. В зависимости от прогрессирования заболевания определены нарушения в структуре лимфоцитов системного и локального иммунитета. У больных с ранними, местно-распространенными формами рака желудка с прогрессированием отмечено статистически значимоее снижение CD3+CD19-тБ (72,70% против 86,25%, р=0,008) и увеличение CD3-CD16+CD56+TILs (3,80% против 2,80%, р=0,033). Однако, достоверных различий в

субпопуляционной структуре Т-клеток периферической крови между группами не выявлено.

3. По данным иммуногистохимического анализа, у больных ранними и местно-распространенными формами рака желудка стромальная субпопуляция лимфоцитов представлена CD4+sTILs, CD8+sTILs, величиной соотношения CD4+/CD8+ sTILs, тогда как у больных мРЖ инфильтрация представлена интратуморальной субпопуляцией лимфоцитов.

4. Низкий уровень цитотоксического потенциала CD16+ лимфоцитов (CD16ЦТП) и количества CD16+Perforin+ лимфоцитов в опухолевой ткани (13,2% против 55,7%, р=0,011; 0,5% против 4,6%, р=0,030), CD8 Т-регуляторных клеток с фенотипом CD8+CD11b-CD28- в периферической крови (5,1% против 12,1%, р=0,019) до начала химиотерапии у больных мРЖ ассоциирован с высоким риском и вероятностью прогрессирования до 6 месяцев.

5. После 3-4 курсов химиотерапии у больных мРЖ в опухолевой ткани отмечалось повышение содержания цитотоксического потенциала CD16+клеток и цитотоксических лимфоцитов с фенотипом CD3+CD8+ТILs составив 55,7% против 64,7%, р=0,012 и 3,1% против 5,4%, р=0,009 соответственно.

6. Вероятность достичь длительную ВБП (более 9 месяцев) у больных мРЖ увеличивалась при снижении числа Т-клеток (22,0% против -9,7%, р=0,012), N0-клеток (207,9% против -13,8%, р=0,002) и CD4 T-регуляторных клеток (190,7% против -25,2%, р=0,002) в опухолевой ткани и увеличении эффекторных CD16-клеток (-69,5% против 9,1%, р=0,013) в периферической крови.

7. Низкий уровень CD3+CD8+TILs (16,40% против 32,35%, р=0,010) и CD8+CD11b-CD28-TILs (25,40% против 54,70%, р=0,013) до начала лечения увеличивают вероятность умереть у больных ранними и местно-распространенными формами рака желудка. При мРЖ вероятность умереть повышается при низком уровне CD3+CD19- Т-клеток (65,55% против 78,60%, р=0,044) в периферической крови и повышенном содержании CD3+CD16+CD56+TILs (13,80% против 7,65%, р=0,072) в опухолевой ткани.

8. При комплексной оценке показателей системного клеточного иммунитета, факторов воспаления, клинических признаков и показателей локального иммунитета, определенных методом проточной цитометрии и иммуногистохимии у больных раком желудка выявлено, что увеличение уровня CD3-CD16+CD56+TILs ухудшает ВБП у больных с ранними, местно-распространенными формами рака желудка и ОВ у больных с метастатическим раком желудка (ИЯ=1,382; 95% ДИ 1,087-1,758, р=0,08). Увеличение содержания CD3+CD19-TILs является благоприятным фактором прогноза для ВБП у больных с ранними и местно-распространенными формами РЖ (ИЯ=0,865; 95% ДИ 0,7820,957, р=0,05). Напротив, увеличение соотношения CD4+/CD8+iTILs является фактором неблагоприятного исхода для ВБП у больных ранним и местно-распространенным РЖ (ИЯ=3,264; 95% ДИ 1,09-9,78, р=0,035). В то же время, для больных мРЖ факторами неблагоприятного прогноза для ОВ являются увеличение уровня нейтрофилов в периферической крови (ИЯ=1,64; 95% ДИ 1,12-2,40, р=0,011), а также увеличение инфильтрации опухолевой ткани ККК-клетками (CD3-CD16+CD56+TILs) (ИЯ=1,42; 95% ДИ 1,06-1,89, р=0,017). Для ВБП больных мРЖ статистически значимыми являются возраст, уровень нейтрофилов и тромбоцитов.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05, что соответствует 95% точности результатов. Для проверки статистической значимости использовали статистические методы с учетом вида распределения сравниваемых параметров.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Злокачественные новообразования желудка являются наиболее распространенными опухолями, занимая шестое место по распространенности (1 033 701 случаев; 5,7%) и третьей ведущей причиной смерти от рака как у мужчин, так у женщин во всем мире (782 685 смертей, 8,2%) [40]. В России в 2016 году рак желудка занимал 5 (7,8%) и 8 (4,8%) место среди мужчин и женщин соответственно [10].

Будучи гетерогенным заболеванием и конечной точкой длительного и многоэтапного процесса, РЖ возникает в результате постепенного накопления многочисленных (эпи) генетических изменений, приводящих к нарушению регуляции онкогенных и опухолевых супрессорных путей [128]. Недавние открытия молекулярного анализа подтвердили данную неоднородность и привели к появлению нескольких схем молекулярной классификации рака желудка [42; 52; 107; 159]. К примеру, определение с использованием гибридизации in situ (ISH) и иммуногистохимии (IHC) мутации HER2-neu в сочетании с клинико-патологическими данными о размере опухоли, степени злокачественности (G), микросателлитной нестабильности (MSI), а также тип опухоли согласно классификации Lauren являются широкодоступными методами в повседневной диагностической практике. Как сообщается в метаанализе, MSI-H (высокий уровень микросателлитной нестабильности) у пациентов РЖ продемонстрировал снижение риска смерти на 37% и пролонгированную ОВ в сравнении с отсутствием микросателлитной нестабильности (MSS) [185]. В зависимости от классификации Lauren, диффузный тип опухоли чаще встречается в молодом возрасте и, в отличие от кишечного типа, отличается худшим прогнозом, что может быть связано с более злокачественным потенциалом опухолевых клеток, быстрым течением, ранним метастазированием и плохой выявляемостью на ранних стадиях [1]. Однако не вызывает сомнений тот факт, что неудовлетворительные результаты лечения рака желудка в значительной степени связаны с его поздней диагностикой [7]. Например, в России более чем у 70%

заболевших РЖ, где абсолютное большинство имеют местно-распространенные и диссеминированные формы заболевания, [8; 14] показатели 5-летней выживаемости в 2005 году после радикальных вмешательств в большинстве клиник не превышали 36,0% [19; 21; 22]. По данным Yazici O., Sendur M.A. et al., 5-летняя общая выживаемость РЖ в мире в 2016 году по-прежнему составляет не более 20-30% [176]. При этом при местнораспространенных опухолях примерно в 50% случаев после адъювантного лечения наблюдается местный / системный рецидив, где 5-летняя ОВ достигается только в 10-15% случаев [163]. При метастатическом процессе паллиативная химиотерапия дает незначительный выигрыш с медианой ОВ приблизительно 8-10 месяцев [134]. Современная хирургическая стратегия по отношению к РЖ включает выполнение радикальной операции с применением комбинированных резекций и расширенных лимфодиссекциий (ЛД) [15; 22; 121]. Основными принципами оперативного лечения РЖ являются: максимальная безопасность вмешательства, онкологическая адекватность и высокая функциональность [7]. Радикальная резекция опухоли ^0-резекция) служит главным фактором в сокращении локальных рецидивов РЖ, но эта цель может быть достигнута только при условии безопасного, с онкологической точки зрения, уровня резекции, резекции «en block» и радикальной ЛД [16]. Результаты многолетних попыток воздействовать на предположительно существующие даже на ранних стадиях имплантационные или гематогенные метастазы с помощью адъювантной, неоадъювантной, регионарной, внутриполостной химиотерапии довольно скромные. Поэтому понятны стремления ученых, изучающих РЖ, найти «ключ» к пониманию возможностей патогенетической регуляции процессов роста и дифференцировки злокачественной клетки [15].

На сегодняшний день с целью оптимизации методов лечения широко развиваются исследования, направленные на более детальное изучение биологии рака желудка. Злокачественная опухоль является динамической системой, которую целесообразно рассматривать в комплексе со всеми клиническими и морфологическими составляющими, как формирующими ее микроокружение

(клетки стромы, клетки системы иммунитета, кровеносные, лимфатические сосуды и экстрацеллюлярный матрикс), так и определяющими общую реакцию организма пациента на развивающийся опухолевый процесс [28]. В частности, механизмы, лежащие в основе динамического взаимодействия между иммунными клетками и прогрессированием опухоли, изучаются на протяжении нескольких десятилетий. В процессе ускользания опухоли от иммунологического надзора, функции Т-клеток нарушаются и происходит истощение Т-клеточного пула [89]. Они играют важную роль в таких опухолевых процессах, как меланома [35], рак почки [182], рак легкого [87], колоректальный рак [156], рак молочной железы [84] и рак яичников [181]. В случае инфильтрации опухоли, например, Т-клетками, В-клетками, естественными клетками-киллерами, макрофагами и дендритными клетками, опухоли считаются иммунологически чувствительными [145]. В тоже время, TILs отвечают за рост и прогрессирование онкологического процесса, а также ответ на лечение комбинированными методами лечения, такими как химиотерапия и лучевая терапия. Тем не менее, результаты многочисленных исследований по злокачественным новообразованиям молочной железы, пищевода и легкого все еще противоречивы [83; 97; 130], что подтверждает актуальность определения прогностической роли TILs и различных субпопуляций T-клеток при раке желудка.

CD8+ Т-лимфоциты являются основными клетками-эффекторами противоопухолевого иммунитета [127]. Популяция CD8+CD28+ T-клеток [157], участвует в уничтожении опухолевых клеток [104]. В тоже время, активация CD8+ T-клеток приводит к снижению экспрессии CD28 [61], представляя собой отличную от общей популяции популяцию CD8+CD28- клеток. В корейском исследовании отмечено, что присутствие CD8+CD28- в периферической крови раннее не леченых пациентов РЖ было выше у пациентов с вовлеченностью регионарных лимфатических узлов и размерами опухоли более 5 см (27,08±1,60% против 10,86±0,75%). Эти данные могут отражать возможность иммуносупрессии, вызванной опухолью, но их следует дополнить дальнейшими исследованиями [154]. Согласно исследовавнию Kyung-Ju Kim и его коллег рак желудка с MSI-H

имеет лучший прогноз с повышенным содержанием Т^ в сравнении с MSS статусом. При этом низкая плотность TILs у МШ-Н рака желудка тесно связана с Ш-^ стадиями по ТММ-классификации, (р=0,040), глубиной инвазии (р=0,044) и более частыми лимфатическими и сосудистыми инвазиями (р=0,033 и 0,015 соответственно). Более того, авторы обнаружили прямую зависимость между величиной снижения числа CD8+CD28- Т-клеток и стадией заболевания и обратную с продолжительностью жизни пациентов [171].

Клетки РЖ, как и другие клетки, имеют кластер дифференцировки антигенов-CD, который характеризует реакцию иммунной системы на эти клетки. Так, например, недавний малазийский обзор исследований по раку желудкапоказал, что CD5, CD40, CD71 и CD39 были активированы более чем в два раза в клетках РЖ от шести пациентов по сравнению с нормальной слизистой, тогда как CD279 был активирован в нормальных клетках слизистой оболочки желудка, взятых у этих пациентов на расстоянии не менее 10 см от места опухоли [109].Соответственно, что различные субпопуляции CD8+Т-лимфоцитов вне зависимости от расположения первичной опухоли вовлекаются в иммунный ответ, но данных об их соотношении между собой не имеется. В структуре Т^ помимо клеток эффекторного звена также присутствуют и Т-регуляторные клетки, ингибирующие их функцию [118; 147]. Например, при раке анального канала прогностической значимости Tregs не выявлено [71]. При фолликулярной и В-клеточной лимфомах, Tregs ассоциируется с благоприятным прогнозом (р<0,053, р<0,051) [161]. Что касается рака желудка, Копо et а1. отметили более высокий процент CD4+Tregs в крови у пациентов РЖ в сравнении со здоровой контрольной группой (4,9±1,2% vs 1,9±1,1%, р<0,01). Существенные различия также отмечены между ранней и поздней стадиями заболевания (стадия I против III, р<0,05; стадия I против IV, р<0,05). При этом, будучи фактором неблагоприятного прогноза содержание CD4+Tregs после хирургического вмешательства даже в объеме паллиативной резекции, уменьшается до нормального значения, как в контрольной группе [101].

В 2017 году Yuan и соавт. одними из первых опубликовывают результаты исследования ткани рака желудка методом проточной цитометрии, где относительно всех клеток отмечается повышенное количествоCD4+T-клеток (51,3%) и более низкое число - CD8+T-клеток (38,4%) с повышеннием соотношенияCD4+/CD8+ в ткани по сравнению с кровью и, более того, со здоровой тканью (опухоль vs. кровь, p<0,0341; опухоль vs. здоровая ткань, р<0,0001) [177]. Более того, опухоль ускользает от атаки иммунной системы посредством различных регуляторных молекул и клеток, из которых CD4+ Tregs является наиболее изученным отрицательным регулятором [87].

По мнению ряда авторов [48], CD4+CD25+CD127- являются наиболее специфичными маркероми для определения популяции Tregs [177]. Стоит отметить, что увеличение концентрации Tregs в опухолевой ткани не обуславливает их повышенное содержание в периферической крови. К примеру, исследование Yuan L., Xu B. подтвердило, что процент CD4+T-клеток среди CD3+ клеток в опухолях был значительно выше, чем в здоровой ткани и крови (опухоль vs. кровь, р=0,0341; опухоль vs. здоровая ткань, р<0,0001), а соотношение CD4+/CD8+ было значительно выше в периферической крови чем в здоровой ткани (0,94 против 0,53, р<0,0001) [177]. Соответственно, при оценке статуса Т-регуляторного звена следует учитывать состав и расположение иммунного инфильтрата. Ведь механизмы, лежащие в основе дисфункции Т-клеток, являются точками приложения в лечении злокачественных новообразований. Последней из работ данной серии является метаанализ с включением 2941 пациента в период между 2000 и 2016 годами и размерами выборок от 52 до 220 пациентов (медиана: 122) Хотя все исследования были нерандомизированными и ретроспективными, четко прослеживается закономерность, что экспрессия пан-Т-клеточного антигена CD3+ TILs коррелирует с общей выживаемостью (HR=0,64; 95% ДИ 0,52-0,78, р=0,71). При этом при подгрупповом анализе выявлено влияние CD4+ и CD8+T-клеток на ОВ (HR=0,70; 95% ДИ 0,55-0,90; HR=0,63, 95% ДИ 0,48-0,83), что согласуется с вышеупомянутыми исследованиями, где отмечалось повышение CD4+ и CD8+^

клеток у больных РЖ в сравнении с контрольной группой. Помимо этого, анализ семи исследований выявил, что увеличение инфильтрации TILs коррелирует с увеличением безрецидивной выживаемости (HR=0,59; 95% ДИ 0,42-0,81). Соответственно, высокая содержание TILs с преобладанием CD8+ лимфоцитов, может быть потенциальным прогностическим биомаркером у пациентов раком желудка [106].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хакимова Гулноз Голибовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аруин, Л.И. Рак желудка / Л.И.Аруин // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - №1. - С. 72-78.

2. Бережная, Н.М. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения / Н.М. Бережная // Онкология. - 2009. - T.1. -№2. - С. 86-93.

3. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста /Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Наукова думка. - 2005. - С.791.

4. Битанова, Э.Ж. Проточная цитометрия - преимущества метода и области применения / Э.Ж. Битанова, А.С. Тарабаева // Вестник КазНМУ. - 2017. - №4.

5. Борунова А.А. Перфорин-опосредованная цитотоксичность CD16+-лимфоцитов / А.А. Борунова, Г.З. Чкадуа, Т.Н. Заботина // Иммунология. - 2006. -Т. 27, № 1. - С. 4-6.

6. Борунова, А.А. Перфориновый потенциал эффекторных клеток у онкологических больных при вакцинотерапии / А.А. Борунова, Г.З. Чкадуа, Т.Н. Заботина и др. // Вестник ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2005. - №3-4. - С.3-4.

7. Давыдов, М.И. Энциклопедия хирургии рака желудка / М.И. Давыдов, И.Н. Туркин, М.М. Давыдов. - М., 2011. - С.536.

8. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2006. - Т.17 , № 3. - С. 132.

9. Заботина, Т.Н. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и инфильтрирующих опухоль у больных плоскоклеточным раком головы и шеи / Т.Н. Заботина, А.И. Черткова, В.Т. Циклаури и др. // Иммунология. - 2019. - Т.40, №3. - С. 10-19.

10. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2016 г. Заболеваемость и смертность / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М., 2018.

11. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. /

A.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М., 2019.

12. Короткова, О.В. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови больных раком молочной железы / О.В. Короткова, Т.Н. Заботина, Л.В. Скотаренкои др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т.10, №3. - С. 95-98.

13. Кутукова, С.И. Системное воспаление и иммунологическое микроокружение в прогнозе течения солидных опухолей / С.И. Кутукова, Н.П. Беляк, Г.А. Раскин и др. // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т.9, №1. -С. 29-37.

14. Мерабишвили, В.М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне / В.М. Мерабишвили // Практическая онкология. - 2001. - Т.3. - С. 2-8.

15. Никулин, М.П. Рак желудка / М.П. Никулин, В.Ю. Сельчук // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.26, №11. - С. 1441-1449.

16. Никулин, М.П. Минимальная резидуальная болезнь при раке желудка / М.П. Никулин // Иммунология гемопоэза. - 2007. - Т.4, №2. - С. 132-147.

17. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии, версия 2017. - С. 261-264.

18. Савченко, А.А. Роль Т- и В-клеточного иммунитета в патогенезе онкологических заболеваний / А.А. Савченко, А.Г. Борисов, И.В. Кудрявцев и др. // Вопросы онкологии. - 2015. - Т.61, №6. - С. 867-875.

19. Скоропад, В.Ю. Рецидивы рака желудка: закономерности развития, профилактика и лечение / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов // Российский онкологический журнал. - 2005. - Т.6. - С. 47-52.

20. Соловьева, И.Г. Возможности использования факторного анализа для исследования ассоциаций параметров иммунной системы с клиническими характеристиками рака желудка / И.Г. Соловьева, Л.В. Щербакова,

B.С. Кожевников и др. // Медицинская иммунология. - 2010. - Т.12, №1-2. -

C. 57-64.

21. Стилиди, И.С. Рак желудка / И.С. Стилиди, С.Н. Неред, А.Б. Рябов // Проблемы клинической медицины. - 2005. - Т.4. - С. 16-20.

22. Тарасов, В.А. Хирургическое лечение распространенных форм рака желудка / В.А. Тарасов, М.В. Виноградов, В.З. Клечиков и др. // Практическая онкология. - 2001. - Т.3. - С. 52-58.

23. Черткова, А.И. Эффекторные и регуляторные Т-лимфоциты периферической крови больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом: связь с клиническим эффектом химиотерапии / А.И. Черткова, Е.Г. Славина, М.А. Окружнова и др. // Российский биотерапевтический журнал. -2016. - Т.12, №2. - С. 43-47.

24. Adams, S. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199 / S. Adams et al. // J Clin. Oncol. - 2014. - Vol.32. -Р. 2959-66.

25. Al-Shibli, K. The prognostic value of intraepithelial and stromal innate immune system cells in non-small cell lung carcinoma / K. Al-Shibli, S. Al-Saad, T. Donnem et al. // Histopathology. - 2009. - Vol.55. - Р. 301-312.

26. Ankita, S.R. Is the tumor infiltrating natural killer cell (NK-TILs) count in infiltrating ductal carcinoma of breast prognostically significant? / S.R. Ankita, M.G. Madhu, M. Annu et al. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - Vol.15. - №8. -P.3757-3761.

27. Badoual, C. Prognostic value of tumor - infiltrating CD4(+) T-cell subpopulations in head and neck cancers / C. Badoual, S. Hans, J. Rodriguez et al. // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol.12, N2. - P. 465-472.

28. Balch, C. Patterns of human tumor infiltrating lymphocytes in 120 human cancers / C. Balch, L. Riley, T. Bae et al. // Arch. Surg. - 1990. - Vol.125, N2. -P. 200-205.

29. Balsari, A. FOXP3 expression and overall survival in breast cancer / A. Balsari, A. Merlo, P. Casalini et al. // J Clin. Oncol. - 2009. - Vol.27, N11. - P. 1746-1752.

30. Bambace, N.M. The platelet contribution to cancer progression /N.M. Bambace, C.E. Holmes // J Thrombosis and Haemostasis. - 2011. - Vol.9, N2. -P. 237-429.

31. Barbieri, C. Effect of surgical treatment on the cellular immune response of gastric cancer patients / C. Barbieri, M.M. Fujisawa, C. Yasuda et al. // Brazilian J medical and biological research. - 2003. - Vol.36. - P. 339-45.

32. Barry, M. Cytotoxic T lymphocytes: all roads lead to death / M. Barry, R.C. Bleackley // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - Vol.2, N6. - P. 401-409.

33. Bates, G.J. Quantification of regulatory T cells enables the identification of high-risk breast cancer patients and those at risk of late relapse / G.J. Bates, S.B. Fox, C. Han et al. // J Clin Oncol. - 2006. - Vol.24. - P. 5373-5380.

34. Bendelac, A. The biology of NKT cells / A. Bendelac, P.B. Savage, L.Teyton // Annu. Rev. Immunol. - 2007. - Vol.25. - P. 297-336.

35. Bernatchez, C. Advances in the treatment of metastatic melanoma: adoptive T-cell therapy / C. Bernatchez, L.G. Radvanyi, P. Hwu // Semin Oncol. - 2012. - 39(2). - P. 215-226. doi:10.1053/j.seminoncol.2012.01.006

36. Bhardwaj, N. Harnessing the immune system to treat cancer / N. Bhardwaj // J Clin Invest. - 2007. - Vol.117. - P. 1130-1136.

37. Bojarska-Junak, A. Natural killer-like T CD3+/CD16+CD56+ cells in chronic lymphocytic leukemia: intracellular cytokine expression and relationship with clinical outcome / A. Bojarska-Junak, I. Hus, M. Sieklucka et al. // Oncol Rep. - 2010. -Vol.24. - P. 803-10.

38. Bremnes, R.M. The role of tumor-infiltrating lymphocytes in development, progression, and prognosis of non-small cell lung cancer / R.M. Bremnes et al. //J Thoracic Oncol. - 2016. - Vol. 11. - P. 789-800.

39. Burnette, B. Radiation as an immune modulator / B. Burnette, R.R. Weichselbaum // Semin Radiat Oncol. - 2013. - Vol.23. - P. 273-280.

40. CA: Cancer Journal for Clinicians / Vol.68. - Issue6. https: //acsj ournals.onlinelibrary.wiley.com/j ournal/15424863

41. Carlson, L.M. Microenvironment of human neuroblastoma supports the activation of tumor-associated T-lymphocytes / L.M. Carlson, A.D. Geer, B. Sveinbj0msson et al. // OncoImmunology. - 2013. - Vol.2. - e.23618.

42. Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma / Nature. - 2014. - Vol.513. - P. 202-209.

43. Chang, W.C. Clinical significance of regulatory T cells and CD8+ effector populations in patients with human endometrial carcinoma / W.C. Chang, C.H. Li, S.C. Huang et al. // Cancer. - 2010. - Vol.116. - P. 5777-5788.

44. Chen, D.S. Oncology meets immunology: the cancer immunity cycle / D.S. Chen, I. Mellman // Immunity. - 2013. - Vol.39. - P. 1-10.

45. Chen, J.P. Function and subsets of dendritic cells and natural killer cells were decreased in gastric cancer / J.P. Chen, J. Yang, J.T. Jiang et al. // Int J Clin Exp Pathol.

- 2014. - Vol.7. - P. 8304-11.

46. Chen, S. Pretreatment platelet count as a prognostic factor in patients with pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis / S. Chen, N. Na, Z. Jian // Onco Targets Ther. - 2018. - Vol.11. - P. 59-65.

47. Chiaravalli, A.M. Intratumour T cells, their activation status and survival in gastric carcinomas characterised for microsatellite instability and Epstein-Barr virus infection / A.M. Chiaravalli, M. Feltri, V. Bertolini et al. // Virchows Arch. - 2006. -Vol.448. - P. 344-353.

48. Choi, H.S. The prognostic effects of tumor infiltrating regulatory T cells and myeloid derived suppressor cells assessed by multicolor flow cytometry in gastric cancer patients / H.S. Choi, S.Y. Ha, H.M. Kim et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol.7. -P. 7940-7951.

49. Coussens, L.M. Inflammation and cancer / L.M. Coussens, Z. Werb // Nature.

- 2002. - Vol.6917, N420. - P.860-7.

50. Clarke, S.L. CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T-cells suppress anti-tumor immune responses in patients with colorectal cancer / S.L. Clarke, G.J. Betts, A. Plant et al. // Plos one. - 2006. - Vol.1. - P. 129.

51. Dai, C. Concordance of immune checkpoints within tumor immune contexture and their prognostic significance in gastric cancer / C. Dai, R. Geng, C. Wang et al. // Mol Oncol. - 2016. - Vol.10. - P. 1551-1558.

52. Cristescu, R. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes / R. Cristescu, J. Lee, M. Nebozhyn et al. // Nat Med. - 2015. - Vol.21. - P. 449-456.

53. Dai, F. The number and microlocalization of tumor-associated immune cells are associated with patient's survival time in non-small cell lung cancer / F. Dai, L. Liu, G. Che et al. // BMC Cancer. - 2010. - Vol.10. - P. 220.

54. Daniel, L. Neural cell adhesion molecule expression in renal cell carcinomas relation to metastatic behavior / L. Daniel, C. Bouvier, B. Chetaille et al. // Hum. Pathol. - 2003. - Vol.34. - P. 528-532.

55. Demaria, S. Development of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer after neoadjuvant paclitaxel chemotherapy / S. Demaria, M.D. Volm, R.L. Shapiro et al. // Clin Cancer Res. - 2001. - Vol.7. - P. 3025-3030.

56. Deschoolmeester, V. Tumor infiltrating lymphocytes: an intriguing player in the survival of colorectal cancer patients / V. Deschoolmeester, M. Baay, M.E. Van et al. // BMC Immunol. - 2010. - Vol.11. - P.1-12.

57. Diederichsen, A. A comparison of flow cytometry and immunohistochemistry in human colorectal cancers / A.Diederichsen, T. Hansen, O. Nielsen et al. // APMIS: acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. - 1998. - Vol.106. -P. 562-70.

58. Dieu-Nosjean, M.C. Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer with intratumoral lymphoid structures / M.C. Dieu-Nosjean, M. Antoine, C. Danel et al. // J Clin. Oncol. - 2008. - Vol.26, N27. - P. 4410-4417.

59. Dirican, A. The effects of hematological parameters and tumor-infiltrating lymphocytes on prognosis in patients with gastric cancer / A. Dirican, N. Ekinci, A. Avci et al. // Cancer Biomark. - 2013. - Vol.13. - P.11-20.

60. Du, Y. Therapeutic Potential of Natural Killer Cells in Gastric Cancer /Y. Du, Y. Wei // Front Immunol. - 2019. - Vol.9. - P. 3095.

61. Eck, S.C. Differential down-regulation of CD28 by B7-1 and B7-2 engagement / S.C. Eck, D. Chang, A.D. Wells et al. // Transplantation. - 1997. -Vol.64. - P. 1497-1499.

62. Filaci, G. CD8+CD28- T-regulatory lymphocytes inhibiting T-cell proliferative and cytotoxic functions infiltrate human cancers / G. Filaci, D. Fenoglio, M. Fravega et al. // J Immunol. - 2007. - Vol.179, N7. - P. 4323-4334.

63. Fitzmaurice, C. A Systematic analysis for the global burden of disease study / C. Fitzmaurice, C. Allen et al. // JAMA Oncol. - 2017. - Vol.3, N4. - P. 524-48.

64. Gannon, P.O. Characterization of the intra-prostatic immune cell infiltration in androgen-deprived prostate cancer patients / P.O. Gannon, A.O. Poisson, N. Delvoye et al. // J. Immunol. Methods. - 2009. - Vol.348. - P.9-17.

65. Gao, L. Prognostic value of combination of preoperative platelet count and mean platelet volume in patients with resectable non-small cell lung cancer / L. Gao, H. Zhang, B. Zhang et al.// Oncotarget. - 2017. - Vol.8, N9. - P. 15632-41.

66. Gao, Q. Intratumoral balance of regulatory and cytotoxic T cells is associated with prognosis of hepatocellular carcinoma after resection / Q. Gao, S.J. Qiu, J. Fan et al. // J Clin Oncol. - 2007. - Vol.25. - P. 2586-2593.

67. Gershon, R.K. Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lymphocytes / R.K. Gershon, K. Kondo // Immunology. - 1970. - Vol.18, N5. -P. 723-737.

68. Gilbert, D.C. Tumour-infiltrating lymphocyte scores effectively stratify outcomes over and above p16 post chemo-radiotherapy in anal cancer / D.C. Gilbert et al. // Br J Cancer. - 2016. - Vol.114. - P. 134-7.

69. Goff, S.L. Randomized, prospective evaluation comparing intensity of lymphodepletion before adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes for patients with metastatic melanoma / S.L. Goff et al. // J Clin. Oncol. - 2016. - Vol.34. -P. 2389-97.

70. Gooden, M.J. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis / M.J. Gooden, G.H. de Bock, N. Leffers et al. // Br J Cancer. - 2011. - Vol.105. - P. 93-103.

71. Grabenbauer, G.G. Tumor - infiltrating cytotoxic T cells but not regulatory T-cells predict outcome in anal squamous cell carcinoma / G.G. Grabenbauer, G. Lahmer, L. Distel et al.// Clin Cancer Res. - 2006. - Vol.12, N11. - P. 3355-3360.

72. Grizzi, F. Prognostic value of innate and adaptive immunity in colorectal cancer / F. Grizzi, P. Bianchi, A. Malesci et al.// World J Gastroenterol. - 2013. -Vol.19, N2. - P. 174-184.

73. Gulubova, M. Decrease in intrahepatic CD56+ lymphocytes in gastric and colorectal cancer patients with liver metastases / M. Gulubova, I. Manolova, D. Kyurkchiev et al. // Apmis. - 2009. - Vol.117. - P. 870-9.

74. Gunaldi, M. Prognostic impact of platelet/lymphocyte and neutrophil/ lymphocyte ratios in patients with gastric cancer: a multicenter study / M. Gunaldi, S. Goksu, D. Erdem et al. // Int J ClinExp Med. - 2015. - Vol.8, N4. - P. 5937-42.

75. Gutkin, D.W. Clinical evaluation of systemic and local immune responses in cancer: time for integration / D.W. Gutkin, M.R. Shurin // Cancer Immunol. Immunother. - 2014. - Vol.63, N1. - P. 45-57.

76. Haas, M. Stromal regulatory T-cells are associated with a favourable prognosis in gastric cancer of the cardia / M. Haas, A. Dimmler, W. Hohenberger et al. // BMC Gastroenterol. - 2009. - Vol.9. - P. 65.

77. Halama, N. The localization and density of immune cells in primary tumors of human metastatic colorectal cancer shows an association with response to chemotherapy / N. Halama, S. Michel, M. Kloor et al. // Cancer Immun. - 2009. -Vol.9. - P. 1.

78. Halama, N. Localization and density of immune cells in the invasive margin of human colorectal cancer liver metastases are prognostic for response to chemotherapy / N. Halama, S. Michel, M. Kloor et al. // Cancer Res. - 2011. - Vol.71. - P. 5670-5677.

79. Hennequin, A. Tumor infiltration by Tbet+ effector T cells and CD20+ B cells is associated with survival in gastric cancer patients / A. Hennequin, V. Derangère, R. Boidot et al. // Oncoimmunology. - 2015. - Vol.5, N2. - e1054598.

80. He, Q. Impact of the immune cell population in peripheral blood on response and survival in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer / Q. He, G. Li, X. Ji et al.// Tumor Biology. - 2017. - Vol.39, N5. -e.101042831769757.

81. Huang, H. Prognostic impact of tumor infiltrating lymphocytes on patients with metastatic urothelial carcinoma receiving platinum based chemotherapy / H. Huang, H.Y. Su, P. Li et al. // Sci Rep. - 2018. - Vol.8. - P. 7485.

82. Hu, B. Systemic immune inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma / B. Hu, X.R. Yang, Y. Xu et al. // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol.20. - P. 6212-22.

83. Huszno, J. The association of tumor lymphocyte infiltration with clinicopathological factors and survival in breast cancer / J. Huszno, E.Z. Nozynska, D. Lange et al. // Pol J Pathol. - 2017. - Vol.68. - P. 26-32.

84.Hu, Z.I. Combined radiation therapy and immune checkpoint blockade therapy for breast cancer / Z.I. Hu, A.Y. Ho, H.L. McArthur // Int J Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2017. - Vol.99. - №1. - P.153-164.

85. Ichihara, F. Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood and tumor-infiltrating lymphocytes in patients with gastric and esophageal cancers / F. Ichihara, K. Kono, A. Takahashi et al. / Clin Cancer Res. - 2003. - Vol.9. - P. 44044408.

86. Ishigami, S. Prognostic value of intratumoral natural killer cells in gastric carcinoma / S. Ishigami, S. Natsugoe, K. Tokuda et al. // Cancer. - 2000. - Vol.88. -P. 577-583.

87. Izhak, L. Delicate balance among three types of T cells in concurrent regulation of tumor immunity / L. Izhak, E. Ambrosino, S. Kato et al. // Cancer Res. -2013. - Vol.73. - P. 1514-23.

88. Jensen, H.K. Presence of intratumoral neutrophils is an independent prognostic factor in localized renal cell carcinoma / H.K. Jensen, F. Donskov, N. Marcussen et al. // J Clin Oncol. - 2009. - Vol.27. - P. 4709-4717.

89. Kamphorst, O. CD4 T-cell immunotherapy for chronic viral infections and cancer / O. Kamphorst, R. Ahmed // Immunotherapy. - 2013. - Vol.5, N9. - P. 975987.

90. Kang, B.W. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes for gastric cancer in the era of immunology / B.W. Kang, J.G. Kim, I.H. Lee et al. // World J Gastrointest Oncol. - 2017. - Vol.9. - P. 293-299.

91. Kang, B.W. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer / B.W. Kang, A.N. Seo, S. Yoon et al. // Ann Oncol. - 2016. - Vol.27. - P. 494-501.

92. Karagöz, B. CD8+CD28- cells and CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of advanced stage lung cancer patients / B. Karagöz, O. Bilgi, M. Gümüs et al. // Med Oncol. - 2010. - Vol.27, N1. - P. 29-33.

93. Keren, L. A structured tumor-immune microenvironment in triple negative breast cancer revealed by multiplexed ion beam imaging / L. Keren, M. Bosse, D. Marquez et al. // Cell. - 2018. - Vol.174, N6. - P. 1373-1387.

94. Kim, J.S. Biomarker analysis in stage III-IV (M0) gastric cancer patients who received curative surgery followed by adjuvant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: epidermal growth factor receptor (EGFR) associated with favourable survival / J.S. Kim, M.A. Kim, T.M. Kim et al. // British journal of cancer. - 2009. -V.100. - P. 732-738.

95. Kim, K.J. Prognostic implications of tumor-infiltrating FoxP3+ regulatory T-cells and CD8+ cytotoxic T-cells in microsatellite-unstable gastric cancers / K.J. Kim, K.S. Lee, H.J. Cho et al. // Hum Pathol. - 2014. - Vol.45. - P. 285-293.

96. Kokordelis, P. CD3(+)CD56(+) natural killer-like T-cells display anti-HCV activity but are functionally impaired in HIV(+) patients with acute hepatitis C / P. Kokordelis, B. Krämer, C. Boesecke et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2015. - Vol.70. - P. 338-46.

97. Kollmann, D. Expression of programmed cell death protein 1 by tumor-infiltrating lymphocytes and tumor cells is associated with advanced tumor stage in

patients with esophageal adenocarcinoma / D. Kollmann, D. Ignatova, J. Jedamzik et al. // Ann Surg Oncol. - 2017. - Vol.24. - P. 2698-706.

98. Kondratiev, S. Intratumoral CD8+ T lymphocytes as a prognostic factor of survival in endometrial carcinoma / S. Kondratiev, E. Sabo, E. Yakirevich et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol.10. - P. 4450-4456.

99. Kono, K. CD4(+)CD25high regulatory T cells increase with tumor stage in patients with gastric and esophageal cancers / K. Kono, H. Kawaida, A. Takahashi et al. // Cancer Immunol Immunother. - 2006. - Vol.55(9). - P. 1064-1071.

100. Krijgsman, D. The role of natural killer T cells in cancer - a phenotypical and functional approach / D. Krijgsman, M. Hokland, P.J. Kuppen // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol.9.

101. Kruijf, E.M. The predictive value of HLA class I tumor cell expression and presence of intratumoral Tregs for chemotherapy in patients with early breast cancer / E.M. de Kruijf, J.G. van Nes, A. Sajet et al. // Clin Cancer Res. - 2010. - Vol.16. -P. 1272-1280.

102. Kryczek, I. Human TH17 cells are long-lived effector memory cells / I. Kryczek, E. Zhao, Y. Liu et al. // Sci. Transl. Med. - 2011. - Vol.3, N104. - P. 104.

103. Ladoire, S. In situ immune response after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer predicts survival / S. Ladoire, G. Mignot, S. Dabakuyo et al. // J Pathol. -2011. - Vol.224. - P. 389-400.

104. Laidlaw, B.J. The multifaceted role of CD4(+) T cells in CD8(+) T cell memory / B.J. Laidlaw, J.E. Craft, S.M. Kaech // Nat. Rev. Immunol. - 2016. - Vol.16. - P. 102-111.

105. Lee, H.E. Prognostic implications of type and density of tumor-infiltrating lymphocytes in gastric cancer / H.E. Lee, S.W. Chae, Y.J. Lee et al. // Br J Cancer. -2008. - Vol.99. - P. 1704-1711.

106. Lee, J.S. Prognostic role of tumor-infiltrating lymphocytes in gastric cancer: A systematic review and meta-analysis / J.S. Lee, H.S. Won, S. Sun et al. // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol.97, N32. - e.11769.

107. Lei, Z. Identification of molecular subtypes of gastric cancer with different responses to PI3-kinase inhibitors and 5-fluorouracil / Z. Lei, I.B. Tan, K. Das et al. // Gastroenterology. - 2013. - Vol.145. - P. 554-565.

108. Levy, E.M. Natural killer cells in human cancer: from biological functions to clinical applications / E.M. Levy, M.P. Roberti, J. Mordoh et al. // J. Biomed Biotechnol. - 2011. - P. 1-11.

109. Lim, K.G. Review of gastric cancer research in Malaysia / K.G. Lim, K.A. Palayan // Asian Pac J Cancer Prev. - 2019. - Vol.20, N1. - P. 5-11.

110. Liotta, F. Frequency of regulatory t cells in peripheral blood and in tumor-infiltrating lymphocytes correlates with poor prognosis in renal cell carcinoma / F. Liotta, M. Gacci, F. Frosali et al. // BJU Int. - 2011. - Vol.107. - P. 1500-1506.

111. Liu, K. Tumor- Infiltrating Immune Cells Are Associated With Prognosis of Gastric Cancer / K. Liu, K. Yang, B. Wu et al. // Medicine (Baltimore). - 2015. -Vol.94. - e. 1631.

112. Liu, Sh. Tumor-associated monocytes/macrophages impair NK-cell function via TGFß1 in human gastric cancer/ Sh. Liu, Z. Jin, T. Yong et al. //Cancer Immunol Res. - 2017. - Vol.5, N3. - P. 248-256.

113. Loi, S. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy / S. Loi et al. // J Clin Oncol. - 2013. - Vol.31. - P. 860-7.

114. Lu, L. Generation and regulation of CD8+ regulatory T-cells / L. Lu, H. Cantor // Cell Mol Immunol. - 2008. - Vol.5, N6. - P. 401-406.

115. Lu, P.H. A novel population of expanded human CD3+CD56+ cells derived from T-cells with potent in vivo antitumor activity in mice with severe combined immunodeficiency / P.H. Lu, R.S. Negrin // J Immunol. - 1994. - Vol.153. - P. 168796.

116. Magdy, M. Pre-treatment peripheral neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic marker in gastric cancer / M. Magdy, T. Hussein, A. Ezzat et al. // J Gastrointestinal Cancer. - 2018.

117. Mahmoud, S.M. Tumor-infiltrating CD8 ^ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer / S.M. Mahmoud, E.C. Paish, D.G. Powe et al. // J Clin Oncol.

- 2011. - Vol.29. - P. 1949-1955.

118. Mahnke, K. Regulatory conversation between antigen presenting cells and regulatory T cells enhance immune suppression / K. Mahnke, T. Bedke, A.H. Enk // Cell Immunol. - 2007. - Vol.250, N1-2. - P. 1-13.

119. Mantovani, A. Cancer-related inflammation / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica et al. // Nature. - 2008. - Vol.7203, N454. - P. 436-444.

120. Mao, Y. The value of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) for predicting response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer / Y. Mao, Q. Qu, Y. Zhang et al. // A systematic review and meta-analysis PLoS One. - 2014. - Vol. 9, N12. - P. 103115.

121. Maruyama, K. Gastric cancer treated in 1991 in Japan: data analysis of nationwide registry / K. Maruyama, M. Kaminishi, K. Hayashi // Gastric cancer. -2006. - Vol.9. - P. 51-66.

122. Masaki, T. The immunoregulatory role of type I and type II NKT cells in cancer and other diseases / T. Masaki, J. A. Berzofsky // Cancer Immunol. Immunother.

- 2014. - Vol.63, N3. - P. 199-213.

123. Mei, Z. Tumor-infiltrating inflammation and prognosis in colorectal cancer: systematic review and meta-analysis / Z. Mei, Y. Liu, C. Liu et al. // Br J Cancer.-2014. - Vol.110. - P. 1595-1605.

124. Meloni, F. Foxp3 expressing CD4+CD25+ and CD8+CD28- T regulatory cells in the peripheral blood of patients with lung cancer and pleural mesothelioma / F. Meloni, M. Morosini, N. Solari et al. // Hum Immunol. - 2006. - Vol.67, N1-2. -P. 1-12.

125. Mizukami, Y. Localisation pattern of Foxp3+ regulatory T cells is associated with clinical behaviour in gastric cancer / Y. Mizukami, K. Kono, Y. Kawaguchi et al. // Br J Cancer. - 2008. - Vol.98, N1. - P. 148-153.

126. Mlecnik, B. Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction / B. Mlecnik, M. Tosolini, A. Kirilovsky et al. // J Clin Oncol. - 2011. - Vol.29. - P. 610-618.

127. Mohri, Y. Identification of prognostic factors and surgical indications for metastatic gastric cancer / Y. Mohri, K. Tanaka, M. Ohi et al. // BMC Cancer. - 2014. -Vol.14. - P. 409.

128. Molina-Castro, S. Gastric cancer: Basic aspects / S. Molina-Castro, J. Pereira-Marques, C. Figueiredo et al. // Helicobacter. - 2017. - Vol.22. - P. 12412.

129. Mori, M. An increase in the neutrophil-tolymphocyte ratio during adjuvant chemotherapy indicates a poor prognosis in patients with stage II or III gastric cancer / M. Mori, K. Shuto, C. Kosugi et al. // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18, N1. - P. 1261.

130. Muller, P. Metastatic spread in patients with non-small cell lung cancer is associated with a reduced density of tumor-infiltrating T-cells / P. Muller, S.I. Rothschild, W. Arnold et al. // Cancer Immunol Immunother. - 2016. - Vol.65. -P. 1.

131. Murakami, Y. Increased regulatory B cells are involved in immune evasion in patients with gastric cancer / Y. Murakami, H. Saito, Sh. Shimizu // Scientific reports. - 2019. - Vol.9. - P. 13083.

132. Murta, E.F. Lymphocyte subpopulations in patients with advanced breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy / E.F. Murta, J.M. de Andrade et al. // Tumori. - 2000. - Vol.86, N5. - P. 403-7.

133. Najafian, N. Regulatory functions of CD8+CD28- T cells in an autoimmune disease model / N. Najafian, T. Chitnis, A.D. Salama et al. // J Clin Invest. - 2003. -Vol.112, N7. - P. 1037-1048.

134. Okines, A.F. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer / A.F. Okines, A.R. Norman, P. McCloud et al.// Ann Oncol. - 2009. - Vol. 20. -P. 1529-1534.

135. Ormandy, L.A. Increased populations of regulatory T-cells in peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma / L.A. Ormandy, T. Hillemann, H. Wedemeyer et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol.65. - P. 2457-2464.

136. Oshikiri, T. Prognostic value of intratumoral CD8+ T-lymphocyte in extrahepatic bile duct carcinoma as essential immune response / T. Oshikiri, M. Miyamoto, T. Shichinohe et al. // J Surg Oncol. - 2003. - Vol.84. - P. 224-228.

137. Page's, F. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer / F. Page's, A. Berger, M. Camus et al. // N Engl J Med. - 2005. -Vol.353. - P. 2654-2666.

138. Pan, K. The phenotype of ex vivo generated cytokine-induced killer cells is associated with overall survival in patients with cancer / K. Pan, Q.J. Wang, Q. Liu et al. // Tumour Biol. - 2014. - Vol.35. - P. 701-7.

139. Passardi, A. Inflammatory indexes as predictors of prognosis and bevacizumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer / A. Passardi, E. Scarpi, L. Cavanna et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol.22, N7. - P.33210-9.

140. Peng, L.S. Altered phenotypic and functional characteristics of CD3+CD56+ NKT-like cells in human gastric cancer / L.S. Peng, F.Y. Mao, Y.L. Zhao et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol.34, N7. - P. 55222-55230.

141. Purwar, R. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells / R. Purwar, C. Schlapbach, S. Xiao et al. // Nat Med. - 2012. -Vol.18. - P. 1248-53.

142. Robertson, F.C. NKT cell networks in the regulation of tumor immunity / F.C. Robertson, J.A. Berzofsky, M. Terabe // Front Immunol. - 2014. - Vol.5. -P. 543.

143. Ruffell B. Lymphocytes in cancer development: polarization towards protumor immunity / B. Ruffell, D.G. DeNardo, N.I. Affara et al. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2010. - Vol.21. - P. 3-10.

144. Sakaguchi, S. The origin of FOXP3- expressing CD4+ regulatory T-cells: thymus or periphery / S. Sakaguchi // J Clin Invest. - 2003. - Vol.112. - P. 1310-1312.

145. Salgado, R. The evaluation of tumor- infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014 / R. Salgado, C. Denkert, S. Demaria et al. // Ann Oncol. - 2015. - Vol.26. - P. 259-71.

146. Sathana, D. Relevance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer / D. Sathana, P.A. Beavis, P. Savas et al. // BMC Medicine. - 2015. - Vol.13. - P. 202.

147. Schabowsky, R.H. Targeting CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T-cells for the augmentation of cancer immunotherapy / R.H. Schabowsky, S. Madireddi, R. Sharma et al. // Curr Opin Investig Drugs. - 2007. - Vol. 12, N8. - P. 1002-1008.

148.Schantz, S.P. Patterns of recurrence from head and neck cancer. An immunologic perspective / S.P. Schantz, L.J. Peters // Am J Clin Oncol. - 1987. -Vol.10. - P. 469-474.

149. Sharma, P. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma / P. Sharma, Y. Shen, S. Wen et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - Vol.104. - P. 3967-3972.

150. Schmidt, H. Elevated neutrophil and monocyte counts in peripheral blood are associated with poor survival in patients with metastatic melanoma: a prognostic model / H. Schmidt, L. Bastholt, P. Geertsen et al. // Brit. J. Cancer. - 2005. - Vol.93, N3. - P. 273-278.

151. Schneiders, F.L. Circulating invariant natural killer T-cell numbers predict outcome in head and neck squamous cell carcinoma: updated analysis with 10-year follow-up / F.L. Schneiders, R.C. De Bruin, A.J. Van Den Eertwegh et al. // J Clin Oncol. - 2012. - Vol.30. - P. 567-70.

152. Schreiber, R.D. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion / R.D. Schreiber, L.J. Old, M.J. Smyth // Science. -2011. - Vol.331. - P. 1565-1570.

153. Schumacher, K. Prognostic significance of activated CD8(+) T-cell infiltrations within esophageal carcinomas / K. Schumacher, W. Haensch, C. Roefzaad et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol.61. - P. 3932-3936.

154.Shen, Y. Analysis of CD8+CD28-T-supressors cells in gastric cancer patients / Y. Shen, Q.X. Qu, Y.B. Zhu et al. // J Immunoassay and Immunochemistry. -2012. - Vol.33, N2. - P. 149-155.

155. Shen, Z. Higher intratumoral infiltrated Foxp3+ Treg numbers and Foxp3+/C8+ ratio are associated with adverse prognosis in resectable gastric cancer / Z. Shen, S. Zhou, Y. Wang et al. // J Cancer Res Clin. Oncol. - 2010. - Vol.136. -P. 1585-1595.

156. Simpson, J.A. Intratumoral T cell infiltration, MHC class I and STAT1 as biomarkers of good prognosis in colorectal cancer / J.A. Simpson, A. Al-Attar, N.F. Watson et al. // Gut. - 2010. - Vol.59, N7. - P. 926-933.

157. Strioga, M. CD8+CD28- and CD8+CD57+ T-cells and their role in health and disease / M. Strioga, V. Pasukoniene, D. Characiejus // Immunology. - 2011. -Vol.134. - P. 17-32.

158. Takenaka, Y. Platelet count and platelet-lymphocyte ratio as prognostic markers for head and neck squamous cell carcinoma: Meta-analysis / Y. Takenaka, R. Oya, T. Kitamiura et al. // Head Neck. - 2018. - Vol. 40, N12. - P. 2714-2723.

159. Tan, I.B. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy / I.B. Tan, T. Ivanova, K.H. Lim et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol.141. - P. 476-485.

160. Trellakis, S. Polymorphonuclear granulocytes in human head and neck cancer: enhanced inflammatory activity, modulation by cancer cells and expansion in advanced disease / S. Trellakis, K. Bruderek, C.A. Dumitru et al. // Int. J. Cancer. -2011. - Vol.129, N9. - P. 2183-2193.

161. Tzankov, A. Correlation of high numbers of intratumoral FOXP3+ regulatory T cells with improved survival in germinal center-like diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma and classical Hodgkin's lymphoma / A. Tzankov, C. Meier, P. Hirschmann et al. // Haematologica. - 2008. - Vol.93, N2. - P. 193-200.

162. Urbaniak-Kujda, D. Increased percentage of CD8+CD28- suppressor lymphocytes in peripheral blood and skin infiltrates correlates with advanced disease in

patients with cutaneous T-cell lymphomas / D. Urbaniak-Kujda, K. Kapelko-Slowik, D. Wolowiec et al. // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2009. - Vol.63. - P. 355-359.

163. Waddell, T. European Society for Medical Oncology (ESMO); European Society of Surgical Oncology (ESSO); European Society of Radiotherapy and Oncology (ESTRO). Gastric cancer: ESMO-ESSO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / T. Waddell, M. Verheij, W. Allum et al. // Ann Oncol. - 2013. - Vol.24, Suppl 6. - Р. 57-63.

164. Wang, B. Association of intra-tumoral infiltrating macrophages and regulatory T cells is an independent prognostic factor in gastric cancer after radical resection / B. Wang, D. Xu, X. Yu et al. // Ann Surg Oncol. - 2011. - Vol.18. -Р. 2585-2593.

165. Wang, Z. Activation of STAT3 in human gastric cancer cells via interleukin (IL)-6-type cytokine signaling correlates with clinical implications / Z. Wang, X. Si, A. Xu et al. // Plos one. - 2013. - Vol.8. - е.75788.

166. Wang, H. Tumor-derived soluble MICs impair CD3(+)CD56(+) NKT-like cell cytotoxicity in cancer patients / H. Wang, D. Yang, W. Xu et al. // Immunol Lett. -2008. - Vol.120. - Р. 65-71.

167. Wang, X. Platelet distribution with correlates with prognosis of gastric cancer / X. Wang, M-M. Cui, S. Fu et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol.8. - Р. 20213-19.

168. Ward, M.J. Tumour-infiltrating lymphocytes predict for outcome in HPV-positive oropharyngeal cancer / M.J. Ward et al. // British Journal of Cancer. - 2013. -Vol.110. - Р. 489-500.

169. Webb, J.R. Tumor-infiltrating lymphocytes expressing the tissue resident memory marker CD103 are associated with increased survival in high-grade serous ovarian cancer / J.R. Webb et al. // Clinical Cancer Research. - 2013. - Vol.20. -Р. 434-44.

170. Weon-Seon, H. Peripheral blood lymphocytes subsets in patients with stomach cancer/ H. Weon-Seon, S. Young et al. / J Korean Med. Science. - 1995. -Vol.10, N3. - Р. 164-168.

171. Whiteside, T.L. Regulatory T cell subsets in human cancer: are they regulating for or against tumor progression? / T.L. Whiteside // Cancer Immunol Immunother. - 2014. - Vol.63, N1. - P. 67-72.

172. Wislez, M. Hepatocyte growth factor production by neutrophils infiltrating bronchioloalveolar subtype pulmonary adenocarcinoma: role in tumor progression and death / M. Wislez, N. Rabbe, J. Marchal et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol.63, N6. -P. 1405-1412.

173. Wojtukiewicz, M.Z. Platelets and cancer angiogenesis nexus / M.Z. Wojtukiewicz, E. Sierko, D. Hempel et al. // Cancer and Metastasis Reviews. -2017. - Vol.36, N2. - P. 249-262.

174. Wojtukiewicz, M.Z. Thrombin - unique coagulation system protein with multifaceted impacts on cancer and metastasis / M.Z. Wojtukiewicz, D. Hempel, E. Sierko et al. // Cancer and Metastasis Reviews. — 2016. - Vol.35. - P. 213-233.

175. Wu, Y. Clinical significance of peripheral blood and tumor tissue lymphocyte subsets in cervical cancer patients / Y. Wu, S. Ye, S. Goswami et al. / BMC Cancer. - 2020. - Vol.20, N1. - P. 173.

176. Yazici, O. Targeted therapies in gastric cancer and future perspectives / O. Yazici, M.A. Sendur, N. Ozdemir et al. // World J gastroenterology. - 2016. -Vol.22, N2. - P. 41-89.

177. Yuan, L. Tumor-infiltrating CD4+ T cells in patients with gastric cancer / L. Yuan, B. Xu, P. Yuan et al. // Cancer Cell Int. - 2017. - Vol. 17. - P. 114.

178. Zamarron, B.F. Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression / B.F. Zamarron, W. Chen // Int J Biol Sci. - 2011. -Vol.7, N5. - P. 651-658.

179. Zhang, H. Higher platelet distribution width predicts poor prognosis in laryngeal cancer / H. Zhang, L. Liu, S. Fu et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol.29, N8. -P. 48138-48144.

180. Zhang, L. Differential impairment of regulatory T cells rather than effector T-cells by paclitaxel-based chemotherapy / L. Zhang, K. Dermawan, M. Jin et al. // Clin Immunol. - 2008. - Vol.129. - P. 219-229.

181. Zhang, L. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer / L. Zhang, J.R. Conejo-Garcia, D. Katsaros et al. // New England J Medicine. -2003. - Vol.348, N3. - P. 203-213.

182. Zhang, S. Immune infiltration in renal cell carcinoma / S. Zhang, E. Zhang, J. Long et al. // Cancer Sci. - 2019. - Vol.110, N5. - P. 1564-1572. doi: 10.1111/cas.13996

183. Zheng, X. Prognostic role of tumor-infiltrating lymphocytes in gastric cancer: A meta-analysis / X. Zheng, X. Song, Y. Shao et al. // Oncotarget. - 2017. -Vol.8. - P. 10.

184. Zhou, S. CCR7 expression and intratumoral FOXP3+ regulatory T cells are correlated with overall survival and lymph node metastasis in gastric cancer / S. Zhou, Z. Shen, Y. Wang et al. // Plos one. - 2013. - Vol.8. - e74430.

185. Zhu, L. Microsatellite instability and survival in gastric cancer: A systematic review and meta-analysis / L. Zhu, Y. Wang, C. Zhang et al. // Mol Clin Oncol. - 2015. - Vol.3. - P. 699-705.

186. Zitvogel, L. Immunological aspects of cancer chemotherapy / L. Zitvogel, L. Apetoh, F. Ghiringhelli et al. // Nat Rev Immunol. - 2008. - Vol.8. - P. 59-73.

187. Zitvogel, L. The anticancer immune response: indispensable for therapeutic success? / L. Zitvogel, L. Apetoh, F. Ghiringhelli et al. // J Clin Invest. - 2008. -Vol.118. - P. 1991-2001.