Клинико-функциональные особенности и генетические аспекты синдрома слабости синусового узла у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Анцифирова, Екатерина Владимировна

• Анцифирова, Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Анцифирова, Екатерина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА У ДЕТЕЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Клинические проявления синдрома слабости синусового узла. Проблемы диагностики заболеваний проводящей системы

в детском возрасте

1.2 Генетические предикторы формирования идиопатического синдрома слабости синусового узла у детей

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Функциональные методы исследования

2.3. Молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов ADRA2B, СХ40, eNOS

2.4. Дизайн исследования

2.5. Диагностический спектр и полнота обследований детей основной и группы сравнения

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО

55

УЗЛА У ДЕТЕЙ

3.1. Роль клинико-функциональных симптомов в диагностике СССУ у детей

3.2. Определение электрофизиологических функций сердца у детей с синдромом слабости синусового узла

ГЛАВА IV. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ИДИОПАТИЧЕСКОГО СИНДРОМА СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО

УЗЛА У ДЕТЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ADRA2B - альфа-2-бета-адренорецептор

AUC - Area Under Curve , численный показатель под ROC-кривой

СХ40 - коннексин 40 (Gap junction protein, alpha-5, GJA5)

DDDR - водитель ритма, регулирующий частоту сокращений предсердия и

желудочка, обеспечивающий чувствительность обеих камер и вариабельность

ритма

EHRA - Европейская ассоциация сердечного ритма

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза (фермент, индуцирующий синтез молекулы оксида азота)

ESC - Европейское общество кардиологов HRS - общество сердечного ритма NO - молекула оксида азота

RR - интервал между двумя последовательными желудочковыми комплексами на

электрокардиограмме

Se - чувствительность

SCN5A - ген натриевого канала а-субъединица Sp - специфичность

ST - сегмент электрокардиограммы, лежащий на изолинии между комплексом QRS и волной Т

AB - атриовентрикулярный (-ая, -ое) АД - артериальное давление

ВВФСУ - время восстановления функции синусового узла ВНС - вегетативная нервная система ВСС - внезапная сердечная смерть ДИ - доверительный интервал

ДИ ОШ - доверительный интервал отношения шансов ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИБС - ишемическая болезнь сердца ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

КДИ - конечный диастолический индекс левого желудочка

КСИ - конечный систолический индекс левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МВР - миграция водителя ритма

Ме - медиана

МК - митральный клапан

НРС - нарушение ритма сердца

ОНП - одиночные нуклеотидные полиморфизмы

ОШ - отношение шансов

ПЖ - правый желудочек

ППЖ - поздние потенциалы желудочков

ПУРС/А/ - показатель урежения ритма сердца после введения атропина

ПУРС/ФН/ - показатель урежения ритма сердца после физической нагрузки

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РЧА - радиочастотная аблация

CA - синоатриальный (-ая, -ое)

САД - систолическое артериальное давление

СВ - суправентрикулярный (-ая, -ое)

СВПТ - суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия

СВС - синдром внезапной смерти

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СССУ - синдром слабости синусового узла

СУ - синусовый узел

ФВ - фракция выброса левого жклудочка

ФН - физическая нагрузка

ХМ - холтеровское мониторирование ЭКГ

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦДК - цветное допплеровское картирование

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография (-грамма)

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭФИ - электрофизиологическое исследование

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

ЭхоКГ- эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональные особенности и генетические аспекты синдрома слабости синусового узла у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Согласно прогнозам Росстата, проблема депопуляции России грозит к 2075 году смещением страны в мировом рейтинге по численности постоянно проживающего населения на 34-37 место после Йемена, ЮАР, Кореи и Кении. [18]. Негативная динамика складывается из фактора международной миграции и недостаточно устойчивого естественного прироста населения - например, в 2012 году положительный естественный прирост зарегистрирован только в сорока из восьмидесяти двух субъектов РФ, при этом значительный вклад в развитие данной тенденции вносит сохраняющаяся сверхсмертность.

Лидером в структуре причин летальности взрослого населения остаётся смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, превышающая аналогичный показатель в странах Евросоюза, США и Японии в 6-8 раз [19, 23, 66, 163].

Статистика последних лет показывает, что второй по распространенности причиной смертности взрослого населения России после инфарктов миокарда является внезапная сердечная смерть (ВСС). Частота ВСС в Соединенных штатах, Нидерландах, Ирандии и Китая колеблется от 0,5 до 1 на 1 тыс. населения [122, 170, 197, 210, 230, 244]. В России по данным ФЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, частота ВСС взрослого населения составляет 0,36-1,28 на 1 тыс. населения в год [51]. Это означает, что в России ежегодно регистрируется около 200 тысяч случаев ВСС, из которых от 83 до 95% случаев связаны с ишемической болезнью сердца (ИБС), недиагностированной на момент смерти [32]. Указывается также, что в амбулаторных условиях ВСС в 85% случаях сопровождается фибрилляцией желудочков, документированной на электрокардиограмме (ЭКГ), в остальных случаях регистрируется выраженная брадикардия [32, 79, 199, 261].

Внезапная детская смерть является наиболее драматичной, несет на себе тяжелый социальный груз, каждый случай индуцирует серьезные медицинские и юридические последствия для семьи, ее ближайшего окружения и врачей. Максимальную остроту проблема приобретает в рамках младенческой смертности

(то есть, у детей в возрасте от 7 дней до 12 месяцев), достигая 0,2-3,1 случаев на 1000 детей, родившихся живыми. У детей от года до 18 лет, которые не имеют очевидных заболеваний сердца и внешне кажутся здоровыми, распространенность ВСС достигает 1 на 50 000 - 100 000 детского населения [75].

Известно, что аритмогенные механизмы преобладают в структуре внезапной смерти у детей старше года и, соответственно, занимают до 15% в синдроме ВСС младенцев [88,112, 212, 245].

Синдром слабости синусового узла (СССУ) рассматривается в одном ряду с аритмогенной дисплазией правого желудочка, идиопатической фибрилляцией предсердий, синдромом удлиненного интервала ОТ, катехоламин-зависимой желудочковой тахикардией и другими НРС, и является наиболее распространенным среди жизнеугрожающих комбинированных нарушений ритма.

Исследования характеристик наследственного (идиопатического) и приобретенного СССУ в разных возрастных группах выявляют существенные различия между взрослыми больными и пациентами до 18 лет. В том числе установлено, что в детском возрасте преимущественно встречается идиопатический СССУ в отличие от взрослых пациентов, у которых наиболее часто болезнь развивается на фоне ишемии миокарда. Среди детей, больных идиопатическим СССУ, преобладают мальчики, тогда как группа взрослых пациентов по большей части была представлена больными женского пола. Отчасти данные отличия объясняются тендерными отношениями показателей летальности при данной патологии, которая также складывается не в пользу мальчиков. Согласно наблюдениям ряда авторов, у мальчиков и молодых мужчин данный показатель в 3-4 раза выше, чем у девочек и женщин и, соответственно, это изменяет половое соотношение у взрослых пациентов [201, 203, 243].

Идиопатический СССУ детского возраста отличают отсутствие клиники или субклиническое течение у большого числа больных вплоть до развития очевидного жизнеугрожающего эпизода или ВСС. Это существенно затрудняет

своевременное выявление больных и профилактику неблагоприятных исходов [119].

В европейских странах, США и Японии профилактические мероприятия, направленные на снижение внезапной младенческой и детской смертности, включают ЭКГ скрининг у детей в возрасте 3-4 недель, обязательное комплексное обследование членов семьи пациентов с наследственными аритмиями, оценку ЭКГ у спортсменов перед соревнованиями; важной частью программы является внедрение алгоритма наблюдения детей с синкопальными состояниями для выявления больных с жизнеугрожающими аритмиями [148, 205].

Благодаря накоплению научных данных о наследственных болезнях проводящей системы, в последние 30 лет проводится активный поиск дополнительных критериев диагностики данных заболеваний. Одним из новых направлений научных исследований является изучение полиморфизмов генов, кодирующих регуляторные и/или структурные белки трансмембранных каналов. Значительные успехи достигнуты в определении характеристик генотипов гена натриевых каналов БСЮ, генов калиевых каналов НИШ и КуЬС>Т1, а также модуляторов работы калиевого канала гшпК (КСКЕ1, КСЫЕ2) [120, 193, 220, 222].

Особый интерес вызывают полиморфизмы гена, кодирующего а2Ъ-адренорецептор, который опосредует симпатическое влияние на синусовый узел (СУ), регулируя функцию натриевых и калиевых каналов [101]; ген, кодирующий коннексин 40 (в1А5) - структурный белок межклеточных щелевых контактов, обеспечивающих распространение возбуждения по сократительному миокарду в первую очередь предсердий [117]; ген, кодирующий эндотелиальную ГТО-синтазу, превращающую аргинин в N0. Молекула N0 является основным стимулятором образования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), увеличение количества цГМФ способствует активации цГМФ-зависимой протеиназы, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов [225]. Особенно важную роль играют КСа2+ -каналы: их открытие для ионов калия обеспечивает движение калия и кальция в фазе реполяризации [49].

Цель исследования: установить клинико-функциональные особенности различных вариантов синдрома слабости синусового узла у детей, изучить ассоциацию синдрома с полиморфизмами генов а2Ь-адренорецептора (АОЯА2В), коннексина 40 (СХ40) и эндотелиалъной ЫО-синтазы {еИ05) и усовершенствовать подход к выявлению и наблюдению больных с целью улучшения прогноза у данной категории пациентов.

Задачи

1. Изучить клинико-функциональные особенности течения различных вариантов синдрома слабости синусового узла у детей.

2. Определить характер реакций проводящей системы на физическую нагрузку и фармакологическую пробу у детей с различными вариантами СССУ.

3. Изучить полиморфизмы генов а2Ъ-адренорецептора, эндотелиалъной N0-синтазы, коннексина 40 у детей с синдромом слабости синусового узла.

4. Предложить схему обследования групп риска с целью своевременного выявления больных и предотвращения неблагоприятных исходов синдрома слабости синусового узла в детском возрасте.

Научная новизна

Впервые у детей с различными вариантами СССУ в результате изучения диагностической ценности клинико-анамнестических показателей, электрокардиографических характеристик проводящей системы и

морфофункциональных показателей сердца показана высокая чувствительность и специфичность головокружения и синкопе для первого и третьего вариантов СССУ (АиС=68,3-77,3), статистическая значимость отклонений минимальной частоты сердечных сокращений ночью для всех вариантов болезни, увеличение камеры левого предсердия и давления в легочной артерии у детей с выраженной стойкой брадикардией.

Впервые у детей с СССУ в зависимости от варианта патологии проведено исследование характера реакций на физическую нагрузку (тредмил-тест) и на пробу с атропином с использованием показателя урежения ритма после физической нагрузки и введения атропина (ПУРС/А и ПУРС/ФН/). Для детей со вторым вариантом СССУ использование показателей ПУРС/А/ увеличивает диагностическую значимость пробы до 85,7%. Применение ПУРС/ФН/ , определяет позитивный результат теста с ФН у 40% детей с 1-м вариантом СССУ, и у 75% - с 4-м вариантом синдрома, повышает число положительных результатов теста при 2-м варианте заболевания до 75% случаев.

Впервые у детей с СССУ проведено исследование 1/Б полиморфизмов гена АВЯА2В, гена еИОЗ (4а/4Ь), гена СХ40 (-44в-->А), которое выявило наиболее высокую предсказательную ценность генотипа -44АА гена СХ40.

Практическая значимость работы

На основе анализа клинико-анамнестических особенностей СССУ в детском возрасте, диагностической ценности характеристик электрических функций сердца и его морфофункциональных показателей, а также диагностической эффективности фармакологической пробы с атропином и тредмил-теста предложено дополнение к алгоритму диагностики данной патологии, позволяющее своевременно выявлять пациентов и проводить мероприятия по профилактике неблагоприятных исходов патологии. Установлено значение ПУРС/А и ПУРС/ФН/, увеличивающих диагностическую ценность фармакологической пробы и тредмил-теста.

По результатам логистического регрессионного анализа предикторных генотипов генов АВ11А2В, еЫОБ, СХ40 установлена приемлемая предсказательная ценность влияния комплекса рассматриваемых генов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У 28% детей с различными вариантами СССУ отмечено субклиническое течение заболевания, что определяет необходимость активного выявления больных в группе риска, то есть у детей с брадикардией, головокружениями и синкопе. Наиболее значимыми характеристиками синдрома являются суправентрикулярные (СВ) ритмы, миграция водителя ритма (МВР) по предсердиям и статистически явное отклонение минимальной частоты сердечных сокращений ночью.

2. Применение теста с ФН и фармакологической пробы с атропином с применением ПУРСАУА и ПУРС/ФН/ увеличивает вероятность выявления синдрома слабости синусового узла у детей от 40,0% до 85,7% в зависимости от варианта синдрома.

3. Выявление функционально «патогенных» генотипов генов АВ1М2В, еЫОЯ, СХ40 обладает приемлемой предсказательной ценностью, что позволяет рекомендовать данный комплекс информации для формирования групп диспансерного наблюдения, особенно при невозможности применения нагрузочных диагностических проб у детей.

Личный вклад соискателя

Автор самостоятельно проводил первичное клиническое обследование всех детей, поступавших на обследование в специализированный стационар, анализ результатов лабораторных исследований; стандартное электрокардиографическое исследование с интерпретацией результатов; анализ данных эхокардиографического исследования и холтеровского мониторирования электрокардиограммы в течение 24 часов; лично выполнены пробы с атропином и тесты с физической нагрузкой на тредмиле с расчетом ПУРС/А/ и ПУРС/ФН/; проводилось выделение ДНК, детекция одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов еЫОБ, АОЛА2В, СХ40 методом и анализ результатов молекулярно-генетического исследования; статистическая обработка и описание полученных данных.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации изложены на IX Международном славянском Конгрессе по электронной стимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (г. Санкт-Петербург, 2010), на научно-практической конференции для врачей-педиатров Красноярского края «Жизнеугрожающие аритмии у детей» (г. Красноярск, 2011), заседании проблемной комиссии «Педиатрия, детская хирургия. Медицинская генетика» ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздравсоцразвития РФ, март 2011 г., на VII Всероссийском конгрессе «Детская кардиология» (г. Москва, 2012), Красноярской краевой конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (г. Красноярск, 2013).

Внедрения в практику

По теме диссертационного исследования в работу кардиоревматологического отделения КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница и Перинатальный центр» внедрены фармакологическая проба с атропином для выявления синдрома слабости синусового узла у детей с брадикардией; нагрузочная проба тредмил-тест для диагностики СССУ и сердечной недостаточности у детей; определение показателя урежения ритма сердца после атропина (ПУРС/А/) для определения посттахикардитической депрессии синусового узла у детей с синдромом слабости синусового узла; определение показателя урежения ритма сердца после физической нагрузки (ПУРС/ФН/) для определения посттахикардитической депрессии синусового узла у детей с синдромом слабости синусового узла. В учебный процесс кафедры педиатрии включены методические рекомендации: «Современные подходы к диагностике и лечению нарушений ритма сердца у детей» (для педиатров, детских кардиологов, обучающихся на циклах усовершенствования врачей, клинических интернов и ординаторов, обучающихся по специальности «педиатрия»), методические рекомендации «Диагностика синдрома слабости синусового узла у

детей» (для педиатров, детских кардиологов, клинических интернов и ординаторов, обучающихся по специальности «педиатрия»), утвержденные МЗ Красноярского края.

Работа выполнена по плану НИР КрасГМУ им.проф.В.Ф. Войно-Ясенецкого в рамках приоритетного научного направления «Клинико-генетические аспекты мультифакториальных сердечно-сосудистых заболеваний» (№ гос. регистрации -01200906998, №РК 998-07).

ГЛАВА 1

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО

УЗЛА У ДЕТЕЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Клинические проявления синдрома слабости синусового узла. Проблемы диагностики заболеваний проводящей системы в детском возрасте.

Болезни сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смертности трудоспособного населения в развитых странах мира. Несмотря на значительные усилия системы здравоохранения, сосудистые заболевания сохраняют устойчивое лидерство и в России [69].

Нарушения сердечного ритма и проводимости имеют значительный удельный вес в структуре заболеваний сердца, достигая во взрослой популяции РФ 10-15% (Б.М. Блохина, 2011 г.) [9]. Данные эпидемиологических исследований болезней проводящей системы у детей весьма вариабельны: по данным разных авторов, частота НРС в детском возрасте составляет от 10% до 20% [17, 55, 58, 76].

Среди многочисленных вариантов патологии проводящей системы наибольший интерес представляют болезни, связанные с неблагоприятным прогнозом. К ним относятся комбинированные аритмии с вовлечением различных структур проводящей системы. Наиболее сложны для диагностики наследственные, генетически обусловленные нарушения ритма и проводимости, которые отличаются отсутствием очевидных клинических симптомов и внезапной драматичной манифестацией в форме синкоп или внезапной смерти [116, 172, 181, 214, 216, 234].

К данной группе НРС относится СССУ. Клинико-социальное значение проблемы СССУ установлено исследованиями Школьниковой М.А. Егорова Д.Ф.,

Сударевой О.О., Столиной M.JI. [36, 42, 59, 70], в которых было показано, что патология ритма и проведения электрических импульсов сердца способствует формированию и прогрессированию хронической сердечной недостаточности, когнитивного дефицита, а в ряде случаев, при отсутствии адекватной терапевтической стратегии, вызывают развитие жизнеугрожающих эпизодов или ВСС [3, 22,172,198, 216, 258].

По данным экспертов Европейского общества кардиологов (ESC), Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA) и Общества сердечного ритма (HRS), 16,5% случаев внезапной смерти связаны с критической брадикардией на фоне нарушения функций различных отделов проводящей системы сердца, также показано, что риск внезапной смерти у пациентов с брадиаритмиями достигает 2,3% [160]. Причем чаще внезапно умирают мальчики, у детей первого года жизни это соотношение составляет 3:1, а в возрасте 1-16 лет - 5:1 [20] Известно, что у 30% больных остановка сердца на фоне брадикардии происходит ночью, во сне, у 20% - во время интенсивных физических нагрузок, чаще спортивных соревнований, которые определяют условия максимального физического и эмоционального напряжения [2, 31, 43, 65, 77, 78].

Синдром слабости синусового узла - это совокупность заболеваний проводящей системы, формирующих снижение способности синусового узла выполнять задачи доминантного пейсмекера и/или различные варианты нарушений проведения импульса по миокарду вследствие структурно-функциональных нарушений нижележащих отделов проводящей системы [15, 52, 80, 216].

С момента первого описания нарушений функции СУ прошло около ста лет. Эмпирическое описание патологии автоматизма и проведения, не связанные с вегетативными влияниями, было сделано более 40 лет назад, в работах В. Lown, (1967) [188].

Согласно современным представлениям, СССУ полиэтиологичен, центральным патогенетическим механизмом является нарушение функции

автоматизма с депрессией формирования импульса, нарушением его проведения или сочетанием данных патофизиологических механизмов. Чаще всего причинами пейсмекерной слабости СУ являются приобретенные в результате воспалительных или дегенеративных болезней сердца органические изменения в клетках проводящей системы, метаболические или регуляторные нарушения, у взрослых больных - ишемия миокарда.

По мнению ряда исследователей, значительно реже в основе клинико-электрокардиографического симптомокомплекса лежат генетические мутации трансмембранных белков, изменяющие функции ведущего пейсмекера, которые классифицируются как идиопатический (врожденный) СССУ [55, 99, 108, 174, 260].

В настоящее время также обсуждается проблема аутоиммунного поражения клеток проводящей системы у пациентов разного возраста, в том числе у детей. Так, в исследованиях Е. Б. Поляковой (2006г.) у детей с СССУ был обнаружен повышенный титр антител к эндотелию сосудов у 53% детей, к гладкой мускулатуре - 47%, к кардиомиоцитам - у 56% [55]. В работе О. О. Сударевой (2007г.) у 80% детей с СССУ были обнаружены антитела к клеткам поводящей системы в диагностическом титре (более 1:80), а также определена важная закономерность отягощения и прогрессирования клинических проявлений болезни по мере роста титра антител [70].

Распространенность СССУ в детской популяции достаточно высока - около 0,1% [21]. Идиопатический СССУ, по данным разных авторов, составляет от 2,99% в структуре нарушений ритма [11, 14, 41, 48, 71, 76, 215, 238] и наиболее часто ассоциируется с редким ритмом сердца [74, 108, 135, 224]. В США распространенность СССУ составляет 3 на 5000 в общей популяции, причем более 50% пациентов являются кандидатами на постоянную электрокардиостимуляцию [95].

У детей, в отличие от взрослых, заболевание, как правило, протекает бессимптомно, поэтому значительная часть больных не высказывает жалоб и без проведения ЭКГ-скрининга своевременное выявление этих пациентов

невозможно [12]. Отсутствие в России законодательно закрепленного этапа ЭКГ-скрининга у детей до 12 месяцев (согласно приказу МЗ РФ №1348) создает значительные сложности в диагностике СССУ, так как идиопатические формы характеризуются отсутствием клинических проявлений болезни или субклиническим течением. Появление синкопальных эпизодов, тем более атриовентрикулярной диссоциации с развитием «sinus arrest» рассматривается как декомпенсация заболевания [64, 194]. Так, по данным Д.Ф. Егорова с соавт., около 67% больных с клинически значимыми брадиаритмиями были выявлены случайно, при обследовании детей перед поступлением в школу или детский сад [20].

В отечественной и зарубежной литературе значительное внимание уделяется субклиническим проявлениям брадиаритмий у детей, включая симптомы астении, снижения темпов интеллектуального развития и успеваемости вследствие когнитивных дисфункций на фоне не документированных, нередко ночных эпизодов брадиаритмий [7, 20, 56].

Диагностические критерии СССУ у детей рассматриваются в рекомендациях М.А. Школьниковой с соавт., 2001 г. В зависимости от характера и степени выраженности изменений проводящей системы сердца в них выделяют четыре клинико-электрофизиологических варианта СССУ (табл.1).

Помимо классификации, используемой в педиатрии, рассматриваются и другие классификации, объединяющие различные формы СССУ с учетом дифференцированного нарушения его функций. Считается, что различные структуры внутри СУ отвечают за формирование импульса и ритмовождение с минимальной и максимальной частотой. Соответственно, при поражении специализированных структур центра автоматизма развивается брадикардитическая форма (если клетки ответственны за редкий ритм) или форма с хронотропной недостаточностью, если нарушения локализованы в клетках, ответственных за максимальные значения ЧСС.

Таблица 1.

Диагностические критерии синдрома слабости синусового узла у детей

Вариант СССУ, критерии Нарушение функции нижележащих структур проводящей системы

I вариант. Синусовая брадикардия, МВР, Паузы ритма на ЭКГ (ХМ) до 1,5 с. Адекватное учащение синусового ритма при физической нагрузке (ФН) Замедление атриовентрикулярного (АВ) проведения до АВ-блокады I степени Альтернация АВ-проведения

II вариант. Синоатриальная (СА) блокада выскальзывающие сокращения и ускоренные ритмы Паузы ритма на ЭКГ (ХМ) от 1,5 до 2 с. Неадекватный прирост частоты сердечных сокращений (ЧСС) при ФН АВ-блокада II степени АВ-диссоциация

III вариант. Синдром тахикардии-брадикардии Чередование синусового ритма низкой частоты с залпами эктопической СВ-тахикардии с ЧСС более 120 в минуту Паузы ритма на ЭКГ (ХМ) от 1,5 до 2 с. АВ - диссоциация АВ-блокада разных степеней

IV вариант. Ригидная синусовая брадикардия в пределах 40 уд/мин. Эктопические ритмы Брадисистолическая форма мерцания и трепетания предсердий Отсутствие восстановления синусового ритма и адекватного учащения при ФН Паузы ритма > 2 с. Нарушения АВ- и внутрижелудочкового проведения Удлинение интервала ОТ более, чем на 0,05 (0,44) с. Нарушение процесса реполяризации

Первая форма синдрома характеризуется выраженной синусовой брадикардией, особенно в ночные часы; вторая - недостаточным приростом ЧСС в ходе ФН. Обсуждается также третья форма СССУ, связанная с нарушением функции восстановления СУ, которая проявляется развитием пароксизмальной тахикардии или фибрилляции предсердий с посттахикардитическими паузами.

Четвертый вариант синдрома включает СА-блокаду с удвоением интервала Р-Р в результате преимущественного вовлечения в процесс перинодальной зоны, данная форма заболевания имеет стертые клинические симптомы и является наиболее сложной для диагностики. Некоторые классификации, используемые преимущественно у взрослых больных, рассматривают пятую форму синдрома, которая объединяет два первых варианта, и шестую, включающую три предыдущих первичных электрофизиологических механизма, причем данная комбинация определяет очевидную клиническую манифестацию и в ряде случаев позволяет обсуждать прогрессирующее течение синдрома [35].

Данная классификация объясняет гетерогенность клинических проявлений СССУ и неоднородность реакций обследуемых пациентов на нагрузочные, и в том числе медикаментозные пробы; а также подтверждает необходимость использования широкого спектра диагностических методов для верификации диагноза СССУ у пациентов любого возраста.

Клинические проявления СССУ у детей весьма вариабельны, субъективные ощущения пациентов первых двух вариантов могут изменяться от полного отсутствия жалоб до широкого спектра симптомов, окрашенных «оттенками» вегетативной дисфункции и/или отражающих дефицит регионального кровообращения [35]. Среди первых симптомов у больных с СССУ появляются когнитивные нарушения.

Более выраженные клинические проявления определяются при третьем и четвертом вариантах СССУ у детей с синдромом тахикардии-брадикардии - из-за сложности адаптации центральной и региональной гемодинамики к меняющимся режимам ритма. У пациентов с четвертым вариантом СССУ наиболее часто

встречается тяжелый дефицит мозгового кровообращения, проявляющийся длительной утратой сознания, которое рассматривается как очевидный жизнеугрожающий эпизод. Важно отметить, что в данной группе больных отмечен максимальный риск синдрома внезапной смерти (СВС) [70].

Поводом для обращения пациентов к врачу, как правило, служат жалобы на пре- или синкопальные состояния, головокружения, потемнение в глазах, немотивированные приступы слабости и повышенной утомляемости, ощущение перебоев в области сердца, головные боли, плохую переносимость ФН, то есть симптомы декомпенсации, которые характеризуют позднюю диагностику и служат неблагоприятными прогностическими критериями [21, 68, 94, 97, 108, 135, 224].

Верификация диагноза СССУ складывается из комплекса критериев, включающих сведения анамнеза жизни пациента (в том числе семейного), анамнеза болезни ребенка, анализа 12 отведений стандартной ЭКГ, результатов суточного мониторирования ЭКГ и пробы с дозированной физической нагрузкой.

Сбор анамнеза предполагает выявление специфичных симптомов, ассоциированных с кардиальными аритмиями, как у самого пациента, так и у членов его семьи, а также случаи синдрома внезапной необъяснимой смерти лиц мужского пола, включая внутриутробную гибель плода и необъяснимые случаи смерти родственников разного возраста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Анцифирова, Екатерина Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулатипова, И. В. Лекарственные пробы в детской аритмологии / И. В. Абдулатипова, В. В. Березницкая, Л. А. Калинин // Педиатрия. Журн. им. Г. Н. Сперанского. - 2009. - Т. 88, № 5. - С. 54-58.

2. Антюфьев, В.Ф. Дисфункция синоатриального узла сердца / В. Ф. Антюфьев, Т. Ф. Миронова, В. А. Миронов. - Челябинск : РЕКПОЛ, 2009. - 196 с.

3. Аритмии у детей : атлас электрокардиограмм / под ред. М. А. Школьниковой. - М. : Медпрактика-М, 2006. - 148 с.

4. Аритмология: клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств / А. Ш. Решивили, И. В. Антонченко, А. В. Ардашев [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.-304 с.

5. Аронов, Д. М. Функциональные пробы в кардиологии / Д. М. Аронов,

B. П. Лупанов. - М. : МЕДпресс-информ, 2002. - 296 с.

6. Балыкова, Л. А. Лечение аритмий сердца у детей / Л. А. Балыкова, И.С. Назарова, А. Н. Тишина // Практич. медицина. - 2011. - № 53. _

C. 30-37.

7. Белозеров, Ю. М. Детская кардиология / Ю. М. Белозеров. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 597 с.

. Белялов, Ф. И. Аритмии сердца : монография / Ф. И. Белялов. - 5-е

изд.Тперераб: и доп. - Иркутск?РИО ИМАПО7201Т7 ~ЗЗЪ с . Блохин, Б. М. Нарушение сердечного ритма и проводимости на догоспитальном этапе [Электронный ресурс] : (науч.-образоват. материал) / Б. М. Блохин. - М., 2011. - 207 с. - Режим доступа:

http://www.rsmu.ru/fileadmin/rsmu/img/about_rsmu/assoc_mosk_vuz_soc _оЬ81и211_оЬга2/2011/п4_68_3/пот_п4_68_3_1_13.ра1. - Дата обращения: 28.09.2013.

10. Бокерия, JI. А. Прогрессирующее замедление проводимости (болезнь Лева-Ленегра) / Л. А. Бокерия, О. Л. Бокерия, 3. Ф. Кудзоева // Анналы аритмологии. - 2010. - № 2. - С. 26-35.

11. Бураковский, В. И. Руководство по сердечно-сосудистой хирургии / В. И. Бураковский, Л. А. Бокерия. - 2-е изд. - М. : Медицина, 1996. - 767 с.

12. Бурлуцкая, А. В. Значение пробы сердечно-дыхательного синхронизма в выборе тактики лечения детей с синдромом слабости синусового узла / А. В. Бурлуцкая // Кубан. науч. мед. вестн. - 2008. -№3-4.-С. 91-95.

13. Бурлуцкая, А. В. Анализ механизмов возникновения слабости синусового узла у детей и экспресс-диагностика его природы / А. В. Бурлуцкая // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - № 3. - С. 69.

14. Бурлуцкая, А. В. К вопросу о синдроме слабости синусового узла у детей / A.B. Бурлуцкая // Кубан. науч. мед. вестн. - 2007. - №1-2. - С. 26-30.

15. Бурлуцкая, А. В. Функциональная природа синдрома слабости синусового узла в свете концепции об иерархических уровнях ритмогенеза сердца / А. В. Бурлуцкая // Кубан. науч. мед. вестн. -2008.-№ 1-2.-С. 46-49.

16. Ватутин, Н. Т. Синдром слабости синусового узла / Н. Т. Ватутин, Н.

B. Калинкина, Е. В. Михальченко // Сердце I судини. - 2009. - № 1. -

C. 105-111.

17. Всероссийская программа «Клинико-эпидемиологическое исследование по ЭКГ-скринингу у детей и подростков Российской Федерации». Предварительные итоги / И. М. Миклашевич, М. А. Школьникова, Л. А. Калинин [и др.] // Пятый Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» : материалы конгр. - М., 2006. - С. 130.

18. Государственный доклад Минздравсоцразвития РФ, РАМН, Госкомстата РФ «О состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2008 году» // СПС КонсультантПлюс. Правовые акты по здравоохранению. ИБ Медицина и фармацевтика.

19. Димов, А. С. К обоснованию системного подхода в превенции внезапной сердечной смерти как возможного пути решения проблемы сверхсмертности в России / А. С. Димов, Н. И. Максимов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 98-104.

20. Егоров, Д. Ф. Диагностика и лечение брадикардии у детей / Д. Ф. Егоров, А. В. Адрианов. - СПб. : Человек, 2008. - 320 с.

21. Ершова, О. А. Состояние сердечно-сосудистой системы у детей с дисфункцией синусового узла / О. А. Ершова, Е. В. Зубов, А. Н. Биянов // Успехи совр. естествознания. - 2007. - № 12. - С. 350-352.

22. Жизнеугрожающие нарушения ритма сердца у детей / Л. В. Ващенко, Т. Е. Шумная, Л. И. Вакуленко [и др.] // Здоровье ребенка. - 2007. - № 5.-С. 141-144.

23. Здравоохранение в России : стат. сб. / Фед. служба гос. статистики ; [редкол.: А. Е. Суринов (пред.) и др.]. - М. : Росстат, 2011. - 326 с.

24. Значение неинвазивного электрофизиологического исследования в диагностике брадиаритмий у детей / Н. В. Нагорная, Е. В. Пшеничная, С. А. Паршин [и др.] // Перинатология и педиатрия. - 2012. - Т. 3, № 51.-С. 108-112.

25. Калинин, Л. А. Нагрузочные пробы у детей с нарушениями сердечного ритма / Л. А. Калинин, О. В. Капушак, М. А. Школьникова // Педиатрия. Журн. им. Г. Н. Сперанского. - 2009. - Т. 88, № 5. - С. 47-53.

26. Киякбаев, Г. К. Аритмии сердца. Основы электрофизиологии, диагностика, лечение и современные рекомендации / Г. К. Киякбаев ; под ред. В. С. Моисева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 256 с.

27. Клинико-генетические аспекты синдрома слабости синусового узла / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, А. А. Чернова [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2009. - № 54. - С. 5-9.

28. Клинические особенности нарушения функции синусового узла у детей / Т. А. Белькова, Н. В. Минаева, Е. В. Зубов [и др.] // Пятый Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» : материалы конгр. - М., 2006. - С. 123-124.

29. Кудряшов, В. Э. Количественная оценка нарушений кровообращения (пробы с физической нагрузкой) / В. Э. Кудряшов, С. В. Иванов, Ю. В. Белецкий. - М. : Медицина, 2000. - 224с.

30. Лопатин, Ю. М. Пробы с физической нагрузкой (велоэргометрия, тредмил-тест) : науч.-практ. рекомендации / Ю. М. Лопатин, А. К. Пром. - 2-е изд., доп. - Волгоград : Б.и., 2003. - 68 с.

31. Лутфуллин, И. Я. Современные аритмологические критерии допуска к спортивным тренировкам и соревнованиям детей и подростков / И. Я. Лутфуллин, А. И. Сафина // Практич. медицина. - 2011. - № 53. - С. 25-29.

32. Мазур, Н. А. Внезапная смерть (стратификация риска и профилактика) / Н. А. Мазур // Сердце : журн. для практикующих врачей. - 2006. - Т. 5, № 1 (25). - С. 24-32.

33. Макаров, Л. М. Холтеровское мониторирование / Л. М. Макаров. - 3-е изд. - М. : Медпрактика-М, 2008. - 456 с.

34. Марцинкевич, Г. И. Эхокардиография у детей, антропометрические и возрастные нормы, сравнительные возможности трехмерной эхокардиографии / Г. И. Марцинкевич, А. А. Соколов // Сиб. мед. журн. - 2010. - Т. 25, №4-1. - С. 65-71.

35. Медведев, М. М. Холтеровское мониторирование в комплексной диагностике синдрома слабости синусового узла / М. М. Медведев // Вестн. аритмологии. - 2003. - № 32. - С. 24-30.

36. Медико-социальные проблемы электрокардиостимуляции у детей с брадиаритмиями / Д. Ф. Егоров, И. М. Воронцов, А. В. Адрианов [и др.] // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2002. - № 1. - С. 5355.

37. Миклашевич, И. М. Длительное катамнестическое наблюдение естественного клинического течения и отдаленный прогноз непароксизмальных (хронических) суправентрикулярных тахикардий, манифестировавших в детском возрасте / И. М. Миклашевич, М. А. Школьникова, A. JI. Сыркин // Вестн. аритмологии. - 2005. - № 39. -С. 10-17.

38. Миллер, О. Н. Причины синкопальных состояний у лиц молодого возраста / О. Н. Миллер, 3. Г. Бондарева, И. А. Гусева // Рос. кардиол. журн. - 2003. - № 3. - С.36-43.

39. Мутафьян, О. А. Аритмии сердца у детей и подростков, клиника, диагностика и лечение / О. А. Мутафьян. - СПб. : Невский диалект ; М. : БИНОМ, 2003.-224 с.

40. Нагрузочные пробы в кардиологии: обеспечение безопасности при проведении и интерпретация результатов : (учеб. пособие для последиплом. образования врачей) / Д. А. Кужель, Г. В. Матюшин, Е. А. Савченко [и др.]. - Красноярск : КрасГМУ, 2009. - 114 с.

41. Нарушение сердечного ритма у детей при дисфункции синоатриального узла / О. Г. Соломатина, А. Е. Суздальцев, И. А. Шевченко [и др.] // Педиатрия. - 1985. - № 11. - С. 6-10.

42. Нарушения ритма сердца у детей с синдромом внезапной сердечной смерти / M. JI. Столина, Е. В. Дудрова, С. Н. Бениова [и др.] // Вестн. аритмологии. Прил. А. - 2006. - С. 150.

43. Нарушения ритма сердца у детей: основные принципы диагностики и лечения / И.А. Ковалев, С. В. Попов, И.В. Антонченко [и др.] ; под ред. И.А. Ковалева, C.B. Попова. - Томск : STT, 2006. - 272 с.

44. Нарушения сердечного ритма в педиатрической практике / О. П. Мищенко, Н. В. Климова, Е. А. Савченко [и др.] - Благовещенск : АГМА, 2004. - 48 с.

45. Никулина, С. Ю. Идиопатический синдром слабости синусового узла / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, А. А Чернова // Рационал. фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 5. - С. 58-61.

46. Никулина, С. Ю. Полиморфизм 8ег49§1у как предиктор возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, А. А. Чернова // Кардиология. -

2009. - Т. 49, № 10. - С. 32-35.

47. Нормативные параметры ЭКГ у детей и подростков / М. А. Школьникова, И. М. Миклашевич, Л. А. Калинин [и др.] ; под ред. М. А. Школьниковой, И. М. Миклашевич, Л. А. Калинина. - М. : Б.и.,

2010. - 232 с.

48. Организация антиаритмической помощи детям в Санкт-Петербурге. Опыт 10 лет / Д. Ф. Егоров, А. В. Адрианов, Е. С. Анцупова [и др.] // Тезисы Всероссийского конгресса "Детская кардиология 2004" (Москва, 24-26 мая 2004 г.). - М. : Медпрактика-М, 2004. - С. 228-229.

49. Патофизиология сердечно-сосудистой системы / под ред. Л. Лилли ; пер. с четвертого англ. изд. [Д. М. Аронов, И. В. Филиппович]. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. - 656 с.

50. Петрова, М. М. Современные подходы к диагностике эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью / М. М. Петрова, А. Б. Салмина, А. И. Инжутова // Сиб. мед. обозрение - 2007. - Т. 4, № 45. - С.17-20.

51. Показания к терапии имплантируемыми кардиовертерами-дефибрилляторами (рекомендации Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции) / Л. А. Бокерия, А. Ш. Ревишвили,

Д. Ф. Егоров [и др.] // Сердце : журн. для практикующих врачей. -2006. -Т. 5, № 1 (25). - Р. 33-38.

52. Покровский, В. М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных = Heart rhythm formation in the human and animal organism / B. M. Покровский. - Краснодар : Кубань-кн., 2007. - 142 с.

53. Полиморфизм гена альфа2б-адренергического рецептора - новый генетический маркер наследственного синдрома слабости синусового узла / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, А. А. Чернова [и др.] // Рац. фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 6, № 5. - С. 662-666.

54. Полиморфизм гена эндотельальной NO-синтазы в генезе наследственного СССУ / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, А. А. Чернова [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2010. - № 5. - С. 15-18.

55. Полякова, Е. Б. Определение причины повторных синкопальных состояний при помощи регистрации ЭКГ на фоне провокационной пробы / Е. Б. Полякова, В. В. Березницкая, М. А. Школьникова // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 12. - С. 75-79.

56. Полякова, Е. Б. Значение аутоиммунных механизмов в патофизиологии синдрома слабости синусового узла у детей / Е. Б. Полякова, М. А. Школьникова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2006. - Т. 51, № 5. - С. 46-48.

57. Полякова, Е. Б. Механизмы формирования, классификация, клиническое течение и прогноз «идиопатических» нарушений функции синусового узла в детском возрасте / Е. Б. Полякова, М. А. Школьникова, J1. А. Калинин // Вестн. аритмологии. - 2008. - № 52. -С.5-13.

58. Полякова, Е. Б. Роль антикардиальных антител в развитии синдрома слабости синусового узла у детей / Е. Б. Полякова, М. А. Школьникова // Пятый Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» : материалы конгр. - М., 2006.-С. 133.

59. Прогностическое значение бессимптомной синусовой брадикардии у детей без органического поражения сердца / М. А. Школьникова, В. В. Березницкая, Т. В. Чернышева [и др.] // Вопр. современ. педиатрии. -2003.-Т. 2, № 1. - С. 7-13.

60. Роль гена ЫО-синтазы в генезе фибрилляции предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, К. В. Дудкина [и др.] // Сиб. мед. обозрение.- 2011. -№ 1.-С. 12-16.

61. Роль гена альфа-2-бета-адренорецепторов в генезе фибрилляции предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, К. В. Дудкина [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2010. - № 2. - С. 25-28.

62. Роль гена В1-адренорецепторов в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла / Ю. Никулина, А. А. Чернова, В. А. Шульман [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2008. - № 2. - С. 12-15.

63. Роль генетических факторов в развитии мерцательной аритмии / Е. С. Горшкова, Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков [и др.] // Кардиология. - 2007. - № 12.-С. 57-61.

64. Романенко, В. В. Внезапная сердечная смерть: причины, диагностика, лечение, профилактика (часть 2) / В. В. Романенко, 3. В. Романенко // Мед. новости. - 2012. - № 7. - С. 27-36.

65. Романенко, В. В. Внезапная сердечная смерть: причины, патофизиология, диагностика, лечение, профилактика (часть 1) / В. В. Романенко, 3. В. Романенко // Мед. новости. - 2012. - № 6. - С. 29-36.

66. Рудакова, А. В. Статины в терапии ишемической болезни сердца: фармакоэкономические аспекты / А. В. Рудакова // Сердце : журн. для практикующих врачей. - 2008. - № 4. - С. 219-227.

67. Синдром слабости синусового узла / В. А. Шульман, Д. Ф. Егоров, Г. В. Матюшин [и др.]. - СПб. ; Красноярск : Б.и., 1995. - 445 с.

68. Синдром слабости синусового узла / 3. А. Таджибаева, Н. К. Кузибаева, М. М. Нурзуллаева [и др.] // Вестн. Авиценны = Паёми Сино. - 2011. - №1. - С. 81-83.

69. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в экономически развитых странах. Необходимость усиления кардиологической службы и модернизации медицинской статистики в Российской Федерации : (аналитический обзор официальных данных Госкомстата, МЗ и CP России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме) / В. И. Харченко, Е. П. Какорина, М. В. Корякин [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2005. - № 2. - С. 5-17.

70. Сударева, О. О. Клинико-функциональная характеристика сердечной деятельности у детей с синдромом слабости синусового узла : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09; 14.00.06 / Сударева Ольга Олеговна. - Челябинск, 2007. - 26 с.

71. Тернова, Т. И. О синдроме слабости синусового узла у детей / Т. И. Тернова // Вопр. охраны материнства и детства. - 1985. - № 4. - С. 1317.

72. Чернова А. А. Клинико-генетические предикторы первичных нарушений сердечного ритма и проводимости : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.05; 14.01.04 / Чернова Анна Александровна. -Красноярск, 2013. - 43 с.

73. Чернова, А. А. Генетические предикторы идиопатического синдрома слабости синусового узла / А. А. Чернова, С. Ю. Никулина, С. С. Третьякова // Рационал. фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - Т. 8, № 6. - 805-809.

74. Шастун, Ю. А. Жизнеугрожающие аритмии у детей и подростков / Ю. А. Шастун, Н. В. Горелик, Г. С. Першина // Тихоокеан. мед. журн. -2007. - № 2. - С. 66-68.

75. Школьникова, М. А. Диагностика и лечение жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма в детском возрасте / М. А. Школьникова. - М. : Столичный бизнес, 2001. - 86 с.

76. Школьникова, М. А. Жизнеугрожающие аритмии у детей / М. А. Школьникова. - М., 1999. - 230 с.

77. Школьникова, М. А. Сердечные аритмии и спорт - грань риска / М. А. Школьникова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2010. - Т. 55, №2.-С. 4-12.

78. Школьникова, М. А. Аритмии и спорт высоких достижений: «за» и «против» у детей и подростков / М. А. Школьникова // Актуальные проблемы детской спортивной кардиологии. - М., 2010. - С. 17-52.

79. Шляхто, Е. В. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти [Электронный ресурс] / Е. В. Шляхто, Г. П. Арутюнов, Ю. Н. Беленков. - М. : Медпрактика-М, 2013. - XXX с. - Режим доступа: http://ardashev-arrhythmia.ru/files/234/src.pdf.- Дата обращения: 12.09.2013.

80. Экспериментальный анализ природы слабости синусового узла при отсутствии органических повреждений пейсмекера сердца / В. М. Покровский, В. Г. Абушкевич, А. В. Бурлуцкая [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2006. - № 9. - С. 29-33.

81. 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid causes endothelial dysfunction via eNOS uncoupling / J. Cheng, J.-S. Ou, H. Singh [et. al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 2. - P. H1018-H1026.

82. A -786T>C polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene reduces serum nitrite/nitrate levels from the heart due to an intracoronary injection of acetylcholine / M. Nakayama, M. Yoshimura, T. Sakamoto [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2006. - Vol. 16, № 5. - P. 339-345.

83. A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare connexin40 genotype in familial atrial standstill / W. A. Groenewegen, M. Firouzi, C. R. Bezzina [et al.] // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92, № 1. - P. 14-22.

84. A common connexin-40 gene promoter variant affects connexin-40 expression in human atria and is associated with atrial fibrillation / R. C.

Wirka, S. Gore, D. R. Van Wagoner [et al.] // Cire. Arrhythm. Electrophysiol. - 2011. - Vol. 4, № 1. - P. 87-93.

85. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298 —> Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A. D. Hingorani, C. F. Liang, J. Fatibene [et al.] // Cire. - 1999. - Vol. 100, № 14.-P. 1515-1520.

86. A deletion polymorphism of the alpha2B-adrenergic receptor gene is not associated with late complications in Type 1 diabetic patients / P. Heinonen, K. Pettersson-Fernholm, C. Forsblom [et al.] // Diabet. Med. -2005. - Vol. 22, № 2. - P. 226-228.

87. A genetic polymorphism of the a2-adrenergic receptor increases autonomic responses to stress / J. C. Finley Jr., M. O'Leary, D. Wester [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 96, № 6. - P. 2231-2239.

88. A mechanism for sudden infant death syndrome (SIDS): stress-induced leak via ryanodine receptors / D. J. Tester, M. Dura, E. Carturan [et al.] // Heart Rhythm. - 2007. - Vol. 4, № 6. - P. 733-739.

89. A mutation in the human cardiac sodium channel (El6IK) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families / J. P. Smits, T. T. Koopmann, R. Wilders [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2005. - Vol. 38, № 6. - P. 969-981.

90. A neuronal nitric oxide synthase (NOS-I) haplotype associated with schizophrenia modifies prefrontal cortex function / A. Reif, S. Herterich, A. Strobel [et al] // Mol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 11, № 3. - P. 286-300.

91. A tailed primers protocol to identify the association of eNOS gene variable number of tandem repeats polymorphism with ischemic stroke in Chinese Han population by capillary electrophoresis / Y. Tong, X. Yin, Z. Wang [et al.] // Gene. - 2013. - Vol. 517, № 2. - P. 218-223.

92. Ablation of Ca(v)2.3 / E-type voltage-gated calcium channel results in cardiac arrhythmia and altered autonomic control within the murine

cardiovascular system / M. Weiergraber, M. Henry, M. Sudkamp [et al.] // Basic. Res. Cardiol. - 2005. - Vol. 100, №1. - P. 1-13.

93. ACC/AHA 2002 Guideline Update for Exercise Testing: Summary Article: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines) / R. J. Gibbons, G. J. Balady, J. T. Bricker [et al.] // Circ. - 2002. - Vol. 106, № 14. - P. 1883-1892.

94. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices) developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons / A. E. Epstein, J. P. DiMarco, K. A. Ellenbogen [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51, №21.-P. el-e62.

95. Adán, V. Diagnosis and treatment of sick sinus syndrome / V. Adán, L. A. Crown // Am. Fam. Physician. - 2003. - Vol. 67, № 8. - P. 1725-1732.

96. Aihara, M. Effect on diurnal intraocular pressure variation of eliminating the a2 adrenergic receptor subtypes in the mouse / M. Aihara, J. D. Lindsey, R. N. Weinreb // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49, № 3. - P. 929-933.

97. Alboni, P. Treatment of persistent sinus bradycardia with intermittent symptoms: are guidelines clear? / P. Alboni, L. Gianfranchi, M. Brignole // Europace. - 2009. - Vol. 11, № 5. - P. 562-564.

98. Altered right atrial excitation and propagation in connexin 40 knockout mice / S. Bagwe, O. Berenfeld, D. Vaidyaet [et al.] // Circ. - 2005. - Vol. 112, № 15. - P. 2245-2253.

99. An exploration of the genetic and environmental etiology of heart rate in infancy and middle childhood / C. A. Van Huile, R. Corley, C. Zahn-Waxler [et al.] // Twin Res. - 2000. - Vol. 3, № 4. - P. 259-265.

100.Analysis of mink and eNOS genes as candidate loci for predisposition to non-valvular atrial fibrillation / C. Fatini, E. Sticchi, M. Genuardi [et al.] // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27, № 14. - P. 1712-1718.

101.Association between a deletion/insertion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene and insulin secretion and Type 2 diabetes. The Finnish Diabetes Prevention Study / N. Siitonen, J. Lindstrom, J. Eriksson [et al.] // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47, № 8. - P. 1416-1424.

102.Association of human connexin40 gene polymorphisms with atrial vulnerability as a risk factor for idiopathic atrial fibrillation / M. Firouzi, H. Ramanna, B. Kok [et al.] // Cire. Res. - 2004. - Vol. 95, № 4. - P. e29-e33.

103.Association of insertion/deletion polymorphism of alpha-adrenoceptor gene in essential hypertension with or without type 2 diabetes mellitus in malaysian subjects / R. Vasudevan, P. Ismail, J. Stanslas [et al.] // Int. J. Biol. Sei. - 2008. - Vol. 4, № 6. - P. 362-367.

104 .Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction / Y. Shimasaki, H. Yasue, M. Yoshimura [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31, № 7. - P. 1506-1510.

105.Balligand, J. L. «La Donna e Mobile...»: is cardiac neuronal nitric oxide synthase such a disconcerting enzyme? / J. L. Balligand // Circ. - 2005. -Vol. 112, № 24. - P. 3668-3671.

106.Baruscotti, M. Electrophysiology and pacemaker function of the developing sinoatrial node / M. Baruscotti, R. B. Robinson // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 5. - P. H2613-H2623.

107.Benson, D. W. Genetics of atrioventricular conduction disease in humans / D. W. Benson // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. - 2004. - Vol. 280, № 2. - P. 934-939.

108.Biondi, E. A. Focus on diagnosis: cardiac arrhythmias in children / E. A. Biondi // Pediatr. Rev. - 2010. - Vol. 31, № 9. - P. 375-379.

109.Borderzone contractile dysfunction is transiently attenuated and left ventricular structural remodeling is markedly reduced following reperfused myocardial infarction in inducible nitric oxide synthase knockout mice / W. D. Gilson, F. H. Epstein, Z. Yang [et al.] // J. Am. Col. Cardiol. - 2007. -Vol. 50, № 18. - P. 1799-1807.

110.Bosco, D. Connexins: key mediators of endocrine function / D. Bosco, J. -A. Haefliger, P. Meda // Physiol. Rev. - 2011. - Vol. 91, № 4. - P. 13931445.

111.Cardiac pathology in sudden unexpected infant death / A. Dancea, A. Cote, C. Rohlicek [et al.] // J. Pediatr. - 2002. - Vol. 141, № 3. - P. 336-342.

112.Cardiac electrophysiological effects of nitric oxide / J. Tamargo, R. Caballero, R. Gomez // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 87, № 4. - P 593600.

113.Cardiac neuronal nitric oxide synthase isoform regulates myocardial contraction and calcium handling / C. E. Sears, S. M. Bryant, E. A. Ashley [et al.] // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92, № 5. - P. e52-e59.

114.Cardiomyocyte-specific overexpression of nitric oxide synthase 3 improves left ventricular performance and reduces compensatory hypertrophy after myocardial infarction / S. Janssens, P. Pokreisz, L. Schoonjans [et al.] // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94, № 9. - P. 1256-1262.

115.Cardiovascular and metabolic phenotypes in relation to the ADRA2B insertion/deletion polymorphism in a Chinese population / H. Zhang, X. Li, J. Huang [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, № 12. - P. 2201-2207.

116.Cerrone, M. Genetics of sudden death: focus on inherited channelopathies / M. Cerrone, S. G. Priori // Eur. Heart. J. - 2011. - Vol. 32, № 17. _ p. 2109-2118.

117.Changes in the expression of ion channels, connexins and Ca2+-handling proteins in the sino-atrial node during postnatal development / E. A. Allah, J. O. Tellez, J. Yanni [et al.] // Exp. Physiol. - 2011. - Vol. 96, № 4. - P. 426-438.

118.Characterization of the structure and intermolecular interactions between the connexin40 and connexin43 carboxyl-terminal and cytoplasmic loop domains / D. Bouvier, G. Spagnol, S. Chenavas [et al.] // J. Biol. Chem. -2009. - Vol. 284, № 49. - P. 34257-34271.

119.Chugh, S. S. Sudden cardiac death with apparently normal heart / S. S. Chugh, K. L. Kelly, J. L. Titus // Circ. - 2000. - Vol. 102, № 6. - P. 649654.

120.Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A) / D. W. Benson, D.W. Wang, M. Dyment [et al.] // J. Clin. Invest. -2003. - Vol. 112, № 7. - p. 1019-1028.

121.Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes / M. R. Boyett, S. Inada, S. Yoo [et al.] // Adv. Cardiol. - 2006. - Vol. 42. - P. 175-197.

122.Current burden of sudden cardiac death: multiple source surveillance versus retrospective death certificate-based review in a large U. S. community / S. S. Chugh, J. Jui, K. Gunson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.

- 2004. - Vol. 44, № 6. - P. 1268-1275.

123.Danson, E. J. Cardiac nitric oxide: emerging role for nNOS in regulating physiological function / E. J. Danson, J. K. Choate, D. J. Paterson // Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 106, № 1. - P. 57-74.

124.De Bakker, J. M. Continuous and discontinuous propagation in heart muscle / J. M. de Bakker, H. M. van Rijen // J. Cardiovasc. Electrophysiol.

- 2006. - Vol. 17, № 5. - P. 567-573.

125 .Deficiency of neuronal nitric oxide synthase increases mortality and cardiac remodeling after myocardial infarction: role of nitroso-redox equilibrium / R. M. Saraiva, K. M. Minhas, S. V. Raju [et al.] // Circ. -2005. - Vol. 112, № 22. - P. 3415-3422.

126.Deficient ryanodine receptor S-nitrosylation increases sarcoplasmic reticulum calcium leak and arrhythmogenesis in cardiomyocytes / D. R. Gonzalez, F. Beigi, A. V. Treuer [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. - 2007. -Vol. 104, № 51. _ p. 20612-20617.

127.Desensitization of vascular response in vivo: contribution of genetic variation in the [alpha]2B-adrenergic receptor subtype / M. Muszkat, D. Kurnik, G. G. Sofowora [et al.] // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, № 2. - P. 278-284.

128.Dexmedetomidine induces both relaxations and contractions, via different a2-adrenoceptor subtypes, in the isolated mesenteric artery and aorta of the rat / E. S. Wong, R. Y. Man, P. M. Vanhoutte [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2010. - Vol. 335, № 3. - P. 659-664.

129.Displacement-encoded and manganese-enhanced cardiac MRI reveal that nNOS, not eNOS, plays a dominant role in modulating contraction and calcium influx in the mammalian heart / M. H. Vandsburger, B. A. French, C. M. Kramer [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 302, № 2. - P. H412-H419.

130.Dobrzynski, H. New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome / H. Dobrzynski, M. R. Boyett, R. H. Anderson // Circ. - 2007. - Vol. 115, № 14. - P. 1921-1932.

131.Dong, C. Regulation of anterograde transport of a2-adrenergic receptors by the n termini at multiple intracellular compartments / C. Dong, G. Wu // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, № 50. - P. 38543-38554.

132.Dudzinski, D. M. Life history of eNOS: PARtners and pathways / D. M. Dudzinski, T. Michel // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 75, № 2. - P. 247260.

133.Duncker, D. J. Endothelial nitric oxide synthase and cardiac remodelling: location, location, location? / D. J. Duncker, E. D. van Deel // Cardiovasc Res. - 2012. - Vol. 93, № 3. - P. 383-385.

134.Ebong, E. E. Flow regulates intercellular communication in HAEC by assembling functional Cx40 and Cx37 gap junctional channels / E. E. Ebong, S. Kim, N. DePaola // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 5. - P. H2015-H2023.

135.Ector, H. Sick sinus syndrome in childhood / H. Ector, L. G. Van der Hauwaert // Br. Heart. J. - 1980. - Vol. 44, № 6. - P. 684-691.

136.Effects of sterile pericarditis on connexins 40 and 43 in the atria: correlation with abnormal conduction and atrial arrhythmias / K. Ryu, L. Li, С. M. Khrestian [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2007. -Vol. 293, № 2. - P. H1231-H1241.

137.Endothelial nitric oxide synthase -786T>C, but not 894g>t and 4a4b, polymorphism influences plasma homocysteine concentrations in persons with normal vitamin status / C. Fatini, F. Sofi, A. M. Gori [et al.] // Clin. Chem.- 2005. -Vol. 51, №7.-P. 1159-1164.

138.Endothelial nitric oxide synthase and angiotensinogen gene polymorphism in coronary artery diseases in egypt / T. Motawi, O. Shaker, M. Taha [et al.] // Angiology. - 2011. - Vol. 62, № 2. - P. 191-197.

139.Endothelial nitric oxide synthase decreases |3-adrenergic responsiveness via inhibition of the L-type Ca2+ current / H. Wang, M. J. Kohr, D. G. Wheeler [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 3. - P. H1473-H1480.

140.Endothelial nitric oxide synthase intron 4a/b polymorphism and early atherosclerotic changes in hypopituitary GH-deficient adult patients / F. Sen, M. Demirturk, N. Abaci [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 158, №5.-P. 615-622.

141.Endothelial nitric oxide synthase T-786C mutation, a reversible etiology of Prinzmetal's angina pectoris / C. J. Glueck, J. Munjal, A. Khan [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 105, № 6. - P. 792-796.

142.Engelhardt, S. G Proteins: more than transducers of receptor-generated signals? / S. Engelhardt, F. Rochais // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100, № 8. -P. 1109-1111.

143.eNOS activation and NO function: structural motifs responsible for the posttranslational control of endothelial nitric oxide synthase activity / R. Rafikov, F. V. Fonseca, S. Kumar [et al.] // J. Endocrinol. - 2011. - Vol. 210, №3.-P. 271-284.

144.eNOS Activation by physical forces: from short-term regulation of contraction to chronic remodeling of cardiovascular tissues / J.-L. Balligand, O. Feron, and C. Dessy // Physiol. Rev. - 2009. - Vol. 89, № 2. - P. 481-534.

145.eNOS G894T polymorphism and abdominal aortic aneurysms / F. H. Atli, S. Manduz, N. Katrancioglu [et al.] // Angiology. - 2010. - Vol. 61, № 2. -P. 125-130.

146.eNOS gene affects red cell deformability: role of t-786c, g894t, and 4a/4b polymorphisms / C. Fatini, L. Mannini, E. Sticchi [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 481-488.

147.Evolution of the nitric oxide synthase family in metazoans / N. Andreakis, S. D'Aniello, R. Albalat [et al.] // Mol. Biol. Evol. - 2011. - Vol. 28, № 1. -P. 163-179.

148.Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the american heart association / G. F. Fletcher, P. A. Ades, P. Kligfield [et al.] // Circ. - 2013. - Vol. 128, № 8. - P. 873-934.

149.Exercise testing of pre-school children using the Bruce treadmill protocol: new reference values. / M. H. van der Cammen-van Zijp, H. Ijsselstijn, T. Takken [et al.] // Eur. J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 108, № 2. - P. 393399.

150.Expression pattern of connexin gene products at the early developmental stages of the mouse cardiovascular system / B. Delorme, E. Dahl, T. Jarry-Guichard [et al.] // Circ. Res. - 1997. - Vol. 81, № 3. - P. 423-437.

151.Fairfax, A. J. Neurological aspects of sinoatrial heart block / A. J. Fairfax, C. D. Lambert // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1976. - Vol. 39, № 6. - P. 576-580.

152.Forstermann, U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Forstermann, T. Miinzel // Circ. - 2006. - Vol. 113, № 13.-P. 1708-1714.

153.Forstermann, U. Nitric oxide synthases: regulation and function / U. Forstermann, W. C. Sessa // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 7. - P. 829837.

154.Genetic aspects of cardiac conduction defects / V. Probst, F. Kyndt, M. Allouis [et al.] // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. - 2003. - Vol. 96, № 11. - P. 1067-1073.

155.Genetic Contribution of the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene to Plasma Nitric Oxide Levels / X. L. Wang, M. C. Mahaney, A. S. Sim [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - Vol. 17, №11. -P. 3147-3153.

156.Genetically modified mice: tools to decode the functions of connexins in the heart-new models for cardiovascular research / D. Gros, L. Dupays, S. Alcolea [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol.62, № 2. - P. 299-308.

157.Gertsch, M. Sick sinus syndrome (and carotid sinus syndrome) / M. Gertsch // The ECG: a Two-Step Approach to Diagnosis / ed. M. Gertsch. -Berlin ; Heidelberg ; New York ; Hong Kong ; London ; Milan ; Paris ; Tokyo : Springer, 2004. - P. 379-390.

158.Gilman, A. G. G proteins: transducers of receptor-generated signals / A. G. Gilman // Annu. Rev. Biochem. - 1987. - Vol. 56. - P. 615-649.

159.Grant, A. O. Cardiac ion channels / A. O. Grant / Circ. Arrhythm. Electrophysiol. - 2009. - Vol. 2, № 2. - P. 185-194.

160.Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009) / A. Moya, R. Sutton, F. Ammirati [et al.] // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30, №21.-P. 2631-2671.

161.Haefliger, J.A. Contribution of connexins to the function of the vascular wall / J.A. Haefliger, P. Nicod, P. Meda // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 62, № 2. - P. 345-356.

162.Harris, A. L. Connexin specificity of second messenger permeation: real numbers at last / A. L. Harris // J. Gen. Physiol. - 2008. - Vol. 131, № 4. -P. 287-292.

163.Heart disease and stroke statistics-2013 update: a report from the American Heart Association / A. S. Go, D. Mozaffarian, V. L. Roger [et al.] // Circ. -2013. - Vol. 127, № 1. - P. e6-e245.

164.Heart failure in patients with sick sinus syndrome treated with single lead atrial or dual-chamber pacing: no association with pacing mode or right ventricular pacing site / S. Riahi, J. C. Nielsen, S. Hjortshoj [et al.] // Europace. - 2012. - Vol. 14, № 10. - P. 1475-1482.

165.High incidence of cardiac malformations in connexin 40-deficient mice / H. Gu, F. C. Smith, S. M. Taffet [et al.] // Circ. Res. - 2003. - Vol. 93, № 3. -P. 201-206.

166.Identification of a classic cytokine-induced enhancer upstream in the human iNOS promoter / Z. Guo, L. Shao, Q. Du [et al.] // FASEB J. -2007. - Vol. 21., № 2 - P. 535-542. 167.Identification of a three-amino acid deletion in the alpha 2B-adrenergic receptor that is associated with reduced basal metabolic rate in obese subjects / P. Heinonen, M. Koulu, U. Pesonen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, № 7. - P. 2429-2433. 168.Identification of duplicated fourth a2-adrenergic receptor subtype by cloning and mapping of five receptor genes in zebrafish / J. O. Ruuskanen,

H. Xhaard, A. Marjamaki [et al.] // Mol. Biol. Evol. - 2004. - Vol. 21, №

I.-P. 14-28.

169.1ncidence of sudden cardiac death in China: analysis of 4 regional populations / W. Hua, L. F. Zhang, Y. F. Wu [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54, № 12. - P. 1110-1118.

170.Incidence of atrial fibrillation and thromboembolism in a randomised trial of atrial versus dual chamber pacing in 177 patients with sick sinus syndrome / L. Kristensen, J. C. Nielsen, P. T. Mortensen [et al.] // Heart. -2004. - Vol. 90, № 6. - P. 661-666.

171.Influence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4a4b, T-786C) and hyperhomocysteinemia on the predisposition to acute coronary syndromes / C. Fatini, F. Sofi, E. Sticchi [et al.] // Am. Heart. -2004. - Vol. 147, № 3. - P. 516-521.

172.1nherited arrhythmias: a National Heart, Lung, and Blood Institute and Office of Rare Diseases workshop consensus report about the diagnosis, phenotyping, molecular mechanisms, and therapeutic approaches for primary cardiomyopathies of gene mutations affecting ion channel function / S. E. Lehnart, M. J. Ackerman, D. W. Benson [et al. ] // Circ. - 2007. -Vol. 116, № 20. - P. 2325-2345.

173 .Insertion/deletion polymorphism in alpha2-adrenergic receptor gene is a genetic risk factor for sudden cardiac death / J. A. Laukkanen, T. H. Makikallio, J. Kauhanen [et al.] // Am. Heart. J. - 2009. - Vol. 158, №4. -P. 615-621.

174.1nsights into sick sinus syndrome from an inducible mouse model / S. Herrmann, L. Fabritz, B. Layh [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2011. - Vol. 90, № l.-P. 38-48.

175.Is polymorphism within eNOS gene associated with the late onset of myocardial infarction? A pilot study / A. Gluba, M. Banach, J. Rysz [et al.] // Angiology. - 2009. - Vol. 60, № 5. - P. 588-595.

176.Jones, S. A Ageing-related changes of connexins and conduction within the sinoatrial node / S. A Jones, M. K Lancaster, M. R Boyett // J. Physiol. -2004. - Vol. 560, pt. 2. - P. 429-437.

177 Jongsma, H. J. Gap junctions in cardiovascular disease / H. J. Jongsma, R. Wilders // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86, № 12. - P. 1193-1197.

178.Just sinus bradycardia or something more serious? [Electronic resource] / K. R. Egan, J. C. Ralphe, L. Weinhaus [et al.] // Case Rep. Pediat. - 2013. -Vol. 2013. - URL: http://www.hindawi.com/crim/pediatrics/2013/736164/. - Date of circulation: 20.10.2013.

179.Kanaporis, G. Gap junction permeability: selectivity for anionic and cationic probes / G. Kanaporis, P. R. Brink, V. Valiunas // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2011. - Vol. 300, № 3. - P. C600-C609.

180.Kavdia, M. Contribution of nNOS- and eNOS-derived NO to microvascular smooth muscle NO exposure / M. Kavdia, A. S. Popel // J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 97, № 1. - P. 293-301.

181.Klaver, E. C. Cardiac ion channel mutations in the sudden infant death syndrome / E. C. Klaver, G. M. Versluijs, R. Wilders // Int. J. Cardiol. -2011. - Vol. 152, № 2. - P. 162-170.

182.Kusumoto, F. M. Cardiac pacing / F. M. Kusumoto, N. Goldschlager // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, № 2. - P. 89-97.

183.Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population / B. Granath, R. R. Taylor, F. M. van Bockxmeer [et al.] // J. Cardiovasc. Risk. - 2001. - Vol. 8, № 4. - P. 235-241.

184.Lin, X. Action potential modulation of connexin40 gap junctional conductance / X. Lin, R. D. Veenstra // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 286, № 5. - P. H1726-H1735.

185.Link, M.S. Cardiac arrhythmias and electrophysiologic observations in the athletes / M. S. Link, P. J. Wang, NAM III Estes // The athlete and heart disease: diagnosis, evaluation and management / ed. R.A. Williams. -Phalidelphia, PA : Lippincott, Williams & Wilkins, 1999. - P. 197-216.

186.Liu, V. W. T. Cardiovascular roles of nitric oxide: a review of insights from nitric oxide synthase gene disrupted mice / V. W. Liu, P. L. Huang // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 77, № 1. - P. 19-29.

187.Lowenstein, C. J. What's in a name? eNOS and anaphylactic shock / C. J. Lowenstein, T. Michel // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116, № 8. - P. 2075-2078.

188.Lown, B. Electrical reversion of cardiac arrhythmias / B. Lown // Br. Heart J. -1967. - Vol. 29, № 4. - P. 469-489.

189.MacKenzie, A. Extracellular L-arginine is required for optimal NO synthesis by eNOS and iNOS in the rat mesenteric artery wall / A. MacKenzie. R. M. Wadsworth // Br. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 139, № 8.-P. 1487-1497.

190.Making SNPs make sense [Electronic resource] / The university of Utah ; Genetic science learning center. - URL: http://learn.genetics.utah.edu/content/health/pharma/snips/. - Date of circulation: 20.10.2013.

191.Mangrum, J. M. The evaluation and management of bradycardia / J. M. Mangrum, J. P. DiMarco // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342, № 10. - P. 703-709.

192.Manoury, B. Nitric oxide synthase in post-ischaemic remodelling: new pathways and mechanisms / B. Manoury, V. Montiel, J. L. Balligand // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 94, № 2. - P. 304-315.

193.Mechanistic links between Na+ channel (SCN5A) mutations and impaired cardiac pacemaking in sick sinus syndrome / T. D. Butters, O. V. Aslanidi, S. Inada [et al.] // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107, № 1. - p. 126-137.

194.Mehta, A. V. Familial symptomatic sinus bradycardia: autosomal dominant inheritance / A. V. Mehta, B. Chidambaram, A. Garrett // Ped. Cardiol. -1995. - Vol. 16, № 5. - P. 231-234.

195.Mocellin, R. A practical and transferable new protocol for treadmill testing of children and adults? / R. Mocellin // Cardiol. Young. - 2009. - Vol. 19, № 6. - P. 655-658.

196.Moreno, A. P. Biophysical properties of homomeric and heteromultimeric channels formed by cardiac connexins / A. P. Moreno // Cardiovasc. Res. -2004. - Vol. 62, № 2. - P. 276-286.

197.Multiple source surveillance incidence and aetiology of out-of-hospital sudden cardiac death in a rural population in the West of Ireland / R. Byrne, O. Constant, Y. Smyth [et al.] // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, № 11.-P. 1418-1423.

198.Myerberg, R. J. Cardiac Arrest and Sudden Cardiac Death / R. J. Myerberg, A. Catellanos // Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine / ed. E. Braunwald. - New York : WB Saunders, 1997. - P. 742-779.

199.Myerburg, R. J. Sudden cardiac death: structure, function, and time-dependence of risk / R. J. Myerburg, K. M. Kessler, A. Castellanos // Circ. - 1992. - Vol. 85, suppl. 1. - P. Í2-Í10.

200.Myocyte nitric oxide synthase 2 contributes to blunted P-adrenergic response in failing human hearts by decreasing Ca2+ transients / M. T. Ziolo, L. S. Maier, V. Piacentino III [et al.] // Circ. - 2004. - Vol. 109, № 15.-P. 1886-1891.

201.Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years / B. G. Winkel, A. G. Hoist, J. Theilade [et al.] // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, № 8. - P. 983-990.

202.Neuronal nitric oxide synthase protects against myocardial infarction-induced ventricular arrhythmia and mortality in mice / D. E. Burger, X. Lu, M. Lei [et al.] // Circ. - 2009. - Vol. 120, № 4. - P. 1345-1354.

203.Neuspiel, D. R. Sudden and unexpected natural death in childhood and adolescence / D. R. Neuspiel, L. H. Kuller // JAMA - 1985. - Vol. 254, № 10.-P. 1321-1325.

204.Nguyen, K. Impaired desensitization of a human polymorphic a2B-adrenergic receptor variant enhances its sympatho-inhibitory activity in chromaffin cells [Electronic resource] // K. Nguyen, T. Kassimatis, A. Lymperopoulos // Cell. Commun. Signal. - 2011. - Vol. 9, № 1. - URL: http://www.biosignaling.com/content/pdf/1478-811X-9-5.pdf. - Date of circulation: 20.01.2013.

205.Niimura, I. Sudden cardiac death in childhood / I. Niimura, T. Maki // Jpn. Circ. J. - 1989. - Vol. 53, № 12. - P. 1571-1580.

206.Nitric oxide and cardiac function: ten years after, and continuing / P. B. Massion, O. Feron, C. Dessy [et al.] // Circ. Res. - 2003. - Vol. 93, № 5. -P. 388-398.

207.Nitric oxide in rostral ventrolateral medulla regulates cardiac-sympathetic reflexes: role of synthase isoforms / Z.-L. Guo, S. C. Tjen-A-Looi, L.-W. Fu [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2009. - Vol. 297, № 4. - P. H1478-H1486.

208.Nitric oxide regulation of myocardial contractility and calcium cycling: independent impact of neuronal and endothelial nitric oxide synthases / S. A. Khan, M. W. Skaf, R. W. Harrison [et al.] // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92, № 12. - P. 1322-1329.

209.nNOS gene deletion exacerbates pathological left ventricular remodeling and functional deterioration after myocardial infarction / D. Dawson, C. A. Lygate, M. H. Zhang [et al.] // Circ. - 2005. - Vol. 112, № 24. - P. 37293737.

210.0ut-of-hospital cardiac arrest in the 1990's: a population-based study in the Maastricht area on incidence, characteristics and survival / J. J. de Vreede-Swagemakers, A. P. Gorgels, W. I. Dubois-Arbouw [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 30, № 6. - P. 1500-1505.

211.Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease / E. Schulze-Bahr, A. Neu, P. Friederich [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. Ill, № 10.-P. 1537-1545.

212.Paediatric arrhythmias in the emergency department / H. Clausen, T. Theophilos, K. Jackno [et al.] // Emerg. Med. J. - 2012. - Vol. 29, № 9. -P. 732-737.

213.Pass, R. H. The implantable loop recorder in children: searching for indications / R. H. Pass, L. Liberman // Heart. - 2008. - Vol. 94, № 7. - P. 832-833.

214.Pediatric sudden cardiac arrest / Section on cardiology and cardiac surgery // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129, № 4. - P. el094-ell02.

215.Pelter, M. M. Sinus node dysfunction / M. M. Pelter, M. G. Carey // Am. J. Crit. Care. - 2009. - Vol. 18, № 6. - P. 585-586.

216.Pharmacological and non-pharmacological therapy for arrhythmias in the pediatric population: EHRA and AEPC-Arrhythmia Working Group joint consensus statement / J. Brugada, N. Blom, G. Sarquella-Brugada [et al.] // Europace. - 2013. - Vol. 15, № 9. - P. 1337-1382.

217.Phenotype-specific effect of chromosome lq21.1 rearrangements and GJA5 duplications in 2436 congenital heart disease patients and 6760 controls / R. Soemedi, A. Topf, I. J. Wilson [et al.] // Hum. Mol. Genet. -2012. - Vol. 21, № 7. - P. 1513-1520.

218.Plasma membrane channels formed by connexins: their regulation and functions / J. C. Saez, V. M. Berthoud, M. C. Branes [et al.] // Physiol. Rev. - 2003. - Vol. 83, № 4. - P. 1359-1400.

219.Population genetic data on four STR loci, PAI (CA)n, GpIIIa (CT)n, PLAT (TG)14 (CA)12, and NOS2A (CCTTT)n, in Mediterranean populations / A. Falchi, I. S. Piras, L. Giovannoni [et al.] // Leg. Med. (Tokyo). - 2007. -Vol. 9, № 4. - P. 218-220.

220.Pore mutants of HERG and KvLQTl downregulate the reciprocal currents in stable cell lines / X.-Q. Ren, G. X. Liu, L. E. Organ-Darling [et al.] //

Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 5. - p. H1525-H1534.

221.Principles of exercise testing and interpretation: including pathophysiology and clinical applications / K. Wasserman [et al.]. - 3rd ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 1999. - XV, 556 p.

222.Probing the structural basis for differential KCNQ1 modulation by KCNEland KCNE2 / Y. Wang, M. Zhang, Y. Xu [et al.] // J. Gen. Physiol. - 2012. - Vol. 140, № 6. - P. 653-669.

223.Rackauskas, M. Permeability of homotypic and heterotypic gap junction channels formed of cardiac connexins mCx30.2, Cx40, Cx43, and Cx45 / M. Rackauskas, V. K. Verselis, F. F. Bukauskas // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 3. _ p. H1729-H1736.

224.Radford, D. J. Sick sinus syndrome. Symptomatic cases in children / D. J. Radford, T. Izukawa // Arch. Dis. Child. - 1975. - Vol. 50, № 11. - P. 879885.

225.Rajapakse, N. W. Role of L-arginine in nitric oxide production in health and hypertension / N. W. Rajapakse, D. L. Mattson // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2009. - Vol. 36, № 3. - P. 249-255.

226.Recommendations and considerations related to preparticipation screening for cardiovascular abnormalities in competitive athletes: 2007 update: a scientific statement from the American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the American College of Cardiology Foundation / B. J. Maron, P. D. Thompson, M. J. Ackerman [et al.] // Circ. - 2007. - Vol. 115, № 12. - P. 1643-1655.

227.Red blood cells express a functional endothelial nitric oxide synthase / P. Kleinbongard, R. Schulz, T. Rassaf [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107, № 7.-P. 2943-2951.

228.Reduced cardiac conduction velocity and predisposition to arrhythmias in connexin40-deficient mice / S. Kirchhoff, E. Nelles, A. Hagendorff [et al.] // Curr. Biol. - 1998. - Vol. 8, № 5. - P. 299-302.

229.Reduced connexin40 protein expression in the right atrial appendage of patients bearing the minor connexin40 allele (-44 G—>A) / S.-M. Chaldoupi, L. E. G. Hubens, D. A. S. Duijzentkunst [et al.] // Europace. -2012. - Vol. 14, № 8. - P.1199-1205.

230.Regional variation in out-of-hospital cardiac arrest incidence and outcome / G. Nichol, E. Thomas, C. W. Callaway [et al.] // JAMA. - 2008. - Vol. 300, № 12.-P. 1423-1431.

231. Regulation of cardiovascular connexins by mechanical forces and junctions / M. J. Meens, A. Pfenniger, B. R. Kwak [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2013. -Vol. 99, №2.-P. 304-314.

232.Relative contributions of connexins 40 and 43 to atrial impulse propagation in synthetic strands of neonatal and fetal murine cardiomyocytes / P. Beauchamp, K. A. Yamada, A. J. Baertschi [et al.] // Circ. Res. - 2006. -Vol. 99, № 11. - Vol. 1216-1224.

233.Relative expression of immunolocalized connexins 40 and 43 correlates with human atrial conduction properties / P. Kanagaratnam, S. Rothery, P. Patel [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 1. - P. 116-123.

234.Risk of cardiovascular disease in family members of young sudden cardiac death victims / M. F. Ranthe, B. G. Winkel, E. W. Andersen [et al.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34, № 7. - P. 503-511.

235.Saffitz, J. E. Connexin expression and turnover: implications for cardiac excitability / J. E. Saffitz, J. G. Laing, K. A. Yamada // Circ. Res. - 2000. -Vol. 86, № 7. - P. 723-728. 236.Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual : 3 v. / J. Sambrook, D. Russell. - Cold Spring Harbor, N.Y. : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001.

237.Scott, O. Sick sinus syndrome in children / O. Scott, F. J. Macartney, P. B. Deverall // Arch. Dis. Child. - 1976. - Vol. 51, № 2. - P. 100-105.

238.Sinus node dysfunction in children / W. J. Lee, M. H. Wu, M. L. Young [et al.] // Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. - 1992. -Vol.33, №3.-P. 159-166. 239.Sinus node dysfunction in children and adolescents: treatment by implantation of a permanent pacemaker in 26 patients / F. Kardelen, A. Celiker, S. Ozer [et al.] // Turk. J. Pediatr. - 2002. - Vol. 44, № 4. - P. 312316.

240.Smith, C. L. Pulsed field gel electrophoresis and the technology of large DNA molecules / C. L. Smith, S. R. Kalco, C. R. Cantor // Genome analysis / ed. R. E. Davis. - Washington : IRL Press, 1988. - P. 41-72. 241.Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation / M.

H. Gollob, D. L. Jones, A. D. Krahn [et al.] // New Eng. J. Med. - 2006. -Vol. 354, № 25. - P. 2677-2688.

242.Spontaneous myocardial infarction in mice lacking all nitric oxide synthase isoforms / S. Nakata, M. Tsutsui, H. Shimokawa [et al.] // Circulation. -2008. - Vol. 117, № 17. - P. 2211-2223. 243.Sudden arrhythmic death syndrome: a national survey of sudden unexplained cardiac death / E. R. Behr, A. Casey, M. Sheppard [et al.] // Heart. - 2007. - Vol. 93, № 5. - P. 601-605. 244.Sudden cardiac death prediction and prevention: report from a National Heart, Lung, and Blood Institute and Heart Rhythm Society workshop / G.

I. Fishman, S. Chugh, J. P. DiMarco [et al.] // Circ. - 2010. - Vol. 122, № 22. - P. 2335-2348.

245.Tester, D. J. Sudden infant death syndrome: how significant are the cardiac channelopathies? / D. J. Tester, M. J. Ackerman // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67, № 5. - P. 388-396.

246.The association of human connexin 40 genetic polymorphisms with atrial fibrillation / J. M. Juang, Y. R. Chern, C. T. Tsai [et al.] // Int. J. Cardiol. -2007.- Vol. 116, № 1. - P. 107-112.

247.The diagnostic yield from implantable loop recorders in children and young adults / N. Sreeram, M. Gass, C. Apitz [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2008. -Vol. 97, №5.-P. 327-333.

248.The eNOS 786C/T polymorphism in cardiac surgical patients with cardiopulmonary bypass is associated with renal dysfunction / A. F. Popov, J. Hinz, E. G. Schulz [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2009. - Vol. 36, № 4. - P. 651-656.

249.The hyperpolarization-activated channel HCN4 is required for the generation of pacemaker action potentials in the embryonic heart / J. Stieber, S. Herrmann, S. Feil [et al.] // PNAS. - 2003. - Vol.100, № 25. -P. 15235-15240.

250.The role of connexin40 in atrial fibrillation / S.-M. Chaldoupi, P. Loh, R. N. W. Hauer [et al.] / Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 84, № 1. - P. 15-23.

251.Transcriptional regulation of the murine Connexin40 promoter by cardiac factors Nkx2-5, GATA4 and Tbx5 / V. L. F. Linhares, N. A. S. Almeida, D. C. Menezes [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 64, № 3. - P. 402411.

252.Translational regulation of human neuronal nitric-oxide synthase by an alternatively spliced 5'-untranslated region leader exon / D. C. Newton, S. C. Bevan, S. Choi [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 1. - P. 636-644.

253.Uncoupled cardiac nitric oxide synthase mediates diastolic dysfunction / G. A. Silberman, T. H. M. Fan, H. Liu [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121, №4.-P. 519-528.

254.Unique conductance, gating, and selective permeability properties of gap junction channels formed by connexin40 / A. D. Beblo, H. Z. Wang, E. C. Beyer [et al.] // Circ. Res. - 1995. - Vol. 77, № 4. - P. 813-822.

255.Upregulation of soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 contributes to angiogenesis defects in the placenta of a2b-adrenoceptor-

deficient mice / V. Muthig, R. Gilsbach, M. Haubold [et al.] // Circ. Res. -2007. - Vol. 101, № 7. - P. 682-691.

256.Van Kempen, M. J. Distribution of connexin37, connexin40 and connexin43 in the aorta and coronary artery of several mammals / M. J. Van Kempen, H. J. Jongsma // Histochem. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 112, № 6. - P. 479-486.

257.Variation in the alpha2B-adrenoceptor gene as a risk factor for prehospital fatal myocardial infarction and sudden cardiac death / A. Snapir, J. Mikkelsson, M. Perola [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41, № 2. - P. 190-194.

258.Vetter, V. L. The role of ECG screening in the evaluation of risk of sudden cardiac arrest in the young / V. L. Vetter // Pacing Clin. Electrophysiol. -2009. - Vol. 32, suppl. 2. - P. S6-S14.

259.White, T. W. Genetic diseases and gene knockouts reveal diverse connexin functions / T. W. White, D. L. Paul // Annu. Rev. Physiol. - 1999. - Vol. 61.-P. 283-310.

260.Wilde, A. A. Ten years of genes in inherited arrhythmia syndromes: an example of what we have learned from patients, electrocardiograms, and computers / A. A. Wilde, M. P. van den Berg // J. Electrocardiol. - 2005. -Vol. 38, suppl. 4. - P. 145-149.

261.Women have a lower prevalence of structural heart disease as a precursor to sudden cardiac arrest: the Ore-SUDS (Oregon Sudden Unexpected Death Study) / S. S. Chugh, A. Uy-Evanado, C. Teodorescu [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54, № 22. - P. 2006-2011.

262.Xiao, R.-P. The Adrenergic Receptors in the 21st Century / R.-P. Xiao // Circulation. - 2006. - Vol. 113, № 18. - e750 p.

263.Yeung, B. The implantable loop recorder in children / B. Yeung, K. McLeod // Heart. - 2008. - Vol. 94, № 7. - P. 888-891.

264.Zeigler, V. L. Pediatric cardiac arrhythmias resulting in hemodynamic compromise / V. L. Zeigler // Crit. Care Nurs. Clin. North. Am. - 2005. -Vol. 17, № 1. - P. 77-95.

265.Zhang, R. Functional analysis of the human endothelial nitric oxide synthase promoter. Spl and GATA factors are necessary for basal transcription in endothelial cells / R. Zhang, W. Min, W. C. Sessa // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, № 25. - P. 15320-15326.

266.Ziolo, M. T. The real estate of NOS signaling: location, location, location / M. T. Ziolo, D. M. Bers // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92, № 12. - P. 12791281.