Клинико-генетические аспекты синдрома слабости синусового узла тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Чернова, Анна Александровна

• Чернова, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чернова, Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления об этиопатогенезе и методах клинико- 11 электрокардиографической диагностики синдрома слабости синусового узла.

1.2 Роль наследственных факторов в возникновении и развитии син- 18 дрома слабости синусового узла.

1.3 Кандидатные гены синдрома слабости синусового узла

1.3.1 Ген (3] - адренорецепторов

1.3.2 Ген транскрипционного фактора Sp

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных лиц

2.2 Методы исследования

2.2.1 Функциональные методы исследования

2.2.2 Молекулярно - генетические методы исследования

2.2.2.1 Подготовка препаратов ДНК

2.2.2.2 Генотипирование полиморфизма гена (Зр адренорецепторов

2.2.2.3 Генотипирование полиморфизма гена транскрипционного 55 фактора Sp

2.2.3 Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинический полиморфизм СССУ у пробандов и их родственников 59 I, II, III степени родства в 1990 и 2005 гг.

3.2 Прирост семейной отягощенности синдрома слабости синусового 62 узла в семьях г. Красноярска за 15 - летний период (1990 - 2005 гг.)

3.3 Клинические особенности течения наследственного синдрома ела- 67 бости синусового узла в семьях г. Красноярска за 15 — летний период.

3.4 Полиморфизм гена -адренорецепторов Ser49Gly у пробандов с синдромом слабости синусового узла, их родственников I, II и III степени родства и лиц контрольной группы.

3.5 Полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 у пробандов с 77 синдромом слабости синусового узла, их родственников I, II и III степени родства и лиц контрольной группы.

3.6 Примеры семейной отягощенности синдрома слабости синусового 95 узла

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 130 ВЫВОДЫ ;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические аспекты синдрома слабости синусового узла»

Прошло более четырех десятилетий с того времени, когда был введен в клиническую практику синдром слабости синусового узла (СССУ) [164]. За этот период появилось много работ, посвященных изучению этиологии, уточнению клинической картины и совершенствованию методов диагностики этого синдрома.

В кардиологическом центре МУЗ ГКБ № 20 г. Красноярска на кафедре внутренних болезней № 1 15 лет назад на обширном клиническом материале был выявлен характер наследования СССУ, связь этого заболевания с полом, определен возрастной пик заболевания в онтогенезе, соматометрические предикторы заболевания [51].

Однако это было единовременное исследование больных с СССУ и детальное дальнейшее наблюдение за этими больными не проводилось. В то же время выявление новых случаев заболевания в семьях, например у тех родственников, у которых заболевание раньше выявлено не было, либо у новых членов их семей — детей, внуков, правнуков, позволило бы подтвердить наследственную детерминированность данного синдрома, определить генетический груз данной патологии в семьях.

Генетический мониторинг является одним из современных методов для оценки влияния факторов окружающей среды на наследственность человека и прогнозирование мутационного процесса. Одним из вариантов генетического мониторинга на сегодняшний день является выяснение прироста семейной отя-гощенности в популяции. Поэтому работа с данными медицинских учреждений - анализ документов (ретроспективно) или специальная регистрация (проспективно) - остается наиболее доступным методом изучения динамики наследственной отягощенности популяций человека.

В настоящее время молекулярно-генетические исследования СССУ также чрезвычайно скудны. Известно, что электрофизиология проводящей системы 6 сердца определяется работой ионных каналов кардиомиоцитов и их gap-соединений. Изменения структуры генов, которые определяют белковую последовательность этих соединений, могут приводить как к структурным, так и к функциональным нарушениям межклеточных соединений и клеточных мембран [185, 186].

Синдром слабости синусового узла, обусловленный мутациями в тех или иных генах, встречается относительно редко.

Так, в 2003г. D.W. Benson et al. представили мутантные гены СССУ [86]. Это - патология гена натриевого сердечного канала (SCN5A) с выявленными 3 видами мутаций: 4 миссенс - мутации (Т2201, P1298L, G1408R, R1632H), внут-рирамочная делеция (del F1617), нонсенс - мутация (R1623X).

Как показали исследования Е. Schulz - Bahr et al. [177] в 2003г., СССУ может возникать при патологии гена HCN4, локализованного на 15 хромосоме. Нарушение работы ионных каналов приводит к замедлению скорости спонтанной деполяризации и уменьшению частоты синусового ритма.

Гораздо чаще, по-видимому, возникновению СССУ способствует определенное сочетание полиморфизмов определенных генов. Поэтому скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизмов должно стать важным направлением в исследовании генетики СССУ.

Учитывая ограниченность информации по данной проблеме, представляется актуальным изучение ассоциации СССУ с полиморфизмом генов, связанных со структурными и функциональными характеристиками проводящей системы сердца.

По исследованиям М. Borjessona (2000), в этом плане одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм pi-адренорецепторов, с заменой аминокислоты Ser на Gly в позиции 49, влияющий на продолжительность жизни пациентов с сердечной недостаточностью [75].

Среди генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, по данным Nguyen - Tran et al. (2000), представляет также интерес ген транскрипционного фактора HFlb, контролирующий экспрессию коннек-сина - 40, одного из белков межклеточных gap - соединений. В настоящее время в эксперименте показана связь вариабельной структуры этого гена с фатальными аритмиями при отсутствии микроскопических структурных аномалий проводящей системы [74]. Исследование полиморфизма человеческого гомолога транскрипционного фактора мышей HFlb гена транскрипционного фактора SP4 у лиц с синдромом слабости синусового узла не проводилось.

Исследование полиморфизма генов Pi - адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4 позволит оценить их ассоциацию с синдромом слабости синусового узла.

Цель работы:

Оценить особенности развития и течения синдрома слабости синусового узла в семьях с наследственной отягощенностью по этой патологии и изучить его ассоциацию с полиморфизмом гена (3] - адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4.

Задачи исследования:

1. Изучить прирост семейной отягощенности СССУ в семьях с наследственной отягощенностью по этой патологии за 15-летний период.

2. Определить клинические особенности течения наследственного СССУ.

3. Изучить ассоциацию СССУ с полиморфизмом гена [3] - адренорецепторов.

4. Изучить ассоциацию СССУ с полиморфизмом гена транскрипционного фактора SP4.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые на обширном клинико-генетическом материале прослежен прирост семейной отягощенности СССУ в семьях с наследственной отягощенностью по этой патологии. Прирост семейной отягощенности СССУ в семьях пробандов г. Красноярска в 2005 г. составил 51,28% (80 больных СССУ из 156 родственников) по сравнению с 1990 годом - 48,67% (55 больных СССУ из 113 родственников), что значимо превышало частоту этой патологии в популяции г. Красноярска (0,0296%) [51]. В семьях пробандов с СССУ отмечен достоверный прирост заболевания данной патологией среди лиц женского пола.

Впервые оценены клинические особенности течения наследственного СССУ. Наиболее частый вариант динамики СССУ - возникновение латентного варианта у ранее здоровых лиц (26 родственников из 156 — 16,67%).

В данной работе впервые исследован полиморфизм Ser49Gly гена pi -адренорецепторов и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 в семьях больных с СССУ. Впервые выявлено, что гетерозиготный генотип гена Pi - адренорецепторов Ser49Gly достоверно чаще встречается у больных СССУ по сравнению с данными, полученными у лиц контрольной группы. Соответственно впервые в группе больных с СССУ отмечено статистически значимое преобладание носителей мутантного аллеля Gly49 в отличие от лиц контрольной группы.

Впервые показано, что у больных с СССУ наблюдается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с лицами контрольной группы.

Практическая ценность работы

Имея представление о закономерностях наследования СССУ, динамике возникновения новых случаев заболевания в семьях, клинических особенностях течения СССУ, полиморфизме генов Р] - адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4, можно осуществлять генетический прогноз возникновения СССУ у лиц с наследственной предрасположенностью, что будет способствовать ранней диагностике болезни.

Положения, выносимые на защиту

1. В семьях с наследственной отягощенностью по СССУ родственники женского пола: сестры, внучки и племянницы имеют достоверно более высокий риск его возникновения по сравнению с родственниками-мужчинами. К 2005 году в этих семьях были выявлены больные правнучки с отсутствием заболевания в 2005 году.

2. Прогноз развития СССУ в семьях пробандов характеризуется возникновением латентного варианта у ранее здоровых лиц.

3. Гетерозиготный генотип Ser49Gly гена Pi - адренорецепторов является генетическим предиктором возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла. Предиктором возникновения СССУ может служить носи-тельство аллеля Gly49.

4. У больных с наследственным синдромом слабости синусового узла достоверно чаще встречается гомозиготный генотип по более редкому аллелю Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с популяцион-ным контролем.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005, 2006 годы); на Российском Национальном конгрессе кардиологов в рамках конкурса молодых ученых (Москва, 2008 год); на заседании проблемной комиссии по специальности «внутренние болезни» ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 работ в центральной и местной печати, из них 7 статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Чернова, Анна Александровна

выводы

1. Прирост семейной отягощенности СССУ в семьях пробандов г. Красноярска в 2005 году составил 51,28% (80 больных СССУ из 156 родственников) по сравнению с 1990 годом - 48,67% (55 больных СССУ из 113 родственников), что значимо превышало частоту этой патологии в популяции г. Красноярска (0,0296%). В семьях пробандов с СССУ отмечен достоверный прирост заболевания данной патологией среди лиц женского пола: сестер с 78,26%) до 100%, внучек с 9,09% до 22,22% и племянниц с 23,07% до 52,38% к 2005 году. Количество больных правнучек к 2005 году составило 25% с отсутствием больных в 1990 году.

2. Возникновение новых случаев СССУ за период 15-летнего наблюдения составило 26,92%, из них латентный вариант - 16,67%; компенсированный вариант, брадисистолическая форма - 8,97%; компенсированный вариант, бради-тахисистолическая форма — 1,28%). Переход компенсированного варианта СССУ в декомпенсированный выявлен в 1,28% случаев, а переход латентного варианта СССУ в компенсированный произошел у 0,64% обследованных родственников. Возникновение новых случаев постоянной фибрилляции предсердий зарегистрировано в 3,21% случаев.

3. У больных СССУ достоверно чаще отмечается гетерозиготный вариант генотипа гена Pi - адренорецептора Ser49Gly (36,7%) по сравнению с лицами контрольной группы (19,2%о). Соответственно в группе больных СССУ (36,7%) отмечено статистически значимое преобладание носителей более редкого аллеля Gly49 в отличие от лиц контрольной группы (22,2%).

4. Обнаружено достоверное преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю Т80807Т у больных СССУ (34,0%) по сравнению с лицами контрольной группы (18,4%о).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В семьях с наследственной отягощенностью по СССУ родственники женского пола: сестры, внучки и племянницы имеют достоверно более высокий риск его возникновения по сравнению с родственниками-мужчинами.

2. Гетерозиготный вариант генотипа гена Pi - адренорецептора Ser49Gly, а так же носительство аллеля Gly49 могут использоваться как генетические предикторы возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла.

3. В качестве предиктора СССУ может рассматриваться также гомозиготный вариант Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чернова, Анна Александровна, 2008 год

1. Агафонов, В.А. Чреспищеводная кардиостимуляция как метод диагностики дисфункции синусового узла / В.А. Агафонов // Актуальные вопросы клинической кардиологии: тр. Перм. Мед. ин-та. — Пермь, 1983. — С. 104 - 106.

2. Аксютина, Н.В. Клинико-генеалогический анализ идиопатической фибрилляции предсердий: автореф. . дис. канд. мед. наук / Н.В. Аксютина. -Красноярск, 2003. — 19 с.

3. Аргунова, В.М. Нарушения ритма и проводимости у детей / В.М. Аргунова, А.Э. Петрова, О.Н. Верёвкина // Вестн. аритмологии. 2000. - № 15. - С. 110.

4. Афифи, А. Статистический анализ: пер. с нем / А. Афифи, С. Эйзен.- М.: Мир, 1982.- 194 с.

5. Богач, Н. Атриальные аритмии как проявление слабости синусового узла / Н. Богач, В. Брискин // Клинич. медицина. — 1980. №6. - С.51-54.

6. Бокерия, Л.А. Неинвазивная ЭКГ-диагностика синдрома Вольффа- , Паркинсона-Уайта / Л.А. Бокерия // Кардиология. — 2000. № 5.- С. 68-71.

7. Бочкова, Д.В. Наследственные факторы в этиологии и патогенезе кардио-миопатий / Д.В. Бочкова // Вестн. АМН СССР. 1984. - №2. - С. 24-27.

8. Васильева, Л.А. Количественные признаки: методы анализа, генетический контроль / Л.А. Васильева, С.А. Забанов // Успехи современной генетики. -М., 1989. Вып. 16. - С. 207 - 216.

9. Вейр Б. Анализ генетических данных / Б. Вейр. М.: Мир, 1995. - 174 с.

10. Воробьев, А.С. Клиническая эхокардиография у детей и подростков / А.С. Воробьев, Т.Д. Бутаев. СПб.: Спец. лит. - 1999. — 423 с.

11. Гасилин, B.C. Стенокардия / B.C. Гасилин, Б.А. Сидоренко. М.: Медицина. - 1997.- 240 с.

12. Гембицкий, Е. В. Некоторые особенности клиники и центральной гемодинамики у больных с синдромом слабости синусового узла / Е. В. Гембицкий, Ю. Н. Карнаухов // Кардиология. 1984. -N. 12. - С. 30 - 33.

13. Генеалогия и генетика сердечных аритмий / Шульман, В.А. Никулина С.Ю., Матюшин Г.В., Кужель Д.А. Красноярск: Сириус, 2005. — 141 с.

14. Гиндилис, В.М. Проблемы генетической психофизиологии человека/ В.М. Гиндилис, С.А. Финогенова, JT.A. Животовский // Некоторые аспекты генетического анализа полигенных признаков человека на основе семейных корреляций.- М., 1978.-С. 196-221.

15. Гинзбург, Э.Х. К вопросу о генетических корреляциях. Сообщение I. Плейотропия и неравновесность / Э.Х. Гинзбург, З.С. Никоро // Генетика. -1973. №2.-С. 45-54.

16. Голицын, С.П. Электрофизиологические механизмы пароксизмальных та-хиаритмий у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта и воздействие на них некоторых антиаритмических препаратов: дис.канд. мед. наук / С.П. Голицын. М., 1981.- 278 с.

17. Горбунова, В.Н. Основы молекулярной медицинской генетики / В.Н. Горбунова. СПб.: Интермедика, 1999.- 210 с.

18. Дощицын, В. А. Синдром слабости синусового узла / В. А. Дощицын, Г. В. Грудцын, Р. Е. Гендлин // Кардиология. 1976. - №3. - С. 56-63.

19. Жарко, К.П. О семейных формах нарушения ритма сердца и проводимости / К.П. Жарко, Д.Э. Эль Хелу // Врачеб. дело.- 1981.- № 7.- С. 67-68.

20. Животовский, J1.A. Интеграция полигенных систем в популяциях. Проблемы анализа комплексных признаков / JI.A. Животовский. М.: Наука, 1984.-183с.

21. Животовский, JI.A. Популяционная биометрия / JI.A. Животовский. М.: Наука, 1991.- 270 с.

22. Журавлёва, Н.Б. Нарушения проводимости при инфаркте миокарда / Н.Б. Журавлёва, М.С. Кушаковский // Кардиология. 1979. - №3. - С.34-36.

23. Журавлёва, Н.Б. Электрические изменения миокарда в периинфарктной зоне / Н. Б. Журавлёва, М.С. Кушаковский, В.Р. Руковников // Кардиология. 1978. - №6. - С.23-25.

24. Завьялов, А.И. Сердце и мышечная работа / А.И. Завьялов, Д.А. Завьялов // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии: матер. конф. Красноярск, 1997. - С. 35-36.

25. Идиопатические (первичные) заболевания проводящей системы сердца / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Ю.В.Иваницкая и др. // Кардиология.-2000.- №1.-С. 89-92.

26. Исаков, И.И. Клиническая электрокардиография / И.И. Исаков, М.С. Ку-шаковский, Н.Б. Журавлёва. JL: Медицина, 1974. - 295 с.

27. Исаченко, О.О. Взаимосвязь некоторых генетических факторов с фибрилляцией предсердий: автореф. . дис. канд. мед. наук / О.О. Исаченко. -Красноярск, 2007. 20 с.

28. Казаринова, Ю.Л. Клинико-функциональные, молекулярно-генетические особенности пароксизмальных реципрокных атриовентрикулярных тахи-кардий: автореф. . дис. канд. мед. наук /Ю.Л. Казаринова. Новосибирск, 2004.- 19 с.

29. Калебина, Е.Н. Нарушения ритма сердца при кардиопатиях / Е.Н. Калеби-на, Е.И. Науменко // Вестн. аритмологии. 2000. - № 15. - С. 116.

30. Киркутис, А. Разработка и внедрение в клиническую практику методики неинвазивной электрофизиологической диагностики: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А. Киркутис. Каунас, 1988.- 33 с.

31. Королева, М. А. Клинико-электрокардиографические критерии нарушений ритма сердца при синдроме слабости синусового узла / М. А. Королева, Г. В. Грудцын // Кардиология. 1982. - №10. - С. 94 - 96.

32. Коцев, Г.Л. Электрофизиологично исследоване при синдрома на болния синусов / Г.Л. Коцев, М.Л. Григорьев // Воен.-мед. журн. 1985. - №5. - С. 12-16.

33. Куимов, А.Д. Синдром слабости синусового узла / А.Д. Куимов, И.И. Со-ломатина, В.И. Бородина // Врач, дело 1979. - №5. - С.23-26.

34. Кушаковский, М.С. Аритмии и блокады сердца / М.С. Кушаковский, Н.Б. Журавлёва. Л.: Медицина, 1981. - 340 с.

35. Кушаковский, М.С. Скорость восстановления сократительной функции левого предсердия после перехода к синусовому ритму у больных с паро-ксизмальной фибрилляцией предсердий / М.С. Кушаковсий, И.И. Якубович // Терапевт, арх. 1995. - № 6. - С. 21-25.

36. Кушаковский, М.С. Топографическая классификация атриовентрикуляр-ных блокад и её клиническое значение / М.С. Кушаковский // Кардиология. 1975. -№ 1. - С.143-149.

37. Лильина, Е.Т. Введение в современную фармакогенетику / Е.Т. Лильина, В.И. Трубникова, М.М. Ванюков. М.: Медицина. -1984.- 160 с.

38. Лильина, Е.Т. Медицинская генетика для врачей / Е.Т. Лильина, Е.А. Богомазов, П.Б. Гофман-Кадошников. М.:Медицина. - 1983.- 144 с.

39. Лисицын, Ю.П. Современные теории медицины / Ю.П. Лисицын. М.: Медицина. - 1967.- 231 с.

40. Лукомский П.Е. Электрокардиограмма при заболеваниях сердца / П.Е. Лу-комский. М.: Сов. Наука. - 1943. - 239 с.

41. Лукьянова И.Ю. Экспериментальное изучение механизма возникновения брадиаритмии при острой ишемии задней стенки сердца / И.Ю. Лукьянова // Вестн. аритмологии. 2000. - № 15. - С. 8.

42. Мандел, В.Дж. Аритмии сердца: механизмы, диагностика, лечение: пер. с англ. В 3-х тт. / В.Дж. Мандел. М.: Медицина. - 1996.- Т.1.- 512 с.

43. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: пер. с англ. / Т.Маниатис, Э.Фрич, Дж.Сэмбрук. М. Мир. - 1984. -357с.

44. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование: пер. с англ. / Т.Маниатис, Э.Фрич, Дж.Сэмбрук. М. Мир. - 1984. - 480 с.

45. Матюшин, Г.В. Сочетанные поражения проводящей системы сердца (распространенность, клинико-электрокардиографические варианты, клиническое течение, прогноз): автореф. дис.д-ра. мед. наук / Г.В. Матюшин.

46. Красноярск. 2000. - С. 46.

47. Науменко, Е.И. Перинатальные причины и клинические проявления бради-кардий у детей / Е.И. Науменко, Т.И. Корнилова, М.Ю. Никифоров // Вестн. аритмологии. 2000. - № 15. - С. 108.

48. Недоступ, А.В. Клиническое значение постэкстрасистолической депрессии синусового ритма / А.В. Недоступ // Терапевт, арх. 1974. - №3. — С. 19-25.

49. Недоступ, А. В. О клиническом значении функциональной слабости синусового узла / А.В. Недоступ, A.JI. Сыркин, И.В. Маевская // Терапевт, арх. 1977. - №4.-С. 20-26.

50. Некоторые этиологические аспекты синдрома слабости синусового узла / Шульман В.А., Никулина С.Ю., Пузырев В.П. и др. // Терапевт, арх. 1993. -№12. -С.38-42.

51. Никулина, С.Ю. Клинико-генеалогический анализ синдрома слабости синусового узла: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Ю. Никулина. Томск, 1993.-23 с.

52. Нявяраускас, Ю.В. Оценка вегетативных проб в электрофизиологической диагностики дисфункции синусового узла: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.В. Нявяраускас. Каунас, 1987.- 22 с.

53. Остапюк, Ф.Е. Клиника и лечение синдрома слабости синусового узла / Ф.Е. Остапюк//Клинич. медицина 1978. - №1. - С.45-53.

54. Поллард, Д. Справочник по вычислительным методам статистики: пер. с англ. / Д. Поллард. М.: Финансы и статистика, 1982.- 344 с.

55. Приходько, B.C. Нарушения ритма и проводимости по данным стандартной электрокардиограммы / B.C. Приходько, Е.А. Рига // Вестн. аритмологии.-2000.-№ 15.-С. 117.

56. Программированная чреспищеводная электростимуляция левого предсердия / Григоров С.С., Жданов A.M., Оферкин А.И. и др. // Бюл. всесоюз. кардиол. науч. центра. 1983. - N 2. - С.12-11.

57. Рокицкий, П.Ф. Введение в статистическую генетику / П.Ф. Рокицкий. -Минск.: Выш. шк.- 1974. 448 с.

58. Русалов, В.М. Биологические основы индивидуально-психологических различий / В.М. Русалов. М.: Наука.- 1979. - 350 с.

59. Синдром слабости синусового узла / В.А. Шульман, Д.Ф. Егоров, Г.В. Матюшин, А.Б. Выговский СПб.: Красноярск,- 1995. - 445 с.

60. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК / К. Смит, С. Калко, Ч. Кантор //Анализ генома; под ред. К. Дейвиса: пер. с англ. М., 1990. - С. 58-94.

61. Снежицкий, В. А. К вопросу о классификации дисфункций синусового узла / В.А. Снежицкий, Н.А. Манак // Вопр. охраны материнства и детства. — 1985. -N.4. С. 13-17.

62. Соколов, Ф. Изучение с помощью электростимуляции предсердной депрессии синусового узла и времени синоатриального проведения у больных с нормальным синусовым ритмом / Ф. Соколов // Терапевт, арх. 1979. - N. 8.-С. 55 - 63.

63. Суздальцев, А.Е. Дисфункция синусового узла у детей: автореф. дис. . .канд. мед. наук / А. Е.Суздальцев. М.- 1986. - 23 с.

64. Сумароков, А.В. Аритмии сердца / А.В. Сумароков, А.А. Михайлов. М.: Медицина.- 1986.- 367 с.

65. Сыркин, A. JI. Электроимпульсное лечение в клинике внутренних болезней / A.JI. Сыркин, А.В. Недоступ, И.В. Маевская. М.: Медицина.- 1970. - 214 с.

66. Уварова, Э.Е. К вопросу о роли наследственности в строении подкожного венозного русла / Э.Е. Уварова, М.В. Самойлова // Генетические маркеры в антропогенетике и медицине. Хмельницкий. - 1988. - С. 70-71.

67. Хайруллин, Р.Х. Математические методы в генетике / Р.Х. Хайруллин. -Казань.: Изд-во Казан, гос. ун-та. 1988. - 183 с.

68. Чазов, Е.И. Нарушения ритма сердца / Е.И. Чазов, В.М. Боголюбов. М.: Медицина.- 1972. - 248 с.

69. Шалабодов, А.Д. Биологические мембраны и мембранный транспорт / А.Д. Шалабодов. Тюмень: Изд-во Тюмен. гос. ун-та,- 1999. - С. 46.

70. Шульман, В.А. Синдром слабости синусового узла: автореф. дис д-рамед. наук / В.А. Шульман. Красноярск. - 1988. - 28 с.

71. A case of familial sick sinus syndrome / S. Komatsu, M. Koike, K. Muraoka et al. // Br. Heart. J. 1976. - V.9. - 853 p.

72. A family of familial congenital conduction disturbance ( SA and AV block ) / Y. Nishio, M. Jgarashi, T. Yokoyama et al. // J. Intern. Med. 1965. - V. 54. - 50 P

73. A gain-of-function polymorphism in a G-protein coupling domains of the human beta-1-adrenergic receptor / D. A. Mason, J. D. Moore, S. A. Green et al. // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - P. 670-674.

74. A noval genetic pathway for sudden cardiac death nia defects in the transition between ventricular and conduction system cell lineages / V.T.D. Nguyen-Tran, S.W.Kubalak, S.Minamisawa, S. Fiset // Cell. 2000. - V. 102. - P. 671-682.

75. A novel polymorphism in the gene coding for the beta(l)-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure / M. Borjesson, Y. Magnusson, A. Hjalmarson et al. // Eur. Heart. J. 2000. - V. 21, N 22. - P. 1853-1858.

76. A polymorphism in the betal adrenergic receptor is associated with resting heart rate / K. Ranade , E. Jorgenson , W. H. Sheu et al. //Am. J. Hum. Genet. 2002. - V. 70, N4.-P. 935-942.

77. Adrenergenic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte / D.L. Mann, R.L. Kent, B. Parsons, G. Cooper // Circulation. 1992. - V. 85. - P. 942804.

78. Alpert, M. Arrhythmias associated with sinus node dysfunction. Pathogenesis, recognition and management / M. Alpert, G. Flaker // JAMA. 1983. - V. 250, N 16. - P. 2160-2166.

79. Amat-y-Leon, F. Familial atrial dysrhythmia with AV block intracellular micro-electrode, clinical electrophysiologic and morphologic observations / F. Amat-y-Leon, J.R. Anthong, P. Denesetal // Circulation. 1972. - V. 46. - P. 1097 -1105.

80. Arg 389 Gly beta 1-adrenergic receptor gene polymorphism and human fat cell lipolysis / M. Ryden , J. Hoffstedt, P. Eriksson et al. // Int. J. Obes. Relat. Me-tab. Disord. 2001. - V. 25, N 11. - P. 1599-1603.

81. Arg389Gly beta 1-adrenoceptor gene polymorphism determines contractile response to catecholamines / K. La Rosee , M. Huntgeburth , S. Rosenkranz et al. // Pharmacogenetics. 2004. - V. 14, N. 11. - P. 711-716.

82. Arg389Gly polymorphism of the human betal-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myocardial infarction / C. Iwai , H. Akita , K. Kanazawa et al. //Am. Heart. J. 2003. - V. 146, N 1. - P. 106-109.

83. Association between obesity and a polymorphism in the beta(l)-adrenoceptor gene (Gly389Arg ADRB1) in Caucasian women /1. J. Dionne , M. J. Garant, A. A. Nolan et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. - V. 26, N 5. - P. 633-639.

84. Bacos, J. M. Congenital familial nodal rhytm / J. M. Bacos, J. T. Eagain, E. S. Orgain // Circulation. 1960. - V. 22. - P. 887 - 895.

85. Bashour, T. Classification of sinus node dysfunction / T. Bashour // Am. Heart J. 1985.-V. 110,N6.-P. 1251 - 1256.

86. Benson, D.W. Genetics of atrioventricular conduction disease in humans / D.W. Benson // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. 2004. - V.280, №2. -P.934-939.

87. Bertram, H. Familial idiopathic bradyarrhythmias / H. Bertram, T. Paul, F. Beyer // Eur. J. Pediatr. 1996. - V. 155. - P. 7-10.

88. Betal-adrenergic receptor gene polymorphisms in Mexican patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / J. M. Fragoso , J.M. Rodriguez-Perez , J. Gonzalez et al. // Exp. Mol. Pathol. 2006. - V. 80, N. 3. - P. 279-282.

89. Betal-adrenergic receptor polymorphisms and left ventricular remodeling changes in response to beta-blocker therapy / S. G. Terra , К. K. Hamilton , D.F. Pauly et al. // Pharmacokinetic Genomics. 2005. - V. 15, N 4. - P. 227-234.

90. Betal-Adrenoceptor gene polymorphism predicts long-term changes in body weight / Y. Linne, I. Dahlman , J. Hoffstedt et al. // Int. J. Obes. (Lond). 2005. - V. 29, N 5. - P. 458-462.

91. Beta-adreneric stimulation causes cardiocyte apoptosis: Influence of tachycardia and hypertrophy / Y.Shizukuda, P.M.Buttrick, D.L. Geenen et al. // Am. J. Physiol. 1998. - V. 275. - P. 961-968.

92. Beta-adrenoceptor polymorphisms / K. Leineweber , R. Buscher , H. Bruck et al.// Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004. - V. 369, N 1. - P. 1 -22.

93. Brodde, O.-E. Beta-adrenoreceptors in the human heart: properties, function, and alterations in chronic heart failure / O.-E. Brodde // Pharmacol. Rev. 1991. - V. 43.-P. 203-242.

94. Brugada syndrome and familial sick sinus syndrome / F. Kyndt, V. Probst, F. Potet et al. // Heart. 2005. V.91. - P.805.

95. Brugada, R. Genetic bases of arrhythmias / R. Brugada // Rev. Esp. Cardiol. -1998.-V.51.-P. 274-285.

96. Caralis, G. Familial sinoatrial dysfunction. Increased vagal tone: a possible etiology / G.Caralis, P.Verghese // Br. Heart J. 1976. - V.9. - P.956 - 957.

97. Cardiac septal and valvular dysmorphogenesis in mice heterozygous for mutations in the homeobox gene Nkx2-5/ C. Biben, R. Weber, S. Kesteven et al. // Circ. Res. 2000. - V. 87. - P. 88.

98. Celicer, A. Familial sick sinus syndrome in two siblings / A. Celicer, A. Oto, S. Ozme // Turk. J. Pediatr. 1993. - V.35.- P.59 - 64.

99. Chamber-related differences in connexin expression in the human heart / C.Vozzi, E.Dupont, S.R. Coppen et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - V. 31. - P. 9911003.

100. Characterization and promoter analysis of the mouse gene for transcription factor Sp4 / J. Song , M. Mangold , G. Suske et al. // Gene. 2001. - V.7, N.l. -P. 19-27.

101. Characterization of a uniqe genetic variant in the betal-adrenoreceptor gene and evaluation of its role in idiopatic dilated cardiomyopathy / F.Tesson, P.Charron, M.Peuchmaurd et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - V. 31. - P. 1025-1032.

102. Clinical spectrum of the sick sinus syndrome / J. Rubinstein, C. Shulman, R. De-santis, P. Yurchak // Circulation. 1972. - V. 46, P. 139-146.

103. Cloning by recognition site screening of two novel GT box binding proteins: a family of Spl related genes / G. Hagen, S. Muller, M. Beato, G. Suske // Nucl. Acids Res. 1992.-V. 20.-P. 5519-5525.

104. Cohn, A. Auricular fibrillation and complete heart block: a description of a case of Adams- Stokes syndrome including the post-morten examination / A.Cohn, T.Lewis // Br. Heart. J. 1912-1913. - V. 4. - P. 15 - 32.

105. Complex phenotype of mice homozygous for a null mutation in the Sp4 transcription factor gene / H. Gollner , P. Bouwman , M. Mangold et al. // Genes Cells. 2001. - V. 6, N 8. - P. 689-697.

106. Conduction slowing and sudden arrhythmic death in mice with cardiac-restricted inactivation of connexin-43 / D.E. Gutstein, G.E.Morley, Y.Tamaddon et al. // Circ. Res. 2001. - V. 88. - P. 333.

107. Congenital heart disease caused by mutations in tne transcription factor NKX2-5 / J.J.Schott, D.W.Benson, C.T. Basson et al. // Science. 1998. - V. 281. - P. 108-111.

108. Connexin 45 expression is preferentially associated with the ventricular conduction system in mouse and rat heart / S. Coppen, E. Dupont, S. Rothery, N.Severs // Circ. Res. 1998. -V. 82. - P. 232-243.

109. Daniel, Т. Functional analysis of mutations in the Y2 subunit of AMP-activated protein kinase associated with cardiac hypertrophy and Wolff- Parkinson-White syndrome / T. Daniel, D. Carling // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 5101751024.

110. Delius, W. Sinusknoten syndrome / W. Delius, F. Novak, H. Kriey // Forsch. Med.-1986.-Bd. 104, N 12.- S. 245-247.

111. Demoulin, J. Histophatological correlatives of sinoatrial disease / J. Demoulin, H. Kulbertus // Br. Heart J. 1978. - V. 40, №12. -P.l384-1389.

112. Direct evidence for a pi-adrenergic receptor directed autoimmune attack as a cause of idiopatic dilated cardiomyopathy / R. Jahns, V. Boivin, L. Hein et al. // J. Clin. Invest. - 2004. - V. 113, N 10. - P. 1419-1429.

113. Distinct gap junction protein phenotypes in cardiac tissues with disparate conduction properties / L.M.Davis, H.L.Kanter, E.C.Beyer, J.E. Saffitz // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - V. 24. - P. 1124-1132.

114. Dubey, M. Sick sinus syndrome / M. Dubey, S. Rastogi // J. Assoc. Physicians India. 1984.-V.32. -P.513-515.

115. Electrocardiographic aspects of sinus node dysfunction use of the Holter electro-graphic recording / J. Lekieffre, C. Libersa, J. Caron et al. // Cardiac arrhythmias. From diagnosis to therapy / Ed. S. Levy, M. M. Scheiman. New York, 1984. - P.75-86.

116. Endogenous noradrenaline stimulates both alfa-1- and beta- adrenoreceptors in myocardium from children with congenital defects / K. Bortne, P. Haga, A. Langstlet et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - V. 27. - P. 693-699.

117. Exercise testing in sick sinus syndrome / M. Macieira-Coelho, J. da Conceicao, E. Silva, H. Machad // PACE. 1983. - V.6, №3. - P.436.

118. Fairfax, A. J. Systemic embolism in chronic sinoatrial disorder / A. J. Fairfax, C. D. Lambert, A.Leatham // N. Engl. J. Med. 1976. - V. 295. - P. 190 - 192.

119. Familiaeres idiopathisches Vorhofflimmern mit Bradyarrhythmie / F. Beyer, T. Paul, I. Luhmer et al. // Z. Kardiol. 1993. - Bd.82. - S. 674-677.

120. Familial endemic persistent atrial stadstill in small mountein community: rewiew of eight cases / M. Disertory, M. Guarnerio, G. Vergara et al. // Eur. Heart J. -1988. V. 4.-P. 354-361.

121. Familial idiopathic atrial fibrillation with bradyarrhythmia / H. Bertram, T. Paul, F. Beyer, H. C. Kallfelz//Eur. J. Pediat. -1996.-V. 155.-P. 7-10.

122. Familial occurence of sick sinus syndrome and PR — prolongation / K. Arikawa, M. Naito, K. Kobayashi et al. // Jap. Circ. J. 1978. - V. 42. - P. 86 - 90.

123. Familial sick sinus syndrome / A. Kalos, E. Kitsov, A.Stauropoulov et al. // Clinical electrophysiology tachyarrhytmias and defibrillators: 4th Eur. Symp. on Card. Pacing. Stockholm, 1989. - 40 p.

124. Familial sick sinus syndrome / S. Tanara, K. Kaseki, T. Suzuki et al.// Heart. — 1976.-V. 9.-P. 860.

125. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel / R. Milanesi, M. Baruscotti, T. Gnecchi-Ruscone et al. // J. Med. -2006.-V. 354.-P. 151-157.

126. Familial combined sinus node and atrioventricular conduction dysfunction / M. Burack, S. Herskowits, I. Shapiro et al. // Int. J. Cardiol. 1987. - V. 15, N 2. -P. 231 -239.

127. Ferer, M. The etiology and natural history of sinus node disorders / M. Ferer // Arch. Int. Med.-1982.-V. 142, N2.- P. 371-372.

128. Ferer, M. The sick sinus syndrome and sinus bradycardia / M. Ferer // JAMA. -1968. V. 42, N 3. - P. 645 - 646.

129. Ferer, M. The sick sinus syndrome / M. Ferer //Circulation. 1973. - V. 47, N 3. - P. 635 -641.

130. Functional analyses of the transcription factor Sp4 reveal properties distinct from Spl and Sp3/ G. Hagen, J. Dennig, M. Preiss et al. // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270.- P. 24989-24994.

131. Gambetta, M. Sick sinus syndromes in a patients with P- R prolongation / M. Gambetta, J. Weese, M. Ginsburg, D. Shapiro // Chest. - 1973. - V. 64. - P.520.

132. Gap junctional remodeling in relation to stabilization of atrial fibrillation in the goat / H. M. W. Van der Welden et al. // Cardiovasc. Res.-2000. V. 46. -P. 476-486.

133. Gazes, P.C. Congenital familial cardiac conduction defects / P.C. Gazes // Circulation. 1965. - V.32. - P.32-34.

134. Genetic and molecular basis of cardiac arrythmias. Impact an clinical management / S.G.Priori, J.Barhanin, R.N.W. Haueret et al. // Eur. Heart J. -1999.-V.20.-P. 174-195.

135. Genetic geterigeneity of heart-hand syndromes / G.T. Basson, S.D. Solomon, B.Weissman et al. // Circulation. 1995. - V. 91. - P. 1326-1329.

136. Genetic mapping of adrenergic receptor genes / M. Hoehe, W. Berrettini, M. Leppert et al. // Am. J. Hum. Genet. 1989. - V. 45. - P.143.

137. Gillor, A. Familial manifestation of idiopathic atrial flutter / A. Gillor, E. Korsch // Monatsschr. Kinderheilkd.- 1992. Bd.140, №1.-S. 47-50.

138. Grittenden, I. H. Familial congenital heart block / I. H. Grittenden, H. Latta, D.A. Ticinovich // Am. J. Dis. Child. 1964. - V.108. - P.104-108.

139. Gurtner, H. Clinical aspects of the sick sinus syndrome / H.Gurtner, H.Lenzinger, M.Dolder // Cardiac pacing.: Diagnostic and Therapeutic / Ed. B. Luderits. Berlin, 1976. - P. 12 - 24.

140. Haggens, S.W. Diagnosis and surgical treatment of bradiarrythmias / S.W. Hag-gens // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1994. - V.97. - P. 1292-1294.

141. Hay, J. Bradycardia and cardiac arrhythmia produced by depression of certain of the functions of the heart / J. Hay // Z. Klin. Med. 1907. - Bd. 51. - S.269.

142. Hay, J. The pathology of bradicardia / J. Hay // Br. Med. J. 1905. - V. 2. -P. 1034.

143. Held, P. Natural history of bradiarrhythmia / P. Held // Eur. Heart J. 1998. - V. 19.-P. 1076-1088.

144. Hjalmarson, A. Heart rate and beta-adrenergic mechanisms in acute myocardial infarction /А. Hjalmarson // Basic Res. in Cardiol. 1990. - V. 85. - P. 325-333.

145. Human Sp4 transcription factor gene (SP4) maps to chromosome 7pl5 / M. Kalff-Suske, J. Kunz, К. H. Grzeschik, G. Suske // Genomics. 1995. - V. 26. -P. 631-633.

146. Is isolated atrial fibrillation genetically determined? Apropos of a familial history / P. Poret, P. Mabo, C. Deplace et al. // Arch. Mai. Coeur. -1996.-V. 89, № 9. P. 1197-1203.

147. Jacovella,G. Malattia del nodo del seno familiare: osservationi su tre casi personale / G. Jacovella, M. Santini, B. Floris // J. Ital. Cardiol. 1976. - V.2. -P.112-117.

148. James, T. N. De Subitaneus Morbitus X. Familial congenital heart block / T. N. James, R. C. Mc. Kone, A. S. Hudspeth // Circulation. 1975. - V. 51. - P. 379 -388.

149. Janse, M. Molecular mechanisms of arrhythmias / M. Janse, A.A. Wilde // Rev. Port. Cardiol. 1998. - V.17. - P. 41-46.

150. Jongsma, H.J. Gap junctions in cardiovascular disease / H.J. Jongsma, R. Wil-ders // Circ. Res. 2000. - V. 86. - P. 1193.

151. Josephson, M.E. Clinical cardiac electrophysiology : techniques and interprita-tions / M.E. Josephson. Paris: Lea Febiger. - 1993. - 839 p.

152. Keith, A. The form and nature of the muscular connection the primary divisions on the vertebrate heart / A. Keith, M. Flack // J. Anat. Phisiol. 1907. - V. 42. -P. 1710- 1712.

153. Kiriyma, J. Familial heart block and sick sinus syndrome of adult onset: report of two families and review of the literature / J. Kiriyma, T. Muzutani, K. Kamisui // Jap. Heart J. 1979. - V. 20. N 4. - P. 442 - 458.

154. Knowler, W.C. Diabetes incidence in Pima Indians: contributions of obesity and parental diabetes / W.C. Knowler, D.G. Pettitt, P.G. Savage // Am. J. Epidem. -1981.-V. 113.-P. 144-156.

155. Lehmann, H. Familial sinus node dysfunction with autosomal dominant inheritance / H. Lehmann, U. E. Klein // Br. Heart J. 1978. - V. 40. - P. 1314 - 1316.

156. Lerch, M. Is there a need for treatment in subclinical hypo- and hyperthyroidism? / M. Lerch, C. Meier, J. J. Staub // Ther. Umsch. 1999. - Bd. 56, № 7. -S. 369-373.

157. Levine, S. A. Observation on sinoauricular heart block / S. A. Levine // Arch. Med. Int. 1916. - V.17, P. 153 - 175.

158. Lewin, B. Disease and genes / B. Lewin // Clin. Genet. 1979. - V.13. - P.121-129.

159. Lhoyd — Mostyn, R. H. Sinoatrial disorder including the brady — tachycardia syndrome / R. H. Lhoyd Mostyn, R. H. Kidner, S.Oram // Quart. J. Med. -1973.-V. 42.-P. 41.

160. Livesley, B. Familial sinoatrial disorder / B. Livesley, P. F. Caralis, S. Oram // Br. Heart. J. 1972. - V. 34. - P. 668 - 670.

161. Lorber, A. Hereditary right axis deviation: electrocardiographic pattern of pseudo left posterior hemiblock and incomplete right bundle branch block / A. Lorber, E. Maisuls, J. Naschitz // Int. J. Cardiol. 1988. - V.20. - P.399 - 402.

162. Lown, B. Electrical conversion of cardiac arrhythmias / B. Lown //J. Chron. Dis. 1965.-V. 18, P. 899-904.

163. Luke, R.A. Remodeling of ventricular conduction pathways in healed canine infarct border zones / R.A. Luke, J.E. Saffitz // J. Clin. Invest. 1991. -V. 87. - P. 1594-1602.

164. Mackintosh, A. F. Sinus node disease affecting both parents and both children / A. F. Mackintosh, D. A. Chamberlain // Eur. J. Cardiol. 1979. - V. 10, N 2, -P. 117-122.

165. Maladie familiare du sinas a propos d'une observation /J. Beer, B. Meithae, H. Ducam et al.// Coeur. 1976. - V. 7, N. 2, P. 233 - 245.

166. Maqbool, A. Common polymorphisms of beta 1-adrenoreceptor: Identification and rapid screening assay / A. Maqbool, A. S. Hall, S.G. Ball // Lancet. 1999. -V. 353.-P. 897.

167. Mandel, W. Overview of the sick sinus syndrome / W. Mandel, K. Obayashi, M. Lacks // Chest. 1974. - V.66, №31.- P.223-224.

168. Monaete, L. Principles of cardiac arrhythmias / L. Monaete. Baltimore: Williams and Williams, 1966. - 322 p.

169. Narula, O. Atrioventricular conduction defects in patients with sinus bradycardia / O. Narula // Circulation. 1971. - V.44. - P. 1096-1110.

170. Nei, M. Molecular evolutionary genetics / M. Nei. New York (Columbia): Univ. Press, 1987.-580 p.

171. Nordenberg, A. Spectrum of sinus node disfunction in two siblings / A. Norden-berg, P. J.Vargnese, E. W. Nugent // Am. Heart J. 1976. - V. 91, N 4. - P. 507 -512.

172. Noseda, J. Familiare Bradykarderhythmus storengen: eine Familie mit kranker Sinus und atrioventricularem Block / J. Noseda, M.Reiner, H.Rothlin // Schweiz. Med. Wschr. 1979. - Bd. 109. - S. 870-873.

173. Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family / T.M. Olson, V.V.Michels, S.N. Thibodeau et al. // Circulation. 2001. -V. 104. - P. 3081-3086.

174. Onat, A. Familial sinus node disease and degenerative myopia a new hereditary syndrome? / A. Onat // Hum. Gen. - 1986. - V. 72, N 2. - P. 182 - 184.

175. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease / E. Schulze-Bahr, A. Neu, P. Friederich et al. // J. Clin. Invest. 2003. - V.l 11. - P.1537-1545.

176. Pathology of sinoatrial node. Correlation with electrocardiographic findings in 11 patients / C. Thery, B. Cosselin, J. Lekieffre, H. Warembourg // Amer. Heart J. 1977. - V. 93, N 6, P. - 735 - 740.

177. Polymorphism in the beta(l)-adrenergic receptor gene and hypertension / K. Bengtsson , O. Melander , A. Orho-Melander et al. // Circulation. 2001. - V. 104, N2.-P. 187-190.

178. Polymorphism of beta-adrenergic receptors and susceptibility to open-angle glaucoma / Y. Inagaki, Y. Mashima , N. Fuse et al. // Mol. Vis. 2006. - V. 12.-P. 673-680.

179. Polymorphisms in beta-adrenergic receptor genes in the acquired long QT syndrome / H. Kanki , P. Yang , H.G. Xie et al. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -2002. V. 13, N 3 - P. 252-256.

180. Reduced content of connexin-43 gap junctions in ventricular myocardium from hypertrophied and ischemic human hearts / N. S. Peters, C. R. Green, P.A. Poole-Wilson, N.J. Severs // Circulation. -1993.-V. 88. -P. 864-875.

181. Regulation of neurotrophin-3 gene transcription by Sp3 and Sp4 in neurons / N. Ishimaru , A. Tabuchi, D. Hara et al. // Neurochemistry. 2007. - V. 100, N 2. -P. 520-531.

182. Restricted distribution of connexin-40, a gap junctional protein, in mammalian heart / D.Gros, J T.any-Guichard, I.Ten Velde et al. // Circ. Res. 1994. -V. 74. -P. 839-851.

183. Riley, R. Pharmacologic management of atrial fibrillation / R. Riley, E. Prichen // J. Cardiovasc. Electrophisiol.-1997. № 8,- P. 818 - 829.

184. Roden, D.M. Human genomics and its impact on arrhythmias / D.M. Roden // Trends Cardiovasc. Med. 2004. - V. 14, №3. - P. 112-116.

185. Rokseth, R. Prospective study on the occurence and management of chronic sinoatrial disease with follow up / R. Rokseth, L. Hatle // Br. Heart J. 1974. - V. 36.- P. 582-587.

186. Rokseth, R. Sinus node in acute myocardial infarction / R. Rokseth, L. Hatle // Br. Heart J. 1971.-V. 33, N5.-P. 639-642.

187. Rossi, L. Histopathology of the conduction system / L.Rossi // J. Ital. Cardiol. -1972.-№2.-P. 484.

188. Rupp, H. Mechanisms of cardiac cell damage due to catecholamines: significance of drugs regulating central sympathetic outflow / H. Rupp, K.S. Dhalla, N.S. Dhalla//J. Cardiovasc. Pharmacol. -1994. -V.24.-P. 16-24.

189. Sarachec, N. S. Familial heart block and sinus bradycardia: classification and natural history / N. S. Sarachec, J. J. Leenard // Am. J. Cardiol. 1972. - V. 29. -P. 451-458.

190. Segall, H. N. Congenital arrhythmias and conduction abnormalities in a father and four children / H. N. Segall // Can. Med. Assoc. J. 1961. - V.84. - P. 1283 -1296.

191. Ser49Gly of beta 1-adrenergic receptor is associated with effective beta-blocker dose in dilated cardiomyopathy / Y. Magnusson , M. C. Levin , R. Eggertsen et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. - V. 78, N 3. - P. 221-231.

192. Shamets, В. K. Familial heart conduction system disease / В. K. Shamets // Am. Heart. J. 1973. - V.86. - P. 93-99.

193. Shively, B. Progress in treatment of bradiarrhythmias / B. Shively, K.G. Has-berdfae // Arch. Intern. Med. 1987. - V. 134. - P. 1971-1977.

194. Sick sinus syndrome in children with a "healthy heart" / F. Guillerm, M. Gudin, M. Desnos et al. // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 1989. - V.38. - P. 143-146.

195. Sp4 is expressed in retinal neurons, activates transcription of photoreceptor-specific genes, and synergizes with Crx / L. E. Lerner , G. H. Peng , Y.E. Gribanova et al. // J. Biol. Chem. 2005. -V. 27, N 21. - P. 642-650.

196. Spain, D.M. Weight, body type and the prevalence of the coronary atherosclerotic heart disease in males / D.M. Spain, V.A. Bradess, D.J. Nathan // Am. J. Med. 1963. - V. 245. - P. 97-103.

197. Spellberg, R. D. Familial sinus node disease / R. D. Spellberg // Chest. 1971.-V. 60, N3,-P. 246-251.

198. Stein, M. B. A polymorphism of the beta 1-adrenergic receptor is associated with low extraversion / M. B. Stein , N. J. Schork , J. Gelernter // Biol. Psychiatry. -2004. V. 56, N 4. - P. 217-224.

199. Strasser, R. H. Molecular review: Molecular biology of adrenergic receptors / R. H. Strasser, R. Ihl-Val, R. Marquetant // J. Hypert. 1992. -V. 10. - P. 501506.

200. Suppressive effect of the Gly389 allele of the beta 1-adrenergic receptor gene on the occurrence of ventricular tachycardia in dilated cardiomyopathy / C. Iwai, H. Akita, N. Shiga et al. // Circ. J. 2002. - V. 66, N 8.- P. 723-728.

201. Surawics, B. Follow up of the family with congenital absence of sinus rhythm / B. Surawics, R. J. Hariman // Am. J. Cardiol. - 1988. - V. 64. - P. 467-469.

202. Suzuki, M. Combined atrioventricular block and sinus node dysfunction in Fabry's disease / M.Suzuki, T.Goto, R.Kato // Am. Heart. J. 1990. - V. 120. - P. 438-440.

203. Swyrin, S. Sinus node function and disfanction / S. Swyrin, T. McDonough, D. Huelter // Med. Clin. N. Amer. 1984. - V. 68, N 4. - P. 935 - 952.

204. Tsagaris, T. Familial heart disease / T. Tsagaris, R.A. Bustamante, R.A. Friesen-dorfy // Cardiology. 1967. - V. 52. - P. 153-157.

205. Variants in the human beta 1-, beta 2-, and beta 3-adrenergic receptor genes are not associated with morbid obesity in children and adolescents / J. Tafel, I. Branscheid , B. Skwarna et al. // Diabetes Obes. Metab. 2004. -V.6, N 6. - P. 452-455.

206. Variants in the human beta adrenergic receptor genes are not associated with morbid obesity in adolescents / J. Tafel , I. Branscheid, B. Skwarna et al. // Diabetes Obes Metab. - 2005. - V. 8, N. 8. - P. 455-458.

207. Wagoner, L. E. Polymorphisms of the beta 1-adrenergic receptor predict exercise capacity in heart failure / L. E Wagoner, L. L. Craft , P. Zengel //Am Heart J. 2002. - V. 144, N. 5. - P. 840-846.

208. Ward, D. E. Familial atrial standstill and inexcitability in childhood / D. E. Ward, S. У. Ho, E. A. Shinebourne // Am. J. Cardiol. 1984. - V. 53. - P. 965967.

209. Pi-Adrenoceptor gene variations: a role in idiopathic dilated cardiomyopathy? / S. Podlowski, K. Wenzel, P. Hans Luther et al. //J. Mol. Med. 2000. - V. 78, N2. - P. 87 - 93.