Прогностическая роль морфологии и иммунотерапевтических маркеров рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Кузнецова Ольга Александровна

• Кузнецова Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рутинные диагностические процедуры

Подтипы рака молочной железы

Опухоль инфильтрирующие лимфоциты (TILs)

Контрольные точки иммунитета

PD-1-направленное лечение

Методика оценки PD-L1 в опухолях

Микросателлитная нестабильность

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 2.1 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Пациенты

Методика определения инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs)

Методика оценки уровня экспрессии CD8

Методика оценки опухолевого регресса по системе RCB

Иммуногистохимическое исследование с антителами к PD-L1

Методика определения PD-L1 статуса антителами Dako PD-L1 22C3 pharmDx

Методика определения PD-L1 статуса антителами PD-L1 SP142 Ventana

Оценка микросателлитной нестабильности

ГЛАВА 2.2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

Использованное оборудование и программное обеспечение

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА 3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ

ГЛАВА 3.2 СОПОСТАВЛЕНИЕ ДИАГНОСТИКУМОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ PD-L1

Сравнение клонов антител PD-L1 и методик оценки PD-L1-статуса

опухоли CPS, IC

Первичный очаг или метастаз

ГЛАВА 3.3 СОПОСТАВЛЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ОПУХОЛИ И PD-L1 СТАТУСА

Анализ зависимости экспрессии PD-L1 от возраста, стадий T и N, степени дифференцировки опухоли

Опухоль инфильтрирующие лимфоциты - TILs

Сравнительный анализ экспрессии PD-L1 и CD8

Сравнительный анализ экспрессии PD-L1 при различных молекулярно-биологических подтипах

Анализ влияния неоадъювантной химиотерапии на характеристики опухоли

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Сравнение клонов антител

Сравнение первичного очага и метастаза

Сравнение PD-L1- статусов и клинико-морфологических характеристик

Анализ микросателлитной нестабильности

Сравнение PD-L1-статуса и характеристик иммунокомпетентных клеток

Влияние лечения на PD-L1-статус

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическая роль морфологии и иммунотерапевтических маркеров рака молочной железы»

Актуальность темы

В последние годы был разработан новейший подход к лечению злокачественных новообразований - иммунотерапия. Однако при большинстве локализаций рака это лечение показано только пациентам, имеющим положительный PD-L1 статус или доказанное наличие микросателлитной нестабильности.

Рак молочной железы (РМЖ) в настоящее время является самой распространенной в России злокачественной опухолью среди женского населения и, несмотря на имеющийся прогресс в лечении этого заболевания, продолжает занимать лидирующие позиции среди причин женской смертности от злокачественных новообразований [6]. Согласно отечественным рекомендациям по лечению этого заболевания и классификации Всемирной организации здравоохранения все опухоли молочной железы разделяются на подтипы по маркерам, которые они экспрессируют. Это разделение диктует дальнейшее лечение пациента [1 , 64]. Крупные клинические исследования показали высокую эффективность иммунотерапии в первой линии при тройном негативном фенотипе рака молочной железы у пациенток с позитивным PD-L1 статусом [127].

Хотя тройной негативный РМЖ - это агрессивный вариант рака, нередко опухоли и других моллекулярно-биологических подтипов не реагируют на проводимое лечение в достаточной степени. Высокая остаточная опухолевая нагрузка является неблагоприятным фактором прогноза вне зависимости от наличия экспрессии рецепторов гормонов и HER2 [139]. Несмотря на это экспрессия PD-L1 в опухолях, подвергшихся химиотерапевтическому лечению изучена крайне скудно.

Анализ на PD-L1 выполняется при помощи иммуногистохимического метода и имеет целый ряд ограничений. Наличие нескольких производителей диагностикумов, использование разных клонов антител для конкретных

иммунотерапевтических препаратов вносят дополнительные трудности при попытке выполнения исследования. Сегодня описано не менее пяти методик, по которым можно оценивать экспрессию PD-L1 в опухоли. Часть из них учитывает только опухолевые (к примеру, Tumor Proportional Score - TPS) или только иммунные клетки (методика Immune Cells - IC), иные - комбинируют подсчет различных клеток (Combined Proportional Score - CPS). Наличие оборудования и расходных материалов только одного производителя нередко ограничивает лабораторию в выборе методов и порождает проблему гармонизации этих исследований.

Еще одна значимая проблема заключается в зачастую недоступности материала из первичного очага по различным причинам. В литературе встречаются противоречивые данные относительно возможности использования опухолевой ткани РМЖ, полученной из лимфатического узла или висцерального органа. Хотя в инструкции к антителу допустимо использование метастаза - ряд авторов полагает, что результаты анализа могут сильно отличаться [108 , 116].

Весьма перспективным для изучения является факт микросателлитной нестабильности. Для ряда опухолей (например, для рака толстой) кишки было показано что экспрессия PD-L1 тесно связана с наличием микросателлитной нестабильности в опухоли [58].

Все вышеперечисленные факты, а также отсутствие возможности осмысленного сравнения исследований ввиду использования для анализа различных платформ, диагностикумов и методик нуждаются в более тщательном исследовании, проведенном на одной выборке пациентов.

Степень разработанности проблемы

На сегодняшний день в мире существует целый ряд лекарственных препаратов - чек-пойнт ингибиторов иммунного ответа, действующих через блокирование PD-L1. Совместно с фармакологическими фирмами были разработны диагностикумы к различным частям лиганда программируемой клеточной гибели 1, как следствие одни и те же образцы опухолевой ткани окрашиваются по-разному. Абсолютное

количество окрашенных опухолевых и иммунных клеток варьирует от антитела к антителу [163]. Для назначения препарата необходимо определить статус опухоли, а не абсолютное число окрашенных клеток, для этого были разработаны схемы для оценки реакций с антителами к PD-L1 для таких нозологий как уротелиальный рак мочевого пузыря [21], немелкоклеточный рак легкого [20]. Для рака молочной железы подобные рекомендаций существуют только для одного клона (SP142) и применяются только для тройного негативного рака молочной железы.

Учитывая опыт лечения пациентов с HER2-позитивным раком, становится понятно, что иммуногистохимическая реакция в отрыве от морфологических особенностей опухоли не несёт клинической значимости, однако какие особенности строения опухоли влияют на прогноз выживаемости, ответа на терапию соответствующими препаратами изучены недостаточно.

Известно, что высокая экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками рака молочной железы свидетельствует о худшем прогнозе: это часто сочетается с низкой степенью дифференцировки опухолевых клеток [61]. В то же время высокий уровень микросателлитной нестабильности отмечается как в высоко, так и в низкодифференцированных опухолях толстой и прямой кишки, при этом чаще этот феномен выявляют в низкодифференцированных опухолях [82]. Подобных данных для опухолей молочной железы практически не описано.

Hashimoto T. с соавторами в своей работе [68] описывает отсутствие связи между микросателлитной нестабильностью и PD-L1 статусом в опухолях желудка. По опухолям молочной железы таких данных также не получено.

Экспрессия лиганда программируемой клеточной гибели 1 - это способ ухода опухоли от иммунного ответа, так как активация пути PD-1 - PD-L1 инактивирует T-хелперы, останавливая каскад реакций иммунного ответа [38]. Изучая ответ опухолей толстой кишки на блокаторы PD-L1, ученые обратили внимание на то, что на лечение ответили только опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью [86]. Данный факт подчеркивает связь между двумя способами ускользания опухоли от иммунного ответа, однако для опухолей молочной железы подобные исследования не проводились.

Целью настоящего исследования было выявление роли иммунотерапевтических маркеров при тройном негативном и люминальном B, HER2-негативном подтипах рака молочной железы.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Сопоставить методики оценки PD-L1 -статуса в раке молочной железы при использовании различных клонов антител (22C3 и SP142) и определить возможность их взаимозаменяемости.

2. Сопоставить результаты определения PD-L1-статуса в первичной опухоли и в региональных метастазах.

3. Оценить интратуморальную инфильтрацию иммунными клетками и ее связь с PD-L1-статусом.

4. Оценить возможности иммуногистохимического метода оценки микросателлитной нестабильности в тройном негативном и люминальном B, HER2-негативном подтипах рака молочной железы, выявить возможную связь с

-статусом опухоли.

5. Разработать алгоритм исследования операционного материала рака молочной железы для выбора оптимальной тактики лечения.

Методология и методы исследования

Методология исследования построена на системном и комплексном анализе данных. Методы, использованные в работе: морфологический анализ, иммуногистохимическое исследование, анализ ряда клинических данных, статистическая обработка результатов.

Предмет исследования: морфологические характеристики и специфические биомаркеры рака молочной железы, отражающие молекулярно-генетические механизмы канцерогенеза опухоли.

Объект исследования: парафиновые блоки из архивов кафедры патологической анатомии (материал пациенток клиники РМАНПО) и Рязанского областного онкологического диспансера (РОКОД) с операционным и биопсийным

материалом больных раком молочной железы за период с 2014 по 2017 г. Для осуществления совместной научной деятельности между РМАНПО и РОКОД 26.11.2018 было заключено соглашение о сотрудничестве. Объем исследования: 72 пациента.

Научная новизна

В результате научной работы были получены первые результаты по гармонизации исследований PD-L1 с различными клонами антител (22C3 и SP142) на материале рака молочной железы. Показано отсутствие конкордантности между получаемыми данными при использовании различных методик оценки PD-L1-статуса опухоли, а также значительная разница в экспрессии антигена. Отмечена важность планирования лечения на этапе диагностики.

Показаны возможности использования для анализа не только материалов из первичного очага опухоли, но и из метастазов в лимфатические узлы. Согласно полученным данным результаты анализов, проведенных на парных материалах с использованием различных клонов статус PD-L1, полученный из первичного очага с высокой долей вероятности совпадет со статусом метастаза. Данное утверждение правомерно при использовании методик IC и CPS с пограничным значением на уровне >1%.

Данная работа позволила выявить новую потенциальную группу для назначения иммунотерапевтических препаратов. Проделанный анализ уровней экспресси PD-L1 и оценке статусов опухолей после лечения позволил определить высокую частоту встречаемости PD-L1-позитивных опухолей у пациентов с высокой остотчной опухолевой нагрузкой.

Впервые в России методом иммуногистохимии была предпринята попытка анализа микросателиитной нестабильности в клетках рака молочной железы. В результате проведенного исследования получены данные о низкой чувствительности данного метода в опухолях молочной железы.

Практическая и теоритическая значимость

Разработан алгоритм изучения операционного материала рака молочной железы при проведении патологоанатомического исследования. Показаны возможности использования ткани опухоли, полученной из различных источников, отсутствие статистически достоверной значимости различий между клетками, расположенными в тканях органа и лимфатического узла. Обозначены критерии выбора используемого диагностикума и методики оценки при анализе на PD-L1 в раке молочной железы. Созданы рекомендациии по созданию потенциальных групп для назначения иммунотерапевтических препаратов, таких как пациенты с высокой остаточной опухолевой нагрузкой и опухоли, богатые воспалительной лимфоидной инфильтрацией. Охарактеризованы связи между морфологическими характеристиками опухоли, степенью ее инфильтрации лимфоцитами и уровнем экспрессии иммунотерапевтических маркеров. Продемонстрирована низкая чувствительность иммуногистохимического метода при исследовании микросателлитной нестабильности при раке молочной железы, рекомендованы генетические методы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определено, что использование клонов 22C3 и SP142 приводит к абсолютно различным результатам анализа вне зависимости от используемой методики оценки.

2. Установлено, что использование ткани метастаза для определения PD-L1-статуса опухоли равнозначно использованию ткани первичного очага.

3. Доказано, что опухоли с высокой остаточной опухолевой нагрузкой чаще являются PD-L1 -позитивными.

4. Выявлена крайне низкая чувствительность иммуногистохимического метода для выявления микросателлитной нестабильности при раке молочной железы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Область настоящего диссертационного исследования соответствует п.2 («прижизненная диагностика и прогнозная оценка болезней на основе исследований биопсийных материалов, научный анализ патологического процесса, лежащего в основе заболевания») паспорта специальности 14.03.02 - «патологическая анатомия».

Внедрение в практику и учебный процесс

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность патологоанатомического отделения Государственного учреждения Рязанской области «Областной клинический онкологический диспансер» и патологоанатомического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая онкологическая больница №1 Департамента здравоохранения города Москвы» и учебные циклы кафедры патологической анатомии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения.

Степень достоверности и апробация результатов

Выводы соответствуют задачам и логически следуют из результатов, полученных в ходе исследования. Достоверность результатов обоснована изучением достаточного объема материала и использованием методов, отвечающих поставленным задачам.

Материалы исследования доложены на 30 Конгрессе европейского общества патологов, Испания (30th European Congress of Pathology, 2018, Bilbao, Spain), 31 Конгрессе европейского общества патологов, Франция (31th European Congress of Pathology, 2019, Nice, France), XXII Российском онкологическом конгрессе (Москва,

2018), XXIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2019), X Конференции молодых ученых «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (Москва,

2019).

Личный вклад автора заключался в планировании и проведении исследования, обработке полученных результатов и их представлении, подготовке публикаций и написании текста диссертации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, входящих в перечень МЦБ и 4 публикации в материалах всероссийских и международных научных конференций.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рутинные диагностические процедуры

Рак молочной железы (РМЖ) в настоящее время является одной из самых распространенных злокачественных опухолей в России (11,4%), а среди женского населения - 20,9%, что примерно вдвое больше, чем рак любой другой локализации.

Для выбора тактики адъювантного лечения онколог должен получить от патологоанатома разнообразные и необходимые данные по операционному материалу: гистологический вариант опухоли, степень ее дифференцировки, состояние краев резекции, наличие васкулярной инвазии, состояние подмышечных лимфатических узлов, содержание рецепторов к эстрогену (ER), прогестерону, рецептора HER2, белка пролиферативной активности И-67, выраженность патоморфологического ответа первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов (в случае проведенной предоперационной лекарственной терапии) [10].

Согласно классификации опухолей молочной железы Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) выделяют различные гистологические формы рака: рак молочной железы неспецифического типа и множество специфических форм, таких как дольковый, тубулярный, метапластический, карцинома с медуллярными пиризнаками и др [11 , 64]. Самым распространенным является рак молочной железы неспецифического типа. Основным представителем группы карцином неспецифического типа является протоковый рак. Частота встречаемости такого вида опухолей молочной железы варьирует от 40 до 70% случаев всех раков молочной железы [64]. Второй наиболее часто встречающийся подтип - дольковая аденокарцинома, которая выявляется примерно у 15% больных раком молочной железы [89 , 90].

Степень дифференцировки опухоли определяется для подавляющего большинства карцином молочной железы. Градация, или степень злокачественности - важный, значимый для прогноза фактор, которую следует определять при гистологическом исследовании только до начала терапии. Оценка степени

злокачественности учитывает способность опухоли к структурообразованию (формированию железистых и тубулярных структур), ядерный полиморфизм и митотическую активность. Обычно для гистологической градации применяется классификация Elston и Ellis, рекомендованная ВОЗ [11 , 50].

Градация долькового рака служит предметом споров, поскольку он не формирует тубулярных структур и характеризуется относительно слабым полиморфизмом и небольшим количеством митозов. Более 2/3 классических дольковых карцином относятся к G2, в то время как большинство неклассических вариантов - к G3[11 , 132 , 141].

При проведении неоадъювантного лечения необходимо оценить патоморфологический регресс опухоли. Существует целый ряд систем оценки степени резорбции опухоли. На территории России наиболее распространенным является метод Г.А. Лавниковой [8 , 9]. Эта шкала базируется на оценке выраженности повреждения опухоли и включает четыре степени лечебного патоморфоза, где первая степень соответствует незначительным повреждениям опухолевых клеток, а четвертая - полному патоморфологическому регрессу [11].

Широкое распространение в Европе и Америке получила система оценки Residual Cancer Burden (RCB), разработанная M.D Anderson Cancer Center (Соединенные Штаты Америки) [138]. На сегодняшний день это единственная шкала оценки опухолевого регресса, имеющая доказательную базу. Согласно данным управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA) RCB является наиболее объективной и воспроизводимой системой оценки [117].

Правила этой системы оценки ставят патологоанатома перед необходимостью выполнить ряд стандартных процедур при макроскопическом исследовании: сделать рисунок (схему, снимок) остаточной опухоли с последующей вырезкой и маркировкой фрагментов (это позволит очертить опухолевое ложе и оценить его размеры); определить количество опухолевых узлов, макроскопические размеры, отношение к анатомическим структурам и краям резекции, исследовать все

лимфатические узлы. При микроскопическом исследовании важно оценить размеры ложа остаточной опухоли (два максимальных размера), степень клеточности опухоли, указать количество метастазов и диаметр наибольшего из них, выявить наличие и долю занимаемой площади карциномы in situ. Все полученные данные вносятся в формулу для определения коэфициента RCB [3 , 19].

Peintinger F с соавторами провели интересное исследование, предложив пяти патологоанатомам, ранее не сталкивавшимся с системой оценки резидуальной опухоли RCB, независимо друг от друга оценить 100 случаев операционного материала рака молочной железы после проведенного неоадъвантного химиотерапевтического лечения. По результатам этого исследования коэффициент конкордантности по классу RCB составил 0,931; 95% (ДИ 0,908-0,949). Более значимые расхождения наблюдались при оценке клеточности опухоли, что говорит о высокой воспроизводимости метода, но необходимости небольшой тренировки для патологоанатома [112].

Доказано, что полный патоморфологический ответ после неоадъювантной химиотерапии (pCR) связан с увеличением общей (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) [52]. На симпозиуме в Сан-Антонио (The San Antonio Breast Cancer Symposium) в декабре 2018 года были представлены данные мета-анализа, согласно которым полный патоморфологический ответ после неоадъювантной химиотерапии на 70% снижает риск рецидива и на 80% увеличивает выживаемость при всех основных подтипах рака молочной железы (РМЖ), особенно при тройном негативном и HER2-положительном раке [65].

В некоторых случаях остаточная опухолевая нагрузка может послужить для клинициста сигналом к действию. В исследовании третьей фазы KATHERINE von Minckwitz G. с соавторами была доказана большая эффективность комбинированного препарата трастузумаб эмтанзин по сравнению с трастузумабом у пациентов с HER2 - позитивным раком молочной железы. Риск прогрессирования заболевания или смерти пациентов с высокой остаточной опухолевой нагрузкой был ниже на 50% у пациентов, которым был назначен трастузумаб эмтанзин [154].

Несмотря на очевидную прогностическую ценность системы RCB и значимость для коррекции терапии, в отечественной практике она не находит широкого применения. Однако, использование данной системы оценки обязательно для патологоанатомических отделений, проводящих исследования операционного материала при раке молочной железы, хотя оно требует дополнительного обучения врачей. Система RCB внесена как обязательная в клинические рекомендации Минздрава [1].

Подтипы рака молочной железы

На сегодняшний день вне зависимости от гистологического типа рака молочной железы лечение назначают, основываясь на суррогатной молекулярно-биологической классификации, принятой на съезде St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. Согласно этой классификации, выделяют следующие подтипы рака молочной железы: люминальный А; люминальный B, HER2-негативный; люминальный B, HER2-позитивный; тройной негативный без базального фенотипа; тройной негативный с базальным фенотипом [45].

Рак молочной железы с самым благоприятным прогнозом - люминальный А. Данный подтип характеризуется наличием ER, PR> 20%, отрицательным HER2 статусом и низким индексом пролиферативной активности Ki-67 [11]. Такие опухоли чаще диагносцируют у пациенток старше 50 лет, в состоянии менопаузы, а пятилетняя и безрецидивная выживаемость больных составляет 74 и 62% соответственно [17].

Люминальный В, HER2-негативный подтип РМЖ чувствителен к гормонотерапии и обладает лучшим прогнозом, чем Люминальный В, HER2-позитивный или тройным негативным подтипом (TNBC)[44], однако этот подтип весьма гетерогенен и нередко протекает весьма агрессивно [36 , 110].

HER2-позитивный РМЖ отличается худшим прогнозом, чем HER2-негативный, однако сегодня в клиническую практику активно внедряется таргетная терапия, которая значительно продлевает жизнь таких пациентов [11].

TNBC не обладает ни гормональными рецепторами, ни рецепторами к известным таргетным препаратам, что резко ограничивает клинициста при выборе химиотерапевтической тактики [79]. При этом он является одной из самых агрессивных форм с высоким метастатическим потенциалом и смертностью, не взирая на хороший ответ на неоадъювантную химиотерапию [26 , 81 , 92]. Даже при ранней стадии (^N0) такие опухоли имеют более высокие шансы рецидива и метастазирования, чем продвинутые стадии люминального А рака, невзирая на агрессивную химиотерапию [80].

Опухоль инфильтрирующие лимфоциты (TILs)

Известно, что обменные процессы в нормальной и опухолевой ткани невозможны без стромы[16]. Микроокружение опухоли состоит из внеклеточного матрикса, нервных окончаний, кровеносных сосудов, фибробластов и клеток воспалительного инфильтрата. Строма влияет на пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток, возможность инвазивного роста и метастазирования. Благодаря наличию множества белков рецепторов на поверхностях опухолевых клеток, строма способна регулировать такое большое количество процессов[2].

Последнее время внимание ученых снова привлекает такой фактор иммунного ответа как опухоль инфильтрирующие лимфоциты (TILs). Оценка TILs не требует дополнительных методик окрашивания и занимает немного времени патологоанатома, однако может дать прогноз об ответе пациента на химио- и иммунотерапию. Это воспроизводимый метод исследования, пригодный для использования в повседневной практике патологоанатома [124].

Chimonidou, M с соавторами показали несостоятельность иммунологического надзора при инвазивном раке молочной железы: «между единичными иммунокомпетентными клетками и опухолью существуют контакты, однако

лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки не формируют связей между собой. Более того в просветах микрососудов и периваскулярных пространствах отсутствуют лимфоциты и макрофаги» [40].

Однако даже при наличии выраженной перитуморальной лимфоидной инфильтрации иммунные клетки могут не проникать в опухоль. Причины этого явления еще не до конца ясны. Замечено, что интратуморально проникают клетки, которые могут оказаться эффекторами проитивоопухолевого иммунитета. Их количество достоверно связано с уровнем TILs в опухоли, а также инфильтрацией Т-клетками и Т-киллерами [41].

При этом в исследовании Denkert С. с соавторами, на большой когорте больных (3771 человек) было выявлено положительное влияние TILs в биопсийном материале на ответ опухоли при проведении неоадъювантной химиотерапии. При этом была положительная выявлена связь с выживаемостью пациенток с тройным негативным и HER2-позитивным моллекулярно-биологическими подтипами и отрицательная связь с люминальным В, HER2 негативным раком молочной железы [47]. Высокий уровень TILs в биопсийном материале, полученном до проведения неоадъювантной химиотерапии, также повышает вероятность получения полного патоморфологического регресса опухоли [75]. Также выявлена зависимость ответа опухоли на терапию и плотностью воспалительных иммунных клеток в строме опухоли [46]. Нередко также наблюдается феномен изменения количества TILs в окружающих опухоль тканях на фоне проводимой терапии. Более того, опухоли, вокруг которых не увеличилось количество иммунных клеток после химиотерапии показывают худший прогноз в отношении рецидивов, чем карциномы с увеличением количества TILs [48].

Традиционно рак молочной железы не относился к иммуногенным опухолям, в отличии от меланомы и рака почки, однако трудно отрицать значимость микроокружения при опухолевом процессе, которое может оказывать супрессивное действие на противоопухолевый иммунитет [101]. Однако несмотря на слабое

воздействие иммунной системы на рост первичного очага, TILs могут быть эффективны для предотвращения метастазирования опухоли [29].

Одно из наиболее значимых звеньев противоопухолевого иммунитета -цитотоксические Т-лимфоциты [15]. В работе Shankaran V с соавторами показано, что у мутантных мышей, не способных продуцировать жизнеспособные Т- и В-лимфоциты, намного чаще развиваются как доброкачественные, так и злокачественные опухоли [130]. Различные исследования показали, что инфильтрация опухолевой ткани лимфоцитами является благоприятным фактором как для выживаемости (безрецидивной и общей) [93 , 104], так и для лучшего ответа на неоадъювантную химиотерапию [46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова Ольга Александровна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация онкологов России, Российское общество клинической онкологии, Российское общество онкомаммологов. Клинические рекомендации Рак молочной железы, [Электронный ресурс]. -- 2021. -- URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4 (дата обращения: 15.01.2021).

2. Акентьева Н. П. Эффект RHAMM/HMMR-селективных пептидов на выживаемость клеток рака молочной железы. / Н. П. Акентьева, С. С. Шушанов, А. И. Котельников // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - T. 159 - № 5. - C. 618-621.

3. Андреева Ю. Ю. Методика исследования операционного материала при раке молочной железы после неоадъювантной терапии для оценки остаточной опухолевой нагрузки (по системе RCB) / Ю. Ю. Андреева, Л. В. Москвина, Т. А. Березина, Ю. Л. Подберезина, С. С. Локтев, Г. А. Франк, А. Б. Пономарев, Д. Н. Федоров // Архив патологии. - 2016. - T. 78 - № 2. - C. 41-46.

4. Бережная, Н. М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения. / Н. М. Бережная // Онкология. -2009. - T. 11 - № 2. - C. 86-93.

5. Будихина, А. С. Дефензины - мультифункциональные катионные пептиды человека. / А. С. Будихина, Б. В. Пинегин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - T. 2. - C. 31-40.

6. Каприн А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) /А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова -- Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. -- 250 с.

7. Кузнецова, О. А. Иммуногистохимическое исследование маркеров MSI при раке молочной железы / О. А. Кузнецова, Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, М. И. Виноградов, М. В. Шомова, Г. А. Франк // Архив патологии. - 2021. - T. 83 - № 1. - C. 12-17.

8. Лавникова, Г. А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое значение / Г. А. Лавникова // Вестн. АМН СССР. - 1976. - T. 6. - C. 13-19.

9. Лавникова, Г. А. Индекс поражения как колличественный критерий лучевого патоморфоза. / Г. А. Лавникова // Мед. радиол. - 1979. - T. 2.-C. 14-18.

10. Стенина, М. Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы. / М. Б. Стенина, Л. Г. Жукова, И. А. Королева, А. А. Праоконная, Т. Ю. Семиглазова, С. А. Тюляндин, М. А. Фролова // Злокачественные опухоли: практические рекомендации RUSSCO. . - 2018. - T. 8 - № 3s2. - C. 113-144.

11. Рак молочной железы. / Г. А. Франк, Л. Э. Завалишина, К. М. Пожарисский -- Москва: Практическая медицина, 2014. -- 176 с.

12. Франк, Г. А. Исследование РБ^1-статуса рака молочной железы с использованием моноклонального антитела SP142 и перспективы для определения лечебной тактики / Г. А. Франк, О. А. Кузнецова, Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, Л. В. Москвина // Архив патологии. - 2019. - T. 81 - № 5. - C. 5-10.

13. Франк, Г. А. РБ^1-статус рака молочной железы / Г. А. Франк, О. А. Кузнецова, Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, Е. М. Олюшина, И. Ю. Виноградов, М. И. Виноградов, Е. П. Куликов, М. В. Шомова // Архив патологии. - 2019. - T. 81 - № 2. - C. 3-9.

14. Франк, Г. А. Первый опыт РБ^1-тестирования тройного негативного рака молочной железы маркером SP142 в России / Г. А. Франк, О. А. Кузнецова, Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, С. А. Тюляндин // Архив патологии. - 2020. - T. 82 - № 3. - C. 5-15.

15. Иммунитет и рак. / Р. М. Хаитов, З. Г. Кадагидзе -- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2018.

16. Хайрулин, Р. М. Прогностическое значение степени упорядоченности тканевых структур при инфильтрирующем дольковом раке молочной железы. / Р. М. Хайрулин, В. В. Кометова // Якутский мед. журн. -2015. - T. 2 - № 50. - C. 47-49.

17. Щепотин, И. Б. Молекулярные типы рака молочной железы, определенные на основе иммуногистохимических маркеров: клинико-биологические особенности и прогноз лечения. / И. Б. Щепотин, А. С. Зотов, Р. В. Любота, Н. Ф. Аникусько, И. И. Любота // Клин. онкол. . - 2012. - T. 8 -№ 4. - C. 1-4.

18. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer / // Nature. - 2012. - Jul 18. - T. 487 - № 7407. - C. 330-7.

19. Residual Cancer Burden Calculator [Web Site] / The University of Texas MD Anderson Cancer Center. -- 2019. -- URL: http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3 (дата обращения: 22.06.2019).

20. Agilent Technologies, Inc., PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual - Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) //. - 2017. - C. 82.

21. Agilent Technologies, Inc., PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual - Urothelial Carcinoma //. - 2018. - C. 74.

22. Agilent Technologies, Inc., PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual - Cervical Cancer //. - 2019. - C. 58.

23. Agilent Technologies, Inc., PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual - Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. //. - 2019. - C. 71.

24. Agilent Technologies, Inc., PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual - Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC). //. - 2019. - C. 70.

25. Ahmad, S. M. PD-L1-specific T cells / S. M. Ahmad, T. H. Borch, M. Hansen, M. H. Andersen // Cancer Immunol Immunother. - 2016. - Jul. - T. 65 - № 7. - C. 797-804.

26. Anders, C. Understanding and treating triple-negative breast cancer / C. Anders, L. A. Carey // Oncology (Williston Park). - 2008. - Oct. - T. 22 - № 11. - C. 1233-9; discussion 1239-40, 1243.

27. Baptista, M. Z. Prognostic significance of PD-L1 and PD-L2 in breast cancer / M. Z. Baptista, L. O. Sarian, S. F. Derchain, G. A. Pinto, J. Vassallo // Hum Pathol. - 2016. - Jan. - T. 47 - № 1. - C. 78-84.

28. Barroso-Sousa, R. Prevalence and mutational determinants of high tumor mutation burden in breast cancer / R. Barroso-Sousa, E. Jain, O. Cohen, D. Kim, J. Buendia-Buendia, E. Winer, N. Lin, S. M. Tolaney, N. Wagle // Ann Oncol.

- 2020. - Mar. - T. 31 - № 3. - C. 387-394.

29. Bidwell, B. N. Silencing of Irf7 pathways in breast cancer cells promotes bone metastasis through immune escape / B. N. Bidwell, C. Y. Slaney, N. P. Withana, S. Forster, Y. Cao, S. Loi, D. Andrews, T. Mikeska, N. E. Mangan, S. A. Samarajiwa, N. A. de Weerd, J. Gould, P. Argani, A. Möller, M. J. Smyth, R. L. Anderson, P. J. Hertzog, B. S. Parker // Nat Med. - 2012. - Aug. - T. 18 - № 8. - C. 1224-31.

30. Bonta, I. Correlation between tumor mutation burden and response to immunotherapy. / I. Bonta, J. Isac, E. Meiri, D. Bonta, P. Rich // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - T. 35. - C. 14579.

31. Boon, T. Tumor antigens recognized by T lymphocytes / T. Boon, J. C. Cerottini, B. Van den Eynde, P. van der Bruggen, A. Van Pel // Annu Rev Immunol.

- 1994. - T. 12. - C. 337-65.

32. Bossuyt, V. Recommendations for standardized pathological characterization of residual disease for neoadjuvant clinical trials of breast cancer by the BIG-NABCG collaboration / V. Bossuyt, E. Provenzano, W. F. Symmans, J. C. Boughey, C. Coles, G. Curigliano, J. M. Dixon, L. J. Esserman, G. Fastner, T. Kuehn, F. Peintinger, G. von Minckwitz, J. White, W. Yang, S. Badve, C. Denkert, G. MacGrogan, F. Penault-Llorca, G. Viale, D. Cameron // Ann Oncol. - 2015. - Jul.

- T. 26 - № 7. - C. 1280-91.

33. Brahmer, J. R. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial / J. R. Brahmer, D. Rodriguez-Abreu, A. G. Robinson, R. Hui, T. Csoszi, A. Fülöp, M. Gottfried, N. Peled, A. Tafreshi, S. Cuffe, M. O'Brien, S. Rao, K. Hotta, J. Zhang, G. M. Lubiniecki, A. C. Deitz, R. Rangwala, M. Reck // Lancet Oncol. - 2017. - Dec. - T. 18 - № 12. - C. 1600-1609.

34. Cerbelli, B. PD-L1 Expression in TNBC: A Predictive Biomarker of Response to Neoadjuvant Chemotherapy? / B. Cerbelli, A. Pernazza, A. Botticelli, L. Fortunato, M. Monti, P. Sciattella, D. Campagna, F. Mazzuca, M. Mauri, G. Naso, P. Marchetti, G. d'Amati, L. Costarelli // Biomed Res Int. - 2017. - T. 2017. - C. 1750925.

35. Chan, T. A. Development of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic / T. A. Chan, M. Yarchoan, E. Jaffee, C. Swanton, S. A. Quezada, A. Stenzinger, S. Peters // Ann Oncol. - 2019. - Jan 1. - T. 30 - № 1. - C. 44-56.

36. Cheang, M. C. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer / M. C. Cheang, S. K. Chia, D. Voduc, D. Gao, S. Leung, J. Snider, M. Watson, S. Davies, P. S. Bernard, J. S. Parker, C. M. Perou, M. J. Ellis, T. O. Nielsen // J Natl Cancer Inst. - 2009. - May 20. - T. 101 - № 10. - C. 736-50.

37. Chen, D. S. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle / D. S. Chen, I. Mellman // Immunity. - 2013. - Jul 25. - T. 39 - № 1. - C. 1-10.

38. Chen, L. Co-inhibitory molecules of the B7-CD28 family in the control of T-cell immunity / L. Chen // Nat Rev Immunol. - 2004. - May. - T. 4 - № 5. - C. 336-47.

39. Chen, S. PD-L1 expression of the residual tumor serves as a prognostic marker in local advanced breast cancer after neoadjuvant chemotherapy / S. Chen, R. X. Wang, Y. Liu, W. T. Yang, Z. M. Shao // Int J Cancer. - 2017. - Mar 15. - T. 140 - № 6. - C. 1384-1395.

40. Chimonidou, M. SOX17 promoter methylation in circulating tumor cells and matched cell-free DNA isolated from plasma of patients with breast cancer / M. Chimonidou, A. Strati, N. Malamos, V. Georgoulias, E. S. Lianidou // Clin Chem. - 2013. - Jan. - T. 59 - № 1. - C. 270-9.

41. Chimonidou, M. CST6 promoter methylation in circulating cell-free DNA of breast cancer patients / M. Chimonidou, A. Tzitzira, A. Strati, G. Sotiropoulou, C. Sfikas, N. Malamos, V. Georgoulias, E. Lianidou // Clin Biochem.

- 2013. - Feb. - T. 46 - № 3. - C. 235-40.

42. Cho, Y. A. Relationship between the expressions of PD-L1 and tumor-infiltrating lymphocytes in oral squamous cell carcinoma / Y. A. Cho, H. J. Yoon, J. I. Lee, S. P. Hong, S. D. Hong // Oral Oncol. - 2011. - Dec. - T. 47 - № 12. - C. 114853.

43. Cimino-Mathews, A. PD-L1 (B7-H1) expression and the immune tumor microenvironment in primary and metastatic breast carcinomas / A. Cimino-Mathews, E. Thompson, J. M. Taube, X. Ye, Y. Lu, A. Meeker, H. Xu, R. Sharma, K. Lecksell, T. C. Cornish, N. Cuka, P. Argani, L. A. Emens // Hum Pathol. - 2016.

- Jan. - T. 47 - № 1. - C. 52-63.

44. Clark, G. M. Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer / G. M. Clark, C. K. Osborne, W. L. McGuire // J Clin Oncol. - 1984. - Oct. - T. 2 - № 10. - C. 1102-9.

45. Curigliano, G. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017 / G. Curigliano, H. J. Burstein, E. P. Winer, M. Gnant, P. Dubsky, S. Loibl, M. Colleoni, M. M. Regan, M. Piccart-Gebhart, H. J. Senn, B. Thurlimann, F. André, J. Baselga, J. Bergh, H. Bonnefoi, S. Y. Brucker, F. Cardoso, L. Carey, E. Ciruelos, J. Cuzick, C. Denkert, A. Di Leo, B. Ejlertsen, P. Francis, V. Galimberti, J. Garber, B. Gulluoglu, P. Goodwin, N. Harbeck, D. F. Hayes, C. S. Huang, J. Huober, K. Hussein, J. Jassem, Z. Jiang, P.

Karlsson, M. Morrow, R. Orecchia, K. C. Osborne, O. Pagani, A. H. Partridge, K. Pritchard, J. Ro, E. J. T. Rutgers, F. Sedlmayer, V. Semiglazov, Z. Shao, I. Smith, M. Toi, A. Tutt, G. Viale, T. Watanabe, T. J. Whelan, B. Xu // Ann Oncol. - 2017. -Aug 1. - T. 28 - № 8. - C. 1700-1712.

46. Denkert, C. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers / C. Denkert, G. von Minckwitz, J. C. Brase, B. V. Sinn, S. Gade, R. Kronenwett, B. M. Pfitzner, C. Salat, S. Loi, W. D. Schmitt, C. Schem, K. Fisch, S. Darb-Esfahani, K. Mehta, C. Sotiriou, S. Wienert, P. Klare, F. André, F. Klauschen, J. U. Blohmer, K. Krappmann, M. Schmidt, H. Tesch, S. Kümmel, P. Sinn, C. Jackisch, M. Dietel, T. Reimer, M. Untch, S. Loibl // J Clin Oncol. - 2015. - Mar 20. - T. 33 - № 9. - C. 98391.

47. Denkert, C. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy / C. Denkert, G. von Minckwitz, S. Darb-Esfahani, B. Lederer, B. I. Heppner, K. E. Weber, J. Budczies, J. Huober, F. Klauschen, J. Furlanetto, W. D. Schmitt, J. U. Blohmer, T. Karn, B. M. Pfitzner, S. Kümmel, K. Engels, A. Schneeweiss, A. Hartmann, A. Noske, P. A. Fasching, C. Jackisch, M. van Mackelenbergh, P. Sinn, C. Schem, C. Hanusch, M. Untch, S. Loibl // Lancet Oncol. - 2018. - Jan. - T. 19 - № 1. - C. 40-50.

48. Dieci, M. V. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in two phase III randomized adjuvant breast cancer trials / M. V. Dieci, M. C. Mathieu, V. Guarneri, P. Conte, S. Delaloge, F. Andre, A. Goubar // Ann Oncol. - 2015. - Aug. - T. 26 - № 8. - C. 1698-704.

49. Dong, H. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion / H. Dong, G. Zhu, K. Tamada, L. Chen // Nat Med. - 1999. - Dec. - T. 5 - № 12. - C. 1365-9.

50. Elston, C. W. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up / C. W. Elston, I. O. Ellis // Histopathology. - 1991. - Nov. - T. 19 -№ 5. - C. 403-10.

51. Emens, L. A. Long-term Clinical Outcomes and Biomarker Analyses of Atezolizumab Therapy for Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: A Phase 1 Study / L. A. Emens, C. Cruz, J. P. Eder, F. Braiteh, C. Chung, S. M. Tolaney, I. Kuter, R. Nanda, P. A. Cassier, J. P. Delord, M. S. Gordon, E. ElGabry, C. W. Chang, I. Sarkar, W. Grossman, C. O'Hear, M. Fasso, L. Molinero, P. Schmid // JAMA Oncol. - 2019. - Jan 1. - T. 5 - № 1. - C. 74-82.

52. Fayanju, O. M. Pathological complete response in breast cancer patients following neoadjuvant chemotherapy at a Comprehensive Cancer Center: The natural history of an elusive prognosticator / O. M. Fayanju, I. Nwaogu, D. B. Jeffe, J. A. Margenthaler // Mol Clin Oncol. - 2015. - Jul. - T. 3 - № 4. - C. 775-780.

53. Francisco, L. M. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells / L. M. Francisco, V. H. Salinas, K. E. Brown,

V. K. Vanguri, G. J. Freeman, V. K. Kuchroo, A. H. Sharpe // J Exp Med. - 2009. -Dec 21. - T. 206 - № 13. - C. 3015-29.

54. Fusco, N. Mismatch Repair Protein Loss as a Prognostic and Predictive Biomarker in Breast Cancers Regardless of Microsatellite Instability / N. Fusco, G. Lopez, C. Corti, C. Pesenti, P. Colapietro, G. Ercoli, G. Gaudioso, A. Faversani, D. Gambini, A. Michelotti, L. Despini, C. Blundo, V. Vaira, M. Miozzo, S. Ferrero, S. Bosari // JNCI Cancer Spectr. - 2018. - Oct. - T. 2 - № 4. - C. pky056.

55. Galon, J. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome / J. Galon, A. Costes, F. Sanchez-Cabo,

A. Kirilovsky, B. Mlecnik, C. Lagorce-Pages, M. Tosolini, M. Camus, A. Berger, P. Wind, F. Zinzindohoue, P. Bruneval, P. H. Cugnenc, Z. Trajanoski, W. H. Fridman,

F. Pages // Science. - 2006. - Sep 29. - T. 313 - № 5795. - C. 1960-4.

56. Gao, Q. Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma / Q. Gao, X. Y. Wang, S. J. Qiu, I. Yamato, M. Sho, Y. Nakajima, J. Zhou, B. Z. Li, Y. H. Shi, Y. S. Xiao, Y. Xu, J. Fan // Clin Cancer Res. - 2009. - Feb 1. - T. 15 - № 3. - C. 971-9.

57. Garrone, O. Eribulin in advanced breast cancer: safety, efficacy and new perspectives / O. Garrone, E. Miraglio, A. M. Vandone, P. Vanella, D. Lingua, M. C. Merlano // Future Oncol. - 2017. - Dec. - T. 13 - № 30. - C. 2759-2769.

58. Gatalica, Z. Programmed cell death 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) in common cancers and their correlation with molecular cancer type / Z. Gatalica, C. Snyder, T. Maney, A. Ghazalpour, D. A. Holterman, N. Xiao, P. Overberg, I. Rose,

G. D. Basu, S. Vranic, H. T. Lynch, D. D. Von Hoff, O. Hamid // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2014. - Dec. - T. 23 - № 12. - C. 2965-70.

59. Geerdink, R. J. Neutrophils in respiratory syncytial virus infection: A target for asthma prevention / R. J. Geerdink, J. Pillay, L. Meyaard, L. Bont // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - Oct. - T. 136 - № 4. - C. 838-47.

60. Geiersbach, K. B. Microsatellite instability and colorectal cancer / K.

B. Geiersbach, W. S. Samowitz // Arch Pathol Lab Med. - 2011. - Oct. - T. 135 - № 10. - C. 1269-77.

61. Ghebeh, H. The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma: correlation with important high-risk prognostic factors / H. Ghebeh, S. Mohammed, A. Al-Omair, A. Qattan, C. Lehe, G. Al-Qudaihi, N. Elkum, M. Alshabanah, S. Bin Amer, A. Tulbah, D. Ajarim, T. Al-Tweigeri, S. Dermime // Neoplasia. - 2006. - Mar. - T. 8 - № 3. - C. 190-8.

62. Gibson, J. Anti-PD-L1 for metastatic triple-negative breast cancer / J. Gibson // Lancet Oncol. - 2015. - Jun. - T. 16 - № 6. - C. e264.

63. Gong, J. Tumor mutational burden of microsatellite stable metastatic colorectal tumors by patient factors and KRAS, BRAF, and PIK3CA mutation status / J. Gong, M. Sy, M. Fakih // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - T. 35 - № 4 suppl. - C. 627.

64. WHO Classification of Tumours series, 5th ed. / W. C. o. T. Group -France: International Agency for Research on Cancer, 2019.

65. S. A. Haddad, L. M. Spring, R. B. Jimenez, N. Vidula, A. Comander, J. A. Shin, S. B. Coopey, M. A. Gadd, K. S. Hughes, A. Taghian, B. L. Smith, S. J. Isakoff, B. Moy, A. Bardia, M. C. Specht. Surgical and long-term outcomes of patients receiving neoadjuvant pertuzumab-containing regimens for HER2-positive localized

breast cancer: P2-14-19. -- San Antonio Breast Cancer Symposium, 2018.

66. Haile, S. T. Tumor cell programmed death ligand 1-mediated T cell suppression is overcome by coexpression of CD80 / S. T. Haile, J. J. Bosch, N. I. Agu, A. M. Zeender, P. Somasundaram, M. K. Srivastava, S. Britting, J. B. Wolf, B. R. Ksander, S. Ostrand-Rosenberg // J Immunol. - 2011. - Jun 15. - T. 186 - № 12. -C. 6822-9.

67. Hamanishi, J. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer / J. Hamanishi, M. Mandai, M. Iwasaki, T. Okazaki, Y. Tanaka, K. Yamaguchi, T. Higuchi, H. Yagi, K. Takakura, N. Minato, T. Honjo, S. Fujii // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2007. -Feb 27. - T. 104 - № 9. - C. 3360-5.

68. Hashimoto, T. Predictive value of MLH1 and PD-L1 expression for prognosis and response to preoperative chemotherapy in gastric cancer / T. Hashimoto, Y. Kurokawa, T. Takahashi, Y. Miyazaki, K. Tanaka, T. Makino, M. Yamasaki, K. Nakajima, J. I. Ikeda, M. Mori, Y. Doki // Gastric Cancer. - 2019. -Jul. - T. 22 - № 4. - C. 785-792.

69. Hempelmann, J. A. Microsatellite instability in prostate cancer by PCR or next-generation sequencing / J. A. Hempelmann, C. M. Lockwood, E. Q. Konnick, M. T. Schweizer, E. S. Antonarakis, T. L. Lotan, B. Montgomery, P. S. Nelson, N. Klemfuss, S. J. Salipante, C. C. Pritchard // J Immunother Cancer. - 2018. - Apr 17. - T. 6 - № 1. - C. 29.

70. Hirsch, F. R. PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project / F. R. Hirsch, A. McElhinny, D. Stanforth, J. Ranger-Moore, M. Jansson, K. Kulangara, W. Richardson, P. Towne, D. Hanks, B. Vennapusa, A. Mistry, R. Kalamegham, S. Averbuch, J. Novotny, E. Rubin, K. Emancipator, I. McCaffery, J. A. Williams, J. Walker, J. Longshore, M. S. Tsao, K. M. Kerr // J Thorac Oncol. - 2017. - Feb. - T. 12 - № 2. - C. 208-222.

71. Holohan, C. Cancer drug resistance: an evolving paradigm / C. Holohan, S. Van Schaeybroeck, D. B. Longley, P. G. Johnston // Nat Rev Cancer. -2013. - Oct. - T. 13 - № 10. - C. 714-26.

72. Honda, T. Tuning of antigen sensitivity by T cell receptor-dependent negative feedback controls T cell effector function in inflamed tissues / T. Honda, J. G. Egen, T. Lämmermann, W. Kastenmüller, P. Torabi-Parizi, R. N. Germain // Immunity. - 2014. - Feb 20. - T. 40 - № 2. - C. 235-247.

73. Hou, Y. PD-L1 expression and CD8-positive T cells are associated with favorable survival in HER2-positive invasive breast cancer / Y. Hou, H. Nitta, L. Wei, P. M. Banks, M. Lustberg, R. Wesolowski, B. Ramaswamy, A. V. Parwani, Z. Li // Breast J. - 2018. - Nov. - T. 24 - № 6. - C. 911-919.

74. Howitt, B. E. Association of Polymerase e-Mutated and Microsatellite-Instable Endometrial Cancers With Neoantigen Load, Number of Tumor-Infiltrating Lymphocytes, and Expression of PD-1 and PD-L1 / B. E. Howitt, S. A. Shukla, L. M. Sholl, L. L. Ritterhouse, J. C. Watkins, S. Rodig, E. Stover, K. C. Strickland, A. D. D'Andrea, C. J. Wu, U. A. Matulonis, P. A. Konstantinopoulos // JAMA Oncol.

- 2015. - Dec. - T. 1 - № 9. - C. 1319-23.

75. Hwang, H. W. A nomogram to predict pathologic complete response (pCR) and the value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients / H. W. Hwang, H. Jung, J. Hyeon, Y. H. Park, J. S. Ahn, Y. H. Im, S. J. Nam, S. W. Kim, J. E. Lee, J. H. Yu, S. K. Lee, M. Choi, S. Y. Cho, E. Y. Cho // Breast Cancer Res Treat. - 2019. - Jan. - T. 173 - № 2. - C. 255-266.

76. Ishida, Y. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death / Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara, T. Honjo // Embo j. - 1992. - Nov. - T. 11 - № 11. - C. 388795.

77. Iwai, Y. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade / Y. Iwai, M. Ishida, Y. Tanaka, T. Okazaki, T. Honjo, N. Minato // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. -Sep 17. - T. 99 - № 19. - C. 12293-7.

78. Jiricny, J. The multifaceted mismatch-repair system / J. Jiricny // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2006. - May. - T. 7 - № 5. - C. 335-46.

79. Joensuu, H. Adjuvant treatments for triple-negative breast cancers / H. Joensuu, J. Gligorov // Ann Oncol. - 2012. - Aug. - T. 23 Suppl 6. - C. vi40-5.

80. Kaplan, H. G. T1N0 triple negative breast cancer: risk of recurrence and adjuvant chemotherapy / H. G. Kaplan, J. A. Malmgren, M. Atwood // Breast J. -2009. - Sep-Oct. - T. 15 - № 5. - C. 454-60.

81. Kaplan, H. G. Triple-negative breast cancer in the elderly: Prognosis and treatment / H. G. Kaplan, J. A. Malmgren, M. K. Atwood // Breast J. - 2017. -Nov. - T. 23 - № 6. - C. 630-637.

82. Karahan, B. Relationship between MLH-1, MSH-2, PMS-2,MSH-6 expression and clinicopathological features in colorectal cancer / B. Karahan, A. Argon, M. Yildirim, E. Vardar // Int J Clin Exp Pathol. - 2015. - T. 8 - № 4. - C. 4044-53.

83. Keir, M. E. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity / M. E. Keir, M. J. Butte, G. J. Freeman, A. H. Sharpe // Annu Rev Immunol. - 2008. - T. 26. - C. 677-704.

84. Lamers, M. H. The crystal structure of DNA mismatch repair protein MutS binding to a G x T mismatch / M. H. Lamers, A. Perrakis, J. H. Enzlin, H. H. Winterwerp, N. de Wind, T. K. Sixma // Nature. - 2000. - Oct 12. - T. 407 - № 6805.

- C. 711-7.

85. Le, D. T. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. / D. T. Le, J. N. Durham, K. N. Smith, H. Wang, B. R. Bartlett, L. K. Aulakh, S. Lu, H. Kemberling, C. Wilt, B. S. Luber, F. Wong, N. S. Azad, A. A. Rucki, D. Laheru, R. Donehower, A. Zaheer, G. A. Fisher, T. S. Crocenzi, J. J.

Lee, T. F. Greten, A. G. Duffy, K. K. Ciombor, A. D. Eyring, B. H. Lam, A. Joe, S. P. Kang, M. Holdhoff, L. Danilova, L. Cope, C. Meyer, S. Zhou, R. M. Goldberg, D. K. Armstrong, K. M. Bever, A. N. Fader, J. Taube, F. Housseau, D. Spetzler, N. Xiao, D. M. Pardoll, N. Papadopoulos, K. W. Kinzler, J. R. Eshleman, B. Vogelstein, R. A. Anders, L. A. J. Diaz // Science (New York, N.Y.). - 2017. - T. 357 - № 6349.

- c. 409-4013.

86. Le, D. T. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency / D. T. Le, J. N. Uram, H. Wang, B. R. Bartlett, H. Kemberling, A. D. Eyring, A. D. Skora, B. S. Luber, N. S. Azad, D. Laheru, B. Biedrzycki, R. C. Donehower, A. Zaheer, G. A. Fisher, T. S. Crocenzi, J. J. Lee, S. M. Duffy, R. M. Goldberg, A. de la Chapelle, M. Koshiji, F. Bhaijee, T. Huebner, R. H. Hruban, L. D. Wood, N. Cuka, D. M. Pardoll, N. Papadopoulos, K. W. Kinzler, S. Zhou, T. C. Cornish, J. M. Taube, R. A. Anders, J. R. Eshleman, B. Vogelstein, L. A. Diaz, Jr. // N Engl J Med. - 2015.

- Jun 25. - T. 372 - № 26. - C. 2509-20.

87. Lee, S. E. Concordance of Programmed Death-Ligand 1 Expression between SP142 and 22C3/SP263 Assays in Triple-Negative Breast Cancer / S. E. Lee, H. Y. Park, S. D. Lim, H. S. Han, Y. B. Yoo, W. S. Kim // J Breast Cancer. -2020. - Jun. - T. 23 - № 3. - C. 303-313.

88. Lee, V. Efficacy of PD-1 blockade in tumors with MMR deficiency / V. Lee, D. T. Le // Immunotherapy. - 2016. - T. 8 - № 1. - C. 1-3.

89. Li, C. I. Trends in incidence rates of invasive lobular and ductal breast carcinoma / C. I. Li, B. O. Anderson, J. R. Daling, R. E. Moe // Jama. - 2003. - Mar 19. - T. 289 - № 11. - C. 1421-4.

90. Li, C. I. Clinical characteristics of different histologic types of breast cancer / C. I. Li, D. J. Uribe, J. R. Daling // Br J Cancer. - 2005. - Oct 31. - T. 93 -№ 9. - C. 1046-52.

91. Li, M. Heterogeneity of PD-L1 expression in primary tumors and paired lymph node metastases of triple negative breast cancer / M. Li, A. Li, S. Zhou, Y. Xu, Y. Xiao, R. Bi, W. Yang // BMC Cancer. - 2018. - Jan 2. - T. 18 - № 1. - C. 4.

92. Lin, N. U. Clinicopathologic features, patterns of recurrence, and survival among women with triple-negative breast cancer in the National Comprehensive Cancer Network / N. U. Lin, A. Vanderplas, M. E. Hughes, R. L. Theriault, S. B. Edge, Y. N. Wong, D. W. Blayney, J. C. Niland, E. P. Winer, J. C. Weeks // Cancer. - 2012. - Nov 15. - T. 118 - № 22. - C. 5463-72.

93. Loi, S. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial / S. Loi, S. Michiels, R. Salgado, N. Sirtaine, V. Jose, D. Fumagalli, P. L. Kellokumpu-Lehtinen, P. Bono, V. Kataja, C. Desmedt, M. J. Piccart, S. Loibl, C. Denkert, M. J. Smyth, H. Joensuu, C. Sotiriou // Ann Oncol. -2014. - Aug. - T. 25 - № 8. - C. 1544-50.

94. Lynch, H. T. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer / H. T. Lynch, A. de la Chapelle // J Med Genet. - 1999. - Nov. - T. 36 - № 11. - C. 801-18.

95. Manson, Q. F. Frequent discordance in PD-1 and PD-L1 expression between primary breast tumors and their matched distant metastases / Q. F. Manson,

W. Schrijver, N. D. Ter Hoeve, C. B. Moelans, P. J. van Diest //. - 2019. - Feb. - T. 36 - № 1. - C. 29-37.

96. McCarthy, A. J. Heterogenous loss of mismatch repair (MMR) protein expression: a challenge for immunohistochemical interpretation and microsatellite instability (MSI) evaluation / A. J. McCarthy, J. M. Capo-Chichi, T. Spence, S. Grenier, T. Stockley, S. Kamel-Reid, S. Serra, P. Sabatini, R. Chetty // J Pathol Clin Res. - 2019. - Apr. - T. 5 - № 2. - C. 115-129.

97. McConechy, M. K. Detection of DNA mismatch repair (MMR) deficiencies by immunohistochemistry can effectively diagnose the microsatellite instability (MSI) phenotype in endometrial carcinomas / M. K. McConechy, A. Talhouk, H. H. Li-Chang, S. Leung, D. G. Huntsman, C. B. Gilks, J. N. McAlpine // Gynecol Oncol. - 2015. - May. - T. 137 - № 2. - C. 306-10.

98. McLemore, L. E. An Immunoscore Using PD-L1, CD68, and Tumor-infiltrating Lymphocytes (TILs) to Predict Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Invasive Breast Cancer / L. E. McLemore, M. Janakiram, J. Albanese, N. Shapiro, Y. Lo, X. Zang, S. Fineberg // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2018. - Oct.

- T. 26 - № 9. - C. 611-619.

99. Melendez, B. Methods of measurement for tumor mutational burden in tumor tissue / B. Melendez, C. Van Campenhout, S. Rorive, M. Remmelink, I. Salmon, N. D'Haene // Transl Lung Cancer Res. - 2018. - Dec. - T. 7 - № 6. - C. 661667.

100. Mills, A. M. The Relationship Between Mismatch Repair Deficiency and PD-L1 Expression in Breast Carcinoma / A. M. Mills, E. A. Dill, C. A. Moskaluk, J. Dziegielewski, T. N. Bullock, P. M. Dillon // Am J Surg Pathol. - 2018.

- Feb. - T. 42 - № 2. - C. 183-191.

101. Mittendorf, E. A. Breast cancer vaccines: promise for the future or pipe dream? / E. A. Mittendorf, G. E. Peoples, S. E. Singletary // Cancer. - 2007. - Oct 15. - T. 110 - № 8. - C. 1677-86.

102. Mittendorf, E. A. PD-L1 expression in triple-negative breast cancer / E. A. Mittendorf, A. V. Philips, F. Meric-Bernstam, N. Qiao, Y. Wu, S. Harrington, X. Su, Y. Wang, A. M. Gonzalez-Angulo, A. Akcakanat, A. Chawla, M. Curran, P. Hwu, P. Sharma, J. K. Litton, J. J. Molldrem, G. Alatrash // Cancer Immunol Res. -2014. - Apr. - T. 2 - № 4. - C. 361-70.

103. Miyara, M. Natural regulatory T cells: mechanisms of suppression / M. Miyara, S. Sakaguchi // Trends Mol Med. - 2007. - Mar. - T. 13 - № 3. - C. 108-16.

104. Mohammed, Z. M. The relationship between lymphocyte subsets and clinico-pathological determinants of survival in patients with primary operable invasive ductal breast cancer / Z. M. Mohammed, J. J. Going, J. Edwards, B. Elsberger, D. C. McMillan // Br J Cancer. - 2013. - Sep 17. - T. 109 - № 6. - C. 167684.

105. Nanda, R. Pembrolizumab in Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study / R. Nanda, L. Q. Chow, E. C. Dees, R. Berger, S. Gupta, R. Geva, L. Pusztai, K. Pathiraja, G. Aktan, J. D. Cheng, V. Karantza, L. Buisseret // J Clin Oncol. - 2016. - Jul 20. - T. 34 - № 21. - C. 2460-7.

106. Nomi, T. Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death-1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer / T. Nomi, M. Sho, T. Akahori, K. Hamada, A. Kubo, H. Kanehiro, S. Nakamura, K. Enomoto, H. Yagita, M. Azuma, Y. Nakajima // Clin Cancer Res. -2007. - Apr 1. - T. 13 - № 7. - C. 2151-7.

107. Ohigashi, Y. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer / Y. Ohigashi, M. Sho, Y. Yamada, Y. Tsurui, K. Hamada, N. Ikeda, T. Mizuno, R. Yoriki, H. Kashizuka, K. Yane, F. Tsushima, N. Otsuki, H. Yagita, M. Azuma, Y. Nakajima // Clin Cancer Res. - 2005. - Apr 15. - T. 11 - № 8. - C. 2947-53.

108. Okabe, M. Predictive factors of the tumor immunological microenvironment for long-term follow-up in early stage breast cancer / M. Okabe, U. Toh, N. Iwakuma, S. Saku, M. Akashi, Y. Kimitsuki, N. Seki, A. Kawahara, E. Ogo, K. Itoh, Y. Akagi // Cancer Sci. - 2017. - Jan. - T. 108 - № 1. - C. 81-90.

109. Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy / D. M. Pardoll // Nat Rev Cancer. - 2012. - Mar 22. - T. 12 - № 4. -C. 252-64.

110. Park, C. Prognostic values of negative estrogen or progesterone receptor expression in patients with luminal B HER2-negative breast cancer / C. Park, K. Park, J. Kim, Y. Sin, I. Park, H. Cho, K. Yang, B. N. Bae, K. W. Kim, S. Ahn, G. Gwak// World J Surg Oncol. - 2016. - Sep 13. - T. 14 - № 1. - C. 244.

111. Parry, R. V. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms / R. V. Parry, J. M. Chemnitz, K. A. Frauwirth, A. R. Lanfranco, I. Braunstein, S. V. Kobayashi, P. S. Linsley, C. B. Thompson, J. L. Riley // Mol Cell Biol. - 2005. - Nov. - T. 25 - № 21. - C. 9543-53.

112. Peintinger, F. Reproducibility of residual cancer burden for prognostic assessment of breast cancer after neoadjuvant chemotherapy / F. Peintinger, B. Sinn, C. Hatzis, C. Albarracin, E. Downs-Kelly, J. Morkowski, R. Gould, W. F. Symmans // Mod Pathol. - 2015. - Jul. - T. 28 - № 7. - C. 913-20.

113. Pelekanou, V. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and PD-L1 Expression in Pre- and Posttreatment Breast Cancers in the SWOG S0800 Phase II Neoadjuvant Chemotherapy Trial / V. Pelekanou, W. E. Barlow, Z. A. Nahleh, B. Wasserman, Y. C. Lo, M. K. von Wahlde, D. Hayes, G. N. Hortobagyi, J. Gralow, D. Tripathy, P. Porter, B. Szekely, C. Hatzis, D. L. Rimm, L. Pusztai // Mol Cancer Ther. - 2018. -Jun. - T. 17 - № 6. - C. 1324-1331.

114. Pelekanou, V. Effect of neoadjuvant chemotherapy on tumor-infiltrating lymphocytes and PD-L1 expression in breast cancer and its clinical significance / V. Pelekanou, D. E. Carvajal-Hausdorf, M. Altan, B. Wasserman, C. Carvajal-Hausdorf, H. Wimberly, J. Brown, D. Lannin, L. Pusztai, D. L. Rimm // Breast Cancer Res. - 2017. - Aug 7. - T. 19 - № 1. - C. 91.

115. Peltomaki, P. Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis of human cancer / P. Peltomaki // J Clin Oncol. - 2003. - Mar 15. - T. 21 - № 6. - C. 1174-9.

116. Polonia, A. Prognostic value of stromal tumour infiltrating lymphocytes and programmed cell death-ligand 1 expression in breast cancer / A. Polonia, R.

Pinto, J. F. Cameselle-Teijeiro, F. C. Schmitt, J. Paredes // J Clin Pathol. - 2017. -Oct. - T. 70 - № 10. - C. 860-867.

117. Provenzano, E. Standardization of pathologic evaluation and reporting of postneoadjuvant specimens in clinical trials of breast cancer: recommendations from an international working group / E. Provenzano, V. Bossuyt, G. Viale, D. Cameron, S. Badve, C. Denkert, G. MacGrogan, F. Penault-Llorca, J. Boughey, G. Curigliano, J. M. Dixon, L. Esserman, G. Fastner, T. Kuehn, F. Peintinger, G. von Minckwitz, J. White, W. Yang, W. F. Symmans // Mod Pathol. - 2015. - Sep. - T. 28 - № 9. - C. 1185-201.

118. Ribic, C. M. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer / C. M. Ribic, D. J. Sargent, M. J. Moore, S. N. Thibodeau, A. J. French, R. M. Goldberg, S. R. Hamilton, P. Laurent-Puig, R. Gryfe, L. E. Shepherd, D. Tu, M. Redston, S. Gallinger // N Engl J Med. - 2003. - Jul 17. - T. 349 - № 3. - C. 247-57.

119. Rosenbaum, M. W. PD-L1 expression in colorectal cancer is associated with microsatellite instability, BRAF mutation, medullary morphology and cytotoxic tumor-infiltrating lymphocytes / M. W. Rosenbaum, J. R. Bledsoe, V. Morales-Oyarvide, T. G. Huynh, M. Mino-Kenudson // Mod Pathol. - 2016. - Sep. -T. 29 - № 9. - C. 1104-12.

120. Rugo H. Abstract PD1 -07: Exploratory analytical harmonization of PD-L1 immunohistochemistry assays in advanced triple-negative breast cancer: A retrospective substudy of IMpassion130 / H. Rugo, S. Loi, S. Adams, P. Schmid, A. Schneeweiss, C. Barrios, H. Iwata, V. Dieras, E. Winer, M. Kockx, D. Peeters, S. Chui, J. Lin, A. Duc, G. Viale, L. Molinero, L. Emens //. - 2020. - C. PD1-07.

121. Rugo H. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients with Estrogen Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer / H. S. Rugo, J. P. Delord, S. A. Im, P. A. Ott, S. A. Piha-Paul, P. L. Bedard, J. Sachdev, C. Le Tourneau, E. M. J. van Brummelen, A. Varga, R. Salgado, S. Loi, S. Saraf, D. Pietrangelo, V. Karantza, A. R. Tan // Clin Cancer Res. - 2018. - Jun 15. - T. 24 - № 12. - C. 2804-2811.

122. Rugo H.S. Performance of PD-L1 immunohistochemistry (IHC) assays in unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Post-hoc analysis of IMpassion130. / H. S. Rugo, S. Loi, S. Adams, P. Schmid, A. Schneeweiss, C. Barrios, H. Iwata, V. C. Dieras, E. P. Winer, M. Kockx, D. Peeters, S. Y. Chui, J. C. Lin, A. Duc, G. Viale, L. Molinero, L. Emens // Annals of Oncology. - 2019. - T. 30 - № 858-859.

123. Salem, M. E. Landscape of Tumor Mutation Load, Mismatch Repair Deficiency, and PD-L1 Expression in a Large Patient Cohort of Gastrointestinal Cancers / M. E. Salem, A. Puccini, A. Grothey, D. Raghavan, R. M. Goldberg, J. Xiu, W. M. Korn, B. A. Weinberg, J. J. Hwang, A. F. Shields, J. L. Marshall, P. A. Philip, H. J. Lenz // Mol Cancer Res. - 2018. - May. - T. 16 - № 5. - C. 805-812.

124. Salgado, R. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014 / R. Salgado, C. Denkert, S. Demaria, N. Sirtaine, F. Klauschen, G. Pruneri, S. Wienert, G. Van den Eynden, F. L. Baehner, F. Penault-Llorca, E. A. Perez, E. A. Thompson,

W. F. Symmans, A. L. Richardson, J. Brock, C. Criscitiello, H. Bailey, M. Ignatiadis, G. Floris, J. Sparano, Z. Kos, T. Nielsen, D. L. Rimm, K. H. Allison, J. S. Reis-Filho, S. Loibl, C. Sotiriou, G. Viale, S. Badve, S. Adams, K. Willard-Gallo, S. Loi // Ann Oncol. - 2015. - Feb. - T. 26 - № 2. - C. 259-71.

125. Schachter, J. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006) / J. Schachter, A. Ribas, G. V. Long, A. Arance, J. J. Grob, L. Mortier, A. Daud, M. S. Carlino, C. McNeil, M. Lotem, J. Larkin, P. Lorigan, B. Neyns, C. Blank, T. M. Petrella, O. Hamid, H. Zhou, S. Ebbinghaus, N. Ibrahim, C. Robert // Lancet. - 2017. - Oct 21. - T. 390 - № 10105. - C. 1853-1862.

126. Schalper, K. A. In situ tumor PD-L1 mRNA expression is associated with increased TILs and better outcome in breast carcinomas / K. A. Schalper, V. Velcheti, D. Carvajal, H. Wimberly, J. Brown, L. Pusztai, D. L. Rimm // Clin Cancer Res. - 2014. - May 15. - T. 20 - № 10. - C. 2773-82.

127. Schmid, P. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer / P. Schmid, S. Adams, H. S. Rugo, A. Schneeweiss, C. H. Barrios, H. Iwata, V. Dieras, R. Hegg, S. A. Im, G. Shaw Wright, V. Henschel, L. Molinero, S. Y. Chui, R. Funke, A. Husain, E. P. Winer, S. Loi, L. A. Emens // N Engl J Med. - 2018. - Nov 29. - T. 379 - № 22. - C. 2108-2121.

128. Schütz, F. PD-1/PD-L1 Pathway in Breast Cancer / F. Schütz, S. Stefanovic, L. Mayer, A. von Au, C. Domschke, C. Sohn // Oncol Res Treat. - 2017.

- T. 40 - № 5. - C. 294-297.

129. Seo, S. K. Attenuation of IFN-y-induced B7-H1 expression by 15-deoxy-delta(12,14)-prostaglandin J2 via downregulation of the Jak/STAT/IRF-1 signaling pathway / S. K. Seo, D. I. Seo, W. S. Park, W. K. Jung, D. S. Lee, S. G. Park, J. S. Choi, M. S. Kang, Y. H. Choi, I. Choi, B. C. Yu, I. W. Choi // Life Sci. -2014. - Sep 1. - T. 112 - № 1-2. - C. 82-9.

130. Shankaran, V. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity / V. Shankaran, H. Ikeda, A. T. Bruce, J. M. White, P. E. Swanson, L. J. Old, R. D. Schreiber // Nature. - 2001. -Apr 26. - T. 410 - № 6832. - C. 1107-11.

131. Shia, J. The utility of immunohistochemical detection of DNA mismatch repair gene proteins / J. Shia, N. A. Ellis, D. S. Klimstra // Virchows Arch.

- 2004. - Nov. - T. 445 - № 5. - C. 431-41.

132. Sinha, P. S. Does routine grading of invasive lobular cancer of the breast have the same prognostic significance as for ductal cancers? / P. S. Sinha, S. Bendall, T. Bates // Eur J Surg Oncol. - 2000. - Dec. - T. 26 - № 8. - C. 733-7.

133. Smyth, E. C. Mismatch Repair Deficiency, Microsatellite Instability, and Survival: An Exploratory Analysis of the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) Trial / E. C. Smyth, A. Wotherspoon,

C. Peckitt, D. Gonzalez, S. Hulkki-Wilson, Z. Eltahir, M. Fassan, M. Rugge, N. Valeri, A. Okines, M. Hewish, W. Allum, S. Stenning, M. Nankivell, R. Langley,

D. Cunningham // JAMA Oncol. - 2017. - Sep 1. - T. 3 - № 9. - C. 1197-1203.

134. Sobral-Leite, M. Assessment of PD-L1 expression across breast cancer molecular subtypes, in relation to mutation rate, BRCA1-like status, tumor-

infiltrating immune cells and survival / M. Sobral-Leite, K. Van de Vijver, M. Michaut, R. van der Linden, G. K. J. Hooijer, H. M. Horlings, T. M. Severson, A. M. Mulligan, N. Weerasooriya, J. Sanders, A. M. Glas, D. Wehkamp, L. Mittempergher, K. Kersten, A. Cimino-Mathews, D. Peters, E. Hooijberg, A. Broeks, M. J. van de Vijver, R. Bernards, I. L. Andrulis, M. Kok, K. E. de Visser, M. K. Schmidt // Oncoimmunology. - 2018. - T. 7 - № 12. - C. e1509820.

135. Soliman, H. PD-L1 expression is increased in a subset of basal type breast cancer cells / H. Soliman, F. Khalil, S. Antonia // PLoS One. - 2014. - T. 9 -№ 2.-C. e88557.

136. Stelloo, E. Practical guidance for mismatch repair-deficiency testing in endometrial cancer / E. Stelloo, A. M. L. Jansen, E. M. Osse, R. A. Nout, C. L. Creutzberg, D. Ruano, D. N. Church, H. Morreau, V. Smit, T. van Wezel, T. Bosse // Ann Oncol. - 2017. - Jan 1. - T. 28 - № 1. - C. 96-102.

137. Svrcek, M. MSI/MMR-deficient tumor diagnosis: Which standard for screening and for diagnosis? Diagnostic modalities for the colon and other sites: Differences between tumors / M. Svrcek, O. Lascols, R. Cohen, A. Collura, V. Jonchere, J. F. Flejou, O. Buhard, A. Duval // Bull Cancer. - 2019. - Feb. - T. 106 -№ 2. - C. 119-128.

138. Symmans, W. F. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy / W. F. Symmans, F. Peintinger, C. Hatzis, R. Rajan, H. Kuerer, V. Valero, L. Assad, A. Poniecka, B. Hennessy, M. Green, A. U. Buzdar, S. E. Singletary, G. N. Hortobagyi, L. Pusztai // J Clin Oncol. - 2007. - Oct 1. - T. 25 - № 28. - C. 4414-22.

139. Symmans, W. F. Long-Term Prognostic Risk After Neoadjuvant Chemotherapy Associated With Residual Cancer Burden and Breast Cancer Subtype / W. F. Symmans, C. Wei, R. Gould, X. Yu, Y. Zhang, M. Liu, A. Walls, A. Bousamra, M. Ramineni, B. Sinn, K. Hunt, T. A. Buchholz, V. Valero, A. U. Buzdar, W. Yang, A. M. Brewster, S. Moulder, L. Pusztai, C. Hatzis, G. N. Hortobagyi // J Clin Oncol. - 2017. - Apr 1. - T. 35 - № 10. - C. 1049-1060.

140. Ventana Medical Systems, Inc. and Roche Diagnostics International, Inc., VENTANA PD-L1 (SP142) Assay for Triple-Negative Breast Carcinoma //. -2018.

141. Talman, M. L. Invasive lobular breast cancer. Prognostic significance of histological malignancy grading / M. L. Talman, M. B. Jensen, F. Rank // Acta Oncol. - 2007. - T. 46 - № 6. - C. 803-9.

142. Tanchot, C. Tumor-infiltrating regulatory T cells: phenotype, role, mechanism of expansion in situ and clinical significance / C. Tanchot, M. Terme, H. Pere, T. Tran, N. Benhamouda, M. Strioga, C. Banissi, L. Galluzzi, G. Kroemer, E. Tartour // Cancer Microenviron. - 2013. - Aug. - T. 6 - № 2. - C. 147-57.

143. Taube, J. M. Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape / J. M. Taube, R. A. Anders, G. D. Young, H. Xu, R. Sharma, T. L. McMiller, S. Chen, A. P. Klein, D. M. Pardoll, S. L. Topalian, L. Chen // Sci Transl Med. - 2012. - Mar 28. - T. 4 - № 127. - C. 127ra37.

144. Taube, J. M. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy / J. M. Taube, A. Klein, J. R. Brahmer, H. Xu, X. Pan, J. H. Kim, L. Chen, D. M. Pardoll, S. L. Topalian, R. A. Anders // Clin Cancer Res. - 2014. - Oct 1. - T. 20 - № 19. - C. 5064-74.

145. Thompson, R. H. Implications of B7-H1 expression in clear cell carcinoma of the kidney for prognostication and therapy / R. H. Thompson, H. Dong, E. D. Kwon // Clin Cancer Res. - 2007. - Jan 15. - T. 13 - № 2 Pt 2. - C. 709s-715s.

146. Tian, T. The origins of cancer robustness and evolvability / T. Tian, S. Olson, J. M. Whitacre, A. Harding // Integr Biol (Camb). - 2011. - Jan. - T. 3 - № 1. - C. 17-30.

147. Tomioka, N. The therapeutic candidate for immune checkpoint inhibitors elucidated by the status of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in triple negative breast cancer (TNBC) / N. Tomioka, M. Azuma, M. Ikarashi, M. Yamamoto, M. Sato, K. I. Watanabe, K. Yamashiro, M. Takahashi // Breast Cancer. - 2018. - Jan. - T. 25 - № 1. - c. 34-42.

148. Topalian, S. L. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer / S. L. Topalian, F. S. Hodi, J. R. Brahmer, S. N. Gettinger, D. C. Smith, D. F. McDermott, J. D. Powderly, R. D. Carvajal, J. A. Sosman, M. B. Atkins, P. D. Leming, D. R. Spigel, S. J. Antonia, L. Horn, C. G. Drake, D. M. Pardoll, L. Chen, W. H. Sharfman, R. A. Anders, J. M. Taube, T. L. McMiller, H. Xu, A. J. Korman, M. Jure-Kunkel, S. Agrawal, D. McDonald, G. D. Kollia, A. Gupta, J. M. Wigginton, M. Sznol // N Engl J Med. - 2012. - Jun 28. - T. 366 - № 26. - C. 244354.

149. Topalian, S. L. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy / S. L. Topalian, J. M. Taube, R. A. Anders, D. M. Pardoll // Nat Rev Cancer. - 2016. - May. - T. 16 - № 5. - C. 275-87.

150. Tsimafeyeu, I. Agreement between PDL1 immunohistochemistry assays and polymerase chain reaction in non-small cell lung cancer: CLOVER comparison study / I. Tsimafeyeu, E. Imyanitov, L. Zavalishina, G. Raskin, P. Povilaitite, N. Savelov, E. Kharitonova, A. Rumyantsev, I. Pugach, Y. Andreeva, A. Petrov, G. Frank, S. Tjulandin // Sci Rep. - 2020. - Mar 3. - T. 10 - № 1. - C. 3928.

151. Viale, G. Mismatch Repair Deficiency as a Predictive Biomarker for Immunotherapy Efficacy / G. Viale, D. Trapani, G. Curigliano // Biomed Res Int. -2017. - T. 2017. - C. 4719194.

152. Vibhakar, R. Activation-induced expression of human programmed death-1 gene in T-lymphocytes / R. Vibhakar, G. Juan, F. Traganos, Z. Darzynkiewicz, L. R. Finger // Exp Cell Res. - 1997. - Apr 10. - T. 232 - № 1. - C. 25-8.

153. Vogelstein, B. The multistep nature of cancer / B. Vogelstein, K. W. Kinzler // Trends Genet. - 1993. - Apr. - T. 9 - № 4. - C. 138-41.

154. von Minckwitz, G. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer / G. von Minckwitz, C. S. Huang, M. S. Mano, S. Loibl, E. P. Mamounas, M. Untch, N. Wolmark, P. Rastogi, A. Schneeweiss, A.

Redondo, H. H. Fischer, W. Jacot, A. K. Conlin, C. Arce-Salinas, I. L. Wapnir, C. Jackisch, M. P. DiGiovanna, P. A. Fasching, J. P. Crown, P. Wülfing, Z. Shao, E. Rota Caremoli, H. Wu, L. H. Lam, D. Tesarowski, M. Smitt, H. Douthwaite, S. M. Singel, C. E. Geyer, Jr. // N Engl J Med. - 2019. - Feb 14. - T. 380 - № 7. - C. 617628.

155. Wang, X. PD-L1 expression in tumor infiltrated lymphocytes predicts survival in triple-negative breast cancer / X. Wang, Y. Liu // Pathol Res Pract. -2020. - Mar. - T. 216 - № 3. - C. 152802.

156. Wang, Z. Q. PD-L1 and intratumoral immune response in breast cancer / Z. Q. Wang, K. Milne, H. Derocher, J. R. Webb, B. H. Nelson, P. H. Watson // Oncotarget. - 2017. - Aug 1. - T. 8 - № 31. - C. 51641-51651.

157. Watanabe, M. A. Regulatory T cells and breast cancer: implications for immunopathogenesis / M. A. Watanabe, J. M. Oda, M. K. Amarante, J. Cesar Voltarelli // Cancer Metastasis Rev. - 2010. - Dec. - T. 29 - № 4. - C. 569-79.

158. Wherry, E. J. T cell exhaustion / E. J. Wherry // Nat Immunol. - 2011.

- Jun. - T. 12 - № 6. - C. 492-9.

159. Wu, C. Immunohistochemical localization of programmed death-1 ligand-1 (PD-L1) in gastric carcinoma and its clinical significance / C. Wu, Y. Zhu, J. Jiang, J. Zhao, X. G. Zhang, N. Xu // Acta Histochem. - 2006. - T. 108 - № 1. - C. 19-24.

160. Xu, H. Assessment of Concordance between 22C3 and SP142 Immunohistochemistry Assays regarding PD-L1 Expression in Non-Small Cell Lung Cancer / H. Xu, G. Lin, C. Huang, W. Zhu, Q. Miao, X. Fan, B. Wu, X. Zheng, X. Lin, K. Jiang, D. Hu, C. Li // Sci Rep. - 2017. - Dec 5. - T. 7 - № 1. - C. 16956.

161. Yaziji, H. PD-L1 Assessment for Targeted Therapy Testing in Cancer: Urgent Need For Realistic Economic and Practice Expectations / H. Yaziji, C. R. Taylor // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2017. - Jan. - T. 25 - № 1. - C. 13.

162. Zang, Y. S. Comprehensive analysis of potential immunotherapy genomic biomarkers in 1000 Chinese patients with cancer / Y. S. Zang, C. Dai, X. Xu, X. Cai, G. Wang, J. Wei, A. Wu, W. Sun, S. Jiao, Q. Xu // Cancer Med. - 2019.

- Aug. - T. 8 - № 10. - C. 4699-4708.

163. Zavalishina, L. RUSSCO-RSP comparative study of immunohistochemistry diagnostic assays for PD-L1 expression in urothelial bladder cancer / L. Zavalishina, I. Tsimafeyeu, P. Povilaitite, G. Raskin, Y. Andreeva, A. Petrov, E. Kharitonova, A. Rumyantsev, I. Pugach, G. Frank, S. Tjulandin // Virchows Arch. - 2018. - Dec. - T. 473 - № 6. - C. 719-724.

164. Zhang, L. The predictive and prognostic value of Foxp3+/CD25+ regulatory T cells and PD-L1 expression in triple negative breast cancer / L. Zhang, X. I. Wang, J. Ding, Q. Sun, S. Zhang // Ann Diagn Pathol. - 2019. - Jun. - T. 40. -C. 143-151.

165. Zinselmeyer, B. H. PD-1 promotes immune exhaustion by inducing antiviral T cell motility paralysis / B. H. Zinselmeyer, S. Heydari, C. Sacristán, D. Nayak, M. Cammer, J. Herz, X. Cheng, S. J. Davis, M. L. Dustin, D. B. McGavern // J Exp Med. - 2013. - Apr 8. - T. 210 - № 4. - C. 757-74.