Клинико-генетические предикторы первичных нарушений сердечного ритма и проводимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Чернова, Анна Александровна

• Чернова, Анна Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Чернова, Анна Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5

ВВЕДЕНИЕ 8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 21

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе нарушений 21 сердечного ритма и проводимости

1.2. Роль некоторых кандидатных генов в развитии сердечно- 36 сосудистых заболеваний

1.2.1. Полиморфные аллельные варианты гена а2(3-адренорецептора 36 (А1ЖА2В) в генезе сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.2. Полиморфные аллельные варианты гена эндотелиальной N0 - 39 синтазы 3 типа (N083) в генезе сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.3. Полиморфные аллельные варианты гена натриевых каналов 44 8СЫ5А в генезе сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.4. Полиморфные аллельные варианты гена коннексина 40 (Сх40) в 49 генезе сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.5. Полиморфные аллельные варианты гена тяжелых цепей 54 сердечного миозина МУН6 в генезе сердечно-сосудистых заболеваний ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 5 7

2.1. Дизайн исследования 57

2.2. Общая характеристика обследованных лиц 59

2.3. Методы исследования 89

2.3.1. Клинико-инструментальные методы исследования 89

2.3.2. Генеалогические методы исследования 100

2.3.3. Молекулярно-генетические методы исследования 101

2.3.4. Методы статистического анализа данных 103 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 107 БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ И ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В СЕМЬЯХ ПРОБАНДОВ

3.1. Клинический полиморфизм нарушений сердечного ритма и 107 проводимости и анализ сопутствующих заболеваний у пробандов и их родственников

3.2. Динамика семейной агрегации нарушений сердечной проводимости 134 и пенетрантность синдрома слабости синусового узла и нарушений сердечной проводимости в семьях

3.3.Примеры семейной отягощенности различных нарушений 183 сердечного ритма и проводимости

ГЛАВА 4. ПОЛИМОРФИЗМ НЕКОТОРЫХ КАНДИДАТНЫХ 222 ГЕНОВ У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ, ИХ РОДСТВЕННИКОВ И ЛИЦ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ

4.1. Полиморфные аллельные варианты гена а2(3-адренорецептора 222 (АХЖА2В) у больных с нарушениями сердечного ритма и проводимости, их родственников и лиц контрольной группы

4.2. Полиморфные аллельные варианты гена эндотелиальной N0 - 248 синтазы 3 типа (N083) у больных с нарушениями сердечного ритма и проводимости, их родственников и лиц контрольной группы

4.3. Полиморфные аллельные варианты гена натриевых каналов 8СЫ5А 275 у больных с нарушениями сердечного ритма и проводимости, их родственников и лиц контрольной группы

4.4. Полиморфные аллельные варианты гена коннексина 40 (Сх40) у 295 больных с нарушениями сердечного ритма и проводимости, их родственников и лиц контрольной группы

4.5. Полиморфные аллельные варианты гена тяжелых цепей сердечного 315 миозина МУН6 у больных с синдромом слабости синусового узла

ГЛАВА 5. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ 317 ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ С ПОМОЩЬЮ

МАТЕМАТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

5.1.Корреляционный анализ генов-кандидатов с различными

вариантами нарушений сердечного ритма и проводимости и ассоциации клинических вариантов СССУ с различными генотипами изученных генов

5.2.Многомерный статистический анализ эхокардиографических 333 показателей у больных с нарушениями сердечного ритма и проводимости

5.3.Прогнозирование нарушений сердечной проводимости в семьях с 360 помощью метода логистической регрессии

5.4. Аналитический программный комплекс «Генетический рискометр 369 наследственных нарушений сердечного ритма и проводимости»

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ППП/ЧЛИ" Т¥ТЖТ1ТЧ1 к 7Т»Т Т

^иисид ЛИ 1 ЫА 1 У ГШ

377

397

399

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярный (ая, ое)

АВБ - атриовентрикулярная блокада

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ВВФНВР - время восстановления функции нижележащих

водителей ритма

ВВФСУ - время восстановления функции синусового узла

ВДСУ - вегетативная дисфункция синусового узла

ВЖБ - внутрижелудочковая блокада

БЗВЛНПГ - блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса

БПВЛН111 - блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВЭМ - велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГДФ - гуанозиндифосфат

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ДИ - доверительный интервал

ДИРСУ - должный истинный ритм синусового узла

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДСУ - дисфункция синусового узла

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИРСУ - истинный ритм синусового узла

КАС - коронарный атеросклероз

КВВФСУ - корригированное время восстановления функции

синусового узла

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

MAC

МВБ

МФЗ

НБПНПГ

HBP

НСП

ОНП

ОШ

ПБЛНПГ ПБПНПГ ПСС ПУРС(А)

ПУРС(ФН)

ПЦР ПЭГ

Синдром

ВПУ

СА - синоатриальная (ое, ый)

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

С1111С - сочетанные поражения проводящей системы сердца

СР - синусовый ритм

СССУ - синдром слабости синусового узла

СУ - синусовый узел

ССЦ - средний синусовый цикл

ТВ - точка Венкебаха

ТП - трепетание предсердий

ФН - физическая нагрузка

ФП - фибрилляция предсердий

Морганьи-Адамс-Стокса синдром медикаментозная вегетативная блокада мультифакториальное заболевание неполная блокада правой ножки пучка Гиса нижележащие водители ритма нарушения сердечной проводимости однонуклеотидный полиморфизм отношение шансов

полная блокада левой ножки пучка Гиса полная блокада правой ножки пучка Гиса проводящая система сердца

показатель урежения ритма сердца после введения атропина

показатель урежения ритма сердца после

физической нагрузки полимеразная цепная реакция пищеводная электрограмма

синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

ХМ - холтеровское мониторирование

ЧПСЛП - чреспищеводная стимуляция левого предсердия

ЧСР - частота синусового ритма

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭГПГ - электрограмма пучка Гиса

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭФ - электрофизиологический

ЭФИ - электрофизиологичекое исследование

ЭхоКГ - эхокардиография

ADRA2B - ген а2(3-адренорецептора

ANKB - анкирин В

ASD3 - atrial septal defect 3 (дефект межпредсердной

перегородки)

CMD1EE - cardiomyopathy, dilated, 1ЕЕ (дилатационная

кардиомиопатия)

СМН14 - cardiomyopathy, familial hypertrophic, 14 (семейная

гипертрофическая кардиомиопатия)

Сх 40 - ген коннексина 40

HCN4 - ген натриевых сердечных каналов

LQT3 - long QT syndrome

(синдром удлиненного интервала QT)

MYH6 - ген тяжелых цепей сердечного миозина

NO - оксид азота

NOS3 - ген эндотелиальной NO-синтазы 3 типа

SCN5A - ген натриевых сердечных каналов

SNP - single nucleotide polymorphism

SSS - sick sinus syndrome

VNTR - variable number tandem repeats

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические предикторы первичных нарушений сердечного ритма и проводимости»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Нарушения сердечного ритма и проводимости являются одной из наиболее сложных, недостаточно изученных и актуальных проблем современной кардиологии [89]. Аритмии и блокады сердца являются частым осложнением сердечно - сосудистых заболеваний [31, 32, 45, 48, 85, 87, 242, 294, 397]. В то же время нередко нарушения сердечного ритма и проводимости генетически детерминированы [4, 40, 41, 69, 70, 186], и эти аритмии обусловливают значительную часть случаев внезапной смерти [105, 330,338, 339].

До недавнего времени изучение вклада наследственных факторов в развитие нарушений сердечного ритма и проводимости, как мультифакториальных заболеваний, выполнялось в основном в рамках ассоциативных исследований [95, 101]. Для анализа обычно отбирались единичные мутации в функционально значимых генах [55]. Один из существенных недостатков такого подхода заключается в исключении из анализа участков ДНК, содержащих неидентифицированные гены, а также генов, продукты которых, по современным представлениям, не участвуют в развитии заболевания [77, 78, 306, 355].

В последние годы в мире, благодаря быстрому совершенствованию технологий массового генотипирования, получили распространение полногеномные ассоциативные исследования (genome-wide association study, GWAS) [238, 239, 240, 288, 322]. В ведущих мировых журналах опубликован целый ряд результатов исследований, посвященных идентификации новых генетических маркеров, ответственных за наследственную предрасположенность к сердечно - сосудистым заболеваниям и их факторам риска, выполненных на уровне полногеномного анализа [8, 135, 158, 217, 233, 329].

В нашем исследовании такой патологический фенотип, как нарушения сердечного ритма и проводимости, рассматривался с позиций неслучайного сочетания генов, образующих синтропию. Мы полагаем, что наша гипотеза о существовании единого пула действия генов подверженности к нарушениям сердечного ритма и проводимости позволит не только уточнить вопросы этиопатогенеза этих заболеваний, но и определить «сферы компетенции» изучаемых генов, их полиморфизмов и ансамблей генов/полиморфизмов.

Проведение комплексного генетического анализа генов, отвечающих за развитие нарушений сердечного ритма и проводимости, позволит осуществлять меры первичной профилактики и принципы персонифицированной медицины [140, 147, 194, 218]. Однако следует констатировать, что такие сердечные аритмии и нарушения сердечной проводимости, как синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярные и внутрижелудочковые блокады, остаются наименее изученными среди когорты сердечно-сосудистых заболеваний.

Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к развитию данных нарушений сердечного ритма и проводимости, внимание привлекают гены a2ß адренорецептора (ADRA2B), эндотелиальной NO - синтазы (NOS3), натриевых сердечных каналов (SCN5A), коннексина 40 (Сх40), тяжелых цепей сердечного миозина (MYH6), как отвечающие за структуру и играющие значимую роль в функционировании проводящей системы сердца.

Стимуляция a2ß - адренорецепторов приводит к пресинаптическому торможению выделения норадреналина из симпатических окончаний, а также к торможению выделения ацетилхолина из холинергических синапсов [120], подавлению липолиза в липоцитах [163], угнетению секреции инсулина [332], стимуляции агрегации тромбоцитов и сужению сосудов некоторых органов [400]. Экспериментально доказано, что носители генотипов DD и ID гена ADRA2B в значительно большей степени

подвержены риску внезапной сердечной смерти, чем носители II генотипа полиморфизма I/D этого гена [260].

Ген NOS3 кодирует фермент синтазу окиси азота. Функцией гена NOS3 является выработка оксида азота, участвующего в расслаблении гладкой мускулатуры сосудов, регуляции их роста, передаче нервных импульсов. Известно, что оксид азота угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток, ингибирует агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов [67, 83]. В то же время оксид азота участвует в активации циклоГМФ-зависимых протеинкиназ, открывающих ионные каналы кардиомиоцитов. Циркуляция ионов через мембрану кардиомиоцита обеспечивает функции возбудимости и проводимости сердечной мышцы [20]. Изучен полиморфный локус в 4 интроне [379]. Проведенные исследования показали, что наличие полиморфизмов гена эндотелиальной синтазы окиси азота в геноме человека является предиктором развития таких заболеваний, как эссенциальная гипертония [134, 138, 206, 246], ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда [132, 205, 352, 389].

Ген SCN5A обеспечивает формирование натриевых каналов в сердечной мышце, которые изменяют электрические свойства клеток сердца, что обеспечивает начало сердечного сокращения. Кроме того, они координируют сокращения предсердий и желудочков и поддерживают нормальный ритм сердца. Мутации в гене SCN5A приводят к синдрому удлиненного интервала QT [178, 314], синдрому Бругада [310, 361, 370, 373], прогрессирующим расстройствам сердечной проводимости [228, 357, 153, 395], синдрому внезапной детской смерти [227, 335], идиопатической фибрилляции желудочков [229, 388]. Определена роль мутации гена SCN5A в развитии синдрома слабости синусового узла [154, 275, 356]. Мутация наследуется аутосомно-рецессивно и обусловливает образование нефункционирующих натриевых каналов в клетках синоатриального узла [185].

Ген Сх40 участвует в быстром проведении импульса в системе Гиса-Пуркинье [189, 241, 333]. Проведенные исследования показали, что полиморфизмы гена Сх40 в сочетании с мутациями гена SCN5A приводят к развитию семейной формы фибрилляции предсердий [155, 137, 321, 372].

Ген MYH6 тяжелых цепей сердечного миозина является важным компонентом саркомера [162] и строительным элементом сократительной системы сердца [376]. Доказано, что аномалии указанного гена играют важную роль в развитии дефекта межпредсердной перегородки типа 3 [312], семейной гипертрофической кардиомиопатии тип 14 [302, 303], синдрома слабости синусового узла [343].

Концептуальную основу предиктивной медицины составляют представления о генетическом полиморфизме. В отличие от мутаций, приводящих к патологическим изменениям и снижающих жизнеспособность, генетический полиморфизм проявляется в фенотипе менее отчетливо [28]. Вместе с тем, генетический полиморфизм далеко не всегда является нейтральным, значительно чаще он приводит к появлению белковых продуктов с несколько измененными свойствами и, соответственно, параметрами функциональной активности [1].

В период жизни индивидуума, когда еще нет проявлений заболевания, генетическое тестирование дает возможность выявить существующие пока только в геноме наследственные тенденции к развитию будущих болезней, и, исходя из современного врачебного опыта, наметить пути их ранней профилактики и дать необходимые рекомендации [29].

Таким образом, следует констатировать, что определение генетических детерминант нарушений сердечного ритма и проводимости в нашем исследовании будет направлено на определение генных «ансамблей», позволяющих разработать генетический рискометр развития нарушений сердечного ритма и проводимости в семьях, что отвечает принципам персонифицированной медицины.

и

Кроме того, данных о пенетрантности и проспективных наблюдениях за больными с различными нарушениями сердечного ритма и проводимости чрезвычайно мало или они носят характер описания единичных семей [65, 66, 243]. В доступной нам литературе мы не встретили также данных о пенетрантности синдрома слабости синусового узла, нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости.

Цель исследования

Изучение предикторной роли полиморфных аллельных вариантов генов АОЯА2В, N083, 8СЫ5А, Сх40, МУН6 на развитие нарушений сердечного ритма и проводимости для осуществления генетического прогноза и первичной профилактики этих заболеваний.

Задачи исследования

1. Определить динамику семейной агрегации нарушений сердечной проводимости за 10-летний период (на примере популяции г. Красноярска).

2. Изучить пенетрантность синдрома слабости синусового узла, нарушений атриовснтрикулярнои и внутрижелудочковои проводимости в семьях, проживающих в г. Красноярске.

3. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов 0.2(3 адренорецептора (А1ЖА2В), эндотелиальной N0 - синтазы (N083), натриевых сердечных каналов (8С№А), коннексина 40 (Сх40) у больных с нарушением атриовентрикулярного проведения, их родственников и лиц контрольной группы и провести анализ ассоциаций аллельных вариантов включенных в исследование генов с нарушениями атриовентрикулярного проведения различной степени.

4. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов а2(3 адренорецептора (АГЖА2В), эндотелиальной N0 - синтазы (N083), натриевых сердечных каналов (8С№А), коннексина 40 (Сх40) у больных с нарушением внутрижелудочковой проводимости, их родственников и лиц контрольной группы и провести анализ ассоциаций аллельных вариантов

включенных в исследование генов с нарушениями внутрижелудочкового проведения.

5. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов а2(3 адренорецептора (А1ЖА2В), эндотелиальной N0 - синтазы 3 типа (N083), натриевых сердечных каналов (БС^А), коннексина 40 (Сх40), тяжелых цепей сердечного миозина (МУН6) у больных с синдромом слабости синусового узла, их родственников и лиц контрольной группы и провести анализ ассоциаций аллельных вариантов включенных в исследование генов с клиническими вариантами синдрома слабости синусового узла.

6. Разработать критерии генетического прогноза нарушений сердечного ритма и проводимости путем создания аналитического программного комплекса «Генетический рискометр наследственных нарушений сердечного ритма и проводимости» для ранней диагностики и персонифицированного подхода к лечению.

Научная новизна результатов исследования

В настоящей работе впервые определена динамика семейной отягощенности нарушений сердечной проводимости в семьях г. Красноярска за десятилетний период.

Впервые определена пенетрантность атриовентрикулярных и внутрижелудочковых блокад, синдрома слабости синусового узла в семьях, проживающих в г. Красноярске.

Впервые в популяции г. Красноярска изучены ассоциации полиморфизмов генов а2(3-адренорецептора (АГЖА2В), эндотелиальной N0 -синтазы 3 типа (№)§3), натриевых сердечных каналов (БСЩА), коннексина 40 (Сх40) у больных с нарушением атриовентрикулярной, внутрижелудочковой проводимости, синдромом слабости синусового узла, их родственников и лиц контрольной группы и проведен анализ ассоциаций аллельных вариантов включенных в исследование генов с различными вариантами и степенями нарушений сердечного проведения.

Впервые установлено, что гомозиготный генотип ББ гена АЕЖА2В, гомозиготный генотип 4Ь/4Ь по редкому аллелю гена N083, гетерозиготный генотип Ав гена 8С№А, гомозиготный генотип 44АА по редкому аллелю гена Сх40 ассоциированы с нарушением атриовентрикулярной, внутрижелудочковой проводимости и синдромом слабости синусового узла.

Разработаны критерии генетического прогноза нарушений сердечного ритма и проводимости путем создания аналитического программного комплекса «Генетический рискометр наследственных нарушений сердечного ритма и проводимости» для ранней диагностики и персонифицированного подхода к лечению.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Прирост семейной агрегации атриовентрикулярных блокад в семьях г. Красноярска за 10-летний период времени составил 18,1%, 32,23% для больных с блокадой правой ножки пучка Гиса и 14,66% для больных с блокадой левой ножки пучка Гиса.

2. Пенетрантность атриовентрикулярных блокад в семьях г. Красноярска достигла 70%, блокады правой ножки пучка Гиса - 70%, блокады левой ножки пучка Гиса - 92%, синдрома слабости синусового узла - 78%, что свидетельствует о высокой экспрессии мутантных аллелей исследуемых генов.

3. Гомозиготный генотип ОБ по редкому аллелю гена А011А2В, гомозиготный генотип 4Ь/4Ь по редкому аллелю гена N083, гетерозиготный генотип АО гена 8С№А и гомозиготный генотип 44АА по редкому аллелю Сх40 являются генетическими предикторами нарушений атриовентрикулярной, внутрижелудочковой проводимости и синдрома слабости синусового узла.

4. Уровень детерминации согласно логистической регрессионной модели составляет для атриовентрикулярных блокад - 39,0%, для блокады правой ножки пучка Гиса- 28,0%, для блокады левой ножки пучка Гиса - 29,0%, для синдрома слабости синусового узла - 77,0%.

5. Аналитический программный комплекс «Генетический рискометр наследственных нарушений сердечного ритма и проводимости» -необходимый информационный продукт для генетического прогноза нарушений сердечного ритма и проводимости в семьях.

Практическая значимость работы

Оценка частоты встречаемости нарушений сердечного ритма и проводимости в семьях имеет значение как для изучения структуры генетического груза в популяции, так и для планирования объема специализированной медицинской помощи населению. Кроме того, динамическое наблюдение за частотой встречаемости нарушений сердечного ритма и проводимости в популяции позволяет оценить эффективность программ профилактики и лечения.

Разработана новая технология оценки риска развития нарушений сердечного ритма и проводимости с применением генетических и компьютерных технологий. Сформирован необходимый потенциал, обеспечивающий развитие инновационных профилактических стратегий и создания эффективной системы первичной профилактики нарушений сердечного ритма и проводимости. Полученные данные расчетов пенетрантности СССУ, АВБ и ВЖБ позволяют предполагать генетический риск развития этой патологии в семьях.

Изучение полиморфных аллельных вариантов генов а2(3 адренорецептора (А011А2В), эндотелиальной N0 - синтазы (N083), натриевых сердечных каналов (8С№А) каналов, коннексина 40 (Сх40), тяжелых цепей сердечного миозина (МУН6) в семьях больных с различными нарушениями сердечной проводимости позволяет выявлять молекулярно-генетические различия при этих заболеваниях, а также осуществлять генетический прогноз развития заболеваний в семьях с помощью разработанных компьютерных технологий.

Формирование новых стратегий персонифицированной диагностики и профилактики будет иметь значительный социальный и экономический эффект.

Разработанные технологии диагностики могут послужить основой последующих работ для прогнозирования социально-значимых заболеваний.

Внедрение результатов исследования

По теме диссертационного исследования внедрены рационализаторские предложения:

1 .«Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена адренорецептора у пациентов с наследственным синдромом слабости синусового узла».

2. «Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена N083 у больных с первичными нарушениями сердечного ритма и проводимости».

3.«Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена 8С№А у больных с первичными нарушениями сердечного ритма и проводимости».

4.«Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена Сх40 у больных с первичным синдромом слабости синусового узла».

5. «Аналитический программный комплекс «Генетический рискометр наследственных нарушений сердечного ритма и проводимости» в диагностике данных патологий.

Результаты исследования апробированы и внедрены в лечебно-диагностическую практику специализированного кардиологического отделения, отделения ультразвуковой и функциональной диагностики, диспансерного отделения МБУЗ ГКБ №20 им. И. С. Берзона г. Красноярска, кардиологического отделения ФГБУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, г. Красноярск, кардиологического отделения ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница г. Улан-Уде, республика Бурятия.

Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертации, используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре

внутренних болезней №1 и кафедры кардиологии и функциональной диагностики ИПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого.

Личный вклад автора

Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе кафедры внутренних болезней №1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН. Автором осуществлялось обследование семей с нарушениями сердечного ритма и проводимости, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, проведение клинико-инструментальной и молекулярно-генетической диагностики. Автор самостоятельно проводила электрокардиографию, эхокардиографию, атропиновую пробу, велоэргометрию, холтеровское мониторирование ЭКГ, чреспищеводную стимуляцию левого предсердия, выделение ДНК. Автором проведен поиск и анализ литературы по теме диссертации, статистическая обработка результатов, анализ полученного материала, написание публикаций и диссертации.

Апробация основных положений работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» - доклад «Молекулярно-генетические исследования нарушений сердечного ритма» (Красноярск, 2009 г.), в виде стендовых докладов на The 10th International Dead Sea Symposium -IDSS, доклады «Homozygous Polymorphism of Gene Transcription Factor SP4 is Associated with Hereditary Sick Sinus Syndrome» и «Polymorphism Gene Alpha 2B-Adrenergic Receptor is Associated with Hereditary Sick Sinus Syndrome» (Израиль, Тель-Авив, 2010 г.), на международном симпозиуме Acute Cardiac Care, постерный доклад «The transcription factor SP4 is associated with sick sinus syndrome» (Дания, Копенгаген, 2010 г.), на съезде кардиологов Сибирского Федерального округа, доклад «Генетические предикторы

сердечных аритмий» (Красноярск, 2010 г.), на V национальном конгрессе терапевтов, доклад «Мутация гена эндотелиальной NO-синтазы -независимый предиктор синдрома слабости синусового узла» (Москва, 2010 г.), на XIV краевой кардиологической конференции, доклад «Клинико-генетические предикторы СССУ» (Красноярск, 2011 г.), на Российском Национальном конгрессе кардиологов, доклад «Клинико-генетические предикторы нарушений сердечной проводимости» (Москва, 2011 г.), на выставке инновационных проектов и научно-технических разработок, МВДЦ Сибирь, доклад «Инновационные методы диагностики сердечных аритмий» (Красноярск, 2011 г.) и выставке НИОКР к визиту губернатора, «Новые протоколы в диагностике жизнеугрожающих сердечно-сосудистых заболеваний (Красноярск, 2011 г.), на международном симпозиуме «ESC WG on Myocardial Function and Cellular Biology of the Heart», постерный доклад «New genetic marker of sick sinus syndrome» (Варена, Италия, 2011 г.), на VI Национальном конгрессе терапевтов, доклад «Роль гена а2(3-адренергического рецептора в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла (Москва, 2011 г.), в виде стендовых докладов на The 11th International Dead Sea Symposium on Cardiac Arrhythmias and Device Therapy-IDSS, постерный доклад «The Cx40 polymorphism of sick sinus syndrome» (Израиль, Тель-Авив, 2012 г.), на симпозиуме Frontiers in Cardiovascular Biology, стендовый доклад «Alpha2(3-adrenergic receptor gene is associated with sick sinus syndrome» (Великобритания, Лондон, 2012 г.), на I международном форуме молодых кардиологов, доклад «Наследственная отягощенность и генетические предикторы нарушений сердечной проводимости» (Самара, 2012 г.), на Российском Национальном конгрессе кардиологов, доклад «Взаимосвязь полиморфизмов генов коннексина 40 и синтазы окиси азота с развитием синдрома слабости синусового узла» (Москва, 2012 г.), на X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012 г.), доклад «Ген ADRA2B как генетический предиктор нарушений сердечной

проводимости», на ESC Congress 2013, доклад «Relationship between polymorphism of SCN5A gene and primary cardiac conduction disorders» (Амстердам, 2013 г. ), на Российском национальном конгрессе кардиологов, доклады: «Клинико-генетические предикторы нарушений сердечной проводимости», «Генетическая диагностика нарушений

атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости», доклад на мастер-классе Международного общества атеросклероза и Национального общества по изучению атеросклероза для молодых исследователей под руководством проф. Бартера, (Санкт-Петербург, 2013 г.), на XV Краевой кардиологической конференции, доклад «Гены-предикторы нарушений сердечного ритма» (Красноярск, 2013 г), а также на заседании проблемной комиссии по терапии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно - Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 85 научных работ в центральной и местной печати, из них 30 - в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ, 6 публикаций в международной печати, 1 монография, 3 заявки на патент. Работа поддержана 1 travel-грантом, 3 федеральными и 2 региональными грантами: грант конкурса индивидуальных проектов молодых ученых КГАУ Красноярский краевой фонд поддержки научной и научно-технической деятельности «Инновационный метод диагностики и первичная профилактика фатальных нарушении сердечной проводимости», № 14 от 18.07.2011 и «Первичная профилактика нарушений проводящей системы сердца с использованием клинико-генетического прогнозирования», № 14 от 18.07.2011; грант фонда Содействия малых форм предприятий в научно-технической сфере «Исследование новых технологий диагностики и мер профилактики сердечных аритмий», договор № 50-12 от 22.08.2012 г.; «Создание

«Генетического паспорта сердечных аритмий» для осуществления персонифицированного подхода к лечению», договор № 75-12 от 28.12.2012 г.; грант в рамках государственного задания министерства здравоохранения РФ по фундаментальным исследованиям в кардиологии: «Изучение полиморфизма генов, приводящих к развитию сердечных аритмий и инфаркта миокарда», 2011-2014 гг.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 399 страницах, иллюстрирована 107 рисунками и 195 таблицами. Она состоит из введения, глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 400 источников: 108 отечественных и 292 зарубежных.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе нарушений

сердечной проводимости

В данной главе будут рассмотрены современные представления об этиологии и патогенезе синдрома слабости синусового узла, атриовентрикулярных блокад и нарушений внутрижелудочковой проводимости.

Синдром слабости синусового узла (СССУ) - полиэтиологическое заболевание сердечно-сосудистой системы, имеющее множество синонимов [107, 279]. Наиболее известные из них: больной синусовый узел, синдром Шорта, синдром бради-тахикардии, lazy sinus syndrome, sluggish sinus syndrome, sick sinus syndrome [121, 148, 219, 262]. СССУ - это клинико-электрокардиографический синдром, обусловленный структурными повреждениями синоатриального (CA) узла, его неспособностью нормально выполнять функцию водителя ритма сердца и (или) обеспечивать регулярное проведение автоматических импульсов к предсердиям [3, 26, 34, 65].

Приведем краткую историческую справку. В 1909 г. Е. Laslet описал приступ Морганьи - Адамса - Стокса (MAC) [Morgagni D., 1761 г.; Adams R., 1827 г.; Stokes W., 1846 г.] у женщины 40 лет с паузами до 2-5 секунд. Предсердия останавливались вместе с желудочками, что, как указывал автор, отличало это явление от полной АВ-блокады. А. Cohn, Т. Lewis [170] в 1912 г. описали больного с пароксизмами мерцания предсердий, которые заканчивались асистолией с приступами MAC. D. Short в 1954 году описал симптоматику чередования синусовой брадикардии с фибрилляций предсердий (ФП), что позже назвал «синдромом альтернирования брадикардии и тахикардии» (синдром Шорта) [362].

Неоценимый вклад в изучение СССУ внесли клинические исследования В. Lown (1965 г.), отметившего неустойчивое восстановление автоматизма СА-узла у ряда больных, подвергшихся процедуре электрической дефибрилляции. И именно В. Lown определил это состояние как sick sinus syndrome (SSS) [286].

В 1968 году M. Ferrer объединила данным термином группу брадиаритмий, вызываемых ухудшением функции синусового узла и сопровождающихся соответствующей клинической симптоматикой [214]. А уже в 1973 году M. Ferrer указала следующие этиологические факторы СССУ: ИБС, перикардиты, кардиомиопатии, атаксия Фридрейха, прогрессирующая мышечная дистрофия, коллагеновые болезни, хирургические повреждения синусового узла, опухолевые метастазы, инфильтративные болезни предсердий (амилоидоз, гемохроматоз), изолированное локальное повреждение синусового узла неизвестной причины, наследственные заболевания с облитерирующими изменениями в артериях синусового узла [215]. В 1982 году M. Ferrer на первом месте среди причин СССУ уже называла идиопатический дегенеративный фиброз синусового узла [213].

Большое количество работ посвящено вопросам этиологии [133, 195, 196, 216, 270, 304, 349, 350] и патогенеза [5, 23, 52, 59, 63, 64, 68, 99, 100, 109, 164], диагностике и лечению СССУ и нарушений проводимости сердца [35, 36, 49, 75, 91, 92, 114, 141, 160, 168, 298, 258, 342], а также изучению структуры и функции синусового [126, 184, 198, 204, 226, 264, 300, 377] и атриовентрикулярного узла [131, 183, 301, 378, 391].

Вопросами возникновения нарушений сердечного ритма и проводимости при различных заболеваниях занимались многие отечественные и зарубежные исследователи [33, 44, 45, 46, 50, 104, 256, 261, 363], наиболее изучена ПБЛНПГ в связи с различными сердечнососудистыми заболеваниями [9, 10, 13, 14, 15, 16, 42, 51, 53, 54, 108, 161, 165, 272, 274, 341]. В полногеномных исследованиях были изучены распространенность и прогноз при АВБ [336, 347], ПБПНПГ (НБПНПГ) [157, 208, 317, 348] и ПБЛНПГ [257, 269, 273].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чернова, Анна Александровна, 2013 год

Список литературы

1. Акильжанова, А.Р. Персонализированная медицина: перспективы и возможности для здравоохранения Казахстана / А.Р. Акильжанова // Наука и здравоохранение. - 2011. - № 2. - С. 5-8.

2. Аксельрод, A.C. Холтеровское мониторирование ЭКГ: возможности, трудности, ошибки / A.C. Аксельрод, П.Ш. Чомахидзе, A.JI. Сыркин. -М. : Мед. информ. агентство, 2007. - 187 с.

3. Аман, Т.Р.С. Дефекты в системе сердечной проводимости линий и злокачественных аритмий: пути развития и болезни / Т.Р.С. Аман, Дж.Т. Jly, К.П. Чен // Развитие проводящей системы сердца / под ред. Д. Дж. Чед-вик, Д. Гуд. - NY : Novartis Foundation, 2003. - Vol. 250. - P. 260-275.

4. Андерсон, А.Г. Первичные (генетически детерминированные) заболевания проводящей системы сердца и их взаимосвязь с нарушениями функции натриевого канала / А. Г. Андерсон // Анналы аритмологии. - 2005. - № 4. - С. 50-55.

5. Аргунова, В.М. Нарушения ритма и проводимости у детей / В.М. Аргунова, А.Э. Петрова, О.Н. Верёвкина // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15.-С. 431.

6. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. - М. : МЕДпресс-информ, 2003. - 296 с.

7. Афифи, А. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ : пер. с нем / А. Афифи, С. Эйзен ; пер. с англ. И. С. Енюкова, И. Д. Новикова. - М. : Мир, 1982. - 488 с.

8. Балановская, Е.В. Русский генофонд на Русской равнине / Е.В. Балановская, О.П. Балановский. - М. : Луч, 2007. - 416 с.

9. Барт, Б.Я. Блокада левой ножки пучка Гиса при хронической сердечной недостаточности: клинико-прогностическая значимость / Б.Я. Барт, В.Н. Ларина // Рос. кардиол. журн. - 2009. - № 6. - С. 56-61.

10. Барт, Б.Я. Ремоделирование сердца и прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью при наличии полной блокады левой

400

ножки пучка Гиса / Б.Я. Барт, В.Н. Ларина, М.С. Бродский // Рос. кардиол. журн. - 2011. - № 6. - С. 4-8.

11. Батьянов, И.С. Семейный синдром слабости синусового узла / И.С. Батьянов, Н.И. Тимофеева, А.В. Куприянова // Вестн. аритмологии. -2000. - № 16.-С. 71.

12. Белялов, Ф.И. Аритмии сердца : практ. рук. для врачей / Ф.И. Бе-лялов. - М. : Мед. информ. агентство, 2006. - 352 с.

13. Блокада левой ножки пучка Гиса: литературная справка и клиническое наблюдение / И.П. Полякова, Т.Б. Феофанова, А.Е. Табина [и др.] // Креатив, кардиология. - 2010. - № 2. - С. 87-98.

14. Бокерия, Л.А. Значение длительности QRS и полной блокады левой ножки пучка Гиса в развитии и течении застойной сердечной недостаточности / Л.А. Бокерия, С.И. Ступаков // Анналы аритмологии. - 2012. - № 1.-С. 20-24.

15. Бокерия, Л.А. Прогрессирующее замедление проводимости (болезнь Лева-Ленегра) / Л.А. Бокерия, О.Л. Бокерия, З.Ф. Кудзоева // Анналы аритмологии. - 2010. - № 2. - С. 26-35.

16. Бокерия, О.Л. Возможные осложнения катетерной аблации различных видов тахиаритмий / О.Л. Бокерия, А.Х. Меликулов // Анналы аритмологии. - 2011.-№ 3. - С. 14-20.

17. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. - СПб. [и др.] : Питер, 2001. - 656 с. - (Для профессионалов).

18. Ватутин, Н.Т. Болезнь Ленегра / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Дзюба // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 8. - С. 72-75.

19. Вейр, Б.С. Анализ генетических данных : дискрет, генет. признаки / Б.С. Вейр|; под ред. Л. А. Животовского, А. И. Пудовкина. - М. : Мир, 1995.-400 с.

20. Взаимосвязь гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Т.В. Косянкова, К.В. Пузырев, C.B.

401

Буйкин [и др.] // Наука о человеке : сб. ст. молодых ученых и специалистов / под ред. JI.M. Огородова, J1.B. Капилевич. - Томск : СГМУ, 2002. - 254 с.

21. Викулова, В.К. Генетика проводящей системы сердца / В.К. Ви-кулова, В.А. Мглинец // Мед. генетика. - 2006. - Т.5, № 4. - С. 3-15.

22. Внезапная смерть двух сестер в семье с сочетанным прогрессирующим поражением проводящей системы сердца / JI.M. Макаров, В.Н. Комолятова, В.О. Колосов [и др.] // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 10. - С. 91-96.23. Внутрисердечная гемодинамика и атриовентрикулярное проведение у больных с синдромом слабости синусового узла и постоянной электрической стимуляцией предсердий / В.Г. Соловьева, Д.И. Перчаткин, Т.Н. Новикова [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2004. - № 35. - С. 56-62.

24. Воробьев, A.C. Клиническая эхокардиография у детей и подростков : рук. для врачей / A.C. Воробьев, Т.Д. Бутаев. - СПб. : Спец. лит., 1999. - 422 с.

25. Волосовец, А.П. Роль полиморфизма в гене eNOS в развитии кар-диальных дизритмий у детей / А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Т.С. Мороз //1 конгрессу Федерацн педиатр1в краш СНД «Дитша и суспшьство: про-блеми здоровья, развитку та харчування». - Кшв, 2009 - С. 33.

26. Генеалогия и генетика сердечных аритмий / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Г.В. Матюшин [и др.]. - Красноярск : КрасГМА, 2005. - 140 с.

27. Генетическая предрасположенность к развитию мерцательной аритмии у больных гипертонической болезнью / Е.С. Горшкова, JT.O. Ми-нушкина, А.Н. Бровкин [и др.] // Кардиология. - 2010. - № 5. - С. 19-24.

28. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. B.C. Баранова. - СПб. : H-JL, 2009. - 527 с.

29. Геном человека и гены «предрасположенности» : (введение в пре-диктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко [и др.]. -СПб. : Интермедика, 2000. - 271 с.

30. Гиляров, М.Ю. Идиопатическое прогрессирующее нарушение ат-риовентрикулярной проводимости / М.Ю. Гиляров, A.J1. Сыркин, A.A. Зай-кина // Клинич. медицина. - 2006. - Т. 84, № 11. - С. 74-76.

31. Гоголашвили, Н.Г. Сердечно-сосудистые заболевания и супра-вентрикулярные нарушения ритма сердца в популяции сельских жителей Красноярского края / Н.Г. Гоголашвили, Н.Я. Новгородцева, JI.C. Поликарпов // Бюл. Вост.-Сиб. науч. центра СО РАМН. - 2005. - № 1. - С. 24-28.

32. Гоголашвили, Н.Г. Частота аритмий сердца в популяции коренного сельского населения Якутии / Н.Г. Гоголашвили, Н.Я. Новгородцева, Л.С. Поликарпов // Сиб. мед. журн. (г. Иркутск). - 2004. - Т. 43, № 2. - С. 7982.

33. Гуревич, М.А. Нарушения сердечного ритма и их коррекция при хронической сердечной недостаточности / М.А. Гуревич // Рос. кардиол. журн. - 2005. -№3.- С. 5-10.

34. Диагностика и лечение синдрома слабости синусового узла / A.A. Ялымов, B.C. Задионченко, Г.Г Шехян [и др.] // Рус. мед. журн. - 2012. - Т. 20, №25.-С. 1309-1316.

35. Диагностика нарушений проводимости сердца/ A.A. Ялымов, Г.Г. Шехян, A.M. Щикота [и др.] // Рус. мед. журн. - 2013. - Т. 21, № 4. -С.237-240.

36. Дощицин, В.Л. Дифференцированная тактика лечения аритмии сердца. Качество жизни / В.Л. Дощицин // Медицина. - 2003. - №2. - С. 4447.

37. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика : учеб. пособие / В.М. Зайцев, В.Г. Лимфлянский, В.И. Маринкин. - СПб. : ФОЛИАНТ, 2003. - 429 с.

38. Заклязьминская, Е.В. Генетическое разнообразие сердечнососудистых заболеваний и возможности молекулярной диагностики / Е.В. Заклязьминская, С.И. Козлова, A.B. Поляков // Вестн. аритмологии. - 2005. -№ 37. - С. 69-76.

39. Заклязьминская, E.B. Наследственные нарушения функций ионных каналов как один их механизмов аритмогенеза / Е.В. Заклязьминская, A.B. Поляков // Мед. генетика. - 2006. - Т.5, № 1. - С. 3-9.

40. Идиопатические атриовентрикулярные блокады. Клинико-генетический анализ / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Ю.В. Воротникова [и др.] // Вестн. аритмологии. - 1999. - № 11. - С. 9-10.

41. Идиопатические заболевания проводящей системы сердца / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Г.В. Матюшин [и др.] // Кардиология. - 2000. -№ 1. - С. 89-91.

42. Изменение локальной сократимости и гемодинамических параметров при эхокардиографии с физической нагрузкой у пациентов с полной блокадой левой ножки пучка Гиса / Д.В. Дупляков, З.И. Вождаева, Е.В. Сы-суенкова [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 4. - С. 47-51.

43. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца / под ред. J1.A. Бокерия, Б.Г. Алекяна, А. Коломбо [и др.]. - М. : Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2002. - 417 с.

44. Искендеров, Б.Г. Частота выявления нарушений ритма сердца в зависимости от характера изменений геометрии левого желудочка при гипертонической болезни / Б.Г. Искендеров, Т.М. Шибаева, A.A. Минкин // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 4. - С. 71-72.

45. Калебина, E.H. Нарушения ритма сердца при кардиомиопатиях / E.H. Калебина, Е.И. Науменко // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. - С. 455.

46. Карпова, М.Н. Нарушения ритма и проводимости при обструк-тивной и необструктивной формах гипертрофической кардиомипатии / М.Н. Карпова, Е.С. Макоровская, Р.Д. Багирова // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15.-С. 92.

47. Киркутис, A.A. Методика применения чреспищеводной электростимуляции сердца / A.A. Киркутис, Э.Д.Римша, Ю.В. Нявяраускас. - Каунас, 1990.-82 с.

48. Кирюшин, Д.H. Нарушения сердечного ритма у некардиохирур-гических больных / Д.Н. Кирюшин, A.B. Бондаренко, В.В. Никода // Анестезиология и реаниматология. - 2011. - № 3. - С. 77-80.

49. Клинико-электрографическая характеристика атриовентрикуляр-ных блокад первой степени у детей / A.B. Адрианов, Д.Ф. Егоров, И.М. Воронцов [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2001. - № 22. - С. 20-25.

50. Клиническое и прогностическое значение нарушений электрофизиологических функций сердца в остром периоде дифтерийных кардитов / Е.Ф. Лукушкина, Е.В. Колбасова, П.В. Бобко [и др.] // Вестн. аритмологии. -2000. -№ 15.-С. 448.

51. Куприянова, О.Г. Клиническое и прогностическое значение полной блокады левой ножки пучка Гиса у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью / О.Г. Куприянова, Д.В. Преображенский // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 9. - С. 57-58.

52. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение) : рук. для врачей / М. С. Кушаковский. — СПб.: Фолиант, 2004. - 669 с.

53. Ларина, В.Н. Структурно-функциональные особенности сердца и выживаемость у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью и блокадой левой ножки пучка Гиса / В.Н. Ларина, Б.Я. Барт // Кардиология. - 2009. - Т. 49, №5.-С. 16-21.

54. Либис, P.A. Хроническая сердечная недостаточность у больных с полной блокадой девой ножки пучка Гиса: морфометрические и электрофизиологические особенности / P.A. Либис, C.B. Шарапов // Урал. мед. журн. -2010,-№4.-С. 128-132.

55. Лимборская, С.А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы = Ethnogenomics and gene geography of peoples from Eastern Europe / C.A. Лимборская, Э.К. Хуснутдинова, E.B. Балановская. - M. : Наука, 2002.-261 с.

56. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование : пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М. : Мир, 1984.-357 с.

57. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование : пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж.Сэмбрук. - М. : Мир, 1984. - 480 с.

58. Математические методы в изучении генетики мультифактори-альных заболеваний : учеб.-метод, пособие для студентов мед. вузов и врачей / под ред. В.Н. Шабалина. - М. : ВУНМЦ, 1994. - 69 с.

59. Матюшин, Г.В. Сочетанные поражения проводящей системы сердца (распространенность, клинико-электрокардиографические варианты, клиническое течение, прогноз) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 : 14.00.06 / Матюшин Геннадий Васильевич. - Красноярск, 2000. - 46 с.

60. Медведев, М.М. Значение чреспищеводной электрокардиостимуляции для оценки функции синусового узла / М.М. Медведев, H.H. Бурова // Вестн. аритмологии. - 2001. -№ 21. - С. 5-13.

61. Медведев, М.М. Холтеровское мониторирование в определении лечебной тактики при нарушениях ритма сердца : (лекция) / М.М. Медведев. - СПб. : ИНКАРТ, [2000]. - 48 с.

62. Нагрузочные пробы в кардиологии: обеспечение безопасности при проведении и интерпретация результатов : (учеб. пособие для последип-лом. образования врачей) / Д. А. Кужель, Г. В. Матюшин, Е. А. Савченко [и др.]. - Красноярск : КрасГМУ, 2009. - 114 с.

63. Нарушения проводимости электрического импульса в миокарде. Ч. 1 / A.B. Струтынский, А.П. Баранов, А.Г. Бузин [и др.] // Лечеб. дело. -2006. -№ 1.-С. 77-85.

64. Нарушение ритма и проводимости сердца / З.И. Янушкевичус, Ю.Ю. Бредикис, А.Й. Лукошявичюте [и др.]. - М. : Медицина, 1984. - 287 с.

65. Никулина, С.Ю. Клинико-генеалогический анализ синдрома слабости синусового узла : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Никулина

Светлана Юрьевна. - Томск, 1993. - 26 с.

406

66. Никулина, С.Ю. Первичные заболевания проводящей системы сердца (клинико-генеалогический анализ) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Никулина Светлана Юрьевна. - Томск, 2000. - 46 с.

67. Патоф1зюлопчш аспекта генетичного пол1морф1зму ендотел1аль-Ho'i NO-синтази / B.C. Досенко, В.Ю. Загорш, О.О. Мойбенко [и др.] // Ф1зюл. журн. - 2002. - № 48. - Р. 86-102.

68. Патофизиологические основы аритмологии / A.B. Струтынский,

A.П. Баранов, E.H. Банзелюк [и др.] // Лечеб. дело. - 2009. - № 2. - С. 69-74.

69. Первичные аритмии : учеб. пособие / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Д.А. Кужель, Г.В Матюшин // Современные проблемы науки и образования. - 2009. - № 1.-С. 51-52.

70. Первичные (генетически обусловленные) нарушения сердечного ритма и проводимости / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, В.П. Пузырев [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2002. - Т. 22, № 2. - С. 3-6.

71. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и структурно-функциональное состояние крупных сосудов у больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка / О.И. Яковлева, Н.В. Вахрамеева,

B.И. Ларионова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2005. - № 3. - С. 195200.

72. Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т. Тепляков,

C.Н. Шилов, E.H. Березикова [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 4. - С. 23-30.

73. Полиморфизм Т-786С промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда / А.Н. Пархоменко, С.Н. Кожухов, Я.М. Лутай [и др.] // Укр. мед. Часопис. - 2008. - № 4. - С. 7-8.

74. По л л ар д, Д. Справочник по вычислительным методам статистики : пер. с англ. / Дж. Поллард. - М. : Финансы и статистика, 1982. - 344 с.

75. Пономаренко, В.Б. Результаты лечения больных с атриовентри-кулярной блокадой (данные ретроспективного анализа) / В.Б. Пономаренко,

A.M. Жданов, В.А. Шестаков // Вестн. аритмологии. - 2001. -№ 22. - С. 5-12.

76. Приходько, B.C. Нарушения ритма и проводимости по данным стандартной электрокардиограммы / B.C. Приходько, Е.А. Рига // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. - С. 457.

77. Пузырев, В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика /

B.П. Пузырев // Бюл. сиб. медицины (г. Томск). - 2002. - № 2. - С. 16-29.

78. Пузырев, В.П. Геномная медицина - настоящее и будущее / В.П. Пузырев // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - Новосибирск : Альфа Виста, 2003. - Вып. 3. - С. 3-26.

79. Ранняя манифестация нарушений ритма сердца, обусловленная мутациями в гене SCN5A / Е.В. Заклязьминская, И.В. Проничева, А.Ш. Ре-вишвили [и др.] // Детские болезни сердца и сосудов. - 2007. - № 4. - С. 7173.

80. Распространенность, патогенетическое и прогностическое значение полиморфизма промотора гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с острым коронарным синдромом / А.Н. Пархоменко, Я.М. Лутай, В.Е. Досен-ко [и др.] // Укр. кардюл. журн. - 2005. - № 4. - С. 20-27.

81. Рекомендации Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по проведению клинических электрофизиологических исследований, катерной абляции и имплантации антиаритмических устройств. - М. : Изд. дом «Золотой Абрикос», 2005. - 238 с.

82. Розинов, Ю.И. Электрокардиография: дифференциальная диагностика. Лечение аритмий и блокад сердца : учеб. пособие для студентов мед. вузов / Ю.И. Розинов, А.К. Стародубцев, В.П. Невзоров. - М. : Медицина XXI, 2007. - 559 с.

83. Роль ендотелш та бюлопчно-активних речовин ендотел1ального походження в регулящ'1 кровооб1гу та д1яльност1 серця / О.О. Мойбенко, В.Ф. Сагач, Л.М. Шаповал [и др.] // Ф1зюл. журн. - 1997. - № 43. - С. 3-18.

84. Роль холтеровского мониторирования электрокардиограммы в комплексной оценке функции синусового узла. Сообщ. 2. / М.М. Медведев, Н.Н. Бурова, Я.Б. Быстров [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2001. - № 24. - С. 39-44.

85. Романенко, В.В. Внезапная сердечная смерть: причины, диагностика, лечение, профилактика (Ч. 2) / В.В. Романенко, З.В. Романенко // Мед. новости. - 2012. - № 7. - С. 27-36.

86. Руководство по нарушениям ритма сердца / под ред. Е.И. Чазова, С. П. Голицына. - М. : ГЭОТАР-медиа, 2010. - 414 с.

87. Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс - новый предиктор сердечно-сосудистого риска / И.В. Милягина, В.А. Милягин, Ю.М. Поздняков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 7. - С. 22-26.

88. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК / К. Смит, С. Калко, Ч. Кантор // Анализ генома. Методы : пер. с англ. / под ред. К. Дейвиса. - М. : Мир, 1990. - С. 58-94.

89. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в экономически развитых странах. Необходимость усиления кардиологической службы и модернизации медицинской статистики в Российской Федерации : (аналитический обзор официальных данных Госкомстата, МЗ и СР России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме) / В. И. Харченко, Е. П. Какорина, М. В. Корякин [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2005. — №2 .-С. 5-17.

90. Снежицкий, В.А. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных с ваготонической дисфункцией синусового узла при проведении ор-тостатической пробы / В. А. Снежицкий // Вестн. аритмологии. - 2004. - № 33.-С. 28-33.

91. Снежицкий, В.А. Диагностика и лечение дисфункции синусового узла / В.А. Снежицкий // Клинич. медицина. - 2003. - Т. 81, № 7. - С. 4-7.

92. Снежицкий, В.А. Электрофизиологические показатели сердца у больных с вегетативной и органической дисфункцией синусового узла при фармакологических пробах / В.А. Снежицкий // Мед. панорама. - 2004. - № 9.-С. 15-18.

93. Соболев, A.B. Проблемы количественной оценки вариабельности ритма сердца при холтеровском мониторировании / A.B. Соболев // Вестн. аритмологии. - 2002. - № 26. - С. 21-25.

94. Сочетанное поражение синусового узла и атриовентрикулярного соединения у детей. Клиническая и электрофизиологическая характеристики и течение бинодальной патологии / Е.С. Васичкина, Т.К. Кручина, Т.М. Пер-вунина [и др.] // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11: Медицина. - 2002. - № 2. -С. 58-67.

95. Степанов, В.А. Этногеномика населения Северной Евразии /

B.А. Степанов. - Томск : Печатная мануфактура, 2002. - 245 с.

96. Тихоненко, В.М. Динамическая электрокардиография в оценке ишемии миокарда : метод, рекомендации / В.М. Тихоненко, Г.В. Гусаров,

C.Ю. Иванов ; под общ. ред. Л.В. Чирейкина. - СПб.: ИНКАРТ , 2000. - 40 с.

97. Тихоненко, В.М. Формирование клинического заключения по данным Холтеровского мониторирования / В.М. Тихоненко. - СПб. : ИНКАРТ, 2000.-36 с.

98. Толстов, А.Н. Основы клинической чреспищеводной электрической стимуляции сердца / А.Н. Толстов. - М. : Оверлей, 2001. - 164 с.

99. Фёдоров, Ю.В. Болезнь Лева или синдром Лева? / Ю.В. Федоров, А.Д. Бурковский // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. - С. 675.

100. Федоров, Ю.В. 1дюпатичш хвороби та пошкодження пров1дно1 системи серця / Ю.В. Федоров // Серце i судини. - 2007. - № 2. - С. 12-16.

101. Федорова, С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы / С.А. Федорова. - Якутск : Изд-во ЯНЦ СО РАН, 2008. - 235 с.

102. Флейс, Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций : пер. с англ. / Дж. Флейс. - М. : Финансы и статистика, 1989. -319с.

103. Чреспищеводная электрическая стимуляция сердца / [И.А. Дубровский, С.Г. Канорский, В.И. Маколкин [и др.] ; под ред. В.А. Сулимова, В.И. Маколкина. - М. : Медицина, 2001. - 208 с.

104. Шестаков, В.А. Неоднородность процессов реполяризации в прогнозе жизнеопасных желудочковых нарушений ритма сердца у больных с полной атриовентрикулярной блокадой / В.А. Шестаков, A.M. Жданов, В.Б. Пономаренко // Вестн. аритмологии. — 2002. - № 30. - С. 12-21.

105. Школьникова, М.А. Генетически детерминированные нарушения ритма сердца / М.А. Школьникова, М.С. Харлап, P.A. Ильдарова // Рос. кар-диол. журн.-2011.-№ 1.-С. 8-25.

106. Шубик, Ю.В. Суточное мониторирование ЭКГ при нарушениях ритма и проводимости сердца / Ю.В. Шубик. - СПб. : ИНКАРТ, 2001. - 215 с.

107. Шульман, В.А. Синдром слабости синусового узла : (Методы диагностики, классификация, прогноз) : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Шульман Владимир Абрамович. - Новосибирск, 1989. - 316 с.

108. ЭКГ-диагностика гипертрофии левого желудочка при блокаде левой ножки пучка Гиса / А.Э. Радзевич, Т.А. Пичугина, Ю.А Куликов [и др.] // Вестн. РУДН. Сер.: Медицина. - 2010. - № 1. - С. 92-97.

109. Экспериментальный анализ природы слабости синусового узла при отсутствии органических повреждений пейсмекера сердца / В. М. Покровский, В. Г. Абушкевич, А. В. Бурлуцкая [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. -2006,-№9.-С. 29-33.

110. Abriel, H. Cardiac sodium channel Nav 1.5 and its associated proteins / H. Abriel // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. - 2007. - Vol. 100, № 9. - P. 787-793.

111. Absence epilepsy and sinus dysrhythmia in mice lacking the pacemaker channel HCN2 / A. Ludwig, T. Budde, J. Stieber [et al.] // E.M.B.O. J. -2003. - Vol. 22, № 2. - P. 216-224.

112. ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: summary article: a report of the American college of cardiology / American heart association task force on practice guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to update the 1998 Pacemaker Guidelines) // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 16. - P. 2145-2161.

113. Adachi, T. Association of extracellular-superoxide dismutase pheno-type with the endothelial constitutive nitric oxide synthase polymorphism / T. Adachi, X. L. Wang // FEBS Lett. - 1998. -Vol. 433, № 1-2. - P. 166-168.

114. Adán, V. Diagnosis and treatment of sick sinus syndrome / V. Adán, L.A. Crown // Am. Fam. Physician. - 2003. - Vol. 67, № 8. - P. 1725-1732.

115. ADRA2B gene insertion/deletion polymorphism and artery compliance / H.F. Zhang, X.L. Li, S.F. Xie [et al.] // Chin. Med. J. (Engl.). - 2005. - Vol. 118, №21.-P. 1797-1802.

116. Adrenergic receptor polymorphisms associated with resting heart rate: the HyperGEN Study / J.B. Wilk, R.H. Myers, J.S. Pankow [et al.] // Ann. Hum. Genet. - 2006. - Vol.70, № 5. - P. 566-573.

117. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes / P. Yang, H. Kanki, B. Drolet [et al.] // Circulation. -2002.-Vol. 105, № 16.-P. 1943-1948.

118. Alpha- and beta-adrenergic receptor polymorphisms in hypertensive and normotensive offspring / M. Iacoviello, C. Forleo, S. Sorrentino [et al.] // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2006. - Vol. 7, № 5. - P. 316-321.

119. Alpha2B adrenergic receptor 301-303 deletion polymorphism and vascular alpha2 adrenergic receptor response / M. Muszkat, G.G. Sofowora, H.G. Xie [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol.15, № 1. - P. 23-28.

412

120. Alpha(2B)-adrenergic receptor deletion polymorphism associates with autonomic nervous system activity in young healthy Japanese / N. Suzuki, T. Matsunaga, K. Nagasumi [et al.] // J. Clin. Endocr. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 3. -P. 1184-1187.

121. Alpert, M. Arrhythmias associated with sinus node dysfunction. Pathogenesis, recognition and management / M. Alpert, G. Flaker // JAMA. - 1983. -Vol. 250, № 16. - P. 2160 - 2166.

122. Altered connexin expression in human congestive heart failure / E. Dupont, T. Matsushita, R.A. Kaba [et al.] / J. Mol. Cell Cardiol. - 2001. - Vol. 33, №2.-P. 359-371.

123. Ambulatory blood pressure, left ventricular mass and vascular pheno-types in relation to the endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp and in-tron 4 polymorphisms in a population-based family study / D. Czarnecka, K. Kawecka - Jaszcz, K.Stolarz [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2005. - Vol. 19, № 5. -P. 413-420.

124. Amin, A.S. Cardiac sodium channelopathies / A.S. Amin, A. Asghari-Roodsari, H.L.Tan // Pflugers Arch. J. Physiol. - 2010. - Vol. 460, № 2. - P. 223237.

125. Anatomy insertion/deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events / A. Snapir, P. Heinonen, T.P. Tuomainen [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37, № 6. -P. 1516-1522.

126. The anatomy of the cardiac conduction system / R.H. Anderson, J. Yanni, M.R. Boyett [et al.] // Clin. Anat. - 2009. - Vol. 22, № 1. - P. 99-113.

127. Anderson, J.B. Genetics of sick sinus syndrome / J.B. Anderson, D.W. Benson // Card. Electrophysiol. Clin. - 2010. - Vol. 2, № 4. - P. 499-507.

128. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death / P.J. Mohler, J.J. Schott, A.O. Gramolini [et al.] // Nature. -2003. - Vol. 421.-P. 634-639.

129. Anthropometric and metabolic phenotypes in relation to the ADRA2B deletion/insertion polymorphism in Chinese population / L.H. Li, Y. Li, Y. Wen [et al.] // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, № 11. - P. 2161-2167.

130. Antzelevitch, C. Molecular genetics of arrhythmias and cardiovascular conditions associated with arrhythmias / C. Antzelevitch // J. Cardiovasc. Electro-physiol.- 2003. -Vol. 14, № 11. - P. 1259-1272.

131. Arons, H.U. Verapamil is associated with heart block / H.U. Arons, F.K. Frustes, O.V. Julofadew // Europace.- 2000. - Vol. 1, Suppl. - P. 142.

132. Association between the NOS3 (-786 T/C) and the ACE (I/D) DNA genotypes and early coronary artery disease / R. Alvarez, P. Gonzalez, A. Batalla [et al.] // Nitric Oxide. - 2001. - Vol. 5, № 4. - P. 343-348.

133. Association of congenital, diffuse electrical disease in children with normal heart: sick sinus syndrome, intraventricular conduction block, and mono-morphic ventricular tachycardia / P. Iturralde-Torres, S. Nava-Townsend, J. Gómez-Flores [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2008. - Vol. 19, № 5. - P. 550-555.

134. Association of eNOS gene polymorphisms with essential hypertension in the Han population in southwestern China / J. Li, Y. Cun, W.R. Tang [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2011. - Vol.10, № 3. - P. 2202-2212.

135. Association of genetic risk variants with expression of proximal genes identifies novel susceptibility genes for cardiovascular disease / L. Folkersen, F. van't Hooft, E. Chernogubova [et al.] // Cire. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, №4.-P. 365-373.

136. Association of insertion/deletion polymorphism of alpha-adrenoceptor gene in essential hypertension with or without type 2 diabetes mellitus in Malaysian subjects / R. Vasudevan, P. Ismail, J. Stanslas [et al.] // Int. J. Biol. Sei. -2008. - Vol. 4, № 6. - P. 362-367.

137. The association of human connexin 40 genetic polymorphisms with atrial fibrillation / J.M. Juang, Y.R. Chern, C.T. Tsai [et al.] // Int. J. Cardiol. -2007. - Vol.116, № 1. - P. 107-112.

138. Association of polymorphisms in NOS3 with the ankle-brachial index in hypertensive adults / I.J. Kullo, M.T. Greene, E. Boerwinkle [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol.196, № 2. - P. 905-912.

139. Atrial distribution of connexin 40 and 43 in patients with intermittent, persistent, and postoperative atrial fibrillation / M. Wilhelm, W. Kirste, S. Kuly [et al.] // Heart Lung Circ. - 2006. - Vol. 15, № 1. - P. 30-37.

140. Auffray, C. Systems medicine: the future of medical genomics and healthcare [Electronic resource] / C. Auffray, Z. Chen, L. Hood // Genome Med. -2009. - Vol. 1, № 1. - URL: http://genomemedicine.eom/content/l/l/2.

141. AV block and changes in pacing mode during long-term follow-up of 399 consecutive patients with sick sinus syndrome treated with an AAI/AAIR pacemaker / L. Kristensen, J.C. Nielsen, A.K. Pedersen [et al.] // Pacing Clin. Elec-trophysiol.-2001.-Vol. 24, №3.-P. 358-365.

142. Baruscotti, M. Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker ("funny") current / M. Baruscotti, A. Bucchi, D. Difrancesco // Pharmacol. Ther.-2005.-Vol. 107, № l.-P. 59-79.

143. Baruscotti, M. The cardiac pacemaker current / M. Baruscotti, A. Barbuti, A. Bucchi // J. Mol. Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 48, № 1. - P. 55-64.

144. Beautdet, A.L. 1998 ASHG presidential address. Making genomic medicine a reality / A.L. Beautdet // Am. J. Hum. Genet. - 1999. -Vol. 64, № l.-P. 1-13.

145. Benson, D.W. Genetics of atrioventricular conduction disease in humans / D.W. Benson // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. - 2004. - Vol. 280, № 2. - P.934-939.

146. Bezzina, C.R. The molecular genetics of arrhythmias / C.R. Bezzina, A.A. Wilde, D.M. Roden // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67, № 3. - P. 343-346.

147. Bloom, B. The future of public health / B. Bloom // Nature. - 1999. -Vol. 402, № 2. - P. 63-64.

148. Brignole, M. Sick sinus syndrome / M. Brignole // Clin. Geriatr. Med. - 2002. - Vol. 18, № 2. - P. 211-227.

415

149. Bragada R. Genetic bases of arrhythmias // Rev. Esp. Cardiol. - 1998. -Vol.51, №4.-P. 274-285.

150. Burashnikov, A. Reinduction of atrial fibrillation immediately after termination of the arrhythmia is mediated by late phase 3 early after-depolarization-induced triggered activity / A. Burashnikov, C. Antzelevitch // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 18.-P. 2355-2360.

151. Cardiac arrhythmia: mechanisms, diagnosis, and management / ed. Ph.J. Podrid, P.R. Kowey. - Philadelphia : Lippincott : Williams&Wilkins, 2001. -690 p.

152. A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function / P.J. Mohler, I. Splawski, C. Napolitano [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2004.-Vol. 101, №24.-P. 9137-9142.

153. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A / J.J. Schott, C. Alshinawi, F. Kyndt [et al.] // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 23, № 1. - P. 20-21.

154. Cardiac sinus node dysfunction due to a new mutation of the SCN5A gene / J.B. Selly, B. Boumahni, A. Edmar [et al.] // Arch. Pediatr. - 2012. - Vol. 19, № 8.-P. 837-841.

155. A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare con-nexin40 genotype in familial atrial standstill / W.A. Groenewegen, M. Firouzi, C.R. Bezzina [et al.] // Cire. Res. - 2003. - № 92, № 1. - P. 14-22.

156. Cardiovascular and metabolic phenotypes in relation to the ADRA2B insertion/deletion polymorphism in a Chinese population / H. Zhang, X. Li, J. Huang [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol.23, №12. - P. 2201-2207.

157. Casale, D. Right bundle branch block / D. Casale, H.J.D. Porto // PACE. - 1996,-Vol.19.-P. 656-667.

158. Centralized biorepositories for genetic and genomic research / G.S. Ginsburg, T.W. Burke, P. Febbo [et al.] // JAMA. - 2008. - Vol. 299, № 11. -P.1359-1361.

159. Cerrone, M. Genetics of ion-channel disorders / M. Cerrone, C. Napolitano, S.G. Priori // Curr. Opin. Cardiol. -2012. - Vol. 27, № 3. - p. 242252.

160. CHADS2 and CHA2DS2-VASc score to assess risk of stroke and death in patients paced for sick sinus syndrome / J.H. Svendsen, J.C. Nielsen, S. Darkner [et al.] // Heart. - 2013. - Vol. 99, № 12. - P.843-848.

161. Characterization of left ventricular activation in patients with heart failure and left bundle-branch block / A. Auricchio, C. Fantoni, F. Regoli [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 9. - P. 1133-1139.

162. Characterization of human cardiac myosin heavy chain genes / K. Yamauchi-Takihara, M.J. Sole, J. Liew [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. -1989. - Vol. 86, № 10. -P.3504-3508.

163. Chromosome 2ql2, the ADRA2B I/D polymorphism and metabolic syndrome / C. Fava, M. Montagnana, M. Guerriero [et al.] // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27, № 9. - P. 1794-1803.

164. Clancy, C.E. Defective cardiac ion channels: from mutations to clinical syndromes / C.E. Clancy, R.S. Kass // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, № 8. -P. 1075-1077.

165. Clark, A. The prevalence and incidence of left bundle branch block in ambulant patients with chronic heart failure / A. Clark, K. Goode, G. Cleland // Eur. J. Heart Fail. - 2008. - Vol. 10, № 7. - P. 696-702.

166. A clinical approach to inherited arrhythmias / M. Cerrone, S. Cum-mings, T. Alansari [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2012. - Vol. 5, № 5. - P. 581-590.

167. Clinical, genetic, and biophysical characterization of SCN5A mutations associated with atrioventricular conduction block / D.W. Wang, P.C. Viswa-nathan, J.R. Balser [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 3. - P. 341-346.

168. Clinical safety and efficacy of single-chamber atrial pacing in sick sinus syndrome: long-term follow-up / J.L. Morinigo, A. Arribas, C. Ledesma [et al.] // Rev. Esp. Cardiol. - 2002. - Vol. 55, № 12. - P. 1267-1272.

417

169. Cloning and expression of a human kidney cDNA for an alpha 2-adrenergic receptor subtype / J.W. Regan, T.S. Kobilka, T.L. Yang-Feng [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. - 1988. - Vol. 85, № 17. - P. 6301-6305.

170. Cohn, A. Auricular fibrillation and complete heart block: a description of a case of Adams- Stokes syndrome including the post-morten examination / A. Cohn, T. Lewis // Br. Heart. J. - 1912. - Vol. 4. - P. 15-32.

171. The common African American polymorphism SCN5A-S1103Y interacts with mutation SCN5A-R680H to increase late Na current / J. Cheng, D.J. Tester, B.H. Tan [et al.] // Physiol. Genomics. - 2011. - Vol. 43, № 9. - P. 461466.

172. A common cardiac sodium channel variant associated with sudden infant death in African Americans, SCN5A S1103Y / L.D. Plant, P.N. Bowers, Q. Liu [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116, № 2. - P. 430-435.

173. A common connexin-40 gene promoter variant affects connexin-40 expression in human atria and is associated with atrial fibrillation / R.C. Wirka, S. Gore, D.R. Van Wagoner [et al.] // Cire. Arrhythm. Electrophysiol. - 2011. - Vol. 4, № 1. - P. 87-93.

174. A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization / D.E. Arking, A. Pfeufer, W. Post [et al.] // Nat. Genet. -2006. - Vol. 38, № 6. - P. 644-651.

175. Common genetic variation near the connexin-43 gene is associated with resting heart rate in African Americans: a genome-wide association study of 13,372 participants / R. Deo, M.A. Nails, C.L. Avery [et al.] // Heart Rhythm. -2013. - Vol. 10, № 3. _ p. 401-408.

176. Common human SCN5A polymorphisms have altered electrophysiol-ogy when expressed in Q1077 splice variants / B.H. Tan, C.R. Valdivia, B.A. Rok [et al.] // Heart Rhythm. - 2005. - Vol. 2, № 7. - P. 741-747.

177. A common human SCN5A polymorphism modifies expression of an arrhythmia causing mutation / B. Ye, C.R. Valdivia, M.J. Ackerman [et al.] // Physiol. Genomics.-2003.-Vol. 12, № 3. - P. 187-193.

178. The common SCN5A mutation R1193Q causes LQTS-type electrophysiological alterations of the cardiac sodium channel / Q. Wang, S. Chen, Q. Chen [et al.] // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41, № 5. - P. e66.

179. A common SCN5A polymorphism attenuates a severe cardiac pheno-type caused by a nonsense SCN5A mutation in a Chinese family with an inherited cardiac conduction defect / D.M. Niu, B. Hwang, H.W. Hwang [et al.] // J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 43, № 10.-P. 817-821.

180. Common variants in 22 loci are associated with QRS duration and cardiac ventricular conduction / N. Sotoodehnia, A. Isaacs, P.I. de Bakker [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 12. - P. 1068-1076.

181. Comparison of connexin 43, 40 and 45 expression patterns in the developing human and mouse hearts / R.A. Kaba, S.R. Coppen, E. Dupont [et al.] // Cell Commun. Adhes. - 2001. - Vol. 8, № 4-6. - P. 339-343.

182. Compound heterozygosity for mutations (W156X and R225W) in SCN5A associated with severe cardiac conduction disturbances and degenerative changes in the conduction system / C.R. Bezzina, M.B. Rook, W.A. Groenewegen [et al.] // Cire. Res. - 2003. - Vol. 92, № 2. - P. 159-168.

183. Computer three-dimensional reconstruction of the atrioventricular node / J. Li, I.D. Greener, S. Inada [et al.] // Cire. Res. - 2008. - Vol. 102, № 8. -P. 975-985.

184. Computer three-dimensional reconstruction of the sinoatrial node / H. Dobrzynski, J. Li, J. Tellez [et al.] // Circulation. -2005. - Vol. Ill, № 7. - P. 846-854.

185. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A) / D.W. Benson, D.W. Wang, M. Dyment [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.112, № 7. - P. 1019-1028.

186. Congenital sick sinus syndrome with atrial inexcitability and coronary sinus flutter / N. Varma, R. Helms, D.W. Benson [et al.] // Cire. Arrhythm. Elec-trophysiol. - 2011. - Vol. 4, № 5.-P. e52-e58.

187. A connexin40 mutation associated with a malignant variant of progressive familial heart block type I / N. Makita, A. Seki, N. Sumitomo [et al.] // Cire. Arrhythm. Electrophysiol. - 2012. - Vol. 5, № 1. - P. 163-172.

188. Connexin40 nonsense mutation in familial atrial fibrillation / Y.Q. Yang, X.L. Zhang, X.H. Wang [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2010. - Vol. 26, № 4. -P. 605-610.

189. Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes / M.R. Boyett, S. Inada, S. Yoo [et al.] // Adv. Cardiol. - 2006. - Vol. 42. - P. 175-197.

190. Contribution of sodium channel mutations to bradycardia and sinus node dysfunction in LQT3 families / M.W. Veldkamp, R. Wilders, A. Baartscheer [et al.] // Cire. Res. - 2003. - Vol. 92, № 9. - p. 976-983.

191. Defective Tbx2-dependent patterning of the atrioventricular canal myocardium causes accessory pathway formation in mice / W.T. Aanhaanen, B.J. Boukens, A. Sizarov [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 2. - P. 534544.

192. Defining new insight into atypical arrhythmia: a computational model of ankyrin-B syndrome / R.M. Wolf, C.C. Mitchell, M.D. Christensen [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 5. - P. H1505-H1514.

193. Defining the cellular phenotype of "Ankyrin-B Syndrome" variants: human ANK2 variants associated with clinical phenotypes display a spectrum of activities in cardiomyocytes / P.J. Mohler, S. Le Scouarnec, I. Denjoy [et al.] // Circulation. -2007. - Vol. 115, № 4. - P. 432-441.

194. Development of a large-scale de-identified DNA biobank to enable personalized medicine / D.M. Roden, J-.M. Pulley, M.A. Basford [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 84, № 3. - P. 362-369.

195. Dobrzynski, H. New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome / H. Dobrzynski, M.R. Boyett, R.H. Anderson //Circulation. - 2007. - Vol. 115,№ 14.-P. 1921-1932.

196. Dolian, F.G. Histopathological of the congenital atrioventricular block / F.G. Dolian, T.E. Tolesy, G.Y. Ohra // Europace. - 2000. - V. 1, Suppl. - P. 136.

197. Dominant-negative suppression of HCN channels markedly reduces the native pacemaker current 1(f) and undermines spontaneous beating of neonatal cardiomyocytes / F. Er, R. Larbig, A. Ludwig [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, №3. -P. 485-489.

198. Dynamical description of sinoatrial node pacemaking: improved mathematical model for primary pacemaker cell / Y. Kurata, I. Hisatome, S. Iman-ishi [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 283, № 5. - P. H2074-H2101.

199. Dysfunction in ankyrin-B-dependent ion channel and transporter targeting causes human sinus node disease / S. Le Scouarnec, N. Bhasin, C. Vieyres [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2008. - Vol. 105, № 40. - P. 1561715622.

200. E-page original images. Lev's disease: insidious enemy of conduction system / F. Altunka§, O. Onalan, L. Bekar [et al.] // Anadolu Kardiyol. Derg. -2010.-Vol. 10, №6.-P. E25.

201. Early repolarization in mice causes overestimation of ventricular activation time by the QRS duration / B.J. Boukens, M.G. Hoogendijk, A.O. Verkerk [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2013. - Vol. 97, № 1. - P. 182-191.

202. Effect of alpha2B-adrenoceptor polymorphism on peripheral vasoconstriction in healthy volunteers / P. Talke, C. Stapelfeldt, E. Lobo [et al.] // Anesthesiology. - 2005. - Vol.102, №3. - P. 536-542.

203. Effects of common polymorphisms in the alphal A-, alpha2B-, betaland beta2-adrenoreceptors on haemodynamic responses to adrenaline / A. Snapir, J. Koskenvuo, J. Toikka [et al.] // Clin. Sci. (Lond.). - 2003. - Vol. 104, № 5. - P. 509-520.

204. Endogenous RGS proteins modulate SA and AV nodal functions in isolated heart: implications for sick sinus syndrome and AV block / Y. Fu, X.

Huang, L. Piao [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 5. - P. H2532-H2539.

205. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / J.P. Casas, L.E. Bautista, S.E. Humphries [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 11. - P. 13591365.

206. The endothelial nitric oxide synthase -786 T>C polymorphism and the exercise-induced blood pressure and nitric oxide responses among men with elevated blood pressure / A.L. Augeri, G.J. Tsongalis, J.L. Van Heest [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 204, № 2. - P. e28-e34.

207. Endothelial nitric oxide synthase T(-786)C polymorphism in children and adolescents with type 1 diabetes and impaired endothelium-dependent dilatation / N. Battelino, M. Sebestjen, I. Keber [et al.] // Horm. Res. Paediatr. — 2011. — V. 76, №4.-P. 248-253.

208. The epidemiology of right bundle branch block and its association with cardiovascular morbidity—the Reykjavik Study / I.S. Thrainsdottir, T. Hard-arson, G. Thorgeirsson [et al.] // Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14, № 12. - P. 15901596.

209. Expansion of the alpha 2-adrenergic receptor family: cloning and characterization of a human alpha 2-adrenergic receptor subtype, the gene for which is located on chromosome 2 / J.W. Lomasney, W. Lorenz, L.F. Allen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1990. - Vol. 87, № 13. - P. 5094-5098.

210. Expression of Kir2.1 and Kir6.2 transgenes under the control of the alpha-MHC promoter in the sinoatrial and atrioventricular nodes in transgenic mice / H. Dobrzynski, R. Billeter, I.D. Greener [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. -2006.-Vol. 41, № 5.-p. 855-867.

211. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel / R. Milanesi, M. Baruscotti, T. Gnecchi-Ruscone [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, № 2. - P. 151-157.

212. Family and population strategies for screening and counselling of inherited cardiac arrhythmias / I.M. van Langen, N. Hofman, H.L. Tan [et al.] // Ann. Med. - 2004. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. 116-124.

213. Ferrer, M.I. The etiology and natural history of sinus node disorders / M.I. Ferrer // Arch. Intern. Med. - 1982. - Vol. 142, № 2. - P. 371- 372.

214. Ferrer, M.I. The sick sinus syndrome in atrial disease / M.I. Ferrer // JAMA. - 1968. - Vol. 206, № 3. - P. 645-646.

215. Ferrer, M.I. The sick sinus syndrome / M.I. Ferrer // Circulation. -1973.-Vol. 47, №3.-P. 635-641.

216. Fish, F.A. Disorders of cardiac rhythm and conduction / F.A. Fish, D.W. Benson // Moss and Adam's heart disease in infants, children and adolescents / H.D. Allen, E.B. Clark, H.P. Gutgesell [et al.]. - Philadelphia : Lippincott : Williams & Wilkins, 2000. - P. 482-533.

217. Five years of GWAS discovery / P.M. Visscher, M.A. Brown, M.I. McCarthy [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 90, № 1. - P.7-24.

218. Fowler, S.J. When is genetic testing useful in patients suspected to have inherited cardiac arrhythmias? / S.J. Fowler, C. Napolitano, S.G. Priori // Curr. Opin. Cardiol.-2010.-Vol. 25, № l.-P. 37-45.

219. Freedman, R. Sinus node dysfunction / R. Freedman // Cardiac. Elec-trophysiol. Rev.-2001.-Vol. 5. - P. 145-151.

220. Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia / K. Ueda, K. Nakamura, T. Hayashi [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 26. - P. 27194-27198.

221. Functional Navl.8 channels in intracardiac neurons: the link between SCN10A and cardiac electrophysiology / A.O. Verkerk, C.A. Remme, C.A. Schumacher [et al.] // Cire. Res. - 2012. - Vol. 111, № 3. - P. 333-343.

222. Functional variant in the (alpha)2B adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associates with hypertension / F. Von Wowern, K. Bengtsson, U. Lindblad [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol.43, № 3. - P. 592597.

223. The G894T polymorphism on endothelial nitric oxide synthase gene is associated with increased coronary heart disease among Asia population: evidence from a Meta analysis / K. Zhang, P. Bai, S. Shi [et al.] // Thromb. Res. - 2012. -Vol.130, №2.-P. 192-197.

224. Gain-of-function mutations in TRPM4 cause autosomal dominant isolated cardiac conduction disease / H. Liu, L.E. Zein, M. Kruse [et al.] // Circ. Car-diovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 4. - P. 374-385.

225. Gene mutation analysis of a Chinese family of congenital long Q-T syndrome type three / R.M. Shi, A.Q. Ma, Y.M. Zhang [et al.] // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2009. - Vol. 47, № 12. - P. 926-930.

226. Genes, stem cells and biological pacemakers / M.R. Rosen, P.R. Brink, I.S. Cohen [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 12-23.

227. Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome / M. Vatta, R. Dumaine, G. Varghese [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11, № 3. - P. 337345.

228. Genetic aspects of cardiac conduction defects / V. Probst, F. Kyndt, M. Allouis [et al.] // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. - 2003. - Vol. 96, № 11. - P. 10671073.

229. Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation / Q. Chen, G.E. Kirsch, D. Zhang [et al.] // Nature. - 1998. - Vol. 392. -P. 293-296.

230. Genetic testing for inherited cardiac arrhythmias / S.J. Fowler, M. Cerrone, C. Napolitano [et al.] // Hellenic. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 51, № 2. - P. 92-103.

231. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response / J.P. Etzel, B.K. Rana, G. Wen [et al.] // Hypertension. - 2005. - Vol. 45, № 6. - P. 1207-1213.

232. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated with sudden cardiac death in US white community-based populations / W.H.

424

Kao, D.E. Arking, W. Post [et al.]] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 7. - P. 940-951.

233. Genetic variation in NOS1AP is associated with sudden cardiac death: evidence from the Rotterdam Study / M. Eijgelsheim, C. Newton-Cheh, A.L. Aar-noudse [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, № 21. - P. 4213-4218.

234. Genetic variation in SCN10A influences cardiac conduction / J.C. Chambers, J. Zhao, C.M. Terracciano [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 2. -P. 149-152.

235. Genetic variation in T-box binding element functionally affects SCN5A/SCN10A enhancer / M. van den Boogaard, L.Y. Wong, F. Tessadori [et al.] // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122, № 7. _ p. 2519-2530.

236. Genetic variants in SCN5A promoter are associated with arrhythmia phenotype severity in patients with heterozygous loss-of-function mutation / J.K. Park, L.J. Martin, X. Zhang [et al.] // Heart Rhythm. - 2012. -Vol. 9, № 7. - P. 1090-1096.

237. Genetic variations of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, and KCNE2 in drug-induced long QT syndrome patients / A.D. Paulussen, R.A. Gilissen, M. Armstrong [et al.] // J. Mol. Med. (Berl). - 2004. - Vol.82, № 3. - P. 182-188.

238. Genome-wide association analysis identifies multiple loci related to resting heart rate / M. Eijgelsheim, C. Newton-Cheh, N. Sotoodehnia [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19, № 19. - P. 3885-3894.

239. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease / J. F. Peden, J. C. Hopewell, D. Saleheen [et al.] // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, № 4. -P. 339-344.

240. Genome-wide association study of PR interval / A. Pfeufer, C. van Noord, K.D. Marciante [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 2. - P. 153-159.

241. Genomic organization and alternative transcripts of the human con-nexin40 gene / L. Dupays, D. Mazurais, C. Rucker-Martin [et al.] // Gene. - 2003. - Vol. 305, № 1. - P.79-90.

242. George, A.L. Molecular and genetic basis of sudden cardiac death / A.L. George // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123, № 1. - P. 75-83.

243. Giudicessi, J.R. Determinants of incomplete penetrance and variable expressivity in heritable cardiac arrhythmia syndromes / J.R. Giudicessi, M.J. Ac-kerman//Transi. Res.-2013.-Vol. 161, № l.-P. 1-14.

244. Goldin, A.L. Evolution of voltage-gated Na(+) channels / A.L. Goldin // J. Exp. Biol. - 2002. - Vol. 205, pt. 5. - P. 575-584.

245. Grant, A.O. Molecular biology of sodium channels and their role in cardiac arrhythmias / A.O. Grant // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110, № 4. - P. 296305.

246. Habitual energy expenditure modifies the association between NOS3 gene polymorphisms and blood pressure / K.S. Vimaleswaran, P.W. Franks, I. Barroso [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, № 3. - P. 297-302.

247. Haploinsufficiency in combination with aging causes SCN5A-linked hereditary Lenegre disease / V. Probst, F. Kyndt, F. Potet [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41, № 4. - P. 643-652.

248. HCN2 and HCN4 isoforms self-assemble and co-assemble with equal preference to form functional pacemaker channels / G.M. Whitaker, D. Angoli, H. Nazzari [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 31. - P. 22900-22909.

249. High incidence of cardiac malformations in connexin40-deficient mice / H. Gu, F.C. Smith, S.M. Taffet [et al.] // Cire. Res. - 2003. - Vol. 93, № 3. -P. 201-206.

250. Homozygous SCN5A mutation in long-QT syndrome with functional two-to-one atrioventricular block / J.M. Lupoglazoff, T. Cheav, G. Baroudi [et al.] // Cire. Res. - 2001. - Vol. 89, № 2. - P. E16-E21.

251. A homozygous SCN5 A mutation in a severe, recessive type of cardiac conduction disease / A. Neu, M. Eiselt, M. Paul [et al.] // Hum. Mutât. - 2010. -Vol. 31, № 8. - P. E1609-E1621.

252. Human cardiac myosin heavy chain gene mapped within chromosome region 14ql 1.2-ql3 / R. Matsuoka, M.C. Yoshida, N. Kanda [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1989. - Vol. 32, № 2. - P. 279-284.

253. Human response to alpha2-adrenergic agonist stimulation studied in an isolated vascular bed in vivo: Biphasic influence of dose, age, gender, and receptor genotype / D. King, J.P. Etzel, S. Chopra [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. -2005. - Vol. 77, № 5. - P.388-403.

254. Impaired endocytosis of the ion channel TRPM4 is associated with human progressive familial heart block type I / M. Kruse, E. Schulze-Bahr, V. Cor-field [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119, № 9. - P. 2737-2744.

255. Impaired impulse propagation in Scn5a-knockout mice: combined contribution of excitability, connexin expression, and tissue architecture in relation to aging / T.A. van Veen, M. Stein, A. Royer [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112, № 13.-P. 1927-1935.

256. Impaired sinus node function and global atrial conduction time after high rate atrial pacing in dogs ./ L Zupan, M. Kozelj, J. Butinar [et al.] // Cell Mol. Biol. Lett. - 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 383-384.

257. Influence of left bundle branch block on long-term mortality in a population with heart failure / F. Tabrizi, A. Englund, M. Rosenqvist [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, № 20. - P. 2449-2455.

258. Inherited arrhythmias: a National Heart, Lung, and Blood Institute and Office of Rare Diseases Workshop Consensus report about the diagnosis, pheno-typing, molecular mechanisms, and therapeutic approaches for primary cardiomyopathies of gene mutations affecting ion channel function / S.E. Lehnart, M.J. Ackerman, D.W. Benson [et al.] //Circulation. -2007. - Vol. 116, № 20. - P. 2325-2345.

259. Insertion/insertion genotype of a(2B)-adrenergic receptor gene polymorphism is associated with silent myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes mellitus / Q.J. Chen, L. Lu, C. Jin [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43, № 15.-P. 1201-1204.

260. Insertion/deletion polymorphism in alpha2-adrenergic receptor gene is a genetic risk factor for sudden cardiac death / J.A. Laukkanen, T.H. Makikallio, J. Kauhanen [et al.] // Am. Heart J. - 2009. - Vol. 158, № 4. - P. 615-621.

261. Intrinsic sinus and atrioventricular node electrophysiologic adaptations in endurance athletes / R. Stein, C.M. Medeiros, G.A. Rosito [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 6. - P. 1033-1038.

262. Isobe, M. Familial sick sinus syndrome with atrioventricular conduction disturbance / M. Isobe, T. Oka, H. Takenaka // Jpn. Circ. J. - 1998. - Vol. 62, № 10.-P. 788-790.

263. Job strain, decision latitude and alpha2B-adrenergic receptor polymorphism significantly interact, and associate with higher blood pressures in men / B. Ohlin, G. Berglund, P.M. Nilsson [et al.] // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, № 8.-P. 1613-1619.

264. Jones, S.A. Declining into failure: the age-dependent loss of the L-type calcium channel within the sinoatrial node / S.A. Jones, M.R. Boyett, M.K. Lancaster // Circulation. - 2007. - Vol. 115, № 10. - P. 1183-1190.

265. Juang, J.M. Brugada syndrome - an under-recognized electrical disease in patients with sudden cardiac death / J.M. Juang, S.K. Huang // Cardiology. -2004.-Vol. 101, №4.-P. 157-169.

266. Karst, M.L. X-linked nonsyndromic sinus node dysfunction and atrial fibrillation caused by emerin mutation / M.L. Karst, K.J. Herron, T.M. Olson // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2008. - Vol. 19, № 5. - P. 510-515.

267. Kasahara, H. Biochemical analyses of eight NKX2.5 homeodomain missense mutations causing atrioventricular block and cardiac anomalies / H. Kasahara, D.W. Benson // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 40-51.

268. Keating, M.T. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias / M.T. Keating, M.C. Sanguinetti // Cell. - 2001. - Vol. 104, № 4. - P. 569580.

269. Kreger, B.E. Prevalence of intraventricular block in the general population: the Framingham Study / B.E. Kreger, K.M. Anderson, W.B. Kannel // Am. Heart J. - 1989. - Vol. 117, № 4. - P. 903-910.

270. Lau, D.H. Sinus node revisited / D.H. Lau, K.C. Roberts-Thomson, P. Sanders // Curr. Opin. Cardiol. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 55-59.

271. Lack of vascular connexin 40 is associated with hypertension and irregular arteriolar vasomotion / C. de Wit, F. Roos, S.S. Bolz [et al.] // Physiol. Genomics. - 2003. - №13, № 2. - P. 169-177.

272. Left bundle branch block induces ventricular remodeling and functional septal hypoperfusion / K. Vernooy, X.A. Verbeek, M. Peschar [et al.] // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 91-98.

273. Left bundle-branch block is associated with increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive heart failure: a report from the Italian network on congestive heart failure / S. Baldasseroni, C. Opasich, M. Gorini [et al.] // Am. Heart J. - 2002. - Vol. 143, № 3. - P. 398-405.

274. Left ventricular hypertrophy and bundle branch blocks / F.I. Risxing, R.Y. Odelmo, E.W. Daifang [et al.] // Europace. - 2000. - V.l, suppl. - P.4.

275. Lei, M. Genetic Na+ channelopathies and sinus node dysfunction / M. Lei, C.L. Huang, Y. Zhang // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 98, № 2-3. -P. 171-178.

276. Lenegre, J. Etiology and pathology of bilateral bundle branch block in relation to complete heart block / J. Lenegre // Progr. Cardiovasc. Dis. - 1964. -Vol. 6. - P. 409-444.

277. Lev, M. Anatomic basis of atrioventricular block / M. Lev // Am. J. Med. - 1964. - Vol. 37. - P. 742-748.

278. Lev, M. The pathology of complete atrioventricular block / M. Lev // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1964. - Vol. 6. - P. 317-326.

279. Lewin, B. Disease and genes / B. Lewin // Clin. Genet. - 1979. - Vol. 13. - P.121-129.

280. Lloyd-Mostyn, R.H. Sinoatrial disorder including the brady-tachycardia syndrome. A review with addition of 11 cases / R. H. Lloyd-Mostyn, P. H. Kidner, S. Oram // Quart. J. Med. - 1973. - Vol. 42, № 165. - P. 41-57.

281. Li, Y.Y. Endothelial nitric oxide synthase G894T gene polymorphism and essential hypertension in the Chinese population: a meta-analysis involving 11,248 subjects / Y.Y. Li // Intern. Med. - 2011. - Vol. 50, № 19. - P. 2099-2106.

282. Livesley, B. Familial sinoatrial disorder / B. Livesley, P. F. Catley, S. Oram // Br. Heart. J. - 1972. - Vol. 34, № 7. - P. 668- 670.

283. Loss of alpha2B-adrenoceptors increases magnitude of hypertension following nitric oxide synthase inhibition / L.C. Duling, T.W. Cherng, J.R. Griego [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 291, № 5. - P. H2403-H2408.

284. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death / C. Antzelevitch, G. Pollevick, J. Cordeiro [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115, № 4. - P. 442-449.

285. Low prevalence of connexin-40 gene variants in atrial tissues and blood from atrial fibrillation subjects / G.D. Tchou, R.C. Wirka, D.R. Van Wagoner [et al.] // B.M.C. Med. Genet. - 2012. - № 13. - P. 102.

286. Lown, B. Electrical conversion of cardiac arrhythmias / B. Lown // J. Chron. Dis. - 1965. - Vol. 18, № 9. - P. 899-904.

287. Mackintosh, A. F. Sinus node disease affecting both parents and both children / A. F. Mackintosh, D. A. Chamberlain // Eur. J. Cardiol. - 1979. - Vol. 10, №2.-P. 117-122.

288. Manolio, T.A. Genome wide association studies and assessment of the risk of disease / T.A. Manolio // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 2. - P. 166-176.

289. Marban, E. Cardiac channelopathies / E. Marban // Nature. - 2002. -Vol. 415, № 6868. - P. 213-218.

290. Mc. Kusick, V.A. Mendelian inheritance in man / V.A. Mc. Kusick // Catalogs of autocomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes. -Baltimore : Johns Hopkins Press, 1968. - P. 521.

291. McKusick, V.A. Genomics: structural and functional studies of genomes / V.A. McKusick // Genomics. - 1997. - Vol. 45, № 2. - P.244-249.

292. Meadows, L.S. Sodium channels as macromolecular complexes: implications for inherited arrhythmia syndromes / L.S. Meadows, L.L. Isom // Car-diovasc. Res. - 2005. - Vol. 67, № 3. - P. 448-458.

293. Mechanisms by which SCN5A mutation N1325S causes cardiac arrhythmias and sudden death in vivo / X.L. Tian, S.L. Yong, X. Wan [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61, № 2. - P. 256-267.

294. Merghani, A. Identifying patients at risk of sudden arrhythmic death / A. Merghani, S. Sharma // Practitioner. - 2012. - Vol. 256, № 1755. - P.15-18.

295. Mexiletine differentially restores the trafficking defects caused by two brugada syndrome mutations / A. Moreau, D.I. Keller, H. Huang [et al.] // Front. Pharmacol. - 2012. - № 3. - P. 62.

296. Mills, R.W. TRPM4-linked isolated cardiac conduction defects: bad trafficking causes electrical gridlock / R.W. Mills, D.J. Milan // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 4. - P. 311-313.

297. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese / M.Yoshimura, H.Yasue, M. Nakayama [et al.] // Hum. Genetics. - 1998. - Vol. 103, №1. - P. 65-69.

298. The mode selection trial (MOST) in sinus node dysfunction: design, rationale, and baseline characteristics of the first 1000 patients / G.A. Lamas, K. Lee, M. Sweeney [et al.] // Am. Heart J. - 2000. - Vol. 140, № 4. - P. 541-551.

299. Mohler, P.J. New insights into genetic causes of sinus node disease and atrial fibrillation / P.J. Mohler, M.E. Anderson // J. Cardiovasc. Electro-physiol. - 2008. - Vol. 19, № 5. - P. 516-518.

300. Molecular architecture of the human sinus node: insights into the function of the cardiac pacemaker / N.J. Chandler, I.D. Greener, J.O. Tellez [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 12. - P. 1562-1575.

301. Molecular architecture of the human specialised atrioventricular conduction axis / I.D. Greener, O. Monfredi, S. Inada [et al.] / J. Mol. Cell Cardiol. -2011. - Vol. 50, № 4. - P. 642-651.

302. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation / A.A.T. Geisterfer-Lowrance, S. Kass, G. Tanigawa [et al.] // Cell. - 1990. - Vol. 62, № 5. - P. 999-1006.

303. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: an alpha/beta cardiac myosin heavy chain hybrid gene / G. Tanigawa, J. A. Jarcho, S. Kass [et al.] // Cell. - 1990. - Vol. 62, № 5. - P. 991-998.

304. Molecular biology of K(+) channels and their role in cardiac arrhythmias / M. Tristani-Firouzi, J. Chen, J.S. Mitcheson [et al.] // Am. J. Med. - 2001. -Vol. 110, № l.-P. 50-59.

305. Molecular mechanism of cAMP modulation of HCN pacemaker channels / B.J. Wainger, M. DeGennaro, B. Santoro [et al.] // Nature. - 2001. - Vol. 411.-P. 805-810.

306. Monteforte, N. Genetics and arrhythmias: diagnostic and prognostic applications / N. Monteforte, C. Napolitano, S.G. Priori // Rev. Esp. Cardiol. (Engl.). - 2012. - Vol. 65, № 3. - P. 278-286.

307. Mouse model of SCN5A-linked hereditary Lenegre's disease: age-related conduction slowing and myocardial fibrosis / A. Royer, T.A. van Veen, S. Le Bouter [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 14. - P. 1738 -1746.

308. Mouse models for studying pacemaker channel function and sinus node arrhythmia / A. Ludwig, S. Herrmann, E. Hoesl [et al.] // Prog. Biophys. Mol. Biol.-2008.-Vol. 98, №2-3.-P. 179-185.

309. Multiple loss-of-function mechanisms contribute to SCN5A-related familial sick sinus syndrome / J. Gui, T. Wang, R.P. Jones [et al.] // PLoS. One. -2010. - Vol. 5, № 6. - P. el0985.

310. A mutant cardiac sodium channel with multiple biophysical defects associated with overlapping clinical features of Brugada syndrome and cardiac conduction disease / N. Shirai, N. Makita, K. Sasaki [et al.] // Cardiovasc. Res. -2002. - Vol. 53, № 2. - P. 348-354.

311. A mutation in the human cardiac sodium channel (El6IK) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families / J.P. Smits, T.T. Koopmann, R. Wilders [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2005. -Vol. 38, №6.-P. 969-981.

312. Mutation in myosin heavy chain 6 causes atrial septal defect / Y.H. Ching, T.K. Ghosh, S.J. Cross [et al.] // Nature Genet. - 2005. - Vol. 37, № 4. - P. 423-428.

313. Mutation-specific effects of polymorphism H558R in SCN5A-related sick sinus syndrome / J. Gui, T. Wang, D. Trump [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2010. - Vol. 21, № 5. - P. 564-573.

314. Mutations in the heart's pacemaker channels - a new cause of sick sinus node syndrome and long-OT syndrome / T. Vitved, H.T. Lianee, B. Stovring [et al.] // Ugeskr. Laeger. - 2008. - Vol. 170, № 11. - P. 929-933.

315. Mutational screening of SCN5A linked disorders in Polish patients and their family members / E. Moric-Janiszewska, E. Herbert, K. Cholewa [et al.] // J. Appl. Genet. - 2004. - Vol. 45, № 3. - P. 383-390.

316. Napolitano, C. Cardiac sodium channel diseases / C. Napolitano, I. Rivolta, S.G. Priori // Clin. Chem. Lab. Med. - 2003. - Vol. 41, № 4. - P. 439-444.

317. Newly acquired right bundle-branch block: The Framingham Study / J.F. Schneider, H.E. Thomas, B.E. Kreger [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1980. -Vol. 92, № 1. - P.37-44.

318. Niu, W. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension / W. Niu, Y. Qi // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 9. - P. e24266.

319. Nonreentrant focal activations in pulmonary veins in canine model of sustained atrial fibrillation / S. Zhou, C.M. Chang, T.J. Wu [et al.] //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 283, № 3. - P. H1244-H1252.

320. A noval genetic pathway for sudden cardiac death via defects in the transition between ventricular and conduction system cell line ages / V.T. Nguyen-Tran, S.W. Kubalak, S. Minamisawa [et al.] // Cell. - 2000. - Vol. 102, № 5. - P. 671-682.

321. Novel connexin40 missense mutations in patients with familial atrial fibrillation / Y.Q. Yang, X. Liu, X.L. Zhang [et al.] // Europace. - 2010. - Vol. 12, № 10.-P. 1421-1427.

322. Novel loci associated with PR interval in a genome-wide association study of 10 African American cohorts / A.M. Butler, X. Yin, D.S. Evans [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2012. - Vol. 5, № 6. - P. 639-646.

323. A novel mutation in the HCN4 gene causes familial sinus bradycardia in two unrelated moroccan families / A. Laish-Farkash, D. Marek, D. Brass [et al.] ././ Heart Rhythm. - 2008. - Vol. 5. - P. 275.

324. A novel mutation in the HCN4 gene causes symptomatic sinus bradycardia in Moroccan Jews / A. Laish-Farkash, M. Glikson, D. Brass [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2010. - Vol. 21, № 12. - P. 1365-1372.

325. A novel SCN5A arrhythmia mutation, M1766L, with expression defect rescued by mexiletine / C.R. Valdivia, M.J. Ackerman, D.A. Tester [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 55, № 2. - P. 279-289.

326. Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family / F. Kyndt, V. Probst, F. Po-tet [et al.] // Circulation. - 2001. -Vol. 104, № 25. - P. 3081-3086.

327. Organisation of the mouse sinoatrial node: structure and expression of HCN channels / J. Liu, H. Dobrzynski, J. Yanni [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2007. -Vol. 73, №4.-P. 729-738.

328. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease / E. Schulze-Bahr, A. Neu, P. Friederich [et al.] // J. Clin. Invest. -2003. - Vol. Ill, № 10.-P. 1537-1545.

329. Pearson, T.A. How to interpret a genome-wide association study / T.A. Pearson, T.A. Manolio // JAMA. - 2008. - Vol. 299, № 11. - P. 1335-1344.

330. Perrin, M.J. Genetics of cardiac electrical disease / M.J. Perrin, M.H. Gollob // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29, № 1. - P. 89-99.

331. Pharmacogenetic association of NOS3 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension: the GenHAT study / X. Zhang, A.I. Lynch, B.R. Davis [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7, № 3. - P. e34217.

332. Physical activity, diet, and incident diabetes in relation to an ADRA2B polymorphism / D.E. Laaksonen, N. Siitonen, J. Lindstrôm [et al.] // Med. Sci. Sports Exerc. - 2007. - Vol. 39, № 2. - P. 227-232.

333. Physical mapping of the human connexin 40 (GJA5), flavin-containing monooxygenase 5, and natriuretic peptide receptor a genes on lq21 / B.D. Gelb, J. Zhang, P.D. Cotter [et al.] // Genomics. - 1997. - №39, № 3. - P. 409-411.

334. Point mutation in the HCN4 cardiac ion channel pore affecting synthesis, trafficking, and functional expression is associated with familial asymptomatic sinus bradycardia / E. Nof, D. Luria, D. Brass [et al.] // Circulation. - 2007. -Vol. 116, №5.-P. 463-470.

335. Postmortem molecular analysis of SCN5A defects in sudden infant death syndrome / M.J. Ackerman, B.L. Siu, W.Q. Sturner [et al.] // JAMA -2001..-Vol. 286, № 18. - P. 2264-2269.

336. The prevalence and prognosis of third-degree atrioventricular conduction block: the Reykjavik study / E.M. Kojic, T. Hardarson, N. Sigfusson [et al.] // J. Intern. Med. - 1999. - Vol. 246, № 1. - P. 81 -86.

337. Principles of human subjects protections applied in an opt-out, de-identified biobank / J.M. Pulley, E.W. Clayton, G.R. Bernard [et al.] // Clin. Transi. Sci.-2010.-Vol. 3,№ 1.-P. 42-48.

435

338. Priori, S.G. Experimental therapy of genetic arrhythmias: disease-specific pharmacology / S.G. Priori, C. Napolitano, M. Cerrone // Handb. Exp. Pharmacol. - 2006. - № 171. - P. 267-286.

339. Priori, S.G. Genetic arrhythmias / S.G. Priori, M. Cerrone // Ital. Heart. J. - 2005. - Vol. 6, № 3. - P. 241-248.

340. Priori, S.G. Genetics of cardiac arrhythmias and sudden cardiac death / S.G. Priori, C. Napolitano // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2004. - Vol. 1015. - P. 96110.

341. Prognostic significance of incident complete left bundle branch block observed over a 40-year period / R. Imanishi, S. Seto, S. Ichimaru [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 98, № 5. - P. 644-648.

342. Rajesh, N. Inherited cardiac arrhythmia syndromes: what have they taught us about arrhythmias and anti-arrhythmic therapy? / N. Rajesh, R.N. Sub-biah, T.J. Campbell, J.I. Vandenberg // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2004. - Vol. 31, № 12.-P. 906-912.

343. A rare variant in MYH6 is associated with high risk of sick sinus syndrome / H. Holm, D.F. Gudbjartsson, P. Sulem [et al.] // Nature Genet. — 2011.— №43, №4.-P. 316-320.

344. The relationship between polymorphisms at 17 gene sites and hypertension among the Aboriginal Tibetan people / K. Li, Y. Liang, Y. Sun [et al.] // Biomed. Environ. Sci. - 2012. - Vol. 25, № 5. - P. 526-532.

345. Relative expression of immunolocalized connexins 40 and 43 correlates with human atrial conduction properties / P. Kanagaratnam, S. Rothery, P. Patel [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 1. - P. 116-123.

346. Reproductive factors and NOS3 variant interactions in primary open-angle glaucoma / J.H. Kang, J.L. Wiggs, J. Haines [et al.] // Mol. Vis. - 2011. - № 17.-P. 2544-2551.

347. A review on advanced atrioventricular block in young or middle-aged adults / S.N. Barra, R. Providencia, L. Paiva [et al.] // Pacing Clin. Electro-physiol.-2012.-Vol. 35, № 11.-P. 1395-1405.

436

348. Right bundle branch block and middle septal fiber block with or without left anterior fascicular block manifested as aberrant conduction in apparent healthy individuals: Electro-vectorcardiographic characterization / R.S. Acunzo, I.V. Konopka, R.A. Sanchez [et al.] // J. Electrocardiol. - 2013. - Vol. 46, № 2. -P. 167-172.

349. Rogers, R.L. Intraventricular conduction abnormalities / R. L. Rogers, M. Mitarai, A. Mattu // Emerg. Med. Clin. N. Am. - 2006. - Vol. 24, № 1. - P. 4151.

350. Role of pacemaking current in cardiac nodes: insights from a comparative study of sinoatrial node and atrioventricular node / J. Liu, P.J. Noble, G. Xiao [et al.] // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 96, № 1-3. - P. 294-304.

351. Ruan, Y. Sodium channel mutations and arrhythmias / Y. Ruan, N. Liu, S.G. Priori // Nat. Rev. Cardiol. - 2009. - Vol. 6, № 5. - P. 337-348.

352. Saini, V. Association of endothelial dysfunction with endothelin, nitric oxide and eNOS Glu298Asp gene polymorphism in coronary artery disease /

л т сл ; » * т r _______ т t-»i. __1____;__// тл: _ Л/Г___1_____ ЛЛ) 1 17.1 ->1 лг„/|

v . oa.1111, ivi.rv. Diiduiagai', J. Diituuuamijcc // 1_>мь. maiR-cis. — z.ui i. — vui. ji, jN^t.

-P. 215-222.

353. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly / H. Niimura, K.K. Patton, W.J. McKenna [et al.] // Circulation. -2002. - Vol.105, № 4. - P. 446-451.

354. Satoh, H. Sino-atrial nodal cells of mammalian hearts: ionic currents and gene expression of pacemaker ionic channels / H. Satoh // J. Smooth Muscle Res. - 2003. - Vol. 39, № 5. - P. 175-193.

355. Scicluna, B.P. The primary arrhythmia syndromes: same mutation, different manifestations. Are we starting to understand why? / B.P. Scicluna, A.W. Wilde, C.R. Bezzina // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2008. - Vol. 19, № 4. - P. 445-452.

356. SCN5A and sinoatrial node pacemaker function / M. Lei, H. Zhang, A.A. Grace [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 74, № 3. - P. 356-365.

357. SCN5A mutation associated with cardiac conduction defect and atrial arrhythmias / P.J. Laitinen-Forsblom, P. Makynen, H. Makynen [et al.] // J. Car-diovasc. Electrophysiol. - 2006. - Vol. 17, № 5. - P. 480-485.

358. SCN5A mutation associated with dilated cardiomyopathy, conduction disorder, and arrhythmia / W.P. McNair, L. Ku, M.R. Taylor [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 15. - P. 2163-2167.

359. Seul, K.H. Mouse connexin40: gene structure and promoter analysis / K.H. Seul, P.N. Tadros, E.C. Beyer // Genomics. - 1997. - Vol. 46, №1. - P. 120126.

360. Shimizu, W. Does an overlap syndrome really exist between Brugada syndrome and progressive cardiac conduction defect (Lenegre syndrome)? / W. Shimizu // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2006. - Vol. 17, № 3. - P. 276-278.

361. Shimizu, W. Mechanisms of disease: current understanding and future challenges in Brugada syndrome / W. Shimizu, T. Aiba, S. Kamakura // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2005. - Vol. 2, № 8. - P. 408-414.

362. Short, D.S. The syndrome of alternating bradycardia and tachycardia / D.S. Short // Br. Heart J. - 1954. - Vol.16, № 2. - P. 208-212.

363. Short- and long-term outcome of children with congenital complete heart block diagnosed in utero or as a newborn / M. Eronen, M.K. Siren, H. Ekblad [et al.] // Pediatrics. - 2000. - Vol. 106, № 1. - P. 86-91.

364. Sick sinus syndrome (and carotid sinus syndrome) // The ECG: a two-step approach to diagnosis / ed. M. Gertsch. - Heidelberg : Springer, 2004. - P. 379-390.

365. Simon, A.M. Mice lacking connexin40 have cardiac conduction abnormalities characteristic of atrioventricular block and bundle branch block / A.M. Simon, D.A. Goodenough, D.L. Paul // Curr. Biol. - 1998. - Vol. 8, № 5. _ p. 295298.

366. Single-channel properties support a potential contribution of hyperpo-larization-activated cyclic nucleotide-gated channels and If to cardiac arrhythmias /

G. Michels, F. Er, I. Khan [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 4. - P. 399404.

367. Sinus node dysfunction and hyperpolarization-activated (HCN) channel subunit remodeling in a canine heart failure model / S. Zicha, M. Fernandez-Velasco, G. Lonardo [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 66, № 3. - P. 472481.

368. Sinus node dysfunction following targeted disruption of the murine cardiac sodium channel gene Scn5a / M. Lei, C. Goddard, J. Liu [et al.] // J. Physiol. - 2005. - Vol. 567, № 2. - P. 387-400.

369. Smits, J.P. Mechanisms of inherited cardiac conduction disease / J.P. Smits, M.W. Veldkamp, A.A. Wilde // Europace. - 2005. - Vol. 7, № 2. - P. 122137.

370. Sodium channel kinetic changes that produce Brugada syndrome or progressive cardiac conduction system disease / Z.S. Zhang, J. Tranquillo, V. Neplioueva [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. - 2007. - Vol. 292, № l.-P. H399-H407.

371. A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease / H.L. Tan, M.T.E. Bink-Boelkens, C.R. Bezzina [et al.] // Nature. - 2001. -Vol. 409.-P. 1043-1047.

372. Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation / M.H. Gollob, D.L. Jones, A.D. Krahn [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 354, № 25. - P. 2677-2688.

373. The Spectrum of SCN5A gene mutations in Spanish Brugada syndrome patients / M, Garcia-Castro, C. Garcia, J.R. Reguero [et al.] // Rev. Esp. Cardiol. - 2010. - Vol. 63, № 7. - P. 856-859.

374. Spellberg, R.D. Familial sinus node disease / R.D. Spellberg // Chest. - 1971,-Vol. 60, №3,-P. 246-251.

375. Stieber, J. Pacemaker channels and sinus node arrhythmia / J. Stieber, F. Hofmann, A. Ludwig // Trends Cardiovasc. Med. -2004. - Vol. 14, № l.-P. 23-28.