Значимость некоторых иммунологических показателей в оценке достижения гематологического ответа на терапию у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Селютина Олеся Николаевна

• Селютина Олеся Николаевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Селютина Олеся Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о хроническом лимфоцитарном лейкозе

1.2. Особенности иммунологического микроокружения при хроническом лимфоцитарном лейкозе

1.3. Прогностические факторы при хроническом лимфоцитарном лейкозе

1.3.1. Международный прогностический индекс

1.3.2. Иммунофенотипические маркеры

1.3.3. Минимальная остаточная болезнь

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Многоцветная проточная цитометрия

2.3. Методы статистической обработки данных

Глава 3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ В-КЛЕТОК И ИХ ЛИМФОИДНОГО МИКРООКРУЖЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЦИТАРНЫМ ЛЕЙКОЗОМ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ

3.1. Иммунофенотипическая характеристика популяции опухолевых В-клеток периферической крови больных хроническим лимфоцитарным лейкозом в динамике лечения

3.2. Иммунофенотипическая характеристика популяции нормальных лимфоцитов периферической крови больных хроническим лимфоцитарным

лейкозом в динамике лечения

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЦИТАРНЫМ ЛЕЙКОЗОМ С РАЗЛИЧНЫМ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ НА

ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ТЕРАПИЮ

4.1. Анализ иммунофенотипических характеристик опухолевых В-клеток у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом с

различным ответом на лечение

4.2. Анализ иммунофенотипических характеристик нормальных лимфоцитов у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом с различным ответом на лечение

4.2.1. Иммунофенотипическая характеристика нормальных В-лимфоцитов

4.2.2. Иммунофенотипическая характеристика Т-лимфоцитов

4.2.3. Иммунофенотипическая характеристика NK-клеток

Глава 5. СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТВЕТА НА ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЦИТАРНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значимость некоторых иммунологических показателей в оценке достижения гематологического ответа на терапию у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом»

Актуальность темы диссертации

В настоящее время установлено, что все В-клеточные лимфопролиферативные заболевания (В-ЛПЗ) являются злокачественными опухолями из клеток иммунной системы, возникающими в результате накопления и/или пролиферации клональных морфологически зрелых В-лимфоцитов. В эту группу заболеваний входят В-клеточные неходжкинские лимфомы (НХЛ), включая хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), который является самым часто встречающимся типом лейкоза среди людей старшей возрастной группы и составляет 12% от всех зрелых В-ЛПЗ (Вагат D.V. et а1., 2023).

ХЛЛ характеризуется моноклональной пролиферацией В-лимфоцитов с иммунофенотипом CD19+CD5+CD23+CD43+ в периферической крови, костном мозге и вторичных лимфоидных органах (Бадмажапова Д.С., 2018; Гуськова Н.К., Селютина О.Н. и соавт., 2020; Eichhorst B. et al., 2021). В диагностике и классификации В-ЛПЗ, оценке экспрессии таргетных антигенов и мониторировании после терапии остаточного опухолевого клона используется метод проточной цитофлуориметрии (Rawstron A.C. et а1., 2018; Baram D.V. et а!., 2023). Несмотря на достижения в понимании патофизиологии ХЛЛ, данное заболевание по-прежнему рассматривается как неизлечимое, хотя у некоторых пациентов и наблюдаются длительные ремиссии (ОСоппеИ А. et а!., 2023).

Современные подходы к диагностике ХЛЛ позволяют выбрать максимально эффективное лечение для больного, но эффективность противоопухолевого лечения у ряда пациентов отличается, и чаще удается достичь лишь временного эффекта (Савченко В.Г., 2018; Вагат D.V. et а1., 2023).

В этой связи, важнейшим этапом при оценке эффекта после завершения терапии является определение минимальной остаточной болезни (МОБ) в крови и/или костном мозге, которое позволяет достоверно подтвердить МОБ-негативную полную ремиссию и прогнозировать время до рецидива и общую выживаемость (Никитин Е.А. и соавт., 2020; Bistuë-Rovira А. et а!., 2024).

Известно, что количественная характеристика МОБ в крови после окончания противоопухолевой терапии коррелирует с выживаемостью (Santacruz R. et al., 2014; Kater A.P. et al., 2019; Никитин Е.А. и соавт., 2020).

Открытие иммунных контрольных точек (ИКТ) - семейства рецепторов и лигандов, способствующих усилению или угнетению активности имунокомпетентных клеток, дает дополнительное представление о развитии злокачественных опухолей и предлагает новый подход к их лечению. Наиболее изученные представители семейства ИКТ - это рецептор программируемой клеточной гибели PD1 с лигандом PD-L1 и белок активационного гена 3 лимфоцитов LAG3. ИКТ в норме регулируют активацию иммунного ответа, препятствуя запуску аутоиммунных процессов, а также модулируют его, уменьшая вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях (Ключагина Ю.И. и соавт., 2017, Elston L. et al.,2020; Roessner P.M. et al.,2020). Известно, что PD1 может экспрессироваться на В-лимфоцитах и представляет собой ингибирующий антиген B-клеток человека, регуляция которого в данной группе клеток все еще активно изучается (Freeman G.J. et al., 2000; Okazaki T., Honjo T., 2006; Xerri, L., et al., 2008, Бадмажапова Д.С., 2018; Tsumura A. et al., 2023). Так, экспрессия PD1 и/или PD-L1 описана при различных ЛПЗ, однако уровень экспрессии является вариабельным даже в пределах одного иммуноморфологического варианта (Pardoll D.M., 2012; Postow M.A. et al., 2015; Curran E.K. et al., 2017; Лепик К.В., 2018, Бадмажапова Д.С., 2018, Tsumura A. et al., 2023).

В ряде исследований, при ХЛЛ выявлена экспрессия PD1 как на опухолевых В-клетках, так и на нормальных Т-лимфоцитах в сравнении с клетками здоровых доноров (Sun X. et al., 2012; Grzywnowicz M. et al., 2015; Li M., McClanahan F.et al., 2015; Roessner P.M. et al., 2020).

Наряду с этим, в исследовании Muenst S. et al. экспрессия PD1 на опухолевых В-клетках больных ХЛЛ с синдромом Рихтера выявлена только в двух случаях, а доля Т-лимфоцитов с экспрессией PD1 была низкой (Muenst S. et al., 2010). Установлено также, что на опухолевых В-клетках в ткани лимфоузлов

больных ХЛЛ повышена экспрессия PD-L1, что считается фактором неблагоприятного прогноза (Ramsay A.G.et al., 2012; Бадмажапова Д.С., 2018).

Несмотря на выявление экспрессии PD1 на лимфоцитах злокачественного клона при ХЛЛ, иммунотерапия препаратами на основе моноклональных антител против этого рецептора (ниволумаб, пидилизумаб, пембролизумаб), оказалась неэффективной, в отличие от других В-клеточных неходжскинских лимфом, что требует дальнейшего изучения ( Berger R. et al., 2008; Armand P. et al., 2013; Westin J.R. et al., 2014; Lesokhin A.M. et al., 2016; Ding W. et al., 2017; Лепик К.В., 2018).

В настоящее время также исследуется роль LAG3 в патогенезе В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, включая ХЛЛ (Keane Colm et al., 2020). Получены данные, что опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют LAG3 (Wierz M.et al., 2018). В эксперименте Shapiro M. et al. показано, что LAG3 связывается с клетками ХЛЛ посредством взаимодействия с молекулами главного комплекса гистосовместимости II (MHCII), и что опухолевые В-клетки не только экспрессируют, но и секретируют LAG3. В исследовании также продемонстрировано, что добавление антител против LAG3 к клеткам ХЛЛ усиливает спонтанный апоптоз, что может свидетельствовать о существовании порочного круга, в котором LAG3 и его взаимодействие с MHCII на поверхности опухолевых В-клеток способствует активации этих клеток и повышает их выживаемость. В этой связи, предполагается, что более высокие уровни LAG3 ассоциируются с агрессивным течением заболевания и плохим прогнозом (Shapiro M. et al., 2017, Tsumura A. et al., 2023).

Таким образом, исследования по изучению иммунных контрольных точек при ХЛЛ демонстрируют противоречивые результаты по уровню их экспрессии, что требует дальнейшего исследования. Однако очевидна их негативная роль в течении данного заболевания. В этой связи, представляется перспективным поиск новых маркеров среди рецепторов иммунных контрольных точек, позволяющих прогнозировать течение опухолевого процесса и ответ на терапию при мониторинге МОБ.

Степень разработанности темы

Ряд публикаций, показавших наличие экспрессии PD1, PD-L1 и LAG3 на разных популяциях лимфоцитов, включая опухолевые клетки у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом, не демонстрируют единого подхода к формированию панелей прогностических маркеров (Xerri L.et al., 2008; Ramsay A.G. et al., 2012; McClanahan F. et al., 2015; Rusak M. et al., 2015; Shapiro M. et al., 2017; Бадмажапова Д.С., 2018, Tsumura A. et al., 2023). Нет однозначного ответа на вопрос о влиянии рецепторов иммунных контрольных точек на течение и прогноз заболевания. Несомненно, полученные разными исследователями данные, свидетельствуют о роли рецепторов иммунных контрольных точек в патогенезе хронического лимфоцитарного лейкоза, но какой именно, еще предстоит выяснить. Отсутствуют данные о взаимосвязи экспрессии PD1, PD-L1, LAG3 при ХЛЛ с минимальной остаточной болезнью. Вместе с тем, количественная оценка МОБ после завершения терапии была предложена в качестве маркера для прогнозирования выживаемости без прогрессии (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) (Dimier N. et al., 2018; Thompson P.A. et al., 2018).

Таким образом, исследование экспрессии PD1, PD-L1 и LAG3 на опухолевых В-лимфоцитах и клетках лимфоидного микроокружения в сопоставлении с МОБ-статусом больных хроническим лимфоцитарным лейкозом заслуженно привлекает внимание как фактор, способствующий установлению влияния данных показателей на эрадикацию минимальной остаточной болезни на этапах противоопухолевого лечения. Исследование их экспрессии в совокупности с изучением гематологического ответа на терапию позволит оценить прогностическую значимость данных маркерных молекул при хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Цель исследования

Оценить роль экспрессии некоторых рецепторов иммунных контрольных точек в реализации гематологического ответа на терапию у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом.

Задачи исследования

1. Изучить особенности экспрессии рецепторов иммунных контрольных точек PD1, PD-L1, LAG3 на опухолевых В-клетках (CD19+CD5+CD23+) у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом на этапах терапии.

2. Изучить особенности экспрессии рецепторов иммунных контрольных точек PD1, PD-L1, LAG3 на основных популяциях нормальных лимфоцитов: В-клетках (CD19+) без аберрантного фенотипа; Т-клетках (CD3+) и их субпопуляциях - Т-хелперах (CD3+CD4+), Т-регуляторных (CD4+CD25high+), Т-цитотоксических (CD3+CD8+); NK-клетках (CD3-CD16+CD56+) у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом на этапах терапии.

3. Оценить роль исследуемых иммунологических показателей в реализации гематологического ответа на терапию у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом.

4. Разработать математический алгоритм прогнозирования гематологического ответа на терапию при хроническом лимфоцитарном лейкозе на основании полученных результатов.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- дана комплексная оценка экспрессии рецепторов ИКТ PD1, PD-L1, LAG3 на опухолевой популяции В-клеток и клетках лимфоидного микроокружения в крови больных ХЛЛ до начала и после 6 циклов ИХТ.

- выявлены различия экспрессии PD1 и LAG3 на опухолевых В-клетках и нормальных лимфоцитах больных ХЛЛ при разном гематологическом ответе на терапию как до начала лечения, так и после 6 циклов ИХТ.

- установлено, что у больных ХЛЛ с неудовлетворительным гематологическим ответом на противоопухолевую терапию с уровнем МОБ>1% после 6 курсов ИХТ медленнее происходит восстановление уровня нормальных В-клеток и натуральных киллеров, а иммунофенотипические характеристики Т-лимфоцитов свидетельствуют о нарушении их функциональной активности.

- разработан способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза с использованием в качестве дополнительных критериев высокого риска неблагоприятного течения заболевания показателей уровня экспрессии PD1 и LAG3 на В-клетках крови больных (патент RU 2788816).

- показана прогностическая значимость инициальных уровней экспрессии PD1 и LAG3 на опухолевых В-клетках, LAG3 на Т-лимфоцитах, PD1 на субпопуляциях Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов крови в оценке ответа на противоопухолевую терапию больных ХЛЛ и предложен соответствующий способ (патент RU 2814269).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Исследование иммунологических характеристик лимфоцитов крови больных ХЛЛ позволяет оценить особенности взаимодействия опухолевых В-клеток с лимфоидным микроокружением, влияние таких взаимодействий на течение заболевания и гематологический ответ пациентов на противоопухолевую терапию.

Установленные в ходе исследования особенности экспрессии рецепторов иммунных контрольных точек на опухолевых В-клетках и нормальных лимфоцитах у больных ХЛЛ на этапах терапии 1 -й линии (6 циклов иммунохимиотерапии в двух режимах: по схеме ЯВ и FCR) явились основанием к использованию комбинации показателей исходного уровня экспрессии PD1 и LAG3 в качестве ранних маркеров прогноза ответа на противоопухолевую терапию.

Новые данные, полученные при изучении экспрессии рецепторов иммунных контрольных точек на лимфоцитах крови больных ХЛЛ, могут быть полезны при разработке целевых терапевтических агентов.

Предложенные способы прогнозирования течения заболевания и ответа на противоопухолевую терапию могут быть использованы для разработки персонифицированных подходов к лечению и мониторингу больных хроническим лимфоцитарным лейкозом.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на современном научном уровне с применением комплексного подхода к изучению проблемы прогнозирования при злокачественном лимфопролиферативном заболевании. Представлены данные, основанные на проведении собственных исследований иммунологических показателей опухолевых В-клеток и клеток лимфоидного микроокружения в периферической крови 62 больных хроническим лимфолейкозом, находившихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России с 2020 по 2023 гг.

Работа выполнена с использованием общеклинических, лабораторных, статистических методов, а также метода математического моделирования. Исследование иммунофенотипических характеристик с определением экспрессии рецепторов иммунных контрольных точек PD1, PD-L1, LAG3 опухолевых В-лимфоцитов и популяции нормальных лимфоцитов на этапах лечения, оценка минимальной остаточной болезни после 6 циклов иммунохимиотерапии у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом проводилось с применением метода 10-цветной проточной цитофлуориметрии (Navios 10/3, Beckman Coulter, США).

Статистический анализ выполнялся с помощью современных статистических методов, что позволяет считать полученные результаты достоверными и убедительными.

Модель прогнозирования гематологического ответа на противоопухолевую терапию у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом построена с применением дискриминантного анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В популяциях опухолевых В-клеток и нормальных лимфоцитов крови больных хроническим лимфоцитарным лейкозом до начала противоопухолевой терапии выявлены особенности мембранной экспрессии рецепторов иммунных контрольных точек PD1, PD-L1, LAG3, оценка которых позволяет оценить

степень иммунной дисфункции и прогнозировать различный гематологический ответ на лечение.

2. Разработанные способы прогнозирования течения хронического лимфоцитарного лейкоза и ответа на противоопухолевую терапию больных ХЛЛ, основанные на оценке экспрессии PD1 и LAG3 на лимфоцитах крови до начала лечения, применимы в клинической практике для стратификации пациентов на группы риска персистенции МОБ.

Степень достоверности результатов работы

Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивалась достаточным количеством пациентов, включенных в исследование (62 больных) и грамотным подходом к формированию групп исследования. В работе использованы инновационные методы клинико-лабораторных исследований и статистического анализа. На основании полученных результатов разработаны способы прогнозирования течения хронического лимфоцитарного лейкоза и ответа больных на противоопухолевую терапию.

Апробация диссертации

Апробация результатов работы состоялась 11 апреля 2024 года на заседании ученого совета Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные результаты диссертационного исследования представлены на научных конференциях и съездах: XVII Всероссийской научно-практической конференции им. А.Ю. Барышникова с международным участием «Новые перспективные противоопухолевые препараты и медицинские технологии: проблемы, достижения, перспективы» (20-21 апреля 2023 г., Москва); XII Съезд онкологов России, посвященный 95-летию со дня рождения Трапезникова Н.Н. (18-20 мая 2023 г., г. Самара); VI Международном форуме онкологии и радиотерапии «Ради жизни - For life» (11-15 сентября 2023 г., г. Москва); XX

Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (16-18 октября 2023 г., г. Москва); X Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи 2024» (3-7 июля 2024 г., г. Санкт-Петербург).

Публикации результатов работы

Основные научные результаты и положения диссертации опубликованы в 10 научных работах, из них 2 статьи - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата биологических наук, и индексируемых в международной реферативной базе данных SCOPUS, получены 2 патента на изобретение Российской Федерации.

Личный вклад автора

Диссертантом самостоятельно выбрано направление исследования, сформулированы цель и задачи, разработан дизайн исследования, проведен анализ источников литературы по теме работы. Автором самостоятельно выполнены анализ клинического материала, цитофлуориметрические исследования с последующей обработкой и интерпретацией данных, включая лабораторные заключения при первичной диагностике и мониторинге МОБ у больных ХЛЛ. Самостоятельно проведен статистический и научный анализ полученных результатов, сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации, подготовлены и оформлены научные публикации по результатам исследования и рукопись настоящей работы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные результаты, научные положения и выводы диссертационной работы соответствуют пункту 2 (исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей,

основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.) паспорта научной специальности «3.1.6. - Онкология, лучевая терапия («биологические науки»).

Структура и объем и диссертации

Диссертационная работа изложена на 139 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследований, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка цитируемой литературы, включающего 24 отечественных и 218 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 20 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о хроническом лимфоцитарном лейкозе

В мире ежегодно регистрируется около 105 тыс. новых случаев ХЛЛ (Baram D.V. et al., 2023, Medeiros L.J. et al., 2024). В европейских странах показатель распространенности заболевания составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год (Бялик Т.Е. и соавт., 2020). Средний возраст на момент постановки диагноза 70 -72 года, при этом преобладание мужчин составляет примерно 2:1 случаев. Заболеваемость увеличивается с возрастом и у лиц старше 70 лет составляет более 20 случаев на 100 тыс. населения в год (Burger J.A., O'Brien S., 2018; Никитин Е.А. и соавт., 2020; Eichhorst B.et al., 2021; Baram D.V. et al., 2023). В Российской Федерации в 2021 году заболеваемость хроническим лимфолейкозом составила 2,64 на 100 тыс. населения, медиана возраста на момент установления диагноза - 68 лет (Никитин Е.А. и соавт., 2020; Каприн А.Д. и соавт., 2022). Существует мнение, что в связи с демографическими изменениями в обществе в ближайшем будущем распространенность ХЛЛ увеличится (Pérez-Carretero C. et al., 2021).

Хронический лимфолейкоз - это В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением в периферической крови, костном мозге, селезенке и других лимфоидных тканях небольших, зрелых, опухолевых клональных лимфоидных клеток с характерной морфологией и типичным иммунофенотипом CD19+CD5+CD23+, который соответствует В-лимфоцитам поздних стадий дифференцировки, диагностируется при наличии не менее 5000 циркулирующих клональных В-лимфоцитов на микролитр, сохраняющихся в течение не менее 3 месяцев (Hallek M. et al., 2018; Гуськова Н.К., Селютина О.Н. и соавт., 2020; Никитин Е.А. и соавт., 2020; Hallek M., Al-Sawaf O., 2021).

ХЛЛ зачастую длительное время протекает бессимптомно и, как правило, выявляется случайно. В отдельных случаях болезнь проявляется лимфаденопатией, увеличением миндалин, спленомегалией, гепатомегалией (Никитин Е.А. и соавт., 2020).

Диагностические критерии ХЛЛ впервые появились в 1990-х годах (Cheson B. et al.,1996). Впоследствии они неоднократно уточнялись и обновлялись Международной рабочей группой по ХЛЛ (IWCLL), Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Европейской исследовательской инициативной группой по ХЛЛ (ERIC) (Hallek M. et al., 2008; Swerdlow S.H. et al., 2016; Hallek M. et al., 2018; Rawstron A.C. et al., 2018; Hallek M., 2019; Eichhorst B. et al., 2021, Baram D.V. et al., 2023, Medeiros L.J. et al., 2024).

В настоящее время диагностика ХЛЛ основывается на данных жалоб и анамнеза, физикального обследования, инструментальных методах исследования и, в основном, на лабораторных показателях: общем (клиническом) анализе крови, морфологическом исследовании и иммунофенотипировании методом проточной цитометрии крови или костного мозга (Hallek M.et al.,2018; Hallek M., 2019; Никитин Е.А. и соавт., 2020, Baram D.V. et al., 2023, Medeiros L.J. et al., 2024).

Опухолевые В-лимфоциты морфологически в мазке крови и костного мозга представляют собой характерно мелкие зрелые лимфоциты с узкой границей цитоплазмы и плотным ядром с частично агрегированным хроматином, в котором отсутствуют заметные ядрышки (рисунок 1. Гуськова Н.К., Селютина О.Н. и соавт., 2020).

Рисунок 1. Зрелые мономорфные лимфоциты с плотными по структуре ядрами. Окраска по

Паппенгейму-Крюкову х1000 а - периферическая кровь, б - костный мозг (Гуськова Н.К., Селютина О.Н. и соавт., 2020)

При этом в некоторых случаях встречаются крупные атипичные клетки, расщепленные клетки и пролимфоциты, которые могут составлять до 55% лимфоцитов (рисунок 2. Гуськова Н.К., Селютина О.Н. и соавт., 2020).

Рисунок 2. Атипичные лимфоциты. Окраска по Паппенгейму-Крюкову х1000. а - периферическая кровь, б - костный мозг (Гуськова Н.К., Селютина О.Н. и соавт., 2020)

Клональность периферических циркулирующих В-лимфоцитов должна быть подтверждена методом проточной цитометрии (Rawstron A.C. et al., 2018; Гуськова Н.К., Селютина О.Н. и соавт., 2020).

В 2018 году работа по гармонизации иммунофенотипирования для диагностики ХЛЛ подтвердила, что панели моноклональных антител, включающей CD19, CD5, CD20, CD23 и легкие цепи поверхностных иммуноглобулинов (sIgM) kappa или lambda обычно достаточно для установления диагноза ХЛЛ с использованием образцов периферической крови или костного мозга (Rawstron A.C. et al., 2018; Pérez-Carretero C. et al., 2021). В сложных пограничных случаях могут помочь уточнить диагноз такие маркеры, как CD43, CD79b, CD81, CD200, CD10 (Rawstron A.C. et al., 2018; Pérez-Carretero C. et al., 2021; Селютина О. Н. и соавт., 2022).

После установления диагноза ХЛЛ пациенты проходят дополнительные лабораторные исследования для оценки прогноза и подхода к лечению. В Руководстве Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) по клинической практике даны рекомендации по ведению ХЛЛ для диагностики, лечения и последующего наблюдения (Eichhorst B. et al., 2021; Селютина О.Н. и соавт., 2023).

Для ХЛЛ характерно вариабельное клиническое течение, что отражает биологическую гетерогенность опухолевых клеток. Так у одних пациентов заболевание вялотекущее без показаний к специализированному лечению, требующее лишь тщательного наблюдения. У других же напротив - терапия необходима незамедлительно, ХЛЛ достаточно быстро прогрессирует и в дальнейшем может усугубиться рефрактерностью к терапии (Griggio V. et al., 2020). С течением времени ХЛЛ также может подвергнуться гистологической трансформации в агрессивную В-клеточную лимфому (как правило это диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома или лимфома Ходжкина). Данный процесс называется трансформацией Рихтера и связан с неблагоприятным клиническим исходом (Rossi D. et al., 2018; Broséus J. et al., 2023).

За последние 5 лет многочисленные клинические исследования изменили подходы к терапии больных ХЛЛ, что способствовало достижению значительных успехов в этой области (Iyer P., Wang L., 2023). Стандартной терапией ХЛЛ является курсовая иммунохимиотерапия по программам FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб) или BR (бендамустин, ритуксимаб), противопоказанием для проведения данной терапии является наличие del17p или мутации гена ТР53 (Hallek M. et al., 2019; Никитин Е.А. и соавт, 2020). Программу терапии FCR из-за токсичности зачастую не удается выполнить пациентам с тяжелой сопутствующей патологией. В этом случае происходит замена на лечение с применением хлорамбуцила. Для терапии рефрактерных форм ХЛЛ используются новые химиотерапевтические подходы, например, применяются ингибиторы тирозинкиназы Брутона, ингибиторы BCL-2, леналидомид (Никитин Е.А. и соавт., 2020).

На сегодняшний день более всего востребован персонифицированный подход к терапии с учетом факторов риска, дающих возможность прогнозировать ответ на лечение и своевременно его корректировать. Несмотря на применение новейших схем терапии, излечение больных ХЛЛ невозможно. Существует также

доля больных, у которых не удается получить устойчивый ответ на лечение (Iyer P., Wang L., 2023; Shadman M., 2023).

Оценка ответа на терапию проводится в соответствии с критериями, предложенными Международной рабочей группой по ХЛЛ (Hallek M., et al., 2018; Hallek M. et al., 2019; Никитин Е.А. и соавт, 2020). К ним относят параметры, характеризующие массу опухоли (лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, лимфоциты крови, костный мозг) и параметры, характеризующие функцию костного мозга (тромбоциты, гемоглобин, лимфоциты) (Hallek M. et al., 2019; Никитин Е.А. и соавт., 2020).

Для оценки эффективности лечения при ХЛЛ широко используется мониторинг минимальной остаточной болезни - выявление остаточных клональных злокачественных клеток, которые могут вызвать развитие рецидива после достижения клинико-гематологической ремиссии заболевания (Гальцева И.В. и соавт., 2020). Определение МОБ также включено в критерии оценки ответа на терапию (Hallek M.et al., 2019). С 2014 года Европейским медицинским агентством рекомендовано проводить скрининг МОБ для клинических исследований при ХЛЛ методом стандартизованной проточной цитофлюориметрии или аллель-специфической ПЦР в режиме реального времени в периферической крови, и в случае негативности дополнительно исследовать костный мозг (EMA, 2014; Миролюбова Ю.В. и соавт., 2018). Наиболее чувствительными и быстрыми являются методы высокопроизводительного секвенирования нового поколения (чувствительность 10-6), позволяющие проводить количественную оценку МОБ, однако метод крайне дорогой и имеет ряд ограничений (Liu Y. et al., 2024). В использовании ПЦР-методов ограничением также являются высокая стоимость реактивов и оборудования, трудозатратная методика выполнения анализа (Ghia P., Rawstron A., 2018). Проточная цитометрия является наиболее быстрым, эффективным и дешевым методом диагностики МОБ ХЛЛ, который благодаря стандартизации получил широкое распространение (García-Marco J.A. et al., 2019, Zalcberg I. et al., 2020). При выявлении моноклональной CDS-позитивной популяции В-клеток в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Селютина Олеся Николаевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бадмажапова, Д.С. Особенности экспрессии антигенов, участвующих в формировании иммунологического синапса, при хроническом лимфолейкозе / Д.С. Бадмажапова, И.В. Гальцева, Е.Е. Звонков [и др.] // Онкогематология. - 2018. - Т. 13. - № 1. - С. 103-114. - Б01: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-103-114.

2. Бялик, Т.Е. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов: клинические рекомендации / Т.Е. Бялик, А.Ю. Зарицкий, Исебер Лоик, [и др.] - М., 2020. - 65 с.

3. Гальцева, И.В. Определение минимальной измеримой остаточной болезни у взрослых больных острыми лейкозами / И.В. Гальцева, Ю.О. Давыдова, Е.Н. Паровичникова // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65. - № 4. - С. 460-472. - Б01: https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-4-460-472.

4. Гуськова, Н.К. Морфологические и иммунофенотипические особенности моноклональной популяции В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе / Н.К. Гуськова, О.Н. Селютина, И.А. Новикова, [и др.] // Южно -российский онкологический журнал. - 2020. - Т. 1. - № 3. - С. 27-35. - Б01: 10.37748/2687-0533-2020-1-3-3.

5. Златник, Е.Ю. Иммунологическое микроокружение злокачественных опухолей: биологические и клинические аспекты / Е.Ю. Златник, С.С. Кочуев, А.Л. Базаев, [и др.] // Всероссийская научно-практическая конференция «Современные аспекты онкологии и иммунологии». Вторая всероссийская молодежная конференция «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Всероссийская школа для врачей-патологоанатомов с международным участием: сборник тезисов, 27-29 сентября 2018 г. - Ростов-на-Дону; Таганрог: Издательство Южного федерального университета, 2018. - С. 2123.

6. Златник, Е.Ю. Иммунологическое микроокружение некоторых злокачественных опухолей: биологические и клинические аспекты / Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова, [и др.] // Материалы второго

международного форума онкологии и радиологии. Москва, 23-27 сентября 2019 г. / Исследования и практика в медицине. - 2019. - Т. 6. - № S. - С. 120.

7. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2022. - илл. - 252 с. ISBN 978-5-85502-280-3.

8. Кисиличина, Д.Г. Прогностическое значение оценки минимальной резидуальной болезни методом проточной цитофлюориметрии во время проведения терапии хронического лимфолейкоза / Д.Г. Кисиличина, С.А. Луговская, Е.В. Наумова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т. 59. - № 11. - С. 26-30.

9. Ключагина, Ю.И. Роль рецептора PD1 и его лигандов PD-L1 и PDL-2 в иммунотерапии опухолей / Ю.И. Ключагина, З.А. Соколова, М.А. Барышникова // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4. - № 1. - С. 49-55. - DOI: 10.15690/onco.v4i1.1684.

10. Кравченко, Д.В. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение / Д.В. Кравченко, А.И. Свирновский - Гомель: ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ», 2017. - 117 с.

11. Лепик, К.В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом / К.В. Лепик // Клиническая онкогематология. - 2018. - Т. 11. - № 4. - С. 303-312. - DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-303-312.

12. Миролюбова, Ю.В. Клиническая значимость достижения МОБ -негативности у больных хроническим лимфолейкозом / Ю.В. Миролюбова, Е.А. Стадник // Современная онкология. - 2018. - Т. 20. - № 1. - С. 17-22.

13. Никитин, Е.А. с соавт. Хронический лимфолейкоз. // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. -М: 2018. -С. 179-200.

14. Никитин, Е.А. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Клинические рекомендации / Е.А. Никитин, Т.Е. Бялик, А.Ю.

Зарицкий [и др.] // Современная онкология. - 2020. - Т. 22. - № 3. С. 24-44. - Б01: 10.26442/18151434.2020.3.200385.

15. Новикова, И.А. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей / И.А. Новикова, Т.Ю. Вержбицкая, Л.В. Мовчан [и др.] // Онкогематология. - 2018. - Т. 13. - № 1. - С. 73-82. - Б01: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-73-82.

16. Патент № 2788816 Российская Федерация, МПК G01N, А61В. Способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза / О.И. Кит, О.Н. Селютина, И.Б. Лысенко, И.А. Новикова, Н.К. Гуськова, Е.А. Дженкова, Т.Ф. Пушкарева, А.С. Ноздричева, И.А. Камаева, Н.А. Саманева; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. ^Ц). - № 2022129922; заявл. 18.11.2022; опубл. 24.01.2023, Бюл. №3. - 13 с.

17. Патент № 2814269 Российская Федерация, МПК G01N, А61В, G01N. Способ прогнозирования ответа на противоопухолевую терапию у больных хроническим лимфолейкозом / О.Н. Селютина, И.Б. Лысенко, И.А. Новикова, Н.К. Гуськова, Е.Ю. Златник, Е.А. Дженкова, О.Г. Ишонина, Н.В. Николаева, Т.Ф. Пушкарева, Е.А. Капуза; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. ^и). - № 2023120411; заявл. 03.08.2023; опубл. 28.02.2024, Бюл. №07. - 14 с.

18. Почтарь, Е.В. Экспрессия ROR-1 в диагностике и мониторинге минимальной остаточной болезни при хроническом лимфолейкозе / Е.В. Почтарь, С.А. Луговская, Е.В. Наумова [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2022. - Т. 15. - № 2. - С. 148-55. - Б01: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-148-155.

19. Савченко, В.Г. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови: Т. 2. / В.Г. Савченко. - М.: Практика, 2018. - С. 1264.

20. Селютина, О.Н. PD-1 и LAG-3 как ранние маркеры прогноза при терапии больных хроническим лимфолейкозом / О.Н. Селютина, И.Б. Лысенко, Н.К. Гуськова, [и др.] // Онкогематология. - 2023. - Т. 18. - № 4. - С. 156-162. -БОТ: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-4-156-162.

21. Селютина, О.Н. Профиль экспрессии иммунофенотипических маркерных молекул на В-лимфоцитах у больных хроническим лимфолейкозом на этапах иммунохимиотерапии / О.Н. Селютина, Н.К. Гуськова, И.Б. Лысенко, М.А. Коновальчик // Южно-Российский онкологический журнал. - 2022. - Т. 3. - № 4. -С. 49-57. - DOI: https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-4-5.

22. Селютина, О.Н. Экспрессия LAG-3 на В-лимфоцитах как маркер прогноза ответа на терапию у больных хроническим лимфолейкозом / О.Н. Селютина, И.Б. Лысенко, Н.К. Гуськова, [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2023. - Т. 22. - № 2. - С. 34-42. - DOI: https://doi.org/10.21294/1814-4861-2023-22-2-34-42.

23. Табаков, Д.В. Взаимосвязь экспрессии GITR, Lag 3 и PD 1 с основными показателями системного и локального иммунитета у больных раком молочной железы / Д.В. Табаков, Т.Н. Заботина, Н.В. Чантурия [и др.] // Современная онкология. - 2021. - Т. 23. - № 3. - С. 457-465. - DOI: 10.26442/18151434.2021.3.200809.

24. Трусов, Г.А. Применение проточной цитометрии для оценки качества биомедицинских клеточных продуктов / Г.А. Трусов, А.А. Чапленко, И.С. Семенова, [и др.] // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2018. - Т. 18. - № 1 - С. 16-24. - DOI: 10.30895/2221-996Х-2018-18-1-16-24.

25. Alessio, M. CD38 molecule: Structural and biochemical analysis on human Tlymphocytes, thymocytes, and plasmacells / M. Alessio, S. Roggero, A. Funaro [et al.] // Journal of immunology. - 1990. - V. 145. - P. 878-884

26. Ali, A. MicroRNAs: Potential prognostic and theranostic biomarkers in chronic lymphocytic leukemia / A. Ali, S.B. Mahla, V. Reza, et al. // EJHaem. - 2024. -V. - 5. - № 1. - P. 191-205. - DOI: 10.1002/jha2.849.

27. Al-Sawaf, O. The role of minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia / O. Al-Sawaf, M. Hallek, K. Fischer // Clinical advances in hematology & oncology. - 2022. - V. 20. - № 2. - P. 97-103.

28. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Accessed February, 2020. Availableat: https://www.cancer.org/.

29. Andrews, L.P. LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target / L.P. Andrews, A.E. Marciscano, C.G. Drake, D.A. Vignali // Immunological reviews. -2017. - V. 276. - № 1. - P. 80-96. - D01:10.1111/imr.12519.

30. Annibali, O. PD-1/PD-L1 checkpoint in hematological malignancies / O. Annibali, A. Crescenzi, V. Tomarchio [et al.] // Leukemia research. - 2018. - V. 67. - P. 45-55.

31. Armand, P. Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic stemcell transplantation for diff use large B-cell lymphoma: results of an international phase II trial / P. Armand, A. Nagler, E.A. Weller [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2013. - V. 31. - № 33. - P. 41994206. - DOI: 10.1200/JC0.2012.48.3685.

32. Arruga, F. Immune Response Dysfunction in Chronic Lymphocytic Leukemia: Dissecting Molecular Mechanisms and Microenvironmental Conditions / F. Arruga, B.B. Gyau, A. Iannello [et al.] // International journal of molecular sciences. -2020. - V. 21. - P. 1825. - DOI: 10.3390/ijms21051825.

33. Attia, H.R.M. Evaluation of prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia and association with disease stage / H.R.M. Attia, M.H. Ibrahim, S.H.A. El-Aziz [et al.] // Molecular and clinical oncology. - 2021. - V. 14. - № 5. - P. 100. - DOI: https://doi.org/10.3892/mco.2021.2262.

34. Attia, S. Prognostic Value of PD-L1 Immunohistochemical Marker in Gastric Carcinoma and Its Correlation with HER2 Status / S. Attia, A. Abd El Hafez, A. Abdel-Aziz [et al.] // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2022. - V. 23. - P. 14331434. - DOI: 10.31557/APJCP.2022.23.4.1433.

35. Augé, H. Microenvironment Remodeling and Subsequent Clinical Implications in Diffuse Large B-Cell Histologic Variant of Richter Syndrome / H. Augé, A.-B. Notarantonio, R. Morizot [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - V. 11. - P. 594841 - DOI: 10.3389/fimmu.2020.594841.

36. Autore, F. Elevated Lactate Dehydrogenase Has Prognostic Relevance in Treatment-Naïve Patients Affected by Chronic Lymphocytic Leukemia with Trisomy /

F. Autore, P. Strati, I. Innocenti [et al.] // Cancers. - 2019. - V. 11. - P. 896. - DOI: 10.3390/cancers11070896.

37. Au-Yeung, B.B. ZAP-70 in signaling, biology, and disease / B.B. Au-Yeung, N.H. Shah, L. Shen, A. Weiss // Annual review of immunology. - 2018. - V. 36. - P. 127-156. - DOI: 10.1146/annurev-immunol-042617-053335.

38. Baliakas, P. Prognostic indices in chronic lymphocytic leukaemia: where do we stand how do we proceed? / P. Baliakas, M. Mattsson, K. Stamatopoulos, R. Rosenquist // Journal of internal medicine. - 2016. - V. 279. - № 4. - P. 347-357. DOI: https://doi.org/10.1111/joim.12455.

39. Bandini, S. Extracellular Vesicles, Circulating Tumor Cells, and Immune Checkpoint Inhibitors: Hints and Promises / S. Bandini, P. Ulivi, T. Rossi // Cells. -2024. - V. 13. - № 4. - P. 337. - DOI: 10.3390/cells13040337.

40. Baram, D.V. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, 2022 (5th edition): Myeloid and Histiocytic Tumors / D.V. Baram, Z.P. Asaulenko, I.N. Spiridonov, Y.A. Krivolapov // Arkhiv patologii. - 2023. - V. 85. - № 4. - P. 24-31. - DOI: 10.17116/patol20238504124.

41. Basabaeen, A.A.M. TP53 gene 72 arg/pro (rs1042522) single nucleotidepolymorphism contribute to increase the risk of b-chronic lymphocytic leukemia in the Sudanesepopulation / A.A.M. Basabaeen, E.A. Abdelgader, E.A. Babekir [et al.] // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2019. - V. 20. - P. 15791585. - DOI: 10.31557/APJCP.2019.20.5.1579.

42. Bazinet, A. A 10-color flow cytometry panel for diagnosis and minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia / A. Bazinet, R.N. Rys, A. Barry [et al.] // Leukemia & lymphoma. - 2021. - V. 62. - № 10. - P. 2352-2359. - DOI: 10.1080/10428194.2021.1919658.

43. Bento, L. Performance of eight-color dry antibody reagent in the detection of minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia samples / L. Bento, R. Correia, F. de Sousa [et al.] // Cytometry. Part B, Clinical cytometry. - 2020. - V. 98. -№ 6. - P. 529-535. - DOI: 10.1002/cyto.b.21875.

44. Berger, R. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies / R. Berger, R. Rotem-Yehudar, G. Slama [et al.] // Clinical cancer research. - 2008. - V. 14. - № 10. - P. 3044-3051. - DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-07-4079.

45. Best, O.G. A subset of Binet stage A CLL patients with TP53 abnormalities and mutated IGHV genes have stable disease / O.G. Best, A.C. Gardiner, Z.A. Davis [et al.] // Leukemia. - 2009. - V. 23. - № 1. - P. 212-214. - DOI: 10.1038/leu.2008.260.

46. Beyer, M. Reduced frequencies and suppressive function of CD4+CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine / M. Beyer, M. Kochanek, K. Darabi [et al.] // Blood. - 2005. - V. 106. - № 6. - P. 2018-2025. - DOI: 10.1182/blood-2005-02-0642.

47. Bhan, A.K. Location of T cell and major histocompatibility complex antigens in the human thymus / A.K. Bhan, E.L. Reinherz, S. Poppema [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 1980. - V. 152. - № 4. - P. 771-782. - DOI: 10.1084/jem.152.4.771.

48. Biancotto, A. Phenotypic complexity of T regulatory subsets in patients with B-chronic lymphocytic leukemia / A. Biancotto, P.K. Dagur, J.C. Fuchs [et al.] // Modern Pathology. - 2012. - V. 25. - № 2. - P. 246-259. - DOI: 10.1038/modpathol.2011.164.

49. Binet, J.L. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis / J.L. Binet, A. Auquier, G. Dighiero [et al.] // Cancer. - 1981. - V. 48. - № 1. - P. 198-206. - DOI: 10.1002/1097-0142(19810701)48:1<198::aid-cncr2820480131>3.0.co;2-v.

50. Bistué-Rovira, À. Persistence of Chronic Lymphocytic Leukemia Stem-like Populations under Simultaneous In Vitro Treatment with Curcumin, Fludarabine, and Ibrutinib: Implications for Therapy Resistance / À. Bistué-Rovira, L.G. Rico, J. Bardina [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2024. - V. 25. - № 4. - P. 1994. -DOI: 10.3390/ijms25041994.

51. Bottcher, S. Minimal residual disease quantifi cation is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a

multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial / S. Böttcher, M. Ritgen, K. Fischer [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2012. - V. 30. - № 9. - P. 980-988. - DOI: 10.1200/jc0.2011.36.9348.

52. Brady, R. Mathematical Models of Cancer: When to Predict Novel Therapies, and When Not to / R. Brady, H. Enderling // Bulletin of mathematical biology. - 2019. -V. 81. - № 10. - P. 3722-3731. - DOI: https://doi.org/10.1007/s11538-019-00640-x.

53. Broseus, J. Molecular characterization of Richter syndrome identifies de novo diffuse large B-cell lymphomas with poor prognosis / J. Broseus, S. Hergalant, J. Vogt [et al.] // Nature communications. - 2023. - V. 14. - № 1. - P. 309. - DOI: 10.1038/s41467-022-34642-6.

54. Brown, J.R. Extended follow-up and impact of high-risk prognostic factors fromthe phase 3 RESONATE study in patients with previously treated CLL/SLL / J.R. Brown, P. Hillmen, S. O'Brien [et al.] // Leukemia. - 2018. - V. 32. - № 1. - P. 83-91. -DOI: 10.1038/leu.2017.175.

55. Brusa, D. The PD-1/PD-L1 axis contributes to T-cell dysfunction in chronic lymphocytic leukemia / D. Brusa, S. Serra, M. Coscia [et al.] // Haematologica. - 2013. - V. 98. - № 6. - P. 953-963. - DOI: 10.3324/haematol.2012.077537.

56. Buechele, C. Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Protein (GITR) Ligand Modulates Cytokine Release and NK Cell Reactivity in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) / C. Buechele, T. Baessler, S. Wirths [et al.] // Leukemia. - 2012. - V. 26. - № 5. - P. 991-1000. - DOI: 10.1038/leu.2011.313.

57. Burger, J.A. Evolution of CLL treatment-Fromchemoimmunotherapy to targeted and individualized therapy / J.A. Burger, S. O'Brien // Nature reviews. Clinical oncology. - 2018. - V. 15. - № 8. - P. 510-527. - DOI: 10.1038/s41571-018-0037-8.

58. Butterfield, L.H. Immunotherapy combination approaches: mechanisms, biomarkers and clinical observations / L.H. Butterfield, Y.G. Najjar // Nature reviews. Immunology. - 2023. - V. 24. - № 6. - P. 399-416. - DOI: 10.1038/s41577-023-00973-8.

59. Chen, J. The effect of immune microenvironment on the progression and prognosis of colorectal cancer / J. Chen, Z. Chen // Medical oncology. - 2014. - V. 31. -№ 8. - P. 82. - DOI: 10.1007/s12032-014-0082-9.

60. Chen, J. ZAP-70 Shapes the Immune Microenvironment in B Cell Malignancies / J. Chen, A. Moore, I. Ringshausen // Frontiers in oncology. - 2020. - V. 10. - P. 595832. - DOI: 10.3389/fonc.2020.595832.

61. Chen, L. Expression of ZAP-70 is associated with increased B-cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia / L. Chen, G. Widhopf, L. Huynh [et al.] // Blood. - 2002. - V. 100. - № 13. - P. 4609-4614. - DOI: 10.1182/blood-2002-06-1683.

62. Chihara, N. Induction and transcriptional regulation of the co-inhibitory gene module in T cells / N. Chihara, A. Madi, T. Kondo [et al.] // Nature. - 2018. - V. 558. -P. 454-459. - DOI: 10.1038/s41586-018-0206-z.

63. Crespo, M. ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia / M. Crespo, F. Bosch, N. Villamor, [et al.] // The New England journal of medicine. - 2003. - V. 348. - № 19. - P. 17641775. - DOI: 10.1056/NEJMoa023143.

64. Criado, I. Low-count monoclonal B-cell lymphocytosis persists after seven years of follow up and is associated with a poorer outcome / I. Criado, A. Rodríguez-Caballero, M.L. Gutiérrez [et al.] // Haematologica. - 2018. - V. 103. - № 7. - P. 11981208. - DOI: 10.3324/haematol.2017.183954.

65. Curran, E.K. Mechanisms of immune tolerance in leukemia and lymphoma / E.K. Curran, J. Godfrey, J. Kline // Trends in immunology. - 2017. - V. 38. - № 7. - P. 513-525. - DOI: 10.1016/j.it.2017.04.004.

66. D'Arena, G. A shorter time to the first treatment may be predicted by the absolute number of regulatory T-cells in patients with Rai stage 0 chronic lymphocytic leukemia / G. D'Arena, F. D'Auria, V. Simeon [et al.] // American journal of hematology. - 2012. - V. 87. - № 6. - P. 28-31. - DOI: 10.1002/ajh.23170.

67. D'Arena, G. Regulatory T-Cell Number Is Increased in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients and Correlates with Pro gressive Disease / G. D'Arena, L. Laurenti,

M.M. Minervini [et al.] // Leukemia research. - 2011. - V. 35. - № 3. - P. 363-368. -DOI: 10.1016/j.leukres.2010.08.010.

68. De Matteis, S. Immunosuppressive Treg cells acquire the phenotype of effector-T cells in chronic lymphocytic leukemia patients / S. De Matteis, C. Molinari, G. Abbati [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2018. - V. 16. - № 1. - P. 172. -DOI: 10.1186/s12967-018-1545-0.

69. De Weerdt, I. Distinct immune composition in lymph node and peripheral blood of CLL patients is reshaped during venetoclax treatment / I. De Weerdt, T. Hofland, R. De Boer [et al.] // Blood advances. - 2019. - V. 3. - № 17. - P. 2642-2652. -DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000360.

70. Dimier, N. A model for predicting effect of treatment on progression-free survival using MRD as a surrogate end point in CLL / N. Dimier, P. Delmar, C. Ward [et al.] // Blood. - 2018. - V. 131. - № 9. - P. 955-962. - DOI: 10.1182/blood-2017-06-792333.

71. Ding, W. Pembrolizumab in patients with CLL and Richter transformation or with relapsed CLL / W. Ding, B.R. LaPlant, T.G. Call [et al.] // Blood. - 2017. - V. 129. - № 26. - P. 3419-3427. - DOI: 10.1182/blood-2017-02-765685.

72. Eichhorst, B. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / B. Eichhorst, T. Robak, E. Montserrat [et al.] // Annals of oncology. - 2021. - V. 32. - № 1. - P. 23-33. - DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.019.

73. Elinav, E. Inflammationinduced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms / E. Elinav, R. Nowarski, C.A. Thaiss [et al.] // Nature reviews. Cancer. - 2013. - V. 13. - № 11. - P. 759-771. - DOI: 10.1038/nrc3611.

74. Elston, L. Increased frequency of CD4(+) PD-1(+) HLA-DR(+) T cells is associated with disease progression in CLL / L. Elston, C. Fegan, R. Hills [et al.] // British journal of haematology. - 2020. - V. 188. - № 6. - P. 872-880. - DOI: 10.1111/bjh.16260.

75. EMA. Guideline on the use of minimal residue disease as an endpoint in chronic lymphocytic leukaemia studies [Internet]. Available from: http://www.

ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/12/ WC500179047.pdf. (accessed 27.12.2023).

76. Enderling, H. The accelerating quest for optimal radiation and immunotherapy combinations for local and systemic tumor control / H. Enderling, S. Kim, S. Pilon-Thomas // Therapeutic Radiology and Oncology. - 2018. - V. 2. - P. 33. -DOI: 10.21037/tro.2018.08.04.

77. Falay, M. CD38 Expression and Variation as a Prognostic Factor Chronic Lymphocytic Leukemia / M. Falay, F. Ceran, A. Güne,s [et al.] // Clinical laboratory. -2016. - V. 62. - № 7. - P. 1287-1293. - DOI: 10.7754/Clin.Lab.2015.151125.

78. Fisher, A. The evolving use of measurable residual disease in chronic lymphocytic leukemia clinical trials / A. Fisher, H. Goradia, N. Martinez-Calle [et al.] // Frontiers in oncology. - 2023. - V. 13. - P. 1130617. - DOI: 10.3389/fonc.2023.1130617.

79. Fisher, J.G. XPO1 inhibition sensitises CLL cells to NK cell mediated cytotoxicity and overcomes HLA-E expression / J.G. Fisher, A.D.P. Doyle, L.V. Graham [et al.] // Leukemia. - 2023. - V. 37. - № 10. - P. 2036-2049. - DOI: 10.1038/s41375-023-01984-z.

80. Forconi, F. Perturbation of the normal immune system in patients with CLL / F. Forconi, P. Moss // Blood. - 2015. - V. 126. - № 5. - P. 573-581. - DOI: 10.1182/blood-2015-03-567388.

81. Freeman, G.J. Engagement of the Pd-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation / G.J. Freeman, A.J. Long, Y. Iwai // The Journal of experimental medicin. - 2000. - V. 192. -№ 7. - P. 1027-1034. - DOI: 1084/jem.192.7.1027.

82. Funaro, A. Human CD38 is associated to distinct molecules which mediate transmembrane signaling in different lineages / A. Funaro, L.B. De Monte, U. Dianzani, [et al.] // European journal of immunology. - 1993. - V. 23. - № 10. - P. 2407-2411. -DOI: 10.1002/eji.1830231005.

83. Gachard, N. Multicenter study of ZAP-70 expression in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia using an optimized flow cytometry method / N. Gachard,

A. Salviat, C. Boutet [et al.] // Haematologica. - 2008. - V. 93. - № 2. - P. 215-223. -DOI:10.3324/haematol.11622.

84. Garcia-Marco, J.A. High prognostic value of measurable residual disease detection by flow cytometry in chronic lymphocytic leukemia patients treated with front-line fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab, followed by three years of rituximab maintenance / J.A. Garcia-Marco, J.L. Jiménez, V. Recasens [et al.] // Haematologica. - 2019. - V. 104. - № 11. - P. 2249-2257. - DOI: 10.3324/haematol.2018.204891.

85. Gassner, F.J. Fludarabine modulates composition and function of the T cell pool in patients with chronic lymphocytic leukaemia / F.J. Gassner, L. Weiss, R. Geisberger [et al.] // Cancer immunology and immunotherapy. - 2011. - V. 60. - № 1. -P. 75-85.

86. Gauthier, M. Prognostic role of CD4 T-cell depletion after frontline fludarabine, cyclophosphamide and rituximab in chronic lymphocytic leukaemia / M. Gauthier, F. Durrieu, E. Martin [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - V. 19. - №1. - P. 809. -DOI: 10.1186/s12885-019-5971-z.

87. Ghia, P. Minimal residual disease analysis in chronic lymphocytic leukemia: a way for achieving more personalized treatments / P. Ghia, A. Rawstron // Leukemia. -2018. - V. 32. - № 6. - P. 1307-1316. - DOI: 10.1038/s41375-018-0109-x.

88. Ghiringhelli, F. CD4+CD25+ Regulatory T Cells Inhibit Natural Killer Cell Functions in a Transforming Growth Factor-ß-Dependent Manner / F. Ghiringhelli, C. Ménard, M. Terme [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2005. - V. 202, -№ 8. - P. 1075-1085. - DOI: 10.1084/jem.20051511.

89. Gogia, A. Prevalence of ZAP-70 and CD 38 in Indian chronic lymphocytic leukemia patients / A. Gogia, A. Sharma, V. Raina [et al.] // Indian journal of cancer. -2013. - V. 50. - № 4. - P. 333-336. - DOI: 10.4103/0019-509X.123620.

90. Gonnord, P. Multiparametric analysis of CD8(+) T cell compartment phenotype in chronic lymphocytic leukemia reveals a signature associated with progression toward therapy / P. Gonnord, M. Costa, A. Abreu [et al.] // Oncoimmunology. - 2019. - V. 8. - № 4. - Art. e1570774.

91. Görgün, G. Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of CD4 and CD8 T cells / G. Görgün, T.A. Holderried, D. Zahrieh [et al.] // Journal of clinical investigation. - 2005. - V. 115. - № 7. - P. 1797-1805. - DOI: 10.1172/JCI24176.

92. Graydon, C.G. LAG3's Enigmatic Mechanism of Action / C.G. Graydon, S. Mohideen, K.R. Fowke // Frontiers in immunology. - 2021. - V. 11. - P. 615317. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.615317.

93. Griggio, V. Immune Dysfunctions and Immune-Based Therapeutic Interventions in Chronic Lymphocytic Leukemia / V. Griggio, F. Perutelli, C. Salvetti [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - V. 11. - P. 594556. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.594556.

94. Grioni, M. CD4+ T cells sustain aggressive chronic lymphocytic leukemia in e^-TCL1 mice through a CD40L-independent mechanism / M. Grioni, A. Brevi, E. Cattaneo [et al.] // Blood advances. - 2021. - V. 5. - № 14. - P. 2817-2828. - DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003795.

95. Grosso, J.F. LAG 3 regulates CD8+ T cell accumulation and effector function in murine self and tumor tolerance systems / J.F. Grosso, C.C. Kelleher, T.J. Harris [et al.] // Journal of clinical investigation. - 2007. - V. 117. - № 11. - P. 3383-3392. - DOI: 10.1172/JCI31184.

96. Grzywnowicz, M. The function of a novel immunophenotype candidate molecule PD-1 in chronic lymphocytic leukemia / M. Grzywnowicz, L. Karabon, A. Karczmarczyk [et al.] // Leukemia and lymphoma. - 2015. - V. 56. - № 10. - P. 29082913. - DOI: 10.3109/10428194.2015.1017820.

97. Guièze, R. Genomic and epigenomic heterogeneity in chronic lymphocytic leukemia / R. Guièze, C.J. Wu // Blood. - 2015. - V. 126. - № 4. - P. 445-453. - DOI: 10.1182/blood-2015-02-585042.

98. Guo, Y. Effects of Exosomes on Pre-Metastatic Niche Formation in Tumors / Y. Guo, X. Ji, J. Liu [et al.] // Molecular cancer. - 2019. - V. 18. - № 1. - P. 39. - DOI: 10.1186/s12943-019-0995-1.

99. Hadadi, L. Dysregulated Expression of Tim-3 and NKp30 Receptors on NK Cells of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia / L. Hadadi, M. Hafezi, A.A. Amirzargar [et al.] // Oncology research and treatment. - 2019. - V. 42. - №4. - P. 197203. - DOI: 10.1159/000497208.

100. Hallek, M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment / M. Hallek // American journal of hematology. - 2019. - V. 94. - № 11. - P. 1266-1287. - DOI: 10.1002/ajh.25595.

101. Hallek, M. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures / M. Hallek, O. Al-Sawaf // American journal of hematology. -2021. - V. 96. - № 12. - P. 1679-1705. - DOI: 10.1002/ajh.26367.

102. Hallek, M. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines / M. Hallek, B.D. Cheson, D. Catovsky [et al.] // Blood. - 2008. - V. 111. -№ 12. - P. 5446-5456. - DOI: 10.1182/blood-2007-06-093906.

103. Hallek, M. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL / M. Hallek, B.D. Cheson, D. Catovsky [et al.] // Blood. - 2018. - V. 131. - № 25. - P. 2745-2760. - DOI: 10.1182/blood-2017-09-806398.

104. Hallek, M. Serum ß2-Microglobulin and Serum Thymidine Kinase are Independent Predictors of Progression-Free Survival in Chronic LymphocyticLeukemia and Immunocytoma / M. Hallek, L. Wanders, M. Ostwald [et al.] // Leukemia and lymphoma. - 1996. - V. 22. - № 5-6. - P. 439-447. - DOI: 10.3109/10428199609054782.

105. Hanna, B.S. Control of chronic lymphocytic leukemia development by clonally-expanded CD8(+) T-cells that undergo functional exhaustion in secondary lymphoid tissues / B.S. Hanna, P.M. Roessner, H. Yazdanparast [et al.] // Leukemia. -2019. - V. 33. - № 3. - P. 625-637. - DOI: 10.1038/s41375-018-0250-6.

106. Hanna, B.S. PI3K5 inhibition modulates regulatory and effector T-cell differentiation and function in chronic lymphocytic leukemia / B.S. Hanna, P.M.

Roessner, A. Scheffold [et al.] // Leukemia. - 2019. - V. 33. - № 6. - P. 1427-1438. -DOI: 10.1038/s41375-018-0318-3.

107. Harshe, I. Predicting Patient-Specific Tumor Dynamics: How Many Measurements Are Necessary? / I. Harshe, H. Enderling, R. Brady-Nicholls // Cancers.

- 2023. - V. 15. - № 5. - P. 1368. - DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15051368.

108. Haworth, K.B. Going back to class I: MHC and immunotherapies for childhood cancer / K.B. Haworth, J.L. Leddon, C.Y. Chen [et al.] // Pediatric blood and cancer. - 2015. - V. 62. - № 4. - P. 571-576. - DOI: 10.1002/pbc.25359.

109. He, X. Immune checkpoint signaling and cancer immunotherapy / X. He, C. Xu // Cell research. - 2020. - V. 30. - № 8. - P. 660-669. - DOI: 10.1038/s41422-020-0343-4.

110. He, Y. sLAG 3 in non small cell lung cancer patients' serum / Y. He, Y. Wang, S. Zhao [et al.] // OncoTargets and therapy. - 2018. - V. 11. - P. 4781-4784. -DOI: 10.2147/OTT.S164178.

111. Hernández, J.Á. A high number of losses in 13q14 chromosome band is associated with a worse outcome and biological differences in patients with B-cell chronic lymphoid leukemia / J.Á. Hernández, A.E. Rodríguez, M. González [et al.] // Haematologica. - 2009. - V. 94. - № 3. - P. 364-371. - DOI: 10.3324/haematol.13862.

112. Hofland, T. Natural Killer Cell Hypo-Responsiveness in Chronic Lymphocytic Leukemia Can Be Circumvented In Vitro by Adequate Activating Signaling / T. Hofland, S. Endstra, C.K.P. Gomes [et al.] // HemaSphere. - 2019. - V. 3.

- № 6. - Art. e308. - DOI: 10.1097/HS9.0000000000000308.

113. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data // The Lancet. Oncology. - 2016. - V. 17. - № 6. - P. 779-790. -DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.

114. Ioannou, N. Triggering interferon signaling in T cells with avadomide sensitizes CLL to anti-PDL1/PD-1 immunotherapy / N. Ioannou, P.R. Hagner, M. Stokes [et al.] // Blood. - 2020. - V. 137. - № 2. - P. 216-231. - DOI: 10.1182/blood.2020006073.

115. Iyer, P. Emerging Therapies in CLL in the Era of Precision Medicine / P. Iyer, L. Wang // Cancers (Basel). - 2023. - V. 15. - № 5. - P. 1583. - DOI: 10.3390/cancers15051583.

116. Kabanova, A. Human cytotoxic T lymphocytes form dysfunctional immune synapses with B cells characterized by non-polarized lytic granule release / A. Kabanova, F. Sanseviero, V. Candi [et al.] // Cell reports. - 2016. - V. 15. - № 1. - P. 918. - DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.084.

117. Kater, A.P. Fixed duration of venetoclax rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: post-treatment follow-up of the MURANO phase III study / A.P. Kater, J.F. Seymour, P. Hillmen [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2019. - V. 37. - № 4. - P. 269-277. - DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.18.01580.

118. Keane, Colm. LAG3: a novel immune checkpoint expressed by multiple lymphocyte subsets in diffuse large B-cell lymphoma / Colm Keane, Soi C. Law, Clare Gould [et al.] // Blood advances. - 2020. - V. 4. - № 7. - P. 1367-1377. - DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001390.

119. Keir, M.E. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity / M.E. Keir, M.J. Butte, G.J. Freeman, A.H. Sharpe // Annual review of immunology. - 2008. - V. 26. - P. 677-704. - DOI: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.

120. Kisielow, M. Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells / M. Kisielow, J. Kisielow, G. Capoferri-Sollami, K. Karjalainen // European journal of immunology. - 2005. - V. 35. - № 7. - P. 2081-2088. - DOI: 10.1002/eji.200526090.

121. Kotaskova, J. High expression of lymphocyte-activation gene 3 (LAG3) in chronic lymphocytic leukemia cells is associated with unmutated immunoglobulin variable heavy chain region (IGHV) gene and reduced treatmentfree survival / J. Kotaskova, B. Tichy, M. Trbusek [et al.] // The Journal of molecular diagnostics. -2010. - V. 12. - № 3. - P. 328-334. - DOI: 10.2353/jmoldx.2010.090100.

122. Kovacs, G. Minimal Residual Disease Assessment Improves Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Achieve Partial

Response: Comprehensive Analysis of Two Phase III Studies of the German CLL Study Group / G. Kovacs, S. Robrecht, A.M. Fink [et al.] // Journal of clinical oncology. -2016. - V. 34. - № 31. - P. 3758-3765. - DOI: 10.1200/Jœ.2016.67.1305.

123. Kretz-Rommel, A. CD200 expression on tumor cells suppresses antitumor immunity: new approaches to cancer immunotherapy / A. Kretz-Rommel, F. Qin, N. Dakappagari [et al.] // The Journal of immunology. - 2007. - V. 178. - № 9. - P. 55955605. - DOI: 10.4049/jimmunol.178.9.5595.

124. Lad, D. Regulatory T-Cells Drive Immune Dysfunction in CLL / D. Lad, R. Hoeppli, Q. Huang [et al.] // Leukemia and lymphoma. - 2018. - V. 59. - № 2. - P. 486-489. - DOI: 10.1080/10428194.2017.1330475.

125. Lad, D.P. Regulatory T-cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia: their role in disease progression and autoimmune cytopenias / D.P. Lad, S. Varma, N. Varma [et al.] // Leukemia and lymphoma. - 2013. - V. 54. - № 5. - P. 1012-1019. - DOI: 10.3109/10428194.2012.728287.

126. Lanasa, M.C. Oligoclonal TRBV gene usage among CD8(+) T cells in monoclonal B lymphocytosis and CLL / M.C. Lanasa, S.D. Allgood, K.M. Bond [et al.] // British journal of haematology. - 2009. - V. 145. - № 4. - P. 535-537. - DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07635.x.

127. Lesokhin, A.M. Nivolumab in patients with relapsed or refractory hematologic malignancy: preliminary results of a phase Ib study / A.M. Lesokhin, S.M. Ansell, P. Armand [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2016. - V. 34. - № 23. - P. 2698-2704. - DOI: 10.1200/Jœ.2015.65.9789.

128. Li, J.H. PD-1/PD-L1 expression and its implications in patients with chronic lymphocytic leukemia / J.H. Li, N.N. Pang, Z.H. Zhang [et al.] // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2017. - V. 38. - № 3. - P. 198-203. - DOI: https://doi.org/10.3760/cmaj.issn.0253- 2727.2017.03.005.

129. Li, M. HBcAg induces PD-1 upregulation on CD4+ T cells through activation of JNK, ERK and PI3K/AKT pathways in chronic hepatitis-B-infected patients / M. Li, X. Sun, X.J. Zhu [et al.] // Laboratory investigation. - 2012. - V. 92. -№ 2. - P. 295-304. - DOI: 10.1038/labinvest.2011.157.

130. Li, Y. CD38 as an immunomodulator in cancer / Y. Li, R. Yang, L. Chen, S. Wu // Future oncology. - 2020. - V. 16. - № 34. - P. 2853-2861. - DOI: https ://doi.org/10.2217/fon-2020-0401.

131. Littwitz-Salomon, E. The Cytotoxic Activity of Natural Killer Cells Is Suppressed by IL-10+ Regulatory T Cells During Acute Retroviral Infection / E. Littwitz-Salomon, A. Malyshkina, S. Schimmer, U. Dittmer // Frontiers in immunology. - 2018. - V. 9. - P. 1947. - DOI: 10.3389/fimmu.2018.01947.

132. Liu, D. Cancer biomarkers for targeted therapy / D. Liu // Biomarker research. - 2019. - V. 7. - P. 25. - DOI: 10.1186/s40364-019-0178-7.

133. Liu, J. Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFNgamma and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway / J. Liu, A. Hamrouni, D. Wolowiec [et al.] // Blood. - 2007. - V. 110. - № 1. - P. 296-304. - DOI: 10.1182/blood-2006-10-051482.

134. Liu, Y. Quantification of Measurable Residual Disease Detection by Next-Generation Sequencing-Based Clonality Testing in B-Cell and Plasma Cell Neoplasms. / Y. Liu, C. Ho, W. Yu [et al.] // The Journal of molecular diagnostics. - 2024. - V. 26. -№ 3. - P. 168-178. - DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.11.009.

135. Long, M. Ibrutinib treatment improves T cell number and function in CLL patients / M. Long, K. Beckwith, P. Do [et al.] // Journal of clinical investigation. -2017. - V. 127. - № 8. - P. 3052-3064. - DOI: 10.1172/JCI89756.

136. Lugassy, G. Chronic Lymphocytic Leukemia in Young Adults: Report of Six Cases Under the Age of 30 Years / G. Lugassy, V.A. Boussiotis, R. Ruchlemer [et al.] // Leukemia and lymphoma. - 1991. - V. 5. - № 1. - P. 179-182. - DOI: https://doi.org/10.3109/10428199109103402.

137. Lyford-Pike, S. Evidence for a role of the PD-1: PD-L1 pathway in immune resistance of HPV-associated head and neck squamous cell carcinoma. / S. Lyford-Pike, S. Peng, G.D. Young [et al.] // Cancer research. - 2013. - V. 73. - № 6. -P. 1733-1741. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2384.

138. Magnac, C. Predictive value of serum thymidine kinase level for Ig-V mutational status in B-CLL / C. Magnac, R. Porcher, F. Davi [et al.] // Leukemia. -2003. - V. 17. - № 1. - P. 133-137.

139. Maine, C.J. Programmed death ligand-1 over-expression correlates with malignancy and contributes to immune regulation in ovarian cancer / C.J. Maine, N.H. Aziz, J. Chatterjee [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2014. - V. 63. - № 3. - P. 215-224. - DOI: 10.1007/s00262-013- 1503-x.

140. Malavasi, F. CD38: A multi-lineage cell activation molecule with a split personality / F. Malavasi, A. Funaro, M. Alessio [et al.] // International journal of clinical and laboratory research. - 1992. - V. 22. - № 2. - P. 73-80. - DOI: 10.1007/BF02591400.

141. Man, S. Chronic lymphocytic leukaemia: the role of T cells in a B cell disease / S. Man, P. Henley // British journal of haematology. - 2019. - V. 186. - № 2. -P. 220-233. - DOI: 10.1111/bjh.15918.

142. Manna, A. Targeting CD38 Enhances the Antileukemic Activity of Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia / A. Manna, S. Aulakh, P. Jani [et al.] // Clinical cancer research. - 2019. - V. 25. - № 13. - P. 3974-3985. - DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-3412.

143. Mao, Y. B7-H1 and B7-H3 are independent predictors of poor prognosis in patients with nonsmall cell lung cancer / Y. Mao, W. Li, K. Chen [et al.] // Oncotarget. - 2015. - V. 6. - № 5. - P. 3452-3461. - DOI: 10.18632/oncotarget.3097.

144. Marin-Acevedo, J.A. Next generation of immune checkpoint therapy in cancer: new developments and challenges / J.A. Marin-Acevedo, B. Dholaria, A.E. Soyano [et al.] // Journal of hematology and oncology. - 2018. - V. 11. - № 1. - P. 39. -DOI:10.1186/s13045-018-0582-8.

145. Martínez-Calle, N. Kinetics of T-cell subset reconstitution following treatment with bendamustine and rituximab for low-grade lymphoproliferative disease: a population-based analysis / N. Martínez-Calle, S. Hartley, M. Ahearne [et al.] // British Journal of Haematology. - 2018. - V. 184. - № 6. - P. 957-968. - DOI: 10.1111/bjh.15722.

146. Maruhashi, T. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells that recognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition of pMHCII / T. Maruhashi, I.-M. Okazaki, D. Sugiura [et al.] // Nature immunology. - 2018. - V. 19. -№12. - P. 1415-1426. - DOI: 10.1038/s41590-018-0217-9.

147. Masoud, R. Clinicopathological Study of PD-1/PD-L1 Expression in Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) with Emphasis on Large B-Cell Richter Transformation / R. Masoud, A.E. Eladl, S. El-Ashwah [et al.] // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2023. - V. 24. - № 12. -P. 4243-4252. - DOI: 10.31557/APJCP.2023.24.12.4243.

148. Matas-Céspedes, A. The Human CD38 Monoclonal Antibody Daratumumab Shows Antitumor Activity and Hampers Leukemia-Microenvironment Interactions in Chronic Lymphocytic Leukemia / A. Matas-Céspedes, A. Vidal-Crespo, V. Rodriguez [et al.] // Clinical cancer research. - 2017. - V. 23. - № 6. - P. 1493-1505.

- D0I:10.1158/1078-0432.CCR-15-2095.

149. Mato, A.R. Prognostic testing and treatment patterns in chronic lymphocytic leukemia in the era of novel targeted therapies: results from the informCLL Registry / A.R. Mato, J.C. Barrientos, N. Ghosh [et al.] // Clinical lymphoma, myeloma and leukemia. - 2020. - V. 20. - № 3. - P. 174-183. - DOI: 10.1016/j.clml.2019.10.009.

150. McClanahan, F. Mechanisms of PDL1/PD-1-mediated CD8 T-cell dysfunction in the context of aging-related immune defects in the E^-TCL1 CLL mouse model / F. McClanahan, J.C. Riches, S. Miller [et al.] // Blood. - 2015. - V. 126. - № 2.

- P. 212-21. - DOI: 10.1182/blood-2015-02-626754.

151. McClanahan, F. PD-L1 checkpoint blockade prevents immune dysfunction and leukemia development in a mouse model of chronic lymphocytic leukemia / F. McClanahan, B. Hanna, S. Miller [et al.] // Blood. - 2015. - V. 126. - № 2. - P. 203-211.

- DOI: 10.1182/blood-2015-01 -622936.

152. McKinnon, K.M. Flow Cytometry: An Overview / K.M. McKinnon // Current protocols in immunology. - 2018. - V. 120. - P. 5.1.1-5.1.11. - DOI: 10.1002/cpim.40.

153. Medeiros, L.J. WHO 5th Edition Classification Project. Fifth Edition of the World Health Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues: B-cell Neoplasms / L.J. Medeiros, A. Chadburn, Y. Natkunam, K.N. Naresh // Mod Pathol. - 2024. - V. 37. - P. - 100441. - DOI: 10.1016/j.modpat.2024.100441.

154. Mellstedt, H. T and B cells in B-chronic lymphocytic leukaemia: Faust, Mephistopheles and the pact with the Devil / H. Mellstedt, A. Choudhury // Cancer Immunol Immunother. - 2006. - V. 55. - № 2. - P. 210-220. - DOI: 10.1007/s00262-005-0675-4.

155. Mikulkova, Z. Deciphering the complex circulating immune cell microenvironment in chronic lymphocytic leukaemia using patient similarity networks. / Z. Mikulkova, G. Manukyan, P. Turcsanyi [et al.] // Scientific reports. - 2021. - V. 11. - № 1. - P. 322. - DOI: 10.1038/s41598-020-79121-4.

156. Molica, S. Minimal Residual Disease and Survival Outcomes in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Systematic Review and Meta-analysis / S. Molica, D. Giannarelli, E. Montserrat // Clinical lymphoma, myeloma and leukemia. -2019. - V. 19. - № 7. - P. 423-430. - DOI:10.1016/j.clml.2019.03.014.

157. Morandi, F. CD38, a Receptor with Multifunctional Activities: From Modulatory Functions on Regulatory Cell Subsets and Extracellular Vesicles, to a Target for Therapeutic Strategies / F. Morandi, I. Airoldi, D. Marimpietri [et al.] // Cells. - 2019. - V. 8. - № 12. - 1527. - DOI: 10.3390/cells8121527.

158. Moreton, P. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival / P. Moreton, B. Kennedy, G. Lucas [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2005. - V. 23. - № 13. - P. 2971-2979. - DOI: 10.1200/JCO.2005.04.021.

159. Morilla, A. Combinations of ZAP-70, CD38 and IGHV mutational status as predictors of time to first treatment in CLL / A. Morilla, D. Gonzalez de Castro, I. Del Giudice [et al.] // Leukemia and lymphoma. - 2008. - V. 49. - № 11. - P. 21082115. - DOI: 10.1080/10428190802360810.

160. Motta, M. Increased expression of CD152 (CTLA-4) by normal T lymphocytes in untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia / M. Motta,

L. Rassenti, B.J. Shelvin [et al.] // Leukemia. - 2005. - V. 19. - № 10. - P. 1788-1793. -DOI: 10.1038/sj.leu.2403907.

161. Mpakou, V.E. Quantitative and qualitative analysis of regulatory T cells in B cell chronic lymphocytic leukemia / V.E. Mpakou, H.-D. Ioannidou, E. Konsta [et al.] // Leukemia Research. - 2017. - V. 60. - P. 74-81. - DOI: 10.1016/j.leukres.2017.07.004.

162. Nunes, C. Expansion of a CD8(+)PD-1(+) replicative senescence phenotype in early stage CLL patients is associated with inverted CD4:CD8 ratios and disease progression / C. Nunes, R. Wong, M. Mason [et al.] // Clinical cancer research. - 2012. - V. 18. - № 3. - P. 678-687. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2630.

163. O'Donnell, A. NF-kB and the CLL microenvironment / A. O'Donnell, C. Pepper, S. Mitchell, A. Pepper // Frontiers in oncology. - 2023. - V. 13. - P. 1169397. -DOI: 10.3389/fonc.2023.1169397.

164. Ohigashi, Y. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer / Y. Ohigashi, M. Sho, Y. Yamada [et al.] // Clinical cancer research. - 2005. - V. 11. - № 8. - P. 29472953. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469.

165. Okazaki, T. The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance / T. Okazaki, T. Honjo // Trends in immunology. - 2006. - V. 27. - № 4. - P. 195-201. -DOI: 10.1016/j.it.2006.02.001.

166. Orchard, J.A. ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia / J.A. Orchard, R.E. Ibbotson, Z. Davis [et al.] // Lancet. - 2004. - V. 363. -№ 9403. - P. 105-111. - DOI: 10.1016/S0140-6736(03)15260-9.

167. Pallasch, C.P. Disruption of T cell suppression in chronic lymphocytic leukemia by CD200 blockade / C.P. Pallasch, S. Ulbrich, R. Brinker [et al.] // Leukemia research. - 2009. - V. 33. - № 3. - P. 460-464. - DOI: 10.1016/j.leukres.2008.08.021

168. Palma, M. T cells in chronic lymphocytic leukemia display dysregulated expression of immune checkpoints and activation markers / M. Palma, G. Gentilcore, K. Heimersson [et al.] // Haematologica. - 2017. - V. 102. - № 3. - P. 562-572. - DOI: 10.3324/haematol.2016.151100.

169. Pang, N. Activated Galectin-9/Tim3 promotes Treg and suppresses Th1 effector function in chronic lymphocytic leukemia / N. Pang, X. Alimu, R. Chen [et al.] // FASEB journal. - 2021. - V. 35. - № 7. - Art. e21556. - DOI:10.1096/fj.202100013R.

170. Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy / D.M. Pardoll // Nature reviews. Cancer. - 2012. - V. 12. - № 4. - P. 252-264. - DOI: 10.1038/nrc3239.

171. Pérez-Carretero, C. The Evolving Landscape of Chronic Lymphocytic Leukemia on Diagnosis, Prognosis and Treatment / C. Pérez-Carretero, I. González-Gascón-y-Marín, A.E. Rodríguez-Vicente [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2021. - V. 11. - № 5. - P. 853. - DOI: 10.3390/ diagnostics11050853.

172. Perutelli, F. Immunotherapeutic Strategies in Chronic Lymphocytic Leukemia: Advances and Challenges / F. Perutelli, R. Jones, V. Griggio [et al.] // Frontiers in oncology. - 2022. - V. 12. - P. 837531. - D0I:10.3389/fonc.2022.837531.

173. Pichler, A.C. The Road Less Taken: Less Appreciated Pathways for Manipulating CD8+ T Cell Exhaustion / A.C. Pichler, J.L. Cannons, P.L. Schwartzberg // Frontiers in immunology. - 2022. - V. 13. - P. 926714. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.926714.

174. Piper, K.P. Chronic lymphocytic leukaemia cells drive the global CD4+ T cell repertoire towards a regulatory phenotype and leads to the accumulation of CD4+ forkhead box P3+ T cells / K.P. Piper, M. Karanth, A. McLarnon [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. - 2011. - V. 166. - № 2. - P. 154-163. - DOI: 10.1111/j.1365-2249.2011.04466.x.

175. Postow, M.A. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy / M.A. Postow, M.K. Callahan, J.D. Wolchok // Journal of clinical oncology. - 2015. - V. 33. -№ 17. - P. 1974-1982. - DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4358.

176. Pratt, G. Evaluation of serum markers in the LRF CLL4 trial: ß2-microglobulin but not serum free light chains, is an independent marker of overall survival / G. Pratt, P. Thomas, N. Marden [et al.] // Leukemia and lymphoma. - 2016. -V. 57. - № 10. - P. 2342-2350. - DOI: 10.3109/10428194.2015.1137291.

177. Purroy, N. Coevolution of Leukemia and Host Immune Cells in Chronic Lymphocytic Leukemia / N. Purroy, C.J. Wu // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2017. - V. 7 - № 4. - P. 1-19. - DOI: 10.1101/cshperspect.a026740.

178. Qi, Y. Research Progress Concerning Dual Blockade of Lymphocyte-Activation Gene 3 and Programmed Death-1/Programmed Death-1 Ligand-1 Blockade in Cancer Immunotherapy: Preclinical and Clinical Evidence of This Potentially More Efective Immunotherapy Strategy / Y. Qi, L. Chen, Q. Liu [et al.] // Frontiers in immunology. - 2021. - V. 11. - P. 563258. - DOI: 10.3389/fmmu.2020.563258.

179. Quezada, S.A. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer / S.A. Quezada, K.S. Peggs // British journal of cancer. - 2013. - V. 108. - № 8. - P. 1560-1565. - DOI: 10.1038/bjc.2013.117.

180. Rai, K.R. Chronic lymphocytic leukemia (CLL)-Then and now / K.R. Rai, P. Jain // American journal of hematology. - 2016. - V. 91. - № 3. - P. 330-340. - DOI: 10.1002/ajh.24282.

181. Rai, K.R. Clinical Staging of Chronic LymphocyticLeukemia / K.R. Rai, A. Sawitsky, E.P. Cronkite [et al.] // Blood. - 1975. - V. 46. - № 2. - P. 219-234.

182. Ramsay, A.G. Chronic lymphocytic leukemia T cells show impaired immunological synapse formation that can be reversed with an immunomodulating drug / A.G. Ramsay, A.J. Johnson, A.M. Lee [et al.] // Journal of clinical investigation. -2008. - V. 118. - №7. - P. 2427-2437. - DOI: 10.1172/JCI35017.

183. Ramsay, A.G. Multiple inhibitory ligands induce impaired T-cell immunologic synapse function in chronic lymphocytic leukemia that can be blocked with lenalidomide: establishing a reversible immune evasion mechanism in human cancer / A.G. Ramsay, A.J. Clear, R. Fatah, J.G. Gribben // Blood. - 2012. - V. 120. -№ 7. - P. 1412-1421. - DOI: 10.1182/blood-2012-02-411678.

184. Ramsay, A.G. Vaccine therapy and chronic lymphocytic leukaemia / A.G. Ramsay, J.G. Gribben // Best practice and research. Clinical haematology. - 2008. - V. 21. - № 3. - P. 421-436. - DOI: 10.1016/j.beha.2008.07.005.

185. Rawstron, A.C. Quantitation of minimal disease levels in chronic lymphocytic leukemia using a sensitive flow cytometric assay improves the prediction

of outcome and can be used to optimize therapy / A.C. Rawstron, B. Kennedy, P.A. Evans [et al.] // Blood. - 2001. - V. 98. - № 1. - P. 29-35. - DOI: 10.1182/blood.v98.1.29.

186. Rawstron, A.C. Reproducible diagnosis of chronic lymphocytic leukemia by fl ow cytometry: an European Research Initiative on CLL (ERIC) & European Society for Clinical Cell Analysis (ESCCA) / Rawstron A.C., Kreuzer K.A., Soosapilla A. [et al.] // Harmonization project. Cytometry. Part B, Clinical cytometry. - 2018. - V. 94. - № 1. - P. 121-128. - DOI: 10.1002/cyto.b.21595.

187. Reiners, K. Soluble Ligands for NK Cell Receptors Promote Evasion of Chronic Lymphocytic Leukemia Cells from NK Cell Anti-Tumor Activity / K. Reiners,

D. Topolar, A. Henke [et al.] // Blood. - 2015. - V. 121. - № 18. - P. 3658-3666. - DOI: 10.1182/blood-2013-01 -476606.

188. Riches, J.C. T cells from CLL patients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production / J.C. Riches, J.K. Davies, F. McClanahan [et al.] // Blood. - 2013. - V. 121. - № 9. - P. 1612-1621. - DOI: 10.1182/blood-2012-09-457531.

189. Rigolin, G.M. Extensive next-generation sequencing analysis in chronic lymphocytic leukemia at diagnosis: Clinical and biological correlations. / G.M. Rigolin,

E. Saccenti, C. Bassi [et al.] // Journal of hematology and oncology. - 2016. - V. 9. - № 1. - P. 88. - DOI: 10.1186/s13045-016-0320-z.

190. Rissiek, A. Multidimensional scaling analysis identifies pathological and prognostically relevant profiles of circulating T-cells in chronic lymphocytic leukemia / A. Rissiek, C. Schulze, U. Bacher [et al.] // International Journal of Cancer. - 2014. - V. 135. - № 10. - P. 2370-2379. - DOI: 10.1002/ijc.28884.

191. Roessner, P.M. EOMES and IL-10 regulate anti-tumor activity of PD-1+ CD4+ T-cells in B-cell Non-Hodgkin lymphoma / P.M. Roessner, L. LLao Cid, E. Lupar [et al.] - 2020. - DOI: 10.1101/2020.03.09.983098.

192. Roessner, P.M. TBET-expressing Th1 CD4(+) T cells accumulate in chronic lymphocytic leukaemia without affecting disease progression in Emicro-TCL1

mice / P.M. Roessner, B.S. Hanna, S. Ozturk [et al.] // British journal of haematology. -2020. - V. 189. - № 1. - P. 133-145. - DOI: 10.1111/bjh.16316.

193. Roessner, P.M. T-cells in chronic lymphocytic leukemia: Guardians or drivers of disease? / P.M. Roessner, M. Seiffert // Leukemia. - 2020. - V. 34. - № 8. - P. 2012-2024. - DOI: 10.1038/s41375-020-0873-2.

194. Rossi, D. Biology and treatment of Richter syndrome / D. Rossi, V. Spina, G. Gaidano // Blood. - 2018. - V. 131. - № 25. - P. 2761-2772. - D0I:10.1182/blood-2018-01-791376.

195. Ruffo, E. Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor / E. Ruffo, R.C. Wu, T.C. Bruno [et al.] // Seminars in immunology. - 2019. - V. 42. - P. 101305. - DOI: 10.1016/j.smim.2019.101305.

196. Rusak, M. Prognostic significance of PD-1 expression on peripheral blood CD4+ T cells in patients with newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia / M. Rusak, A. Eljaszewicz, L. Bolkun [et al.] // Polskie Archiwum Medycyny Wewn^trznej. - 2015. - V. 125. - № 7-8. - P. 553-559. - DOI:10.20452/pamw.2967.

197. Sandova, V. IL4-STAT6 signaling induces CD20 in chronic lymphocytic leukemia and this axis is repressed by PI3Kdelta inhibitor idelalisib / V. Sandova, G.M. Pavlasova, V. Seda [et al.] // Haematologica. - 2021. - V. 106. - № 11. - P. 2995-2999. -DOI: 10.3324/haematol.2021.278644.

198. Santacruz, R. The prognostic impact of minimal residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia requiring first-line therapy / R. Santacruz, N. Villamor, M. Aymerich [et al.] // Haematologica. - 2014. - V. 99. - № 5. - P. 873-880. -DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2013.099796.

199. Schmit, T. The Application of Flow Cytometry for Simultaneous and Multi-parametric Analysis of Heterogenous Cell Populations in Basic and Clinical Research / T. Schmit, M. Klomp, M.N. Khan // Methods in molecular biology. - 2021. -V. 2223. - P. 183-200. - DOI: 10.1007/978-1-0716-1001-5_14.

200. Schroers, R. Combined analysis of ZAP-70 and CD38 expression as a predictor of disease progression in B-cell chronic lymphocytic leukemia / R. Schroers,

F. Griesinger, L. Trümper [et al.] // Leukemia. - 2005. - V. 19. - № 5. - P. 750-758. -DOI: 10.1038/sj.leu.2403707.

201. Schwarz, J. Prognostic relevance of the FAB morphological criteria in chronic lymphocytic leukemia: correlations with IgHV gene mutational status and other prognostic markers / J. Schwarz, D. Mikulenkova, K. Cermakova [et al.] // Neoplasma. - 2006. - V. 53. - № 3. - P. 219-225.

202. Shadman, M. Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review / M. Shadman // Journal of the American Medical Association. - 2023. - V. 329. - № 11. - P. 918-932. - DOI:10.1001/jama.2023.1946.

203. Shaikh, M. Flow Cytometric Analysis of ZAP-70 Protein Expression for B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia Prognostication: Usefulness and Limitations / M. Shaikh, A. Ahmed, S. Sohail [et al.] // Cureus. - 2020. - V. 12. - № 11. - Art. e11691. -DOI: 10.7759/cureus.11691.

204. Shapiro, M. Lymphocyte activation gene 3: a novel therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia / M. Shapiro, Y. Herishanu, B.Z. Katz [et al.] // Haematologica. - 2017. - V. 102. - № 5. - P. 874-882. - DOI: 10.3324/haematol.2016.148965.

205. Simon-Gabriel, C.P., Microenvironmental stromal cells abrogate NF-kB inhibitor-induced apoptosis in chronic lymphocytic leukemia / C.P. Simon-Gabriel, K. Foerster, S. Saleem [et al.] // Haematologica. - 2018. - V. 103. - № 1. - P. 136-147. -DOI: 10.3324/haematol.2017.165381.

206. Sordo-Bahamonde, C. BTLA/HVEM Axis Induces NK Cell Immunosuppression and Poor Outcome in Chronic Lymphocytic Leukemia / C. Sordo-Bahamonde, S. Lorenzo-Herrero, A.P. Gonzalez-Rodriguez [et al.] // Cancers (Basel). -2021. - V. 13. - № 8. - P. 1766. - DOI: 10.3390/cancers13081766.

207. Sordo-Bahamonde, C. LAG-3 Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses in Chronic Lymphocytic Leukemia / C. Sordo-Bahamonde, S. Lorenzo-Herrero, A.P. González-Rodríguez [et al.] // Cancers (Basel). -2021. - V. 13. - № 9. - P. 2112. - DOI: 10.3390/cancers13092112.

208. Starostka, D. Quantitative assessment of informative immunophenotypic markers increases the diagnostic value of immunophenotyping in mature CD5-positive B-cell neoplasms / D. Starostka, E. Kriegova, M. Kudelka [et al.] // Cytometry. Part B, Clinical cytometry. - 2018. - V. 94. - № 4. - P. 576-587. - DOI: https ://doi.org/10.1002/cyto.b.21607.

209. Steidl, C. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers / C. Steidl, S.P. Shah, B.W. Woolcock [et al.] // Nature. -2011. - V. 471. - № 7338. - P. 377-381. - DOI: 10.1038/nature09754.

210. Stumpf, J. Chronic Lymphocytic Leukemia: Time-Limited Therapy in the First-Line Setting and Role of Minimal Residual Disease / J. Stumpf, O. Al-Sawaf // Current oncology reports. - 2024. - V. 26. - № 2. - P. 136-146. - DOI: 10.1007/s11912-023-01482-6.

211. Swerdlow, S.H. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms / S.H. Swerdlow, E. Campo, S.A. Pileri [et al.] // Blood. - 2016. - V. 127. - № 20. - P. 2375-2390. - DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569.

212. Taghiloo, S. Upregulation of galectin-9 and PD-I1 immune checkpointsmolecules in patients with chronic lymphocytic leukemia / S. Taghiloo, E. Allahmoradi, R. Ebadi [et al.] // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2017. - V. 18. - № 8. - P. 2269-2274. - DOI: 10.22034/APJCP.2017.18.8.2269.

213. Tam, C.S. A predictive tool for early-stage CLL / C.S. Tam, J.F. Seymour // Blood. - 2020. - V. 135. - № 21. - P. 1820-1821. - DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2020005426.

214. Tam, C.S. De novo deletion 17p13.1 chronic lymphocytic leukemia shows significant clinical heterogeneity: the M.D. Anderson and Mayo Clinic experience / C.S. Tam, T.D. Shanafelt, W.G. Wierda [et al.] // Blood. - 2009. - V. 114. - № 5. - P. 957964. - DOI: 10.1182/blood-2009-03-210591.

215. Thieu, V.T. IL-4-stimulated NF-kappaB activity is required for Stat6 DNA binding / V.T. Thieu, E.T. Nguyen, B.P. McCarthy [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2007. - V. 82. - № 2. - P. 370-379. - DOI: 10.1189/jlb.1106707.

216. Thompson, P.A. Eliminating minimal residual disease as a therapeutic end point: working toward cure for patients with CLL / P.A. Thompson, W.G. Wierda // Blood. - 2016. - V. 127. - № 3. - P. 279-286. - DOI: 10.1182/blood-2015-08-634816.

217. Thompson, P.A. Serial minimal residual disease (MRD) monitoring during first-line FCR treatment for CLL may direct individualized therapeutic strategies. / P.A. Thompson, C.B. Peterson, P. Strati [et al.] // Leukemia. - 2018. - V. 32. - № 11. - P. 2388-2398. - DOI: 10.1038/s41375-018-0132-y.

218. Thompson, R.H. Significance of B7-H1 overexpression in kidney cancer / R.H. Thompson, E.D. Kwon // Clinical genitourinary cancer. - 2006. - V. 5. - № 3. - P. 206-211. - DOI: 10.3816/ CGC.2006.n.038.

219. Topalian, S.L. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate antitumor immunity / S.L. Topalian, C.G. Drake, D.M. Pardoll // Current opinion in immunology. - 2012. - V. 24. - № 2. - P. 207-212. - DOI: 10.1016/j.coi.2011.12.009.

220. Tsimafeyeu, I. Agreement between PDL1 immunohistochemistry assays and polymerase chain reaction in non-small cell lung cancer: CLOVER comparison study / I. Tsimafeyeu, E. Imyanitov, C. Zavalishina [et al.] // Scientific reports. - 2020. -V. 10. - №. 1 - P. 3928. - DOI: 10.1038/s41598-020-60950-2.

221. Tsumura, A. Checkpoint inhibition in hematologic malignancies / A. Tsumura, D. Levis, J.M. Tuscano // Frontiers in oncology. - 2023. - V. 13. - P. 1288172. - DOI: 10.3389/fonc.2023.1288172.

222. Van Attekum, M.H. Chronic lymphocytic leukemia cells are active participants in microenvironmental cross-talk / M.H. van Attekum, E. Eldering, A.P. Kater // Haematologica. - 2017. - V. 102. - № 9. - P. 1469-1476. - DOI: 10.3324/haematol.2016.142679.

223. Van Dongen, J.J.M. EuroFlow antibody panels for standardized n-dimensional flow cytometric immunophenotyping of normal, reactive and malignant leukocytes / J.J.M. Van Dongen, L. Lhermitte, S. Böttcher [et al.] // Leukemia. - 2012. -V. 26. - № 9. - P. 1908-1975. - DOI: 10.1038/leu.2012.120.

224. Venugopalan, R.K. Leukemia-associated aberrant immunophenotype: A flow cytometry-based experience of 110 cases from a tertiary care center in Northern

India / R.K. Venugopalan, N. Singh, M.L. Anthony [et al.] // Journal of cancer research and therapeutics. - 2023. - V. 19. - № 5. - P. 1335-1339. - DOI: 10.4103/jcrt.jcrt_809_21.

225. Vodarek, P. A comprehensive assessment of lymphocyte subsets, their prognostic significance, and changes after first-line therapy administration in patients with chronic lymphocytic leukemia / P. Vodarek, D. Écsiova, V. Rezacova [et al.] // Cancer medicine. - 2023. - V. 12. - № 6. - P. 6956-6970. - DOI: 10.1002/cam4.5492.

226. Wang, J. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3 / J. Wang, M.F. Sanmamed, I. Datar [et al.] // Cell. - 2019. - V. 176. - № 1-2. -P. 334-347. - Art. e12. - DOI: 10.1016/j.cell.2018.11.010.

227. Wang, Q. Soluble immune checkpoint related proteins as predictors of tumor recurrence, survival, and T cell phenotypes in clear cell renal cell carcinoma patients / Q. Wang, J. Zhang, H. Tu [et al.] // Journal for immunotherapy of cancer. -2019. - V. 7. - № 1. - P. 334. - DOI: 10.1186/s40425 019 0810 y.

228. Westin, J.R. Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: a single group, open-label, phase 2 trial / J.R. Westin, F. Chu, M. Zhang [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2014. - V. 15. - № 1. - P. 69-77. - DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70551-5.

229. Wherry, E.J. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion / E.J. Wherry, M. Kurachi // Nature reviews. Immunology. - 2015. - V. 15. - № 8. - P. 486499. - DOI:10.1038/nri3862.

230. Wierda, W.G. Characteristics Associated with Important Clinical End Points in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia at Initial Treatment / W.G. Wierda, S. O'Brien, X. Wang [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2009. - V. 27. -№ 10. - P. 1637-1643. - DOI: 10.1200/Jœ.2008.18.1701.

231. Wierz, M. Dual PD1/LAG3 immune checkpoint blockade limits tumor development in a murine model of chronic lymphocytic leukemia / M. Wierz, S. Pierson, L. Guyonnet [et al.] // Blood. - 2018. - V. 131. - № 14. - P. 1617-1621. - DOI: 10.1182/blood-2017-06-792267.

232. Wiestner, A. ZAP-70 expression identifies a chronic lymphocytic leukemia subtype with unmutated immunoglobulin genes, inferior clinical outcome, and distinct gene expression profile / A. Wiestner, A. Rosenwald, T.S. Barry [et al.] // Blood. -2003. - V. 101. - № 12. - P. 4944-4951. - DOI: 10.1182/blood-2002-10-3306.

233. Woo, S.R. Immune inhibitory molecules LAG 3 and PD 1 synergistically regulate T cell function to promote tumoral immune escape / S.R. Woo, M.E. Turnis, M.V. Goldberg [et al.] // Cancer research. - 2012. - V. 72. - № 4. - P. 917-927. - DOI: 10.1158/0008 5472.CAN 11 1620.

234. Wu, J. Phenotypic alteration of CD8+ T cells in chronic lymphocytic leukemia is associated with epigenetic reprogramming / J. Wu, X. Xu, E.J. Lee [et al.] // Oncotarget. - 2016. - V. 7. - № 26. - P. 40558-40570. - DOI: 10.18632/oncotarget.9941.

235. Xerri, L. Programmed death 1 is a marker of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and B-cell small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia / L. Xerri, B. Chetaille, N. Serriari [et al.] // Human pathology. - 2008. - V. 39. - № 7. - P. 1050-1058. - DOI: https://doi.org/10.1016/ j.humpath.2007.11.012.

236. Xie, M. Prognostic and clinicopathological significance of PD-1/PD-L1 expression in the tumor microenvironment and neoplastic cells for lymphoma / M. Xie, X. Huang, X. Ye, W. Qian // International immunopharmacology. - 2019. - V. 77. - P. 105999. - DOI: 10.1016/j.intimp.2019.105999.

237. Yano, M. Natural Killer Cells in Chronic Lymphocytic Leukemia: Functional Impairment and Therapeutic Potential / M. Yano, J.C. Byrd, N. Muthusamy // Cancers (Basel). - 2022. - V. 14. - № 23. - P. 5787. - DOI: 10.3390/cancers14235787.

238. Yousefi, M. The skewed balance between Tregs and Th17 in chronic lymphocytic leukemia / M. Yousefi, A.A. Movassaghpour, K. Shamsasenjan [et al.] // Future oncology. - 2015. - V. 11. - № 10. - P. 1567-1582. - DOI: 10.2217/fon.14.298.

239. Zalcberg, I. Multidisciplinary diagnostics of chronic lymphocytic leukemia: European Research Initiative on CLL - ERIC recommendations / I. Zalcberg, M.G. D'Andreaa, L. Monteiroa [et al.] // Hematology, transfusion and cell therapy. - 2020. -V. 42. - № 3. - P. 269-274. - DOI: 10.1016/j.htct.2019.07.006.

240. Zeeshan, R. ZAP-70 protein expression in B-cell chronic lymphoidleukemia: a single center experience from Pakistan / R. Zeeshan, S.M. Irfan, S. Sultan, S. Bhimani // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2015. - V. 16. - № 4. - P. 1587-1590. - DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.4.1587.

241. Zeng, J. Expression of programmed cell death-ligand 1 and its correlation with clinical outcomes in gliomas / J. Zeng, X. Zhang, H. Chen [et al.] // Oncotarget. -2016. - V. 7. - № 8. - P. 8944-8955. - DOI: 10.18632/oncotarget.6884.

242. Zheng, Z. Advances in new targets for immunotherapy of small cell lung cancer / Z. Zheng, J. Liu, J. Ma [et al.] // Thorac Cancer. - 2024. - V. 15. - № 1. - P. 314. - DOI: 10.1111/1759-7714.15178.