Клиническая и генетическая характеристика синдрома слабости синусового узла тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Мариловцева, Ольга Валерьевна

• Мариловцева, Ольга Валерьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мариловцева, Ольга Валерьевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ 6

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 12

1. Гены предикторы синдрома слабости синусового узла. 12

1.1 Ассоциация гена 1Ь6 с сердечно - сосудистыми заболеваниями 12

1.2 Ассоциация гена ТВХ5 с сердечно - сосудистыми заболеваниями 19

1.3 Ассоциация гена ЛОТ с сердечно - сосудистыми заболеваниями 31

1.4 Ассоциация гена БСЫ10Л с сердечно - сосудистыми 39 заболеваниями

1.5 Ассоциация ^2200733 с сердечно - сосудистыми заболеваниями 42 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44

2.1 Общая характеристика обследованных лиц 48

2.2 Методы исследования 76

2.2.1 Функциональные методы исследования 76

2.2.2 Молекулярно - генетические методы исследования 91

2.2.2.1 Подготовка препаратов ДНК 91

2.2.2.2 Генотипирование полиморфизма гена ^1800795 гена 1Ь6 92

2.2.2.3 Генотипирование полиморфизма гена гб3825214 гена ТВХ5 92

2.2.2.4 Генотипирование полиморфизма гена гб гб5051 гена ЛОТ 92

2.2.2.5 Генотипирование полиморфизма гена гб6795970 гена БСЫ10Л 93

2.2.2.6 Генотипирование полиморфизма гена гб2200733 93

2.2.3 Методы статистического анализа данных 94

2.3 Клинический полиморфизм синдрома слабости синусового узла 100

2.4 Пример наследственной отягощенности синдрома слабости синусового узла 103

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 107

3.1 Полиморфные аллельные варианты гб1800795 гена ¡Ьб у больных с 107 синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы

3.2 Полиморфные аллельные варианты гб3825214 гена ТВХ5 у больных 128 с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы

3.3 Полиморфные аллельные варианты гб5051 гена ЛОТ у больных с 148 синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы

3.4 Полиморфные аллельные варианты гб6795970 гена БСЫ10Л у 168 больных с синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы

3.5 Полиморфные аллельные варианты гб2200733 у больных с 188 синдромом слабости синусового узла и лиц контрольной группы

ГЛАВА 4 МЕТОДЫ МАТЕМАТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ 207 ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ СССУ

4.1 Корреляционный анализ генов-кандидатов с показателями 207 кардиоритмографии у больных с идиопатическим синдромом слабости синусового узла

4.2 Множественная логистическая регрессия в прогнозировании 220 развития синдрома слабости синусового узла

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 226 ВЫВОДЫ 236

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 237

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 238

СПИСОК УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярный (ая, ое)

АВБ - атриовентрикулярная блокада

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВВФСУ - время восстановления функции синусового узла

ВЭМ - велоэргометрия

ВПС - врожденный порок сердца

ВСС - внезапная сердечная смерть

ГБ - гипертоническая болезнь

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДСУ - дисфункция синусового узла

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИРСУ - истинный ритм синусового узла

КВВФСУ - корригированное время восстановления функции синусового узла

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МЖП - межжелудочковая перегородка

МА - мерцательная аритмия

МАС - Морганьи-Адамс-Стокса синдром ОНП - однонуклеотидный полиморфизм ОШ - отношение шансов

ПБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса

ПБПНПГ - полная блокада правой ножки пучка Гиса

ПСС - проводящая система сердца

ПУРС - показатель урежения ритма сердца

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭГ - пищеводная электрограмма

РААС - ренин - ангиотензин - альдостероновая система

СА - синоатриальная (ое, ый)

САБ - синоатриальная блокада

САД - систолическое артериальное давление

СБ - синусовая брадикардия

СН - сердечная недостаточность

СР - синусовый ритм

СРБ - С - реактивный белок

ССЗ - сердечно - сосудистое заболевание

СССУ - синдром слабости синусового узла

СУ - синусовый узел

ССЦ - средний синусовый цикл

ТВ - точка Венкебаха

ТП - трепетание предсердий

ФН - физическая нагрузка

ФП - фибрилляция предсердий

ХМ - холтеровское мониторирование

ХС - холестерин

ХОС - Холт - Орам синдром

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

4

ЧПСЛП - чреспищеводная стимуляция левого предсердия

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭСК - эмбриональная стволовая клетка

ЭФИ - электрофизиологическое исследование

ЭхоКГ - эхокардиография

ANP - natriuretic peptide A (натрийуретический пептид A)

AVSD - atrioventricular septal defect (дефект атриовентрикулярной

перегородки)

BNP - natriuretic peptide B (натрийуретический пептид B) IL 6 -ген интерлейкина 6

GATA4 - GATA binding protein 4 (ген, кодирующий GATA4 - фактор транскрипции )

NKX2-5 - gene encodes a homeobox-containing transcription factor (ген, кодирующий гомеобоксодержащий фактор транскрипции) NOMO1 - NODAL modulator 1provided (ген - узловой модулятор 1) PPAR - peroxisome proliferator activated receptor alpha (ген пероксисом, активирующий альфа - рецепторы)

SCN10A - sodium voltage-gated channel alpha subunit 10 (ген натриевого

закрытого канала напряжения альфа - субъединицы 10)

TBX5 - T-box 5 (ген, кодирующий белок)

TLR2 - toll like receptor 2 (ген толл - подобных рецепторов 2)

TLR4 - toll like receptor 4 (ген толл - подобных рецепторов 4)

TNF - tumor necrosis factor (ген фактора некроза опухоли)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и генетическая характеристика синдрома слабости синусового узла»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Проблема нарушений ритма сердца и проводимости оказывает существенное влияние на качество и продолжительность жизни населения.

Уже в течение длительного времени внимание исследователей и врачей приковано к заболеванию проводящей системы сердца - синдрому слабости синусового узла (СССУ) [25, 73]. Установлено, что субстратом этой патологии может быть практически любое заболевание сердечно -сосудистой системы [3, 64]. Однако, зачастую установить этиологию СССУ не представляется возможным.

В ходе многочисленных исследований выявлено, что в подавляющем большинстве случаев основой СССУ является замещение функциональных клеток синусового узла (СУ) соединительной тканью, вызванное органическим поражением проводящей системы сердца [4, 8, 48]. Эти сведения, а также повествования о семьях, у членов которых диагностировались те или иные проявления СССУ, явились субстратом для возможного предположения генетической сущности этого заболевания [7, 59, 70].

Принимая во внимание многообразие клинических проявлений данной патологии проводящей системы сердца, необходим более детальный подход к изучению генов, которые играют важную роль в патогенезе СССУ. На сегодняшний день это является одним из приоритетных направлений медико - генетического сотрудничества [12, 13].

Высокая значимость данного исследования обусловлена необходимостью ранней диагностики СССУ в семьях, где уже встречается данная патология в ряде поколений, то есть имеет место наследственная отягощенность данного заболевания, что позволяет своевременно

прогнозировать развитие заболевания и осуществлять необходимые меры первичной профилактики.

Ген интерлейкина 6 (IL6) локализован на 7p21 хромосоме. Этот ген кодирует белок интерлейкин 6, являющийся одним из наиболее активных цитокинов, которые участвуют в воспроизведении иммунного ответа и воспалительной реакции [100, 108]. Склероз и интерстициальный фиброз, как исходы инфильтрации и воспаления, вызывают развитие на месте функциональных клеток синусового и атриовентрикулярного узлов соединительной ткани, что, в конечном счете, и приводит к нарушению проведения импульсов в проводящей системе сердца [17, 24, 76]. Научных исследований о генетическом вкладе этого гена в развитие СССУ не проводилось.

Одним из генов, привлекшим к себе внимание исследователей в последние годы, является ген транскрипционного фактора TBX 5. Ген TBX5 кодирует транскрипционный фактор, участвующий в развитии проводящей системы сердца, а также в морфогенезе сердца [15, 20].

Белок, который кодируется геном TBX5, является важным для формирования перегородки, отделяющую левую и правую стороны сердца, а также имеет важное значение для формирования проводящей системы сердца [4]. Группой китайских ученых во главе с Huang Y., Wang С., Yao Y.et al. изучалась ассоциация полиморфизмов гена TBX5 с развитием фибрилляции предсердий [205, 254]. Изучено влияние кластера генов TBX3/TBX5, кодирующих Т-Box транскрипционные факторы и играющих важную роль в развитии проводящей системы сердца [69, 78]. Непосредственно связь этого гена с СССУ в мировой практике не изучалась.

Ген AGT является матриксом для белка ангиотензиногена [92, 94, 169]. Данный белок является частью ренин-ангиотензин-альдостероновой

системы, регулирующей кровяное давление, а также баланс солей и жидкости в организме [21, 25, 66]. Рядом ученых выявлена ассоциация полиморфизмов данного гена с различными сердечно - сосудистыми заболеваниями, в частности с гипертрофической кардиомиопатией [96, 103, 219, 247], гипертонической болезнью [198, 221]. Следует отметить, что в доступной нам литературе не представлено сведений об ассоциациях полиморфизма гена ЛОТ с развитием и течением СССУ.

Ген SCN10Л кодирует одну из субъединиц натриевого канала. Натриевый канал играет важную роль в проведении сердечного импульса в структуре проводящей системы сердца. Изменение формирования натриевого канала в результате нарушения структуры кодирующего его гена тормозит последовательную смену фаз потенциала действия и приводит к понижению функции потенциал - зависимых натриевых каналов в клетках волокон СА-узла [52, 55, 74]. Выявлены ассоциации данного гена с целым рядом сердечно - сосудистых заболеваний, таких как гипертрофическая кардиомиопатия, синдром Бругада, фибрилляция предсердий. В 2014 году представлен обзор выявленных ассоциаций гена SCN10Л с нарушениями сердечной проводимости [99, 175, 212, 208]. Изучение роли этого гена в развитии СССУ не проводилось.

Rs2200733 локализован на 4q25 хромосоме. Изучена связь гб2200733 с развитием ишемического инсульта [106, 116, 167, 191], тромбоэмболического инсульта [224], фибрилляции предсердий [257]. В достурной нам литературе не представлено сведений о связи СССУ с гб2200733.

Цель работы:

Изучение трансформирующего влияния полиморфизмов генов 1Ь6, ТВХ5, ЛОТ, SCN10Л и гб2200733 на развитие и течение идиопатического СССУ.

Задачи исследования:

1. Изучить частоты полиморфизмов исследуемых генов 1Ь6, ТВХ5, ЛОТ, SCN10Л и гб2200733 у больных с СССУ, их здоровых родственников I, II и III степени родства и лиц контрольной группы.

2. Выявить ассоциации полиморфизмов изучаемых генов с клиническими вариантами СССУ.

3. Провести корреляционный анализ изученных полиморфизмов генов с показателями кардиоритмографии.

4. Создать регистр больных с идиопатическим СССУ с описанием их генотипа и характера течения заболевания.

Научная новизна исследования

Впервые получен анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов 1Ь6, ТВХ5, ЛОТ, SCN10Л и гб2200733 в группе больных СССУ, проживающих на территории г. Красноярска. Осуществлен анализ влияния данных полиморфных локусов на особенности клинических проявлений СССУ и установлены ассоциации с компенсированным вариантом СССУ и гетерозиготным генотипом CG гена 1Ь 6, гомозиготным генотипом GG гена SCN10Л и гомозиготным генотипом GG гена ТВХ5. Впервые у пациентов СССУ, носителей гомозиготного генотипа ТТ ^2200733, доказана ассоциация с декомпенсированным вариантом СССУ.

Практическая ценность работы

В ходе установления связи между клинико-функциональными особенностями течения СССУ, генеалогическими данными и молекулярно-генетическими полиморфизмами генов ¡Ь6, ТВХ5, ЛОТ, SCN10Л и гб2200733 будут усовершенствованы критерии диагностики и прогнозирования заболевания, будет определен алгоритм отбора пациентов в группу риска

развития данной патологии и регулярной диспансеризации. Полученные оригинальные генетические данные вносят свой вклад в общее понимание о генах-модификаторах клинической картины идиопатического СССУ. Результаты, полученные в ходе работы, имеют важное значение для осуществления ДНК-диагностики с целью идентификации вариантов течения СССУ и профилактики осложнений данного синдрома.

Положения, выносимые на защиту

1. Среди больных с идиопатическим СССУ преобладают компенсированный (41,28%) и латентный (35,78%) варианты течения СССУ.

2. Гомозиготный генотип GG по редкому аллелю гена 1Ь6 выполняет протективную функцию в отношении развития идиопатического СССУ. Гомозиготный генотип СС по распространенному аллелю гена 1Ь6 можно рассматривать как генетический предиктор развития компенсированного идиопатического СССУ. Гомозиготный генотип GG по редкому аллелю гена ТВХ5 - генетический предиктор компенсированного варианта идиопатического СССУ.

3. Установленная ассоциация гомозиготного генотипа ЛЛ по редкому аллелю А гена БСЫЮЛ у мужчин, больных СССУ, позволяет расценивать его в качестве фактора риска развития идиопатического СССУ. Гомозиготный генотип GG по распространенному аллелю гена БСЫЮЛ выполняет протективную функцию в отношении развития компенсированного и латентного вариантов идиопатического СССУ.

4. Гомозиготный вариант ТТ гб2200733 ассоциирован с декомпенсированным вариантом СССУ.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов («Клинико - генетические предикторы нарушений сердечного ритма и проводимости», Санкт-Петербург, 2013 г.; «Генетическая

диагностика идиопатического СССУ», Казань, 2014 г.); на 3 образовательном Форуме «Российские Дни Сердца («Гены - предикторы СССУ», Москва, 15 -17 апреля, 2015 г); на заседании проблемной комиссии по специальности «внутренние болезни» ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно - Ясенецкого» Министерства Здравоохранения Российской Федерации» - доклад «Клиническая и генетическая характеристика синдрома СССУ» 2016 г.; на XVIII краевой конференции кардиологов, посвященной 80-летию Почетного кардиолога России профессора Шульмана В.А. - доклад «Клинико -генетический анализ СССУ» (Красноярск, 2016 г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов - доклад «Гены, ассоциированные с идиопатическим синдромом слабости синусового узла» (Екатеринбург, 2016 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ в центральной и местной печати, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гены - предикторы синдрома слабости синусового узла 1.1 . Ассоциация гена интерлейкина 6 (1Ь6) с сердечно - сосудистыми

заболеваниями

Рис. 1.1. Локализация гена ¡Ь-6. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/IL6

Ген интерлейкина 6 локализован на 7р21 хромосоме. Данный ген кодирует белок интерлейкин 6, являющийся одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. Интерлейкин-6 может действовать как про- и антивоспалительный цитокин в зависимости от ситуации. Основное его действие связано с участием в качестве кофактора при дифференцировке и созревании В-лимфоцитов, экспрессии рецептора интерлейкина 6, пролиферации Т-лимфоцитов. Изменение уровня продукции цитокина интерлейкина 6, обусловленное однонуклеотидными заменами в гене интерлейкина 6, приводит к нарушению равновесия активирующих и ингибирующих процессов в воспалительном ответе. Интерстициальный фиброз и склероз, как исходы воспаления и инфильтрации, вызывают развитие на месте функциональных клеток синусового и атриовентрикулярного узлов соединительной ткани, что приводит к нарушению проведения импульсов в проводящей системе сердца.

Рядом ученых выявлены ассоциации полиморфизмов данного гена с различными сердечно - сосудистыми событиями. Так, в Китае в 2015 году изучались полиморфизмы 174G/C и 572СЮ гена 1Ь6 с риском развития ишемической болезни сердца [188]. Логистический регрессионный анализ

показал, что вышеуказанные генотипы гена IL6- значительно связаны с

повышенным риском ИБС (отношение шансов (ОШ) = 2,99, 95%

доверительный интервал (95% ДИ) 1.56-6.00.). Выявлена ассоциация другого

полиморфизма C572G гена IL- 6 с развитием ИБС в азиатской популяции

[201]. Limo-Neto L.G. et al. в 2014 году также изучали влияние

полиморфизмов генов TLR2, TLR4, IL6 и TNF-a с острым инфарктом

миокарда. Положительный результат был доказан только в отношении

полиморфизма TLR4. Таким образом, повышенная экспрессия мРНК TLR4 в

лейкоцитах крови доказана у пациентов с острым инфарктом миокарда и

выявленная ассоциация может быть полезной для оценки маркеров тяжести и

прогрессирования атеросклероза у пациентов острым инфарктом миокарда

[125]. Учеными из Греции в 2014 году были доказаны комбинированные

эффекты курения, интерлейкина-6 и СРБ на функцию эндотелия, воспаления,

тромбоза и заболеваемости ишемической болезнью сердца [129]. McManus D.

D. et al. в 2013 году исследовали и доказали ассоциацию СРБ и

интерлейкина-6 с сердечно-сосудистым риском у 1625 участников

Framingham Heart Study [216]. В 2013 году установлены ассоциации

полиморфизмов генов интерлейкина 6 (rs1800795, rs1800796, rs8034928,

rs3848180, rs4577037, rs1131445, rs4778889 и rs11556218) с риском развития

ишемической болезни сердца у китайского населения. Было выявлено, что

ОНП rs8034928 и rs11556218 связаны с риском ИБС в китайской популяции и

могут быть полезными прогностическими маркерами для восприимчивости к

ИБС [100]. В Польше учеными в 2012 году изучалась экспрессия генов в

мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с острым

инфарктом миокарда. В исследование были включены 28 пациентов с

инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. При генетическом

исследовании были выделены три гена: PPAR (активатор пролиферации

пероксисом рецепторов), IL10 и IL6. Было доказано, что в острой стадии

инфаркта миокарда с подъемом ST полиморфизмы вышеуказанных генов

13

связаны с липидами / метаболизмом глюкозы, функцией тромбоцитов и стабильностью атеросклеротической бляшки [90]. Chen Z. et al. в 2013 году не выявили влияния полиморфизмов rs7529229 и rs2228145 гена IL6 на развитие ишемической болезни сердца в Китайской популяции [115].

Sixt S. et al. в 2010 году занимались исследованием ассоциаций полиморфизмов генов AdipoR1, AdipoR2, GLUT4, IL6, NOS3 и экспрессии мРНК PPAR-гамма-коактиватор-1Alpha с развитием сахарного диабета 2 типа и ишемической болезни сердца и доказали данную ассоциацию при экспрессии полиморфизмов данных генов [203].

Выявлены ассоциации полиморфизмов 174G> C и -572C> G гена IL6 с риском ишемического инсульта у молодых пациентов. Прогенотипированы 430 пациентов молодого возраста и 461 человек группы контроля. Было доказано, что полиморфизмы 174G> C и -572C> G в гене IL6 связаны с риском ишемического инсульта у молодых пациентов [107].

Доказана ассоциация полиморфизма rs4845625 гена IL6 с развитием дислипидемии и гипертриглицеридемии [112]. Немецкие ученые Dietel B. et al. в 2013 году занимались изучением взаимосвязи атеросклеротического поражения сосудов и про- и противовоспалительных цитокинов (TGF-beta, IL10, IFN-gamma, I17, IL6). Была доказана ассоциативная связь полиморфизмов IL6 с атеросклеротическим поражением сосудов [142].

В 2015 году изучен эффект стандартной терапии на традиционные

факторы риска, а также воспалительные маркеры (СРБ, Ох LDL, IL-18, TNF-a

и IL-6) у 116 пациентов со стабильной стенокардией. Несмотря на мощный

эффект терапии на содержание холестерина и липопротеинов низкой

плотности, триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности,

маркеры воспаления, такие как IL18, TNF-a и IL6 оставались высокими у

этих пациентов по сравнению с контрольной группой. Эти результаты ясно

показывают, что стандартные методы лечения ИБС не в состоянии

противостоять воспалению и иммунному дисбалансу. Таким образом, авторы

14

говорят о персонифицированном лечении больного с ИБС и предлагают список "ядро-генов", как вероятных кандидатов на гены терапевтического нацеливания [139].

Fragoso J. M. et al. в 2015 году выявлена ассоциация полиморфизмов rs1800796 и rs2069827 гена интерлейкина 6 с развитием рестенозов коронарных артерий у мексиканских пациентов [255]. В последние годы доказана ассоциация полиморфизма rs1229984 гена IL6 с риском развития сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов, употребляющих алкоголь. Участниками исследования стали 261 991 пациент европейского происхождения, в том числе 20 259 больных с коронарной болезнью сердца и 10 164 больных с инсультом [95]. Установлена ассоциация полиморфизма rs4845625 гена IL6 с рецидивом развития фибрилляции предсердий после ранее проведенной катетерной аблации в китайской популяции [87].

Группой американских ученых во главе с Lin H. et al. в 2014 году исследовались ассоциации генов провоспалительных цитокинов при фибрилляции предсердий. В результате данного исследования доказана ассоциация rs11265611 гена рецептора интерлейкина-6 [235]. Biswas S. et al. в 2014 году изучали синергический эффект полиморфизмов генов анти- и провоспалительных цитокинов и их промотора с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Доказано, что плазменные уровни интерлейкина-6, фактора некроза опухоли а и интерлейкина-10 могут иметь генетически влияние на развитие фибрилляции предсердий [232]. В 2011 году в Иране изучалась ассоциация полиморфизма гена интерлейкина-6 с острым инфарктом миокарда. Воспалительные процессы играют важную роль в патогенезе атеросклероза. Гены, кодирующие цитокины, такие как интерлейкин-6, являются генами - кандидатами, предрасполагающими к развитию ишемической болезни сердца [165].

Установлена ассоциация полиморфизма 572 C/G гена IL6 с развитием

рестенозов коронарных артерий. Ранее сообщалось, что воспалительные

15

механизмы играют важную роль в рестенозе стентированных сосудов. Функциональные полиморфизмы в промоторной области генов, кодирующих воспалительные факторы, могут быть важны для определения величины воспалительной реакции. Таким образом, в настоящем исследовании ученые стремились исследовать последовательные изменения в сыворотке интерлейкина-6 до и после стентирования и взаимосвязь между полиморфизмом 572C / G в области промотора гена IL6 и стентированную область сосуда [217]. Выявлена ассоциация полиморфизма интерлейкина-6 с развитием острого коронарного синдрома [147]. Группой китайских ученых во главе с Yang Y. et al. в 2013 году проводился мета - анализ ассоциации полиморфизмов гена IL6 с риском ишемической болезни сердца. Ассоциации между полиморфизмом гена интерлейкина-6 и ишемической болезнью сердца широко исследованы, тем не менее, результаты исследования вариантов 174 G / C и -572 G / C остаются спорными [187, 204].

Группой ученых в 2012 году изучался рецептор интерлейкина-6 в качестве мишени для профилактики ишемической болезни сердца: менделевский анализ рандомизации. Изучение rs7529229 гена IL6 у 25458 больных с коронарной болезнью сердца и 100740 человек группы контроля показало связь со снижением риска развития коронарной болезни сердца [249]. В 2012 году представлен совместный мета - анализ 82 исследований: исследовались и были доказаны ассоциации гена IL6 в развитии ишемической болезни сердца [248]. В Китае в 2011 году изучались ассоциации полиморфизма -1535C> T с плазменными уровнями IL-6, СРБ и TNF-alpha у пациентов с ишемической болезнью сердца. Результаты исследования показывают, что полиморфизм -1535C> T связан с повышением концентрации в плазме маркеров воспаления у больных ИБС и этот полиморфизм может оказаться полезным маркером для прогнозирования развития сердечно - сосудистых событий [86].

В 2010 году изучался полиморфизм CD14 С(-260)Т и полиморфизм гена ¡Ь6 в определении первых клинических проявления коронарной болезни сердца. Было доказано, что гомозиготный генотип Т/Т гена ¡Ь6 был выше при первом клиническом проявлении коронарной болезни сердца [223]. Латвийскими учеными Latkovskis G. et а1. в 2012 году изучалась ассоциация полиморфизма AG8/12C гена ¡Ь-6 с развитием хронической окклюзии коронарных артерий. Были проанализированы следующие генетические вариации: ¡Ь1Б +3954 С> Т, ¡Ь-1В -511 С> Т, ¡Ь-1ЯМ VNTR и гаплотипы ¡Ь-6, охватывающие полиморфизмы ¡Ь-6 -596 G> А, ¡Ь-6 -572 G> С, ¡Ь-6 -373 АпТп и ¡Ь-6 -174 G> С. У 254 пациентов (37,1%) была обнаружена коронарная окклюзия по меньшей мере одной артерии. Ученые наблюдали девять гаплотипов ¡Ь6, из которых пять были распространены (> 1%) и об одном (GG9 / 12G) ранее не сообщалось в литературе. Наиболее распространенный гаплотип ¡Ь6 (AG8 / 12С) коррелирует с коронарной окллюзией [136]. В 2009 году в исследовании AIRGENE изучались варианты ДНК, плазменные уровни и изменчивость ¡Ь6 у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Повышенные уровни интерлейкина 6, маркеров системного воспаления были связаны с сердечно - сосудистой заболеваемостью и смертностью. Проанализировано 946 пациентов с 5520 повторными образцами плазмы для уровней ¡Ь6. Четыре ОНП гена ¡Ь6 были связаны с увеличением его плазменных уровней [146].

Учеными из Китая в 2012 году изучались генетические ассоциации ¡Ь6

и СРБ с развитием тромбоэмболических осложнений. Повышенные уровни

интерлейкина-6 и СРБ были зарегистрированы у пациентов с венозной

тромбоэмболией. Логистический регрессионный анализ показал, что

гомозиготы СС гена ¡Ь6 -572, индекс массы тела, СРБ, ИЛ-6, и холестерин

липопротеинов высокой плотности были независимыми факторами риска

венозной тромбоэмболии [108]. Выявлен полиморфизм - С148Т гена

фибриногена бета-цепи, связанный с увеличением фибриногена, СРБ и ¡Ь6 у

17

пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование. Плазменные маркеры воспаления измеряли до и через 5-7 дней после операции. Выявлена ассоциация полиморфизма данного гена с плазменными маркерами воспаления [150].

Китайскими учеными во главе с Chen F. et al. в 2011 году изучался полиморфизм -6 -634C> G гена IL6 у больных артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка и без нее. Интерлейкин-6 представляет собой плейотропный цитокин, секретируемый клетками иммунной системы, сердечно-сосудистыми компонентами жировой ткани и выполняющий функцию в качестве медиатора воспаления с про- и противовоспалительными свойствами. Эти данные свидетельствуют о том, что нет никакой связи полиморфизма 634C> G гена IL6 у больных с ГБ с гипертрофией левого желудочка [200]. Доказан полиморфизм генов цитокинов, связанных с маркерами тяжести заболевания и прогнозом у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. Были отобраны восемьдесят пациентов с дилатационной кардиомиопатией для генотипирования ряда генов, в том числе 174G / C гена IL6. Гомозиготный генотип GG полиморфизма 174G / C гена IL6 ассоциирован с конечным систолическим и конечным диастолическим диаметром левого желудочка [141].

Следует отметить, что в доступной нам литературе не представлено сведений об ассоциациях полиморфизма гена IL6 с развитием синдрома слабости синусового узла.

1.2 Ассоциация гена TBX5 с сердечно - сосудистыми заболеваниями

Рис. 1.2. Локализация гена TBX5. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TBX5#location

Ген TBX5 - член филогенетическим образом сохраненной семьи генов, которые разделяют общую связывающую ДНК область, T-коробку. Гены T-коробки кодируют транскрипционные факторы. Местоположение: 12q24.1 [19]. Ген TBX5 обеспечивает матрикс для белка, который играет важную роль в формировании тканей и органов во время эмбрионального развития. Этот белок регулирует активность других генов путем присоединения на конкретных участках ДНК. На основе этого действия, белок TBX5 называется фактором транскрипции. Белок TBX5 также активирует гены, которые играют важную роль в росте и развитии сердца. Этот белок является важным для формирования перегородки, которая отделяет правую и левую стороны сердца. Белок TBX5 также имеет важное значение для формирования электрической системы, которая координирует сокращения камер сердца [23]. Рядом ученых выявлена ассоциация полиморфизмов данного гена с различными сердечно - сосудистыми заболеваниями. Так, выявлена ассоциация полиморфизма гена TBX5 с развитием фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий является наиболее распространенным видом аритмии. В китайской популяции были определены три ОНП - rs2106261, rs2200733 и rs3807989 гена TBX5, ассоциированные с фибрилляцией предсердий [205, 254, 261]. Американскими учеными в 2014 году во главе с Sinner M.F. et al. проведен анализ генетических факторов, определяющих 5 новых генов при фибрилляции предсердий. Новые локусы были идентифицированы у лиц европейского происхождения вблизи различных

генов, в том числе TBX5 (rs10507248) ФП [197]. Еще один полиморфизм rs3825214 в гене TBX5 при изолированной фибрилляции предсердий в сочетании с полной атриовентрикулярной блокадой был открыт в Китае [228,

193].

В Германии проведены исследования геномных ассоциаций интервала PQ. Ученые представили мета-анализ исследований геномных ассоциаций интервала PQ в семи популяционных европейских исследованиях: AGES, ARIC, CHS, FHS, KORA, Rotterdam Study и SardiNIA, количество обследуемых - 28517 человек. Они определили девять локусов, связанных с PQ интервалом. В 3p22.2 локусе наблюдались две независимые ассоциации в вольтаж - зависимых натриевых каналах генов SCN10A и SCN5A. Шесть локусов располагались рядом с CAV1-CAV2, Nkx2-5 (CSX1), Sox5, Wnt11, Meisl и TBX5, обеспечивая связь увеличения интервала PQ c данными генами-кандидатами [171].

Также изучалась ассоциация полиморфизмов гена TBX5 с различными пороками сердца [158,215,161,130,81]. В 2012 году в Великобритании проведен сочетанный скрининг мутаций генов Nkx2-5, GATA4 и TBX5 в развитии врожденных пороков развития сердца. Варианты нескольких генов, кодирующих транскрипционные модуляторы, передачу сигнала и структурные белки вызывали развитие врожденных пороков сердца [130,

194]. Учеными из Китая во главе в 2014 году изучалась ассоциация промотора генов - кандидатов тетрады Фалло [110, 186]. В Мексике в 2012 году представлены данные о роли ассоциаций полиморфизмов данного гена TBX5 с развитием тетрады Фалло, а также его роль в развитии семейных форм приобретенных пороков сердца [177].

Еще одно интересное исследование проведено бельгийскими учеными

Jia Yet al. в 2015 году, касающееся генетического исследования врожденных

пороков сердца (ВПС). Генетическое исследование было выполнено у 36

пациентов из 13 семей с ВПС с аутосомно-доминантным типом

20

наследования. Было выявлено шесть потенциальных локусов в трех генах (MYH6, Notch1 и TBX5), ассоциированных с ВПС [243].

Синдром Холт - Орам - одно из заболеваний, которое вызывается мутациями в гене TBX5. Холт - Орам синдром является аутосомно-доминантным заболеванием с дефектом развития преаксиальной лучевой кости и развитием сердечных дефектов [141,84]. Chin J. et al. в 2014 году изучали ассоциацию полиморфизма гена TBX5 с синдромом Холт - Орам. Синдром Холт - Орам клинически характеризуется морфологическими аномалиями верхних конечностей и врожденными пороками сердца. Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене TBX5, расположенной на хромосоме 12, но бывают также и спорадические случаи данной патологии. Описан клинический случай 75-летнего мужчины с известными морфологическими изменениями верхних конечностей, начиная с рождения и врожденным дефектом межпредсердной перегородки, который позднее проявился полной атриовентрикулярной блокадой [180].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мариловцева, Ольга Валерьевна, 2017 год

СС - -

50-59 лет (п=0) ас - -

аа - -

СС - -

60 - 69 лет (п=0) ас - -

аа - -

70 лет и старше СС - -

(п=0) ас - -

аа - -

В группе здоровых родственников при молекулярно - генетическом исследовании гена 1Ь6 наибольшее количество человек оказалось в возрастной группе до 19 лет - 13 человек (31,0%) по гетерозиготному генотипу GC. Ни одного обследуемого не оказалось в возрастных группах -30 - 39 лет и 40 - 49 лет по распространенному гомозиготному генотипу СС (табл. 2.2.11). В таблице 2.2.12 представлено распределение больных основной группы (больных СССУ и родственников) по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена ТВХ5.

Таблица 2.2.12

Распределение больных основной группы (больных СССУ и родственников) по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена

ТВХ5

Возрастная группа (п=141) Генотип ТВХ5 Абсолютное количество,п Количество, %

АА 21 14,9

До 19 лет (п=41) АО 18 12,8

ОО 2 1,4

АА 8 5,7

20 - 29 лет (п=11) АО 2 1,4

ОО 1 0,7

АА 11 7,8

30-39 лет (п=18) АО 6 4,3

ОО 1 0,7

АА 15 10,6

40 - 49 лет (п=29) АО 11 7,8

ОО 3 2,1

АА 8 5,7

50-59 лет (п=15) АО 6 4,3

ОО 1 0,7

АА 5 3,5

60 - 69 лет (п=12) АО 6 4,3

ОО 1 0,7

70 лет и старше (п=15) АА 9 6,4

АО 6 4,3

- - -

Среди лиц основной группы при молекулярно - генетическом исследовании гена ТВХ5 наибольшее количество больных в возрастной группе до 19 лет по гомозиготному генотипу АА - 21 человек (14,6 %).

В возрастной группе - до 70 лет и старше не оказалось ни одного человека по гомозиготному генотипу ОО (табл. 2.2.12). В таблице 2.2.13 представлено распределение больных СССУ по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена ТВХ5.

Распределение больных СССУ по возрастным группам при молекулярно -

генетическом исследовании гена ТВХ5

Возрастная группа (п=92) Генотип ТВХ5 Абсолютное количество,п Количество, %

АА 4 4,3

До 19 лет (п=6) АО 2 2,2

ОО 0 0

АА 2 2,2

20 - 29 лет (п=2) АО 0 0

ОО 0 0

АА 9 9,8

30-39 лет (п=14) АО 5 5,4

ОО 0 0

АА 14 15,2

40 - 49 лет (п=28) АО 11 12,0

ОО 3 3,3

АА 8 8,7

50-59 лет (п=15) АО 6 6,5

ОО 1 1,1

АА 5 5,4

60 - 69 лет (п=12) АО 6 6,5

ОО 1 1,1

70 лет и старше (п=15) АА 9 9,8

АО 6 6,5

- - -

Среди группы больных СССУ при молекулярно - генетическом

исследовании гена ТВХ5 наибольшее количество больных в возрастной группе до 40 - 49 лет по гомозиготному генотипу АА - 14 человек (15,2%).

Ни одного больного не оказалось в возрастной группе - до 19 лет по гомозиготному генотипу ОО, в возрастной группе - 20 - 29 лет по гетерозиготному генотипу AG и гетерозиготному генотипу GG, в возрастной группе - 30 - 39 лет по гомозиготному генотипу ОО (табл. 2.2.13). В таблице 2.2.14 представлено распределение здоровых родственников по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена ТВХ5.

59

Распределение здоровых родственников по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена ТВХ5

Возрастная группа (п=49) Генотип ТВХ5 Абсолютное количество,п Количество, %

АА 17 34,7

До 19 лет (п=35) АО 16 32,7

аа 2 4,1

АА 6 12,2

20 - 29 лет (п=9) АО 2 4,1

аа 1 2,0

АА 2 4,1

30-39 лет (п=4) АО 1 2,0

аа 1 2,0

АА 1 2,0

40 - 49 лет (п=1) ао 0 0

аа 0 0

АА - -

50-59 лет (п=0) АО - -

аа - -

АА - -

60 - 69 лет (п=0) АО - -

аа - -

70 лет и старше (п=0) АА - -

АО - -

- - -

В группе здоровых родственников при проведении молекулярно -

генетического исследования гена ТВХ5 наибольшее количество человек

оказалось в возрастной группе до 19 лет - 17 человек (34,7%) по

гомозиготному генотипу АА.

Ни одного родственника не оказалось в возрастной группе - 20 - 29

лет по гетерозиготному генотипу AG и гомозиготному генотипу GG (табл.

2.2.14). В таблице 2.2.15 представлено распределение больных основной

группы (больных СССУ и родственников) по возрастным группам при

молекулярно - генетическом исследовании гена ЛОТ.

60

Распределение больных основной группы (больных СССУ и родственников)

по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена ЛОТ

Возрастная группа (п=149) Генотип ЛОТ Абсолютное количество,п Количество, %

АА 41 27,5

До 19 лет (п=46) АО 5 3,4

ОО 0 0

АА 9 6,0

20 - 29 лет (п=17) АО 7 4,7

ОО 1 0,7

АА 15 10,1

30-39 лет (п=17) АО 1 0,7

ОО 1 0,7

АА 15 10,1

40 - 49 лет (п=25) АО 8 5,4

ОО 2 1,3

АА 7 4,7

50-59 лет (п=14) АО 7 4,7

ОО 0 0

АА 9 6,0

60 - 69 лет (п=14) АО 4 2,7

ОО 1 0,7

70 лет и старше (п=16) АА 13 8,7

АО 3 2,0

- - -

Среди основной группы при молекулярно - генетическом

исследовании гена ЛОТ наибольшее количество человек в возрастной группе до 19 лет по гомозиготному генотипу АА - 41 человек (27,5 %).

В возрастных группах - до 19 лет и 50 - 59 лет по гомозиготному генотипу ОО не оказалось ни одного человека по гомозиготному генотипу ОС (табл. 2.2.15).

В таблице 2.2.16 представлено распределение больных СССУ по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена ЛОТ.

Распределение больных СССУ по возрастным группам при молекулярно -

генетическом исследовании гена ЛОТ

Возрастная группа (п=96) Генотипы ЛОТ Абсолютное количество,п Количество, %

АА 6 6,3

До 19 лет (п=7) АО 1 1,0

ОО 0 0

АА 4 4,2

20 - 29 лет (п=6) АО 2 2,1

ОО 0 0

АА 13 13,5

30-39 лет (п=15) АО 1 1,0

ОО 1 1,0

АА 14 14,6

40 - 49 лет (п=24) АО 8 8,3

ОО 2 2,1

АА 7 7,3

50-59 лет (п=14) АО 7 7,3

ОО 0 0

АА 9 9,4

60 - 69 лет (п=14) АО 4 4,2

ОО 1 1,0

70 лет и старше (п=16) АА 13 13,5

АО 3 3,1

Среди группы больных СССУ при молекулярно - генетическом

исследовании гена ЛОТ наибольшее количество больных в возрастной группе до 40 - 49 лет по гомозиготному генотипу АА - 14 человек (14,6%).

Ни одного больного не оказалось в возрастных группах до 19 лет, 20 -29 лет, 50 - 59 лет по гомозиготному генотипу ОО (табл. 2.2.16).

В таблице 2.2.17 представлено распределение здоровых родственников по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена ЛОТ.

Распределение здоровых родственников по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена ЛОТ

Возрастная группа (п=53) Генотип ЛОТ Абсолютное количество,п Количество, %

АА 35 66,0

До 19 лет (п=39) АО 4 11,4

аа 0 0

АА 5 9,4

20 - 29 лет (п=11) АО 5 9,4

аа 1 1,9

АА 2 3,8

30-39 лет (п=2) АО 0 0

аа 0 0

АА 1 1,9

40 - 49 лет (п=1) ао 0 0

аа 0 0

АА - -

50-59 лет (п=0) АО - -

аа - -

АА - -

60 - 69 лет (п=0) АО - -

аа - -

70 лет и старше (п=0) АА - -

АО - -

В группе здоровых родственников при молекулярно - генетическом

исследовании гена ЛОТ наибольшее количество человек оказалось в

возрастной группе до 19 лет - 35 человек (66%) по гомозиготному генотипу

АА. Ни одного человека не оказалось в возрастной группе - до 19 лет по и

гомозиготному генотипу GG, в возрастных группах 30 - 39 лет и 40 - 49 лет

по гетерозиготному генотипу AG и гомозиготному генотипу GG (табл.

2.2.17). В таблице 2.2.18 представлено распределение больных основной

группы (больные СССУ и родственники) по возрастным группам при

молекулярно - генетическом исследовании гена БСЫЮЛ.

63

Распределение больных основной группы (больные СССУ и родственники)

по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена БСЫ10Л

Возрастная группа (п=151) Генотипы SCN10A Абсолютное количеством Количество, %

GG 14 9,3

До 19 лет (п=46) AG 26 17,2

АА 6 4,0

GG 6 4,0

20 - 29 лет (п=17) AG 9 6,0

АЛ 2 1,3

GG 7 4,6

30-39 лет (п=18) AG 8 5,3

АА 3 2,0

GG 4 2,6

40 - 49 лет (п=25) AG 17 11,3

АА 4 2,6

GG 3 2,0

50-59 лет (п=15) AG 9 6,0

АА 3 2,0

GG 6 4,0

60 - 69 лет (п=14) AG 6 4,0

АА 2 1,3

70 лет и старше (п=16) GG 6 4,0

AG 6 4,0

АА 4 2,6

Среди основной группы при молекулярно - генетическом

исследовании гена БСШОЛ наибольшее количество человек в возрастной группе до 19 лет по гетерозиготному генотипу AG - 26 человек (17,2%) (табл. 2.2.18).

В таблице 2.2.19 представлено распределение больных СССУ по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена

Бстол.

Распределение больных СССУ по возрастным группам при молекулярно -генетическом исследовании гена БСЫ10Л

Возрастная группа Генотип Абсолютное Количество,

(п=97) 8СШ0А количество,п %

ОО 3 3,1

До 19 лет (п=7) АО 3 3,1

АА 1 1,0

ОО 1 1,0

20 - 29 лет (п=6) АО 3 3,1

АА 2 2,1

ОО 7 7,3

30-39 лет (п=15) АО 6 6,2

АА 2 2,1

40 - 49 лет (п=24) ОО 4 4,1

АО 17 17,5

АА 3 3,1

ОО 3 3,1

50-59 лет (п=15) АО 9 9,3

АА 3 3,1

ОО 6 6,2

60 - 69 лет (п=14) АО 6 6,2

АА 2 2,1

70 лет и старше (п=16) ОО 6 6,2

АО 6 6,2

АА 4 4,1

Среди группы больных СССУ при молекулярно - генетическом

исследовании гена БСЯЮЛ наибольшее количество больных в возрастной группе до 40 - 49 лет по гетерозиготному генотипу АО - 17 человек (17,6%) (табл. 2.2.19).

В таблице 2.2.20 представлено распределение здоровых родственников по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена

Бстол.

Таблица 2.2.20

Распределение здоровых родственников по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гена БСЫ10Л

Возрастная группа (п=54) Генотип БСЫ10Л Абсолютное количество,п Количество, %

До 19 лет (п=39) ОО 11 20,4

АО 23 42,6

АА 5 9,3

20 - 29 лет (п=11) ОО 5 9,3

АО 6 11,1

АА 0 0

30-39 лет (п=3) ОО 0 0

АО 2 3,7

АА 1 1,9

40 - 49 лет (п=1) ОО 0 0

АО 0 0

АА 1 1,9

50-59 лет (п=0) ОО - -

АО - -

АА - -

60 - 69 лет (п=0) ОО - -

АО - -

АА - -

70 лет и старше (п=0) ОО - -

АО - -

АА - -

В группе здоровых родственников при молекулярно - генетическом

исследовании гена БСШОЛ наибольшее количество человек в возрастной группе до 19 лет - 23 человека (42,6%) по гетерозиготному генотипу АО.

Ни одного человека не оказалось в возрастной группе - до 20 - 29 лет по гомозиготному генотипу АА, в возрастной группе 30 - 39 лет по гомозиготному генотипу GG и в возрастной группе 40 - 49 лет по гомозиготному генотипу GG и гетерозиготному генотипу AG (табл. 2.2.20). В таблице 2.2.21 представлено распределение больных основной группы по

возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гб2200733.

Таблица 2.2.21

Распределение больных основной группы по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании гб2200733

Возрастная группа (п=134) Генотип гб2200733 Абсолютное количество,п Количество, %

До 19 лет (п=41) СС 29 21,6

СТ 10 7,5

ТТ 2 1,5

20 - 29 лет (п=15) СС 7 5,2

СТ 6 4,5

ТТ 2 1,5

30-39 лет (п= 16) СС 10 7,5

СТ 5 3,7

ТТ 1 0,7

40 - 49 лет (п=23) СС 15 11,2

СТ 7 5,2

ТТ 1 0,7

50-59 лет (п=13) СС 7 5,2

СТ 4 3,0

ТТ 2 1,5

60 - 69 лет (п=13) СС 9 6,7

СТ 3 2,2

ТТ 1 0,7

70 лет и старше (п=13) СС 6 4,5

СТ 6 5,16

ТТ 1 0,7

Среди основной группы при молекулярно - генетическом

исследовании гб 2200733 наибольшее количество больных в возрастной группе до 19 лет по гомозиготному генотипу СС - 29 человек (21,6%) (табл. 2.2.21). В таблице 2.2.22 представлено распределение больных СССУ по

возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании ге2200733.

Таблица 2.2.22

Распределение больных СССУ по возрастным группам при молекулярно -генетическом исследовании ^2200733

Возрастная группа (п=86) Генотип г2200733 Абсолютное количество,п Количество, %

СС 4 4,7

До 19 лет (п=6) CT 2 2,3

TT 0 0

CC 1 1,2

20 - 29 лет (п=5) ст 3 3,5

TT 1 1,2

CC 8 9,3

30-39 лет (п=14) CT 5 5,8

TT 1 1,2

40 - 49 лет (п=22) сс 14 16,3

CT 7 8,1

TT 1 1,2

CC 7 8,1

50-59 лет (п=13) CT 4 4,7

РГ 2 2,3

CC 9 10,5

60 - 69 лет (п=13) ст 3 3,5

тт 1 1,2

сс 6 7,0

70 лет и старше (п=13) ст 6 7,0

тт 1 1,2

Среди группы больных СССУ при молекулярно - генетическом исследовании ге2200733 наибольшее количество больных в возрастной группе до 40 - 49 лет по гомозиготному генотипу СС - 14 человек (16,3%) (табл. 2.2.22).

В таблице 2.2.23 представлено распределение здоровых родственников по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании rs2200733.

Таблица 2.2.23

Распределение здоровых родственников по возрастным группам при молекулярно - генетическом исследовании rs2200733

Возрастная группа (п=48) Генотип rs2200733 Абсолютное количество,n Количество, %

CC 25 52,0

До 19 лет (п=35) CT 8 16,7

TT 2 4,2

20 - 29 лет (п=10) CC 6 12,5

CT 3 6,25

TT 1 2,1

CC 2 4,2

30-39 лет (п=2) CT 0 0

TT 0 0

40 - 49 лет (п=1) CC 1 2,1

CT 0 0

TT 0 0

CC - -

50-59 лет (п=0) CT - -

TT - -

CC - -

60 - 69 лет (п=0) CT - -

TT - -

70 лет и старше (п=0) CC - -

CT - -

TT - -

Среди группы здоровых родственников при молекулярно - генетическом

исследовании rs2200733 наибольшее количество исследуемых в возрастной группе до 19 лет гомозиготного генотипа CC - 25 человек (52%), ни одного случая группы здоровых родственников при молекулярно - генетическом

исследовании ге2200733 не зафиксировано в возрастной группе 30 - 39 лет по гетерозиготному генотипу ст и в возрастной группе 40-49 лет по гетерозиготному генотипу ст и гомозиготному генотипу тт (табл. 2.2.23).

В амбулаторно - консультативном отделении КГБУЗ КМКБ № 20 им. И. С. Берзона г. Красноярска используется классификация В. А. Шульмана [76], которая учитывает клинические и электрокардиографические показатели и согласно которой все лица, имеющие СССУ, были отнесены к соответствующему клиническому варианту.

Классификация СССУ В.А. Шульмана

№ Вариант Форма Клинико- электрокардиографическая характеристика

1 Латентный Клинические и ЭКГ проявления СССУ отсутствуют. Патология СУ выявляется функциональными методами исследования.

2 Компенсир ованный а)брадисистолич еская Клинические симптомы отсутствуют или могут быть жалобы на небольшие головокружения, слабость. ЭКГ-признаки: СБ, САБ, "арест" СУ с выскальзывающими ритмами из нижележащих центров автоматизма.

б)брадитахисист олическая То же, пароксизмы тахиаритмий

3 Декомпен-сированны й а)брадисистолич еская Клинические симптомы: обмороки, полуобморочные состояния, выраженные головокружения, преходящие парезы; СН, связанная с брадиаритмией. ЭКГ-признаки: СБ, САБ, "арест" СУ, сердечный "арест".

б)брадитахисист олическая То же + пароксизмы тахиаритмий.

4 Постоянное мерцание -трепетание предсердий а)тахисистоличе ская Желудочковая тахиаритмия

б)брадисистолич еская Желудочковая брадиаритмия

Течение СССУ 1) Острое 2) Рецидивирующее (интермиттирующее) 3) Хроническое

В таблице 2.2.25 представлена характеристика больных с различными

клиническими вариантами СССУ, разделение их по полу.

Все больные с СССУ были разделены на клинические варианты течения СССУ - латентный (п=39, средний возраст 35,4± 12,85лет), когда клинические проявления синдрома отсутствуют и патология СУ выявляется функциональными методами исследования (электрокардиография,

71

атропиновая проба, чреспищеводная стимуляция левого предсердий). Из них было 13 мужчин, средний возраст 31,92+ 11,13 лет и 26 женщин, средний возраст которых составил 37,15+ 13,48 лет.

Компенсированный (n=45, средний возраст 49,56+ 9,65 лет) - в клинической картине заболевания появляются признаки хронической недостаточности мозгового кровообращения - головокружения, предобморочные состояния, выраженная слабость; на ЭКГ - признаки синусовой брадикардии, СА - блокады разных степеней, неполный sinus arrest), среди которых было 16 мужчин, их средний возраст - 47,50+ 12,06 лет и и 32 женщины, средний возраст которых составил 50,59+ 8,22 лет.

Декомпенсированный вариант (n=22, средний возраст 69,27+ 7,36 лет), из которых 4 мужчины, средний возраст - 69,00+ 4,39 лет и 18 женщин, средний возраст 69,33+7,96 лет, проявлениями которого являются обморочные состояния, требующие постановки электрокардиостимулятора.

Количество больных с постоянной брадиформой ФП - 3 человека, средний возраст 46,8±19,25 лет, из которых было 2 женщины, средний возраст которых 55,33±14,57 лет и 1 мужчина, средний возраст которых -34±22,63 лет (табл. 2.2.25).

Таблица 2.2.25

Половозрастная характеристика пациентов с различными клиническими

вариантами СССУ

Группы Пол СССУ (п-109)

Количество п М± ^ Мт-шах [Ме; 025 - 075]

Латентный (п-39) Мужчины п-13 31,92± 11,13 18-56 31 [23,5; 35,50]

Женщины п-26 37,15+ 13,48 11-66 38,5 [28,75; 45,0]

Суммарно п-39 35,41± 12,85 11-66 35 [27,00; 44,00]

Компенсир ованный (п-45) Мужчины п-16 47,50+ 12,06 17-69 46 [41,50; 56,00]

Женщины п-32 50,59+ 8,22 37-70 49,5 [45,0; 55,75]

Суммарно п-45 49,56+ 9,65 17-70 56,0 [44,25; 48,0]

Декомпеси рованный (п-22) Мужчины п-4 69,00+ 4,39 64-74 69 [84,75; 73,25]

Женщины п-18 69,33+ 7,96 48-86 71 [64,5; 73,25]

Суммарно п-22 69,27+ 7,36 48-86 71 [64,75; 73,25]

Постоянная форма ФП (п-3) Мужчины п-1 34+22,63 18-50 34 [13,5; 42,5]

Женщины п-2 55,33+14,57 45-72 49 [45; 72]

Суммарно п-3 46,8+19,25 18-72 49 [31,5; 61]

В таблице 2.2.26 представлено распределение лиц контрольной группы для молекулярно-генетического тестирования.

Таблица 2.2.26

Половозрастная характеристика группы контроля для молекулярно-генетического тестирования по генам ¡Ьб, ТВХ5, БСЫ10Л, ЛОТ, гб2200733

Ген Пол Количес тво, п % М± ^ Мт-Мах [Ме; 025 - 07з]

¡Ьб Мужчины 26 15,02 37,81± 7,42 14-44 39,5 [36,00;42,25]

Женщины 147 84,98 45,39± 14,98 15-90 44,00 [35,00;61,00]

Суммарно 173 100 44,25± 14,34 14-90 42,00 [36,00;57,00]

ТВХ 5 Мужчины 263 40,09 34,00± 18,43 14-75 31,00 [16,00;50,51]

Женщины 393 59,91 40,85± 17,69 14-90 41,00 [26,00;55,75]

Суммарно 656 100 38,14± 18,27 14-90 37,00 [17,00;54,00]

8СЫ 10Л Мужчины 243 40,37 33,23± 18,35 14-75 29,00 [16,00;50,01]

Женщины 359 59,63 40,02± 17,76 14-90 39,00 [26,00;55,00]

Суммарно 602 100 37,32± 18,28 14-90 36,00 [17,00;53,00]

ЛОТ Мужчины 247 59,3 34,09± 18,80 14-75 32,00 [16,00;51,67]