Клинико-генетический анализ вторичных нарушений сердечной проводимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Зайцев, Николай Валерьевич

• Зайцев, Николай Валерьевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Зайцев, Николай Валерьевич

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе нарушений 13 сердечной проводимости

1.2. Роль некоторых генов в генезе нарушений сердечной проводимости

1.2.1. Полиморфные аллельные варианты гена эндотелиальной N0- 18 синтазы 3 типа (N083) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.2. Полиморфные аллельные варианты гена а2(3-адренорецептора 22 (АОЯА2В) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.3. Полиморфные аллельные варианты гена коннексина 40 (Сх-40) в 26 развитии сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.4. Полиморфные аллельные варианты гена натриевых каналов 30 ЗСЮА в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования 3

2.2. Общая характеристика обследованных лиц

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинико-инструментальные методы исследования

2.3.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.3. Методы статистического анализа данных 57 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ У

БОЛЬНЫХ С ВТОРИЧНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ СЕРДЕЧНОЙ ПРОВОДИМОСТИ

3.1. Клинический полиморфизм у больных с нарушениями сердечной 61 проводимости

3.2. Полиморфные аллельные варианты гена эндотелиальной N0 - 64 синтазы 3 типа (N033) у больных с вторичными нарушениями

сердечной проводимости и лиц контрольной группы

3.3. Полиморфные аллельные варианты гена а2[3-адренорецептора 74 {АОЯА2В) у больных с вторичными нарушениями сердечной проводимости и лиц контрольной группы

3.4. Полиморфные аллельные варианты гена коннексина 40 (Сх-40) у 89 больных с вторичными нарушениями сердечной проводимости и лиц контрольной группы

3.5. Полиморфные аллельные варианты гена натриевых каналов БСЫЗА 106 у больных с вторичными нарушениями сердечной проводимости и лиц контрольной группы

3.6. Корреляционный анализ генов-кандидатов с клиническими 120 проявлениями у больных с вторичными нарушениями сердечной проводимости

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

123

138

139

140

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярный (ая, ое)

АВБ - атриовентрикулярная блокада

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

БА - бронхиальная астма

БПВЛНПГ - блокада левой передней ветви ножки пучка Гиса

БЗВЛНПГ - блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса

ВЖБ - внутрижелудочковые блокады

ВПС - врожденный порок сердца

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВЭМ - велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГДФ - гуанозиндифосфат

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ДИ - доверительный интервал

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КАС - коронарный атеросклероз

КМП - кардиомиопатия

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

MAC - Морганьи-Адамс-Стокса синдром

МВБ - медикаментозная вегетативная блокада

МФЗ - мультифакториальное заболевание

НВР - нижележащие водители ритма

НСП - нарушения сердечной проводимости

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм

ОШ - отношение шансов

ПБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса

ПБПНПГ - полная блокада правой ножки пучка Гиса

ППС - приобретенный порок сердца

ПСС - проводящая система сердца

ПНР - полимеразная цепная реакция

ПЭГ - пищеводная электрограмма

ПФП - пароксизмальная фибрилляция предсердий

Синдром - синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта ВПУ

СА - синоатриальная (ое, ый)

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

СППС - сочетанные поражения проводящей системы сердца

СР - синусовый ритм

СССУ - синдром слабости синусового узла

СУ - синусовый узел

ТП - трепетание предсердий

ФН - физическая нагрузка

ФП - фибрилляция предсердий

ХМ - холтеровское мониторирование

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХРБС - хроническая ревматическая болезнь сердца

ЧСР - частота синусового ритма

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩЖ - щитовидная железа

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭГПГ - электрограмма пучка Гиса

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭФ - электрофизиологический

ЭФИ - электрофизиологичекое исследование

ЭхоКГ - эхокардиография

ADRA2B - ген а2[3-адренорецептора

ASD3 - atrial septal defect 3 (дефект межпредсердной

перегородки)

CMD1EE - cardiomyopathy, dilated, 1ЕЕ (дилатационная

кардиомиопатия)

СМН14 - cardiomyopathy, familial hypertrophic, 14 (семейная

гипертрофическая кардиомиопатия) Сх-40 - ген коннексина

HCN4 - ген натриевых сердечных каналов

LQT3 - long QT syndrome

(синдром удлиненного интервала QT) NO - оксид азота

NOS3 - ген эндотелиальной NO-синтазы 3 типа

SCN5A - ген натриевых сердечных каналов

SNP - single nucleotide polymorphism

VNTR - variable number tandem repeats

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетический анализ вторичных нарушений сердечной проводимости»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Болезни сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смертности среди населения развитых стран мира. Нарушения ритма и проводимости сердца часто встречаются при различных заболеваниях сердечнососудистой системы, являясь в большинстве случаев синдромами, осложняющими течение этих заболеваний [30, 31, 47, 50, 84, 197, 236, 309]. В то же время патология проводящей системы сердца может быть генетически детерминирована и сопряжена с риском развития синкопальных состояний [4, 42, 43, 69, 70, 103, 199, 255, 264, 265].

В последние годы в диагностике и лечении сердечных аритмий достигнуты большие успехи. Тем не менее, они остаются важнейшей медицинской и социальной проблемой, поскольку сопряжены с высокой смертностью. На фоне успехов в немедикаментозной терапии, сохраняется кризис в фармакотерапии и профилактике нарушений сердечного ритма и проводимости. Последние исследования показывают, что аритмогенный эффект антиаритмических препаратов часто превосходит их антиаритмический эффект. Это делает актуальным дальнейшее изучение этиологии и патогенеза аритмий, исследование молекулярных основ нарушений сердечного ритма и проводимости для более целенаправленного лечения в последующем [10, 12, 16, 28, 30, 34, 40, 43, 70].

Выявление и изучение вклада наследственных факторов в развитие нарушений сердечной проводимости как мультифакториальных заболеваний ранее выполнялось в ассоциативных исследованиях [27, 38, 93, 99]. При этом чаще всего изучали единичные мутации в функционально значимых генах [57]. Таким образом, из анализа исключались участки ДНК, содержащие неверифицированные гены, а также гены, продукты которых, по современным представлениям, не участвуют в развитии заболевания [75, 76, 243, 261].

Благодаря быстрому совершенствованию технологий массового генотипирования в последнее время в мире получили распространение полногеномные ассоциативные исследования (GWAS). В ведущих мировых журналах публикован ряд статей с результатами исследований, посвященных определению новых генетических маркеров, отвечающих за наследственную предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям и их факторам риска, выполненных на уровне полногеномных исследований [9, 84, 126, 175, 184, 193, 195, 198, 231,254].

АВБ и ВЖБ, обусловленные генными мутациями, встречаются относительно редко. Гораздо чаще, по-видимому, возникновению заболеваний проводящей системы сердца способствует определенное сочетание полиморфизмов некоторых генов. Поэтому скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизма становится в настоящее время важным направлением в исследовании генетики нарушений сердечной проводимости.

Представления о генетическом полиморфизме представляют концептуальную основу предиктивной медицины. Полиморфизм генов проявляется в фенотипе менее отчетливо и не приводит к патологическим изменениям, снижающим жизнеспособность. Однако его роль далеко не нейтральна, так как полиморфизм чаще приводит к появлению белковых продуктов с несколько измененными свойствами и функциональной активностью [1, Ю].

В данной работе нарушения сердечной проводимости мы рассматривали в качестве патологического фенотипа, сформировавшегося в результате определенного сочетания генов, вероятно, имеющих взаимное влияние. Мы предположили, что существует некая совокупность действия генов предиктивности на нарушение сердечного проведения, что, возможно, уточнит некоторые вопросы этиопатогенеза этих синдромов и выявит области влияния изучаемых генов и их полиморфизмов.

Среди огромного количества генов, вероятно участвующих в формировании предрасположенности к развитию данных нарушений сердечной проводимости,

особое внимание привлекают гены эндотелиальной ЫО-синтазы 3 типа (N033), а2(3-адренорецептора (.АПЯА2В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (ЗСМЗА), как влияющие на структуру и играющие существенную роль в функционировании проводящей системы сердца.

Генетическое тестирование в отсутствии проявлений заболевания позволяет выявить существующую в геноме наследственную предрасположенность к развитию будущих болезней и обеспечить первичную профилактику и раннюю диагностику. Поэтому определение генетических предикторов нарушений сердечной проводимости в нашем исследовании будет направлено на выявление ассоциаций полиморфизмов генов с вторичными нарушениями сердечного проведения.

Цель исследования

Изучить ассоциацию полиморфных аллельных вариантов генов эндотелиальной ЫО-синтазы (N083), а2|3-адренорецептора (АОКА2В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (БСЮА) с развитием вторичных нарушений сердечной проводимости для осуществления генетического прогноза и профилактики этих синдромов. Задачи исследования

1. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов эндотелиальной N0-синтазы (N033), а2р-адренорецептора (АОЯА2В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (8С^5А) у больных с вторичным нарушением атриовентрикулярного проведения.

2. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов эндотелиальной N0-синтазы (N083), а2(3-адренорецептора (АОЯА2В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (SCN5A) у больных с вторичным нарушением внутрижелудочковой проводимости по правой ножке пучка Гиса.

3. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов эндотелиальной N0-синтазы (N083), а2|3-адренорецептора (АОЯА2В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (8СМ5А) у больных с вторичным нарушением внутрижелудочковой проводимости по левой ножке пучка Гиса.

4. Выявить корреляционные связи между носительством генотипов полиморфизмов генов N033, АОЯА2В, Сх-40 и SCN5A с клиническими проявлениями нарушений сердечной проводимости.

5. Разработать критерии оценки генетического прогноза вторичных нарушений сердечной проводимости.

Научная новизна результатов исследования

Впервые у жителей г. Красноярска изучены ассоциации полиморфизмов генов эндотелиальной ЫО-синтазы (N083), а2р-адренорецептора (АОЯА2В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (SCN5A) с вторичными нарушениями атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости.

Впервые установлено, что наличие аллеля А полиморфизма -440>А гена Сх-40 в гетерозиготном и гомозиготном состоянии ассоциировано с развитием вторичных ПБПНПГ. Гомозиготный генотип -44АА по редкому аллелю гена Сх-40 у женщин ассоциирован с развитием вторичных ПБЛНПГ. Носительство аллеля (? полиморфизма 1673А>С гена SCN5A в гомозиготном и гетерозиготном состоянии может служить фактором риска развития приобретенных ПБЛНПГ.

Также установлено, что носительство гомозиготного генотипа СС полиморфизма 1673С>А гена SCN5A коррелирует с обмороками, приступами Морганьи-Адамса-Стокса и явлениями сердечной недостаточности у лиц с вторичными АВБ.

Определен относительный риск развития вторичных нарушений сердечной проводимости, ассоциированных с указанными генами. Практическая значимость работы

Изучение полиморфных аллельных вариантов генов эндотелиальной N0-синтазы (N083), а2р-адренорецептора (АОЯА2В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (8СЫ5А) у больных с различными нарушениями сердечной проводимости позволяет выявлять молекулярно-генетические различия при этих заболеваниях, а также осуществлять генетический прогноз развития заболеваний. Формирование новых стратегий персонифицированной диагностики в будущем окажет значительный социальный и экономический эффект, а

разработанные технологии диагностики послужат основой последующих работ для прогнозирования социально-значимых заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Носительство аллеля А в гомозиготном и гетерозиготном состоянии полиморфизма -44С>А гена Сх-40 ассоциировано с возникновением вторичных блокад правой ножки пучка Гиса.

2. Гомозиготный генотип -44А А гена Сх-40 ассоциирован с развитием вторичных блокад левой ножки пучка Гиса у женщин.

3. Носительство аллеля С/ в гомозиготном и гетерозиготном состоянии полиморфизма 1673А>С гена БСЫЗА ассоциировано с возникновением вторичных блокад левой ножки пучка Гиса.

4. Наличие гомозиготного генотипа ОС по редкому аллелю полиморфизма 1673С>А гена 8СЫ5А сопряжено с клиническими проявлениями у больных с вторичными нарушениями сердечной проводимости.

Личный вклад автора

Диссертация представляет собой самостоятельный научный труд, выполненный на базе кафедры внутренних болезней №1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН. Автором осуществлялось обследование больных с нарушениями сердечной проводимости, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, проведение клинико-инструментальной и молекулярно-генетической диагностики. Автором проведен поиск и анализ литературы по теме диссертации, статистическая обработка результатов, анализ полученного материала, написание публикаций и диссертации.

Апробация основных положений работы

Материалы исследования представлены на I международном форуме молодых кардиологов, доклад «Наследственная отягощенность и генетические предикторы нарушений сердечной проводимости» (Самара, 2012 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов, доклады: «Клинико-генетические предикторы нарушений сердечной проводимости», «Генетическая диагностика нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости», доклад на мастер-классе Международного общества атеросклероза и Национального общества по изучению атеросклероза для молодых исследователей под руководством проф. Бартера, (Санкт-Петербург, 2013 г.), на XV Краевой кардиологической конференции, доклад «Гены-предикторы нарушений сердечного ритма» (Красноярск, 2013 г).

Результаты работы доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по терапии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ в центральной и местной печати, из них 3 - в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ, и 1 методические рекомендации.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций.

Диссертационная работа иллюстрирована 13 рисунками и 58 таблицами. Библиография включает 311 источников: 106 отечественных и 205 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе нарушений

сердечной проводимости

Данная глава призвана осветить современные представления о причинах и механизмах нарушений атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения.

Атриовентрикулярная (АВ) блокада означает аномальное электрическое проведение от предсердий к желудочкам. Термин «блокада сердца» также использовался для описания этой аномалии. Степень указывает на выраженность АВ-блокады. При АВБ 1 степени все импульсы проводятся с задержкой, при АВБ 2 степени некоторые импульсы не проводятся, и при АВБ 3 степени импульсы не проводятся вообще. Любая из этих трех степеней может быть обусловлена нарушением проведения в АВ-узле, пучке Гиса или одновременно в правой (ПН111 ) и левой (ЛНПГ) ножках пучка Гиса.

Внутрижелудочковые блокады характеризуются аномальным проведением импульсов по миокарду желудочков, вызывая изменения комплекса СЖ8 и зубца Т. Поскольку активация желудочковой системы Пуркинье не отражается на поверхностной ЭКГ, нарушения проведения в ней приходиться выявлять косвенным образом по влиянию на активацию и восстановление миокарда. При этом наиболее специфичные изменения наблюдаются в комплексе СЖЗ. Блокада всей ножки пучка Гиса приводит к тому, что желудочек возбуждается посредством миокардиального распространения электрической активности со стороны другого желудочка, что увеличивает общую протяженность комплекса СШЗ. Как при ПБПНПГ, так и при ПБЛНПГ желудочки возбуждаются последовательно, а не одновременно.

АВ-блокада I степени может носить функциональный (вагусный) характер (интервал РС) нормализуется при физической нагрузке или после медикаментозной денервации сердца). При блокадах любой степени следует в первую очередь исключить медикаментозное подавление проводящей системы.

В основе развития истинных блокад, как правило, лежит органическое поражение проводящей системы сердца, которое наиболее часто обусловлено: ИБС, миокардитом, при которых нарушения проводимости могут быть как обратимыми, так и стойкими, любыми формами кардиомиопатий (при которых типично сочетание АВ-блокады с нарушениями в системе Гиса-Пуркинье), неишемическими инфильтративными и дегенеративными заболеваниями с поражением проводящей системы (амилоидозом, саркоидозом, гемохроматозом), системной склеродермией, третичным сифилисом, злокачественными опухолями сердца), идиопатическим кальцинозом правого фиброзного треугольника, болезнью Ленегра и Лева, гипотиреозом, тиреотоксикозом, ревматическими пороками сердца, гипертоническим сердцем, хирургическими операциями на сердце, включая манипуляции на проводящей системе, при которых создание блокад может быть целью или осложнением (как при модификации АВ-узла) операции.

Особое место занимают врожденные блокады, которые лишь в четверти случаев сочетаются с другими аномалиями сердца (транспозицией крупных сосудов), с наружной офтальмоплегией и пигментной дегенерацией сетчатки (синдром Кернса-Сейра). Они обусловлены врожденным отсутствием определенных проводящих путей с соответствующим уровнем блокады: атрионодальных, нодовентрикулярных, обеих ножек пучка Гиса.

Пристальное внимание исследователями уделялось семьям, в которых происходило накопление нарушений атривентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, сочетающихся с различными тахиаритмиями: атриовентрикулярные блокады или блокады различных ветвей пучка Гиса в сочетании с ФП и/или ТП [38, 40, 64, 261].

В 1998 году N. Isobe et al. была описана семья с бинодальной болезнью сердца, где мать и две дочери имели СССУ и нарушение АВ-проводимости, по поводу чего им были имплантированы ЭКС. При биопсии миокарда у одной из дочерей выявлена дегенерация и интерстициальный фиброз кардиомиоцитов [215].

В 2004 году D. W. Benson et al. представили обзор литературы по генетическим аспектам нарушений АВ-проводимости, в котором использование генетических моделей АВ-блокад и их молекулярно-генетических причин предоставляют возможности определения риска развития этой патологии [133].

В 2012 году JI. М. Макаровым с соавт. описан случай внезапной смерти двух сестер. При анализе сохранившихся электрокардиограмм умерших выявлены признаки прогрессирующей блокады передней ветви левой ножки пучка Гиса, которая может быть проявлением наследственных заболеваний с прогрессирующим поражением ПСС, прежде всего болезни Лева-Ленегра (Lev— Lenegre) [22].

Многие исследователи в настоящее время полагают, что в значительной степени многие нарушения сердечного ритма и проводимости генетически обусловлены [107,118, 120, 142, 168, 174, 200, 201, 274].

У больных с АВ-блокадой и дефектом внутрипредсердной перегородки в 2004 году H. Kasahara et al. представили анализ функциональных свойств NKX2.5 мутантных белков (<G AT A4, ТВХ5, NKX2.5) [219]. M. Van den Boogaard et al. в 2012 году выявили дефекты в локусе SCN5A/SCN10A, которые регулируются ТВХЗ и ТВХ5 в сердце мышей [301].

В 2008 году M. L. Bakker et al. указали на роль фактора транскрипции ТВХЗ в развитии нарушений АВ-проводимости [298]. W. T. Aanhaanen et al. в 2012 году выяснили, что нарушение транскрипционного фактора ТВХ2, принимающего участие в структурировании атриовентрикулярного канала, приводит к быстрому проведению импульса по дополнительным проводящим путям и преждевременному возбуждению желудочков сердца у мышей [162].

M. Kruse et al. в 2009 году при обследовании семьи с аутосомно-доминантной формой прогрессирующей блокады ножек пучка Гиса в 3 поколениях выявили мутацию c.19G-* в переходном рецепторном потенциале канала катиона подсемейства М, элемент 4 гена (TRPM4), хромосомный локус 19ql3.3 [208]. Н. Liu et al. обнаружили еще 3 миссенс-мутации в гене TRPM4 (p.Argl64Trp, p.Ala432Thr и p.Gly844Asp) у больных с нарушениями сердечной проводимости [180]. В 2010 году R. W. Mills et al. установлена ассоциация гена TRPM4 с нарушениями сердечной проводимости [238].

В результате полногеномного ассоциативного исследования J. С. Chambers et al. в 2010 году определили ассоциации несинонимичных SNP, rs6795970, в SCN10A с PR интервалом, маркером АВ-блокады, показав, что генетическая изменчивость в SCN10A влияет на сердечную проводимость. rs6795970 (G>A) связан также с длительностью сердечной проводимости, более высоким риском сердечной блокады и более низким риском развития фибрилляции желудочков [193].

На новую роль натриевых каналов в регуляции сердечной электрической активности указали А. О. Verkerk et al. в 2012 году, доказав наличие функциональных SCN10A/Na (V) 1,8 в кардиомиоцитах [177].

Огромный интерес представляют такие наследственные заболевания проводящей системы сердца как болезни Ленегра и Лева [287].

Болезнь Ленегра (хроническая сердечная блокада, изолированная болезнь проводящей системы сердца, идиопатический двусторонний фиброз ножек пучка Гиса) - это идиопатическое не ишемическое двустороннее дегенеративное поражение ножек пучка Гиса [19, 225], которое поражает преимущественно мужчин молодого и среднего возраста. Однако существуют данные о ее возникновении у детей и пожилых людей [98]. Выделяют два основных типа данного заболевания [225]. Первый характеризуется ПБПНПГ, БПВЛНПГ и при развитии полной АВ-блокады клинически проявляется предобморочными состояниями, обмороками или внезапной сердечной смертью. Второй тип характеризуется синусовой брадикардией и БЗВЛНПГ. Оба типа являются

прогрессирующими и наследуются по аутосомно-доминантному типу [283]. V. Probst et al. в 2003 году показали, что мутация IVS.22 +2 Т-+С в гене SCN5A приводит к болезни Ленегра, причем длительность Р-волны, интервала PR, комплекса QRS у носителей гена постепенно увеличивалась с возрастом [203]. То же показали исследования А. Royer et al. в 2005 году [113] и W. Shimizu в 2006 году [244].

Без внимания не осталась и болезнь Лева [98], которая чаще выявляется у женщин пожилого возраста, начинается с проксимальных блокад и прогрессирует в дистальную АВ-блокаду, за что названа «коварным врагом» проводящей системы сердца [164]. Ее отличает наличие склеротических изменений и обызвествление преимущественно левой половины фиброзного остова сердца, колец аортального и митрального клапанов, их створок, центрального фиброзного тела, мембранозной и верхней части межжелудочковой перегородки [15, 226, 227].

Учеными Красноярского медицинского университета также изучались наследственные нарушения сердечной проводимости и представлены данные о генетической детерминированности СССУ, АВБ, ВЖБ в семьях г. Красноярска [42, 43, 70].

1.2. Роль некоторых генов в генезе нарушений сердечной проводимости

1.2.1. Полиморфные аллельные варианты гена эндотелиальной N0 - синтазы 3 типа (N053) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

Ген N053, кодирующий ЫО-синтазу 3 типа, расположен на хромосоме и состоит из 26 экзонов. На настоящий момент описано 11 полиморфных вариантов гена еТУОЗ'. Наиболее изучены полиморфизм 4а/4Ъ 4-го интрона, полиморфизм 0894Т (01и298Азр) 7-го экзона и полиморфизм Т-786С промотора генаN083 [123, 169].

Эндотелиальная ЫО-синтаза - энзим, участвующий в синтезе оксида азота в клетках эндотелия, который является важным компонентом регуляции тонуса кровеносных и лимфатических сосудов, а также предупреждения тромбообразования. Оксид азота угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток, ингибирует агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов [68, 82].

МЭ-синтаза, действуя на Ь-аргинин, способствует образованию оксида азота, который активирует цитозольную гуанилатциклазу. В активной форме гуанилатциклаза запускает синтез цГМФ, который в свою очередь связывает регуляторную субъединицу цГМФ-зависимой протеинкиназы. Отщепляясь от регуляторной, каталитическая субъединица протеинкиназы фосфорилирует белки калиевых ионных каналов, приводя к их активации и обеспечивая возникновение потенциала действия с возбуждением кардиомиоцита. Таким образом, нарушение образования фермента N083 косвенно препятствует возникновению потенциала действия в кардиомиоцитах [94, 123].

У больных с ишемической болезнью сердца установлено, что полиморфизм аи298/Азр гена N083 является маркером эндотелиальной дисфункции. Снижение продукции N0 приводит к изменению сосудистой стенки и запускает атерогенез и атеротромбоз [239].

Расстройство регуляции сосудистого тонуса вследствие мутации в гене NOS3 связано с риском развития гипертонической болезни. При этом развитие эссенциальной гипертензии у азиатов связано с полиморфизмами G894Tw 4a/4b, а у европеоидов - с полиморфизмом Т-786С [71, 228, 250].

Рядом исследований доказано влияние «патологических» генотипов гена NOS3 в развитии инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, внезапной сердечной смерти, сахарного диабета 1 типа, открытоугольной глаукомы [72, 171, 187, 188, 269].

В европейской популяции распределение частот аллелей гена NOS3 составляет соответственно 4b/4b - 0,41, 4b/4a - 0,46 и 4а/4а - 0,13 и видно, что аллель 4Ь встречается чаще, чем аллель с 4а повторами. У австралийских европеоидов и японцев носители генотипа 4а/4г, имеют больший риск развития заболеваний, сопровождающихся нарушением нормальной выработки окиси азота, так как у гомозиготных носителей по аллелю 4а уровень нитратов и нитритов в крови, напрямую связанный со скоростью выработки оксида азота эндотелием, статистически значимо выше, чем у лиц с генотипом 4b/4b [109].

На Украине при исследовании детей с брадиаритмиями выявлены достоверные отличия по полиморфизму Т786С промотора гена NOS3, при этом количество патологических гомозигот в группе детей с аритмиями в 2,2 раза превышало таковое в контрольной группе [25]. Также роль полиморфизма Т786—+С показана в патогенезе острого коронарного синдрома, где генотип СС промотора NOS3 почти в 3 раза чаще встречался у больных с ОКС, чем у здоровых лиц, и носители патологического аллеля С Т786С промотора гена NOS3 с ОКС имели более высокий риск развития неблагоприятных коронарных событий в течение года наблюдения [79].

Гораздо больший риск возникновения ишемической болезни сердца имели носители Г-аллеля полиморфизма 894G/T гена NOS3 (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,371,69), что показал мета-анализ среди населения Восточной Азии [179].

У больных с атеросклерозом коронарных артерий частота аллеля G894 гена NOS3 была значимо выше, а гипертрофия левого желудочка по эхокардископии,

повышение уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП у больных эссенциальной гипертонией были связаны с полиморфизмом 4а/4Ъ 4-го интрона гена АЮБЗ [20].

Носители генотипа ТТ полиморфизма Т786С гена N083 при изучении сердечно-сосудистой смертности имели более низкую выживаемость по сравнению с пациентами генотипа СС. У них имелся более высокий уровень миелопероксидазы в плазме крови и низкий уровень нитротирозина. В то же время никаких различий в сердечно-сосудистой смертности основной и контрольной групп при наличии С894Т генотипа в сравнении с другими генотипами не зафиксировано [295].

На величину артериального давления у европеоидов влиял интронный вариант 1УБ25+15 [£—гена N083, где гомозиготы (7(7 имели более низкий уровень как систолического, так и диастолического артериального давления, чем носители Л-ал л ел я [202].

В развитии гипертонической болезни среди китайского населения существенна роль полиморфизмов С894Т и аОТ гена N083, так как наличие протективных аллелей 1 ОС и 894С уменьшало риск развития гипертонии [125]. Среди жителей Тибета носители С аллеля полиморфного варианта гъ2070744 гена N083 имели склонность к эссенциальной гипертонии [267].

При изучении патологии периферических артерий у больных гипертонической болезнью оказалось, что полиморфизмы гб891512 и га1808593, гаплотипы г$2070744-г$3918226 и га1808593^7830 связаны с низкими значениями лодыжечно-плечевого индекса, характеризующего поражение сосудов при данной патологии [128].

Высокий риск развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при гипертонической болезни ассоциирован с полиморфным аллельным вариантом +С894Т (Е298П) гена N083, что показано в двух независимых исследованиях, где у носителей генотипа ТТ по сравнению с носителями С-аллеля (СТ+СС) отмечалось увеличение толщины межжелудочковой перегородки, толщины задней стенки левого желудочка, индекса массы левого желудочка и относительной толщины стенки [117].

При изучении антигипертензивного эффекта аэробной физической нагрузки носительство аллеля С(786) среди лиц, страдающих гипертонической болезнью I стадии, обуславливало более выраженное снижение систолического и диастолического артериального давления, чем у лиц с генотипом Т786Т гена NOS3 [170].

Установлена взаимосвязь рецессивного аллеля полиморфизма 922A>G (rs1800779) гена NOS3 с сердечной недостаточностью (АА = 1,00, AG+GG= 1,10). А носители рецессивного аллеля полиморфизма glu298asp G>T (rs1799983) гена NOS3, получающие лечение амлодипином, имели более низкий риск сердечнососудистой смерти по сравнению с носителями того же аллеля, но получающими лизиноприл [256].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зайцев, Николай Валерьевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акильжанова, А.Р. Персонализированная медицина: перспективы и возможности для здравоохранения Казахстана / А.Р. Акильжанова // Наука и здравоохранение.-2011.-№2.-С. 5-8.

2. Аксельрод, A.C. Холтеровское мониторирование ЭКГ: возможности, трудности, ошибки : учеб. пособие для системы послевуз. образования врачей /

A.C. Аксельрод, П.Ш. Чомахидзе, А.Л. Сыркин. - М. : Мед. информ. агентство, 2007.-187 с.

3. Аман, Т.Р.С. Дефекты в системе сердечной проводимости линий и злокачественных аритмий: пути развития и болезни / Т.Р.С. Аман, Дж.Т. Лу, К.П. Чен // Развитие проводящей системы сердца / под ред. Д.Дж. Чедвик, Д. Гуд. — NY : Novartis Foundation, 2003. - Vol. 250. - P. 260-275.

4. Андерсон, А.Г. Первичные (генетически детерминированные) заболевания проводящей системы сердца и их взаимосвязь с нарушениями функции натриевого канала / А.Г. Андерсон // Анналы аритмологии. - 2005. — № 4.-С. 50-55.

5. Андреичев, H.A. Изучение электрического поля сердца при блокаде передневерхней ветви левой ножки пучка Гиса в сочетании с гипертрофией левого желудочка по данным ЭКТГ / H.A. Андреичев, E.H. Андреичева, Л.В. Балеева // Вестн. соврем, клинич. медицины. - 2010. - Т. 3, № 1. - С. 8-14.

6. Аргунова, В.М. Нарушения ритма и проводимости у детей / В.М. Аргунова, А.Э. Петрова, О.Н. Верёвкина // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. -С. 431.

7. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д.М. Аронов,

B.П. Лупанов. - М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 296 с.

8. Афифи, А. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ : пер. с англ / А. Афифи, С. Эйзен. - М. : Мир, 1982. - 488 с.

9. Балановская, E.B. Русский генофонд на Русской равнине / Е.В. Балановская, О.П. Балановский. - М. : Луч, 2007. - 416 с.

10. Барт, Б.Я. Блокада левой ножки пучка Гиса при хронической сердечной недостаточности: клинико-прогностическая значимость / Б.Я. Барт, В.Н. Ларина // Рос. кардиол. журн. - 2009. - № 6. - С. 56-61.

11. Барт, Б.Я. Ремоделирование сердца и прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью при наличии полной блокады левой ножки пучка Гиса / Б.Я. Барт, В.Н. Ларина, М.С. Бродский // Рос. кардиол. журн. - 2011. - № 6.

- С. 4-8.

12. Белялов, Ф.И. Аритмии сердца : практ. рук. для врачей / Ф.И. Белялов.

- М. : Мед. информ. агентство, 2006. - 352 с.

13. Блокада левой ножки пучка Гиса: литературная справка и клиническое наблюдение / И.П. Полякова, Т.Б. Феофанова, А.Е. Табина [и др.] // Креативн. кардиология. - 2010. - № 2. - С. 87-98.

14. Бокерия, Л.А. Значение длительности QRS и полной блокады левой ножки пучка Гиса в развитии и течении застойной сердечной недостаточности // Л.А. Бокерия, С.И. Ступаков // Анналы аритмологии. - 2012. - № 1. - С. 20-24.

15. Бокерия, Л.А. Прогрессирующее замедление проводимости (болезнь Лева-Ленегра) / Л.А. Бокерия, О.Л. Бокерия, З.Ф. Кудзоева // Анналы аритмологии. - 2010. - № 2. - С. 26-35.

16. Бокерия, О.Л. Возможные осложнения катетерной аблации различных видов тахиаритмий / О.Л. Бокерия, А.Х. Меликулов // Анналы аритмологии. -2011. -№ 3. - С. 14-20.

17. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. - СПб. : Питер, 2001. - 650 с. - (Для профессионалов).

18. Ватутин, Н.Т. Болезнь Ленегра / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Дзюба // Кардиология. - 2011. - № 8. - С. 72-75.

19. Вейр, Б. Анализ генетических данных : дискрет, генет. признаки / Б. Вейр ; пер. с англ. Д. В. Зайкина [и др.] ; под ред. JI.A. Животовского, А.И. Пудовкина. - М. : Мир, 1995. - 400 с.

20. Взаимосвязь гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Т.В. Косянкова, К.В. Пузырев, C.B. Буйкин [и др.] // Наука о человеке : сб. ст. молодых ученых и специалистов / под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевич. - Томск : СибГМУ, 2002. - 254 с.

21. Викулова, В.К. Генетика проводящей системы сердца / В.К. Викулова, В.А. Мглинец // Мед. генетика. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 3-15.

22. Внезапная смерть двух сестер в семье с сочетанным прогрессирующим поражением проводящей системы сердца / Л.М. Макаров, В.Н. Комолятова, В.О. Колосов [и др.] // Кардиология. - 2012. - № 10. - С. 91-96.

23. Внутрисердечная гемодинамика и атриовентрикулярное проведение у больных с синдромом слабости синусового узла и постоянной электрической стимуляцией предсердий / В.Г. Соловьева, Д.И. Перчаткин, Т.Н. Новикова [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2004. - № 35. - С. 56-62.

24. Воробьев, A.C. Клиническая эхокардиография у детей и подростков : рук. для врачей / A.C. Воробьев, Т.Д. Бутаев. - СПб. : Спец. лит., 1999. - 423 с.

25. Волосовец, А.П. Роль полиморфизма в гене eNOS в развитии кардиальных дизритмий у детей / А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Т.С. Мороз // I конгрессу ФедерацН педиатр! в краш СНД «Дитша и суспшьство: проблеми здоровья, развитку та харчування». - Кшв, 2009. - С. 33.

26. Генетическая предрасположенность к развитию мерцательной аритмии у больных гипертонической болезнью / Е.С. Горшкова, Л.О. Минушкина, А.Н. Бровкин [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 5. - С. 19-24.

27. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. B.C. Баранова. — СПб. : Изд-во Н-Л., 2009. - 528 с.

28. Геном человека и гены «предрасположенности» : (введение в предиктив. медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко [и др.] - СПб. : Интермедика, 2000. - 272 с.

29. Гиляров, М.Ю. Идиопатическое прогрессирующее нарушение атриовентрикулярной проводимости / М.Ю. Гиляров, A.JI. Сыркин, A.A. Зайкина // Клинич. медицина. - 2006. - Т. 84, № 11. - С. 74-76.

30. Гоголашвили, Н.Г. Сердечно-сосудистые заболевания и суправентрикулярные нарушения ритма сердца в популяции сельских жителей Красноярского края / Н.Г. Гоголашвили, Н.Я. Новгородцева, JI.C. Поликарпов // Бюл. Вост.-Сиб. науч. центра СО РАМН. - 2005. - № 1. - С. 24-28.

31. Гоголашвили, Н.Г. Частота аритмий сердца в популяции коренного сельского населения / Н.Г. Гоголашвили, Н.Я. Новгородцева, J1.C. Поликарпов // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2004. - Т. 43, № 2. - С. 79-82.

32. Гуревич, М.А. Нарушения сердечного ритма и их коррекция при хронической сердечной недостаточности / М.А. Гуревич // Рос. кардиол. журн. -2005.-№3.-С. 5-10.

33. Диагностика и лечение синдрома слабости синусового узла / A.A. Ялымов, B.C. Задионченко, Г.Г Шехян [и др.] // Рус. мед. журн. - 2012. - Т. 20, № 25.-С. 1309-1312.

34. Диагностика нарушений проводимости сердца / A.A. Ялымов, Г.Г. Шехян, A.M. Щикота [и др.] // Рус. мед. журн. - 2013. - Т. 21, № 4. - С.237-240.

35. Дощицин, B.JI. Дифференцированная тактика лечения аритмии сердца. Качество жизни / B.JI. Дощицин // Медицина. - 2003. - №2. - С. 44—47.

36. Жарко, К.П. О семейных формах нарушения ритма сердца и проводимости / К.П. Жарко // Врачеб. дело. - 1981. - № 7. - С. 67-68.

37. Забела, П. В. Нарушение ритма и проводимости сердца / Пятрас Забела. - Вильнюс : Мокслас, 1990. - 207 с. : ил.

38. Завьялов, А.И. Сердце и мышечная работа / А.И. Завьялов, Д.А. Завьялов // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии : материалы, конф. - Красноярск, 1997. - С. 35-36.

39. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика : учеб. пособие для студентов мед. вузов / В.М. Зайцев, В.Г. Лимфлянский, В.И. Маринкин. - СПб. : ФОЛИАНТ, 2003. - 432 с.

40. Заклязьминская, Е.В. Генетическое разнообразие сердечнососудистых заболеваний и возможности молекулярной диагностики / Е.В. Заклязьминская, С.И. Козлова, A.B. Поляков // Вестн. аритмологии. - 2005. - № 37.-С. 69-76.

41. Заклязьминская, Е.В. Наследственные нарушения функций ионных каналов как один их механизмов аритмогенеза / Е.В. Заклязьминская, A.B. Поляков // Мед. генетика. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 3-9.

42. Идиопатические атриовентрикулярные блокады. Клинико-генетический анализ / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Ю.В. Воротникова [и др.] // Вестн. аритмологии. - 1999. -№ 11. - С. 9-10.

43. Идиопатические (первичные) заболевания проводящей системы сердца / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Г.В. Матюшин [и др.] // Кардиология. -2000. - Т. 40, № 1. - С. 89-92.

44. Изменение локальной сократимости и гемодинамических параметров при эхокардиографии с физической нагрузкой у пациентов с полной блокадой левой ножки пучка Гиса / Д.В. Дупляков, З.И. Вождаева, Е.В. Сысуенкова [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 4. - С. 47-51.

45. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца / [Ремо Альбиеро, Карло Ди Марио, Такахиро Нишида [и др.] ; под ред. Л.А. Бокерия, Б.Г. Алекяна, А. Коломбо [и др.]. - М. : Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2002. - 417 с.

46. Искендеров, Б.Г. Частота выявления нарушений ритма сердца в зависимости от характера изменений геометрии левого желудочка при гипертонической болезни / Б.Г. Искендеров, Т.М. Шибаева, A.A. Минкин // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 4. - С. 71 - 72.

47. Калебина, E.H. Нарушения ритма сердца при кардиомиопатиях / E.H. Калебина, Е.И. Науменко // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. - С. 455.

48. Карпова, М.Н. Нарушения ритма и проводимости при обструктивной и необструктивной формах гипертрофической кардиомипатии / М.Н. Карпова, Е.С. Макоровская, Р.Д. Багирова // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. - С. 92.

49. Киркутис, A.A. Методика применения чреспищеводной электростимуляции сердца / A.A. Киркутис, Э.Д.Римша, Ю.В. Нявяраускас. -Каунас, 1990. - 82 с.

50. Кирюшин, Д.Н. Нарушения сердечного ритма у некардиохирургических больных / Д.Н. Кирюшин, A.B. Бондаренко, В.В. Никода // Анестезиология и реаниматология. - 2011. - № 3. - С. 77-80.

51. Клинико-электрографическая характеристика атриовентрикулярных блокад первой степени у детей / A.B. Адрианов, Д.Ф. Егоров, И.М. Воронцов [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2001. - № 22. - С. 20-25.

52. Клиническое и прогностическое значение нарушений электрофизиологических функций сердца в остром периоде дифтерийных кардитов / Е.Ф. Лукушкина, Е.В. Колбасова, П.В. Бобко и др. // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. - С. 448.

53. Куприянова, О.Г. Клиническое и прогностическое значение полной блокады левой ножки пучка Гиса у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью / О.Г. Куприянова, Д.В. Преображенский // Кардиология. -2009. - Т. 49, № 9. - С. 57-58.

54. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца: Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение : рук. для врачей / М. С. Кушаковский. — СПб. : Фолиант, 2004. - 669 с.

55. Ларина, В.Н. Структурно-функциональные особенности сердца и выживаемость у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью и

блокадой левой ножки пучка Гиса / В.Н. Ларина, Б.Я. Барт // Кардиология. - 2009. -Т. 49, № 5.-С. 16-21.

56. Либис, P.A. Хроническая сердечная недостаточность у больных с полной блокадой девой ножки пучка Гиса: морфометрические и электрофизиологические особенности / P.A. Либис, C.B. Шарапов // Урал. мед. журн. - 2010. - № 4. - С. 128-132.

57. Лимборская, С.А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы = Ethnogenomics and gene geography of peoples from Eastern Europe / C.A. Лимборская, Э.К. Хуснутдинова, E.B. Балановская. - M. : Наука, 2002. - 264 с.

58. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М.: Мир, 1984. -357с.

59. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование : пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М. : Мир, 1984. - 480 с.

60. Математические методы в изучении генетики мультифакториальных заболеваний / под ред. В.Н. Шабалина. - М., 1994. - 69 с.

61. Матюшин, Г.В. Сочетанные поражения проводящей системы сердца (распространенность, клинико-электрокардиографические варианты, клиническое

течение, прогноз) : автореф. дис.....д-ра мед. наук : 14.00.05, 14.00.06 / Матюшин

Геннадий Васильевич. - Красноярск, 2000. - 46 с.

62. Медведев, М.М. Значение чреспищеводной электрокардиостимуляции для оценки функции синусового узла / М.М. Медведев, H.H. Бурова // Вестн. аритмологии. - 2001. - № 21. - С. 5-13.

63. Медведев, М.М. Холтеровское мониторирование в определении лечебной тактики при нарушениях ритма сердца : лекция / М.М. Медведев. — СПб. : ИНКАРТ, 2000. - 48 с.

64. Мерцательная аритмия / [авт. А. М. Подлесов, С. А. Бойцов, Д. Ф. Федоров [и др.] ; под ред. С. А. Бойцова. - СПб. : ЭЛБИ, 2001. - 335 с.

65. Нарушения проводимости электрического импульса в миокарде. Ч. 1 /

A.B. Струтынский, А.П. Баранов, А.Г. Бузин [и др.] // Лечеб. дело. - 2006. - № 1. -С. 77-85.

66. Никулина, С.Ю. Клинико-генеалогический анализ синдрома слабости синусового узла : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Никулина Светлана Юрьевна. - Томск, 1993. - 24 с.

67. Никулина, С.Ю. Первичные заболевания проводящей системы сердца (клинико-генеалогический анализ) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Никулина Светлана Юрьевна. - Красноярск, 2001. - 46 с.

68. Патоф1зюлопчш аспекта генетичного пол1морф1зму ендотел1ально1 NO-синтази / B.C. Досенко, В.Ю. Загорш, О.О. Мойбенко [и др.] // Ф1зюл. журн. -2002.-№48.-Р. 86-102.

69. Первичные аритмии / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Д.А. Кужель [и др.] // Соврем, проблемы науки и образования. - 2009. - № 1. - С. 51-52.

70. Первичные (генетически обусловленные) нарушения сердечного ритма и проводимости / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, В.П. Пузырев [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2002. - Т. 22, № 2. - С. 3-6.

71. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и структурно-функциональное состояние крупных сосудов у больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка / О.И. Яковлева, Н.В. Вахрамеева,

B.И. Ларионова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2005. - Т. 11, № 3. - С.195-200.

72. Полиморфизм Т-786С промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда / А.Н. Пархоменко, С.Н. Кожухов, Я.М. Лутай [и др.] // Украш. мед. Часопис. - 2008. - № 4 (66). - С. 7-8.

73. Поллард, Д. Справочник по вычислительным методам статистики / Д. Поллард ; пер. с англ. В. С. Занадворова. - М. : Финансы и статистика, 1982. - 344 с.

74. Пономаренко, В.Б. Результаты лечения больных с атриовентрикулярной блокадой (данные ретроспективного анализа) / В.Б. Пономаренко, A.M. Жданов, В.А. Шестаков // Вестн. аритмологии. - 2001. -№ 22. -С. 5-12.

75. Приходько, B.C. Нарушения ритма и проводимости по данным стандартной электрокардиограммы / B.C. Приходько, Е.А. Рига // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. - С. 457.

76. Пузырев, В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика / В.П. Пузырев // Бюл. Сиб. медицины (Томск). - 2002. - Т. 1, №. 2. - С. 16-27.

77. Пузырев, В.П. Геномная медицина - настоящее и будущее / В.П. Пузырев // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. -Новосибирск : Альфа Виста, 2003. - Вып. 3. - С. 3-26.

78. Ранняя манифестация нарушений ритма сердца, обусловленная мутациями в гене SCN5A / Е.В. Заклязьминская, И.В. Проничева, А.Ш. Ревишвили [и др.] // Детские болезни сердца и сосудов. - 2007. - № 4. - С. 71-73.

79. Распространенность, патогенетическое и прогностическое значение полиморфизма промотора гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с острым коронарным синдромом / А.Н. Пархоменко, Я.М. Лутай, В.Е. Досенко [и др.] // Укр. кардюл. журн. - 2005. - № 4. - С. 20-27.

80. Рекомендации Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по проведению клинических электрофизиологических исследований, катерной абляции и имплантации антиаритмических устройств. - М. : Изд. дом «Золотой Абрикос», 2005. - 238 с.

81. Розинов, Ю.И. Электрокардиография: дифференциальная диагностика, лечение аритмий и блокад сердца : учеб. пособие для студентов мед. вузов / Ю.И. Розинов, А.К. Стародубцев, В.П. Невзоров. - М. : Медицина XXI, 2007. - 559 с.

82. Роль ендотел1ю та бюлопчно—активных речовин ендотел1ального походження в регулящ!' кровооб1гу та д1яльност1 серця / О.О. Мойбенко, В.Ф. Сагач, JIM. Шаповал [и др.] // Ф1зюл. журн. - 1997. - № 43. - С. 3-18.

83. Роль холтеровского мониторирования электрокардиограммы в комплексной оценке функции синусового узла. Сообщ. 2. / М.М. Медведев, H.H. Бурова, Я.Б. Быстров [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2001. - № 24. - С. 39-44.

84. Романенко, В.В. Внезапная сердечная смерть: причины, диагностика, лечение, профилактика (Ч. 2) / В.В. Романенко, З.В. Романенко // Мед. новости. -2012.-№7.-С. 27-36.

85. Руководство по нарушениям ритма сердца / [J1. А. Бокерия и др.] ; под ред. Е. И. Чазова, С. П. Голицына. - М. : ГЭОТАР-медиа, 2010. - 422 с.

86. Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс - новый предиктор сердечно-сосудистого риска / И.В. Милягина, В.А. Милягин, Ю.М. Поздняков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, №7. - С. 22-26.

87. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК / К. Смит, С. Калко, Ч. Кантор // Анализ генома / [Бантинг Г., Кантор Ч., Коллинз Ф. [и др.] ; под ред. К. Дейвиса ; пер. с англ. А. В. Рудина [и др.] ; под ред. П. Л. Иванова. - М. : Мир, 1990. - С. 58-94.

88. Снежицкий, В.А. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных с ваготонической дисфункцией синусового узла при проведении ортостатической пробы / В.А. Снежицкий // Вестн. аритмологии. - 2004. - № 33. -С. 28-33.

89. Снежицкий, В.А. Диагностика и лечение дисфункции синусового узла / В.А. Снежицкий // Клинич. медицина. - 2003. - Т. 81, №7. - С. 4-7.

90. Снежицкий, В.А. Электрофизиологические показатели сердца у больных с вегетативной и органической дисфункцией синусового узла при

фармакологических пробах / В.А. Снежицкий // Мед. панорама. - 2004. - №9. - С. 15-18.

91. Соболев, A.B. Проблемы количественной оценки вариабельности ритма сердца при холтеровском мониторировании / A.B. Соболев // Вестн. аритмологии. - 2002. - № 35. - С. 21-25.

92. Сочетанное поражение синусового узла и атриовентрикулярного соединения у детей. Клиническая и электрофизиологическая характеристики и течение бинодальной патологии / Е.С. Васичкина, Т.К. Кручина, Т.М. Первунина [и др.] // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11: Медицина. - 2012. - № 2. - С. 58-67.

93. Степанов, В.А. Этногеномика населения Северной Евразии / В.А. Степанов. - Томск : Печатная мануфактура, 2002. - 244 с.

94. Тепляков, А.Т. Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т. Тепляков, С.Н. Шилов, E.H. Березикова [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 4. - С. 23-30.

95. Тихоненко, В.М. Динамическая электрокардиография в оценке ишемии миокарда : метод, рекомендации / В.М. Тихоненко, Г.В.Гусаров, С.Ю.Иванов ; под общ. ред. Л.В.Чирейкина. - СПб., 2000. - 40 с.

96. Тихоненко, В.М. Формирование клинического заключения по данным Холтеровского мониторирования / В.М. Тихоненко. - СПб. : ИНКАРТ, 2000. - 36 с.

97. Толстов, А.Н. Основы клинической чреспищеводной электрической стимуляции сердца / А.Н. Толстов. - М. : Оверлей, 2001. - 164 с.

98. Фёдоров, Ю.В. Болезнь Лева или синдром Лева? / Ю.В. Федоров, А.Д. Бурковский // Вестн. аритмологии. - 2000. - № 15. - С. 675.

99. Федорова, С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы / С.А. Федорова. - Якутск : Изд-во ЯНЦ СО РАН, 2008. - 237 с.

100. Флейс, Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций: пер. с англ. / Дж. Флейс ; пер. с англ. И. JI. Легостаевой, А. М. Никифорова ; под ред. и с предисл. Ю. Н. Благовещенского. - М. : Финансы и статистика, 1989. - 319 с.

101. Чреспищеводная электрическая стимуляция сердца / [И.А. Дубровский, С.Г. Канорский, В.И. Маколкин [и др.] ; под ред. В.А. Сулимова, В.И. Маколкина. - М. : Медицина, 2001. - 208 с.

102. Шестаков, В.А. Неоднородность процессов реполяризации в прогнозе жизнеопасных желудочковых нарушений ритма сердца у больных с полной атриовентрикулярной блокадой / В.А. Шестаков, A.M. Жданов, В.Б. Пономаренко // Вестн. аритмологии. - 2002. - № 30. - С. 12-21.

103. Школьникова, М.А. Генетически детерминированные нарушения ритма сердца / М.А. Школьникова, М.С. Харлап, P.A. Ильдарова // Рос. кардиол. журн. - 2011. - № 1.-С. 8-25.

104. Шубик, Ю.В. Суточное мониторирование ЭКГ при нарушениях ритма и проводимости сердца /Ю.В. Шубик. - СПб. : Инкарт, 2001. - 215 с.

105. Шульман, В.А. Синдром слабости синусового узла (Методы диагностики, классификация, прогноз) : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Шульман Владимир Абрамович. - Новосибирск, 1989. - 316 с.

106. ЭКГ-диагностика гипертрофии левого желудочка при блокаде левой ножки пучка Гиса / А.Э. Радзевич, Т.А. Пичугина, Ю.А Куликов [и др.] // Вестн. РУДН. Сер.: Медицина. - 2010. - № 1. - С. 92-97.

107. Abriel, H. Cardiac sodium channel Nav 1.5 and its associated proteins / H. Abriel // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. - 2007. - Vol. 100, № 9. - P. 787-793.

108. ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines) // Circulation. -2002. - Vol. 106, № 16. - P. 2145-2161.

109. Adachi, T. Association of extracellular-superoxide dismutase phenotype with the endothelial constitutive nitric oxide synthase polymorphism / T. Adachi, X. L. Wang // FEBS Lett. - 1998. -Vol. 433, № 1-2. - P. 166-168.

110. ADRA2B gene insertion/deletion polymorphism and artery compliance / H.F. Zhang, X.L. Li, S.F. Xie [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2005. - Vol. 118, №21. -P. 1797-1802.

111. Adrenergic receptor polymorphisms associated with resting heart rate: the HyperGEN Study / J.B. Wilk, R.H. Myers, J.S. Pankow [et al.] // Ann. Hum. Genet. -2006. - Vol.70, № 5. - P. 566-573.

112. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes / P. Yang, H. Kanki, B. Drolet [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 16.-P. 1943-1948.

113. Alpha- and beta-adrenergic receptor polymorphisms in hypertensive and normotensive offspring / M. Iacoviello, C. Forleo, S. Sorrentino [et al.] // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2006. - Vol. 7, № 5. - P. 316-321.

114. Alpha2B adrenergic receptor 301-303 deletion polymorphism and vascular alpha2 adrenergic receptor response / M. Muszkat, G.G. Sofowora, H.G. Xie [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol.15, № 1. - P. 23-28.

115. Alpha(2B)-adrenergic receptor deletion polymorphism associates with autonomic nervous system activity in young healthy Japanese / N. Suzuki, T. Matsunaga, K. Nagasumi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 3. -P. 1184-1187.

116. Altered connexin expression in human congestive heart failure / E. Dupont, T. Matsushita, R.A. Kaba [et al.] / J. Mol. Cell Cardiol. - 2001. - Vol. 33, № 2. - P. 359-371.

117. Ambulatory blood pressure, left ventricular mass and vascular phenotypes in relation to the endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp and intron 4 polymorphisms in population-based family study / D. Czarnecka, K. Kawecka-Jaszcz, K. Stolarz [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2005. - Vol. 19, № 5. - P. 413^120.

118. Amin, A.S. Cardiac sodium channelopathies / A.S. Amin, A. Asghari-Roodsari, H.L.Tan // Pflugers Arch. - 2010. - Vol. 460, № 2. - P. 223-237.

119. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events / A. Snapir, P. Heinonen, T.P. Tuomainen [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37, № 6. - P. 1516-1522.

120. Anderson, J.B. Genetics of sick sinus syndrome / J.B. Anderson, D.W. Benson // Card. Electrophysiol. Clin. - 2010. - Vol. 2, № 4. - p. 499-507.

121. Anthropometric and metabolic phenotypes in relation to the ADRA2B deletion/insertion polymorphism in Chinese population / L.H. Li, Y. Li, Y. Wen [et al.] //J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, № 11.-P. 2161-2167.

122. Antzelevitch, C. Molecular genetics of arrhythmias and cardiovascular conditions associated with arrhythmias / C. Antzelevitch // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2003. - Vol. 14, № 11. - P. 1259-1272.

123. Association between the NOS3 (-786 T/C) and the ACE (I/D) DNA genotypes and early coronary artery disease / R. Alvarez, P. Gonzalez, A. Batalla [et al.] // Nitric Oxide. - 2001. - Vol. 4, № 5. _ p. 343-348.

124. Association of congenital, diffuse electrical disease in children with normal heart: sick sinus syndrome, intraventricular conduction block, and monomorphic ventricular tachycardia / P. Iturralde-Torres, S. Nava-Townsend, J. Gómez-Flores [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2008. - Vol. 19, № 5. - P. 550-555.

125. Association of eNOS gene polymorphisms with essential hypertension in the Han population in southwestern China / J.Li, Y. Cun, W.R. Tang [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2011. - Vol.10, № 3. - P. 2202-2212.

126. Association of genetic risk variants with expression of proximal genes identifies novel susceptibility genes for cardiovascular disease / L. Folkersen, F. van't Hooft, E. Chernogubova [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 4. - P. 365-373.

127. The association of human connexin 40 genetic polymorphisms with atrial fibrillation / J.M. Juang, Y.R. Chern, C.T. Tsai [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2007. -Vol.116, № l.-P. 107-112.

128. Association of polymorphisms in NOS3 with the ankle-brachial index in hypertensive adults / I.J. Kullo, M.T. Greene, E. Boerwinkle [et al.] // Atherosclerosis. -2008. -Vol.196, №2. -P. 905-912.

129. Atrial distribution of connexin 40 and 43 in patients with intermittent, persistent, and postoperative atrial fibrillation / M. Wilhelm, W. Kirste, S. Kuly [et al.] // Heart Lung Circ. - 2006. - Vol. 15, № 1. - P. 30-37.

130. Auffray, C. Systems medicine: the future of medical genomics and healthcare / C. Auffray, Z. Chen, L. Hood // Genome Med. - 2009. - Vol. 1, № 1. - P. 2.

131. Baldasseroni, S. Left bundle-branch block is associated with increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive heart failure: a report from the Italian network on congestive heart failure / S. Baldasseroni, C. Opasich, M. Gorini [et al.] // Am. Heart J. - 2002. - Vol. 143, № 3. - P. 398^05.

132. Beaudet, A.L. 1998 ASHG presidential address. Making genomic medicine a reality / A.L. Beaudet // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64, № 1. - P. 1-13.

133. Benson, D.W. Genetics of atrioventricular conduction disease in humans / D.W. Benson // Anat. Ree. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. - 2004. - Vol. 280, № 2. -P.934-939.

134. Bezzina, C.R. The molecular genetics of arrhythmias / C.R. Bezzina, A.A. Wilde, D.M. Roden // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67, № 3. - P. 343-346.

135. Bloom, B. The future of public health / B. Bloom // Nature. - 1999. - Vol. 402, № 2. - P. C63-C64.

136. Brugada, R. Genetic bases of arrhythmias // Rev. Esp. Cardiol. - 1998. -Vol.51, №4.-P. 274-285.

137. Cardiac arrhythmia: mechanisms, diagnosis, and management / ed. Ph.J. Podrid. - Philadelphia : Lippincott : Williams&Wilkins, 2001. - 973 p.

138. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A / J.J. Schott, C. Alshinawi, F. Kyndt [et al.] //Nat. Genet. - 1999. - Vol. 23, № 1. - P. 20-21.

139. Cardiac sinus node dysfunction due to a new mutation of the SCN5A gene / J.B. Selly, B. Boumahni, A. Edmar [et al.] // Arch. Pediatr. - 2012. - Vol. 19, № 8. - P. 837-841.

140. A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare connexin40 genotype in familial atrial standstill / W.A. Groenewegen, M. Firouzi, C.R. Bezzina [et al.] // Cire. Res. - 2003. - Vol. 92, № 1. - P. 14-22.

141. Cardiovascular and metabolic phenotypes in relation to the ADRA2B insertion/deletion polymorphism in a Chinese population / H. Zhang, X. Li, J. Huang [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, №12. - P. 2201-2207.

142. Cerrone, M. Genetics of ion-channel disorders / M. Cerrone, C. Napolitano, S.G. Priori // Curr. Opin. Cardiol. - 2012. - Vol. 27, № 3. - P. 242-252.

143. Characterization of left ventricular activation in patients with heart failure and left bundle-branch block / A. Auricchio, C. Fantoni, F. Regoli [et al.] // Circulation. -2004.-Vol. 109, №9.-P. 1133-1139.

144. Chromosome 2ql2, the ADRA2B I/D polymorphism and metabolic syndrome / C. Fava, M. Montagnana, M. Guerriero [et al.] // J. Hypertens. - 2009. -Vol. 27, №9.-P. 1794-1803.

145. Clark, A. The prevalence and incidence of left bundle branch block in ambulant patients with chronic heart failure / A. Clark, K. Goode, G. Cleland // Eur. J. Heart Fail. - 2008. - Vol. 10, № 7. - P. 696-702.

146. Clinical, genetic, and biophysical characterization of SCN5A mutations associated with atrioventricular conduction block / D.W. Wang, P.C. Viswanathan, J.R. Balser [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 3. - P. 341-346.

147. Cloning and expression of a human kidney cDNA for an alpha 2-adrenergic receptor subtype / J.W. Regan, T.S. Kobilka, T.L. Yang-Feng [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1988. - Vol. 85, № 17. - P. 6301-6305.

148. A common cardiac sodium channel variant associated with sudden infant death in African Americans, SCN5A S1103Y / L.D. Plant, P.N. Bowers, Q. Liu [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116, № 2. - P. 430^35.

149. A common connexin-40 gene promoter variant affects connexin-40 expression in human atria and is associated with atrial fibrillation / R.C. Wirka, S. Gore, D.R. Van Wagoner [et al.] // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. - 2011. - Vol. 4, № 1. - P. 87-93.

150. Common genetic variation near the connexin-43 gene is associated with resting heart rate in African Americans: a genome-wide association study of 13,372 participants / R. Deo, M.A. Nails, C.L. Avery [et al.] // Heart Rhythm. - 2013. - Vol. 10, №3.-P. 401^08.

151. The common SCN5A mutation R1193Q causes LQTS-type electrophysiological alterations of the cardiac sodium channel / Q. Wang, S. Chen, Q. Chen [et al.] // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41, № 5. - P. e66.

152. A common SCN5A polymorphism attenuates a severe cardiac phenotype caused by a nonsense SCN5A mutation in a Chinese family with an inherited cardiac conduction defect / D.M. Niu, B. Hwang, H.W. Hwang [et al.] // J. Med. Genet. - 2006. - Vol.43, № 10.-P. 817-821.

153. Common variants in 22 loci are associated with QRS duration and cardiac ventricular conduction / N. Sotoodehnia, A. Isaacs, P.I. de Bakker [et al.] // Nat. Genet. -2010.-Vol. 42, № 12.-P. 1068-1076.

154. Comparison of connexin 43, 40 and 45 expression patterns in the developing human and mouse hearts / R.A. Kaba, S.R. Coppen, E. Dupont [et al.] // Cell Commun. Adhes. - 2001. - Vol. 8, № 4-6. - P. 339-343.

155. Compound heterozygosity for mutations (W156X and R225W) in SCN5A associated with severe cardiac conduction disturbances and degenerative changes in the conduction system / C.R. Bezzina, M.B. Rook, W.A. Groenewegen [et al.] // Cire. Res. -2003.-Vol. 92, №2.-P. 159-168.

156. Computer three-dimensional reconstruction of the atrioventricular node / J. Li, I.D. Greener, S. Inada [et al.] // Cire. Res. - 2008. - Vol. 102, № 8. - P. 975-985.

157. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A) / D.W. Benson, D.W. Wang, M. Dyment [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.112, № 7. - P. 1019-1028.

158. Congenital sick sinus syndrome with atrial inexcitability and coronary sinus flutter / N. Varma, R. Helms, D.W. Benson [et al.] // Cire. Arrhythm. Electrophysiol. -2011. - Vol. 4, № 5. - P. e52-e58.

159. A connexin40 mutation associated with a malignant variant of progressive familial heart block type I / N. Makita, A. Seki, N. Sumitomo [et al.] // Cire. Arrhythm. Electrophysiol. -2012. - Vol.5, № 1. - P. 163-172.

160. Connexin40 nonsense mutation in familial atrial fibrillation / Y.Q. Yang, X.L. Zhang, X.H. Wang [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2010. - Vol. 26, № 4. - P. 605610.

161. Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes / M.R. Boyett, S. Inada, S. Yoo [et al.] // Adv. Cardiol. - 2006. - Vol. 42. - P. 175-197.

162. Defective Tbx2-dependent patterning of the atrioventricular canal myocardium causes accessory pathway formation in mice / W.T. Aanhaanen, B.J. Boukens, A. Sizarov [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 2. - P. 534-544.

163. Development of a large-scale de-identified DNA biobank to enable personalized medicine / D.M. Roden, J.M. Pulley, M.A. Basford [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 84, № 3. - P. 362-369.

164. E-page original images. Lev's disease: insidious enemy of conduction system / F. Altunka§, O. Onalan, L. Bekar [et al.] // Anadolu Kardiyol. Derg. - 2010. -Vol. 10, №6.-P. E25.

165. Early repolarization in mice causes overestimation of ventricular activation time by the QRS duration / B.J. Boukens, M.G. Hoogendijk, A.O. Verkerk [et al.] // Cardiovasc. Res. -2013. -Vol. 97, № l.-P. 182-191.

166. Effect of alpha2B-adrenoceptor polymorphism on peripheral vasoconstriction in healthy volunteers / P. Talke, C. Stapelfeldt, E. Lobo [et al.] // Anesthesiology. - 2005. - Vol.102, № 3. - P. 536-542.

167. Effects of common polymorphisms in the alphalA-, alpha2B-, betal- and beta2-adrenoreceptors on haemodynamic responses to adrenaline / A. Snapir, J. Koskenvuo, J. Toikka [et al.] // Clin. Sei. (Lond.). - Vol.104, № 5. - P. 509-520.

168. Endogenous RGS proteins modulate SA and AV nodal functions in isolated heart: implications for sick sinus syndrome and AV block / Y. Fu, X. Huang, L. Piao [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 5. - p. H2532-H2539.

169. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / J.P. Casas, L.E. Bautista, S.E. Humphries [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 11. - P. 1359-1365.

170. The endothelial nitric oxide synthase -786 T>C polymorphism and the exercise-induced blood pressure and nitric oxide responses among men with elevated blood pressure / A.L. Augeri, G.J. Tsongalis, J.L. Van Heest [et al.] // Atherosclerosis. -2009. - Vol. 204, № 2. - P. e28-34.

171. Endothelial nitric oxide synthase T(-786)C polymorphism in children and adolescents with type 1 diabetes and impaired endothelium-dependent dilatation / N. Battelino, M. Sebestjen, I. Keber [et al.] // Horm. Res. Paediatr. - 2011. - Vol. 76, № 4. -P. 248-253.

172. The epidemiology of right bundle branch block and its association with cardiovascular morbidity - the Reykjavik Study / I.S. Thrainsdottir, T. Hardarson, G. Thorgeirsson [et al.] // Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14, № 12. - P. 1590-1596.

173. Expansion of the alpha 2-adrenergic receptor family: cloning and characterization of a human alpha 2-adrenergic receptor subtype, the gene for which is located on chromosome 2 / J.W. Lomasney, W. Lorenz, L.F. Allen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1990. - Vol. 87, № 13. - P. 5094-5098.

174. Family and population strategies for screening and counselling of inherited cardiac arrhythmias / I.M. van Langen, N. Hofman, H.L. Tan [et al.] // Ann. Med. -2004.-Vol. 36, suppl. l.-P. 116-124.

175. Five years of GWAS discovery / P.M. Visscher, M.A. Brown, M.I. McCarthy [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 90, № 1. - P.7-24.

176. Fowler, S.J. When is genetic testing useful in patients suspected to have inherited cardiac arrhythmias? / S.J. Fowler, C. Napolitano, S.G. Priori // Curr. Opin. Cardiol.-2010.-Vol. 25, № l.-P. 37^15.

177. Functional Navl.8 channels in intracardiac neurons: the link between SCN10A and cardiac electrophysiology / A.O. Verkerk, C.A. Remme, C.A. Schumacher [et al.] // Circ. Res. - 2012. - Vol. 111, № 3. - P. 333-343.

178. Functional variant in the (alpha)2B adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associates with hypertension / F. Von Wowern, K. Bengtsson, U. Lindblad [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol. 43, № 3. - P. 592-597.

179. The G894T polymorphism on endothelial nitric oxide synthase gene is associated with increased coronary heart disease among Asia population: evidence from a Meta analysis / K. Zhang, P. Bai, S. Shi [et al.] // Thromb. Res. - 2012. - Vol.130, № 2.-P. 192-197.

180. Gain-of-function mutations in TRPM4 cause autosomal dominant isolated cardiac conduction disease / H. Liu, L. El Zein, M. Kruse [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 4. - P. 374-385.

181. Gene mutation analysis of a Chinese family of congenital long Q-T syndrome type three / R.M. Shi, A.Q. Ma, Y.M. Zhang [et al.] // Zhonghua Er. Ke. Za. Zhi. - 2009. - Vol. 47, № 12. - P. 926-930.

182. Genes, stem cells and biological pacemakers / M.R. Rosen, P.R. Brink, I.S. Cohen [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 12-23.

183. Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome / M. Vatta, R. Dumaine, G. Varghese [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11, № 3. - P. 337-345.

184. Genetic aspects of cardiac conduction defects / V. Probst, F. Kyndt, M. Allouis [et al.] // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. - 2003. - Vol. 96, № 11. - P. 1067-1673.

185. Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation / Q. Chen, G.E. Kirsch, D. Zhang [et al.] // Nature. - 1998. - Vol. 392 (6673). - P. 293-296.

186. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response / J.P. Etzel, B.K. Rana, G. Wen [et al.] // Hypertension. - 2005. - Vol. 45, № 6. - P. 1207-1213.

187. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated with sudden cardiac death in US white community-based populations / W.H. Kao, D.E. Arking, W. Post [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 7. - P. 940-951.

188. Genetic variation in NOS1AP is associated with sudden cardiac death: evidence from the Rotterdam Study / M. Eijgelsheim, C. Newton-Cheh, A.L. Aarnoudse [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, № 21. - P. 4213-4218.

189. Genetic variation in SCN10A influences cardiac conduction / J.C. Chambers, J. Zhao, C.M. Terracciano [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 2. - P. 149-152.

190. Genetic variants in SCN5A promoter are associated with arrhythmia phenotype severity in patients with heterozygous loss-of-function mutation / J.K. Park, L.J. Martin, X. Zhang [et al.] // Heart Rhythm. - 2012. -Vol. 9, № 7. - P. 1090-1096.

191. Genetic variation in T-box binding element functionally affects SCN5A/SCN10A enhancer / M. van den Boogaard, L.Y. Wong, F. Tessadori [et al.] // J. Clin. Invest. -2012. - Vol. 122, № 7. - P. 2519-2530.

192. Genetic variations of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, and KCNE2 in drug-induced long QT syndrome patients / A.D. Paulussen, R.A. Gilissen, M. Armstrong [et al.] // J. Mol. Med. (Berl). - 2004. - Vol. 82, № 3. - P. 182-188.

193. Genome-wide association analysis identifies multiple loci related to resting heart rate / M. Eijgelsheim, C. Newton-Cheh, N. Sotoodehnia [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19, № 19. - P. 3885-3894.

194. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease / J.F. Peden, J.C. Hopewell, D. Saleheen [et al.] // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, № 4. - P. 339-344.

195. Genome-wide association study of PR interval / A. Pfeufer, C. van Noord, K.D. Marciante [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 2. - P. 153-159.

196. Genomic organization and alternative transcripts of the human connexin40 gene / L. Dupays, D. Mazurais, C. Rucker-Martin [et al.] // Gene. - 2003. - Vol. 305, № 1. - P.79-90.

197. George, A.L. Molecular and genetic basis of sudden cardiac death / A.L. George // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123, № 1. - P. 75-83.

198. Ginsburg, G.S. Centralized biorepositories for genetic and genomic research / G.S. Ginsburg, T.W. Burke, P. Febbo // JAMA. - 2008. - Vol. 299, №11.-P. 1359-1361.

199. Giudicessi, J.R. Determinants of incomplete penetrance and variable expressivity in heritable cardiac arrhythmia syndromes / J.R. Giudicessi, M.J. Ackerman // Transl. Res. - 2013. - Vol. 161, № 1. - P. 1-14.

200. Goldin, A.L. Evolution of voltage-gated Na+ channels / A.L. Goldin // J. Exp. Biol. - 2002. - Vol. 205, pt. 5. - P. 575-584.

201. Grant, A.O. Molecular biology of sodium channels and their role in cardiac arrhythmias / A.O. Grant //Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110, № 4. - P. 296-305.

202. Habitual energy expenditure modifies the association between NOS3 gene polymorphisms and blood pressure / K.S. Vimaleswaran, P.W. Franks, I. Barroso [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, № 3. - P. 297-302.

203. Haploinsufficiency in combination with aging causes SCN5A-linked hereditary Lenegre disease / V. Probst, F. Kyndt, F. Potet [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2003.-Vol. 41, №4.-P. 643-652.

204. High incidence of cardiac malformations in connexin40-deficient mice / H. Gu, F.C. Smith, S.M. Taffet [et al.] // Circ. Res. - 2003. - Vol. 93, № 3. - P. 201-206.

205. Homozygous SCN5A mutation in long-QT syndrome with functional two-to-one atrioventricular block / J.M. Lupoglazoff, T. Cheav, G. Baroudi [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 2. - P. El6-E21.

206. A homozygous SCN5A mutation in a severe, recessive type of cardiac conduction disease / A. Neu, M. Eiselt, M. Paul [et al.] // Hum. Mutat. - 2010. - Vol. 31, № 8. - P. E1609-E1621.

207. Human response to alpha2-adrenergic agonist stimulation studied in an isolated vascular bed in vivo: Biphasic influence of dose, age, gender, and receptor genotype / D. King, J.P. Etzel, S. Chopra [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol. 77, № 5. - P.388-403.

208. Impaired endocytosis of the ion channel TRPM4 is associated with human progressive familial heart block type I / M. Kruse, E. Schulze-Bahr, V. Corfield [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119, № 9. _ p. 2737-2744.

209. Impaired impulse propagation in Scn5a-knockout mice: combined contribution of excitability, connexin expression, and tissue architecture in relation to aging / T.A. van Veen, M. Stein, A. Royer [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112, № 13.-P. 1927-1935.

210. Influence of left bundle-branch block on long-term mortality in a population with heart failure / F. Tabrizi, A. Englund, M. Rosenqvist [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, № 20. - P. 2449-2455.

211. Inherited arrhythmias: a National Heart, Lung, and Blood Institute and Office of Rare Diseases Workshop, consensus report about the diagnosis, phenotyping, molecular mechanisms, and therapeutic approaches for primary cardiomyopathies of gene mutations affecting ion channel function / S.E. Lehnart, M.J. Ackerman, D.W. Benson [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 20. - P. 2325-2345.

212. Insertion/insertion genotype of a(2B)-adrenergic receptor gene polymorphism is associated with silent myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes mellitus / Q.J. Chen, L. Lu, C. Jin [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43, № 15.-P. 1201-1204.

213. Insertion/deletion polymorphism in alpha2-adrenergic receptor gene is a genetic risk factor for sudden cardiac death / J.A. Laukkanen, T.H. Makikallio, J. Kauhanen [et al.] // Am. Heart J. - 2009. - Vol.158, № 4. - P. 615-621.

214. Intrinsic sinus and atrioventricular node electrophysiologic adaptations in endurance athletes / R. Stein, C.M. Medeiros, G.A. Rosito [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 6. - P. 1033-1038.

215. Familial sick sinus syndrome with atrioventricular conduction disturbance / M. Isobe, T. Oka, H. Takenaka [et al.] // Jpn. Circ. J. - 1998. - Vol. 62, № 10. - P. 788790.

216. Job strain, decision latitude and alpha2B-adrenergic receptor polymorphism significantly interact, and associate with higher blood pressures in men / B. Ohlin, G. Berglund, P.M. Nilsson [et al.] // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, № 8. - P. 1613-1619.

217. Jones, S.A. Declining into failure: the age-dependent loss of the L-type calcium channel within the sinoatrial node / S.A. Jones, M.R. Boyett, M.K. Lancaster // Circulation. - 2007. - Vol. 115, № 10. - P. 1183-1190.

218. Juang, J.M. Brugada syndrome - an under-recognized electrical disease in patients with sudden cardiac death / J.M. Juang, S.K. Huang // Cardiology. - 2004. -Vol. 101, №4.-P. 157-169.

219. Kasahara, H. Biochemical analyses of eight NKX2.5 homeodomain missense mutations causing atrioventricular block and cardiac anomalies / H. Kasahara, D.W. Benson // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 40-51.

220. Keating, M.T. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias / M.T. Keating, M.C. Sanguinetti // Cell. - 2001. - Vol. 104, № 1. - P. 569-580.

221. Kreger, B.E. Prevalence of intraventricular block in the general population: the Framingham Study / B.E. Kreger, K.M. Anderson, W.B. Kannel //Am. Heart J. -1989. - Vol. 117, № 4. - P. 903-910.

222. Lau, D.H. Sinus node revisited / D.H. Lau, K.C. Roberts-Thomson, P. Sanders // Curr. Opin. Cardiol. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 55-59.

223. Lack of vascular connexin 40 is associated with hypertension and irregular arteriolar vasomotion / C. de Wit, F. Roos, S.S. Bolz [et al.] // Physiol. Genomics. -2003. - Vol. 13, № 2. - P. 169-177.

224. Left bundle branch block induces ventricular remodeling and functional septal hypoperfusion / K. Vernooy, A. M. Verbeek, M. Peschar [et al.] // Eur. Heart J. -2005.-Vol. 26, № 1.-P. 91-98.

225. Lenegre, J. Etiology and pathology of bilateral bundle branch block in relation to complete heart block / J. Lenegre // Progr. Cardiovasc. Dis. - 1964. - Vol. 6. - P. 409-444.

226. Lev, M. Anatomic basis of atrioventricular block / M. Lev // Am. J. Med. -1964. - Vol. 37. - P. 742-748.

227. Lev, M. The pathology of complete atrioventricular block / M. Lev // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1964. - Vol. 6. - P. 317-326.

228. Li, Y.Y. Endothelial nitric oxide synthase G894T gene polymorphism and essential hypertension in the Chinese population: a meta-analysis involving 11,248 subjects / Y.Y. Li // Intern. Med. - 2011. - Vol. 50, № 19. - P. 2099-2106.

229. Loss of alpha2B-adrenoceptors increases magnitude of hypertension following nitric oxide synthase inhibition / L.C. Duling, T.W. Cherng, J.R. Griego [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 291, № 5. - P. H2403-H2408.

230. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underline a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death / C. Antzelevitch, G. Pollevick, J. Cordeiro [et al.] // Circulation. - 2007. -Vol. 115, №4.-P. 442^149.

231. Manolio, T.A. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease / T.A. Manolio // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 2. - P. 166-176.

232. Marban, E. Cardiac channelopathies / E. Marban // Nature. - 2002. - Vol. 415 (6868).-P. 213-218.

233. McKusick, V.A. Mendelian inheritance in man : catalogs of autocomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes / V.A. McKusick. - Baltimore : Johns Hopkins Press, 1968. - P. 521.

234. McKusick, V.A. Perspective Genomics: structural and functional studies of genomes / V.A. McKusick // Genomics. - 1997. - Vol. 45, № 2. - P.244-249.

235. Meadows, L.S. Sodium channels as macromolecular complexes: implications for inherited arrhythmia syndromes / L.S. Meadows, L.L. Isom // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67, № 3. - P. 448^158.

236. Merghani, A. Identifying patients at risk of sudden arrhythmic death / A. Merghani, S. Sharma // Practitioner. - 2012. - Vol. 256 (1755). - P. 15-18.

237. Mexiletine differentially restores the trafficking defects caused by two brugada syndrome mutations / A. Moreau, D.I. Keller, H. Huang [et al.] // Front. Pharmacol. - 2012. - № 3. - P. 62.

238. Mills, R.W. TRPM4-linked isolated cardiac conduction defects: bad trafficking causes electrical gridlock / R.W. Mills, D.J. Milan // Circ. Cardiovasc. Genet.-2010.-Vol. 3,№4.-P. 311-313.

239. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese / M.Yoshimura, H.Yasue, M. Nakayama [et al.] // Hum. Genetics. - 1998. - Vol. 103, № 1. - P. 65-69.

240. Molecular architecture of the human sinus node: insights into the function of the cardiac pacemaker / N.J. Chandler, I.D. Greener, J.O. Tellez [et al.] // Circulation.

- 2009. - Vol. 119, № 12. - P. 1562-1575.

241. Molecular architecture of the human specialised atrioventricular conduction axis / I.D. Greener, O. Monfredi, S. Inada [et al.] / J. Mol. Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 50, №4.-P. 642-651.

242. Molecular biology of K(+) channels and their role in cardiac arrhythmias / M. Tristani-Firouzi, J. Chen, J.S. Mitcheson [et al.] // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110, № l.-P. 50-59.

243. Monteforte, N. Genetics and arrhythmias: diagnostic and prognostic applications / N. Monteforte, C. Napolitano, S.G. Priori // Rev. Esp. Cardiol. (Engl.). -2012. - Vol. 65, № 3. - P. 278-286.

244. Mouse model of SCN5A-linked hereditary Lenegre's disease: age-related conduction slowing and myocardial fibrosis / A. Royer, T.A. van Veen, S. Le Bouter [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 14. - P. 173 8 -1746.

245. A mutant cardiac sodium channel with multiple biophysical defects associated with overlapping clinical features of Brugada syndrome and cardiac conduction disease / N. Shirai, N. Makita, K. Sasaki [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2002.

- Vol. 53, № 2. - P. 348-354.

246. A mutation in the human cardiac sodium channel (El6IK) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families / J.P.

Smits, T.T. Koopmann, R. Wilders [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2005. - Vol. 38, № 6.-P. 969-981.

247. Mutational screening of SCN5A linked disorders in Polish patients and their family members / E. Moric-Janiszewska, E. Herbert, K. Cholewa [et al.] // J. Appl. Genet. - 2004. - Vol. 45, № 3. - P. 383-390.

248. Napolitano, C. Cardiac sodium channel diseases / C. Napolitano, I. Rivolta, S.G. Priori // Clin. Chem. Lab. Med. - 2003. - Vol. 41, № 4. - P. 439-444.

249. Newly acquired right bundle-branch block: The Framingham Study / J.F. Schneider, H.E. Thomas, B.E. Kreger [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1980. - Vol. 92, № 1.-P.37-44.

250. Niu, W. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension / W. Niu, Y. Qi // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 9. - P. e242-266.

251. Novel connexin40 missense mutations in patients with familial atrial fibrillation / Y.Q. Yang, X. Liu, X.L. Zhang [et al.] // Europace. - 2010. - Vol. 12, № 10.-P. 1421-1427.

252. Novel loci associated with PR interval in a genome-wide association study of 10 African American cohorts / A.M. Butler, X. Yin, D.S. Evans [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2012. - Vol. 5, № 6. - P. 639-646.

253. Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family / F. Kyndt, V. Probst, F. Potet [et al.] // Circulation. - 2001. -Vol.104, № 25. - P. 3081-3086.

254. Pearson, T.A. How to interpret a genome-wide association study / T.A. Pearson, T.A. Manolio // JAMA. - 2008. - Vol. 299, №11.- P.1335-1344.

255. Perrin, M.J. Genetics of cardiac electrical disease / M.J. Perrin, M.H. Gollob // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29, № 1. - P. 89-99.

256. Pharmacogenetic association of NOS3 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension: the GenHAT study / X. Zhang, A.I. Lynch, B.R. Davis [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7, № 3. - P. e3417.

257. Physical activity, diet, and incident diabetes in relation to an ADRA2B polymorphism / D.E. Laaksonen, N. Siitonen, J. Lindstrom [et al.] // Med. Sci. Sports Exerc. - 2007. - Vol. 39, № 2. - P. 227-232.

258. Physical mapping of the human connexin 40 (GJA5) flavin-containing monooxygenase 5, and natriuretic peptide receptor A genes on lq21 / B.D. Gelb, J. Zhang, P.D. Cotter [et al.] // Genomics. - 1997. - Vol.39, № 3. - P. 409-411.

259. Postmortem molecular analysis of SCN5A defects in sudden infant death syndrome / M.J. Ackerman, B.L. Siu, W.Q. Sturner [et al.] // JAMA. - 2001. - Vol. 286, № 18.-P. 2264-2269.

260. The prevalence and prognosis of third-degree atrioventricular conduction block: the Reykjavik study / E.M. Kojic, T. Hardarson, N. Sigfusson [et al.] // J. Intern. Med. - 1999. - Vol. 246, № 1. - P. 81-86.

261. Principles of human subjects protections applied in an opt-out, de-identified biobank / J.M. Pulley, E.W. Clayton, G.R. Bernard [et al.] // Clin. Transl. Sci. - 2010. - Vol. 3, № 1. - P. 42-48.

262. Priori, S.G. Experimental therapy of genetic arrhythmias: disease-specific pharmacology / S.G. Priori, C. Napolitano, M. Cerrone // Handb. Exp. Pharmacol. -2006. - Vol. 171. - P. 267-286.

263. Priori, S.G. Genetic arrhythmias / S.G. Priori, M. Cerrone // Ital. Heart. J. -2005. - Vol. 6, № 3. - P. 241-248.

264. Priori, S.G. Genetics of cardiac arrhythmias and sudden cardiac death / S.G. Priori, C. Napolitano // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2004. - Vol. 1015. - P. 96-110.

265. Prognostic significance of incident complete left bundle branche block observed over a 40-year period / R. Imanishi, S. Seto, S. Ichimaru [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 98, № 5. - P. 644-648.

266. The relationship between polymorphisms at 17 gene sites and hypertension among the Aboriginal Tibetan people / K. Li, Y. Liang, Y. Sun [et al.] // Biomed. Environ. Sci. - 2012. - Vol.25, № 5. - P. 526-532.

267. Relative expression of immunolocalized connexins 40 and 43 correlates with human atrial conduction properties / P. Kanagaratnam, S. Rothery, P. Patel [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 1. - P. 116-123.

268. Reproductive factors and NOS3 variant interactions in primary open-angle glaucoma / J.H. Kang, J.L. Wiggs, J. Haines [et al.] // Mol. Vis. - 2011. - № 17. - P. 2544-2551.

269. A review on advanced atrioventricular block in young or middle-aged adults / S.N. Barra, R. Providencia, L. Paiva [et al.] // Pacing Clin. Electrophysiol. - 2012. -Vol. 35, № 11.-P. 1395-1405.

270. Right bundle branch block and middle septal fiber block with or without left anterior fascicular block manifested as aberrant conduction in apparent healthy individuals: Electro-vectorcardiographic characterization / R.S. Acunzo, I.V. Konopka, R.A. Sanchez [et al.] // J. Electrocardiol. - 2013. - Vol. 46, № 2. - P. 167-172.

271. Rogers, R.L. Intraventricular conduction abnormalities / R. L. Rogers, M. Mitarai, A. Mattu // Emerg. Med. Clin. North. Am. - 2006. - Vol. 24, № 1. - P. 41-51.

272. Role of pacemaking current in cardiac nodes: insights from a comparative study of sinoatrial node and atrioventricular node / J. Liu, P.J. Noble, G. Xiao [et al.] // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 96, № 1-3. - P. 294-304.

273. Ruan, Y. Sodium channel mutations and arrhythmias / Y. Ruan, N. Liu, S.G. Priori // Nat. Rev. Cardiol. - 2009. - Vol. 6, № 5. - P. 337-348.

274. Saini, V. Association of endothelial dysfunction with endothelin, nitric oxide and eNOS Glu298Asp gene polymorphism in coronary artery disease / V. Saini, M.K. Bhatnagar, J. Bhattacharjee // Dis. Markers. - 2011. - Vol. 34, №4. - P. 215-222.

275. Satoh, H. Sino-atrial nodal cells of mammalian hearts: ionic currents and gene expression of pacemaker ionic channels / H. Satoh // J. Smooth Muscle Res. -2003. - Vol. 39, № 5. - P. 175-193.

276. Scicluna, B.P. The primary arrhythmia syndromes: same mutation, different manifestations. Are we starting to understand why? / B.P. Scicluna, A.A. Wilde, C.R. Bezzina // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2008. - Vol. 19, № 4. - P. 445452.

277. SCN5A and sinoatrial node pacemaker function / M. Lei, H. Zhang, A.A. Grace [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 74, № 3. - P. 356-365.

278. SCN5A mutation associated with cardiac conduction defect and atrial arrhythmias / P.J. Laitinen-Forsblom, P. Makynen [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2006. - Vol. 17, № 5. - P. 480-485.

279. SCN5A mutation associated with dilated cardiomyopathy, conduction disorder, and arrhythmia / W.P. McNair, L. Ku, M.R. Taylor [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 110, № 15. - P. 2163-2167.

280. Seul, K.H. Mouse connexin40: gene structure and promoter analysis / K.H. Seul, P.N. Tadros, E.C. Beyer // Genomics. - 1997. - Vol. 46, №1. - P. 120-126.

281. Shimizu, W. Does an overlap syndrome really exist between Brugada syndrome and progressive cardiac conduction defect (Lenegre syndrome)? / W. Shimizu // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2006. - Vol. 17, № 3. - P. 276-278.

282. Shimizu, W. Mechanisms of disease: current understanding and future challenges in Brugada syndrome / W. Shimizu, T. Aiba, S. Kamakura // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2005. - Vol. 2, № 8. - P. 408-414.

283. Short- and long-term outcome of children with congenital complete heart block diagnosed in utero or as a newborn / M. Eronen, M.K. Siren, H. Ekblad [et al.] // Pediatrics. - 2000. - Vol. 106, pt. 1. - P. 86-91.

284. Simon, A.M. Mice lacking connexin40 have cardiac conduction abnormalities characteristic of atrioventricular block and bundle branch block / A.M. Simon, D.A. Goodenough, D.L. Paul // Curr. Biol. - 1998. - Vol. 8, № 5. - P. 295-298.

285. Sinus node dysfunction following targeted disruption of the murine cardiac sodium channel gene SCN5A / M. Lei, C. Goddard, J. Liu [et al.] // J. Physiol. - 2005. -Vol. 567, pt. 2. - P. 387-400.

286. Smits, J.P. Mechanisms of inherited cardiac conduction disease / J.P. Smits, M.W. Veldkamp, A.A. Wilde // Europace. - 2005. - Vol. 7, № 2. - P. 122-137.

287. Sodium channel kinetic changes that produce Brugada syndrome or progressive cardiac conduction system disease / Z.S. Zhang, J. Tranquillo, V. Neplioueva [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 1. -P. H399-H407.

288. A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease / H.L. Tan, M.T. Bink-Boelkens, C.R. Bezzina [et al.] // Nature. - 2001. - Vol. 409 (6823).-P. 1043-1047.

289. Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation / M.H. Gollob, D.L. Jones, A.D. Krahn [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, № 25.-P. 2677-2688.

290. The Spectrum of SCN5A gene mutations in spanish Brugada syndrome patients / M. Garcia-Castro, C. Garcia, J.R. Reguero [et al.] // Rev. Esp. Cardiol. -2010. - Vol. 63, № 7. - P. 856-859.

291. Structural remodelling of the sinoatrial node in obese old rats / J. Yanni, J.O. Tellez, P.V. Sutyagin [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 48, № 4. - P. 653-662.

292. Structure-function relationship in the AV junction / I.R. Efimov, V.P. Nikolski, F. Rothenberg [et al.] // Anat. Ree. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. - 2004. -Vol. 280, № 2. - P. 952-965.

293. Subbiah, R.N. Inherited cardiac arrhythmia syndromes: What have they taught us about arrhythmias and anti-arrhythmic therapy? / R.N. Subbiah, T.J. Campbell, J.I. Vandenberg // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2004. - Vol. 31, № 12. -P. 906-912.

294. The T(-786)C endothelial nitric oxide synthase genotype predicts cardiovascular mortality in high-risk patients / G.P. Rossi, G. Maiolino, M. Zanchetta [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol.48, № 6. - P. 1166-1174.

295. Towbin, J.A. Familial dysrhythmias and conduction disorders / J.A. Towbin // Rimoin, D.L. Emery and Rimoin's principles and practice of medical genetics / D.L. Rimoin, A.E.H. Emery. - Philadelphia : Churchill Livingstone Elsevier, 2007. -3871 p.

296. Towbin, J.A. Molecular biology and the prolonged QT syndromes / J.A. Towbin, M. Vatta // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110, № 5. - P. 385-398.

297. Transcription factor Tbx3 is required for the specification of the atrioventricular conduction system / M.L. Bakker, B.J. Boukens, M.T. Mommersteeg [et al.] // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102, № 11. - P. 1340-1349.

298. Type of SCN5A mutation determines clinical severity and degree of conduction slowing in loss-of-fiinction sodium channelopathies / P.G. Meregalli, H.L. Tan, V. Probst [et al.] // Heart Rhythm. - 2009. - Vol. 6, № 3. - P. 341-348.

299. Unconventional intronic splice site mutation in SCN5A associates with cardiac sodium channelopathy / T. Rossenbacker, E. Schollen, C. Kuipéri [et al.] // J. Med. Genet. - 2005. - Vol.42, № 5. - P. e29.

300. Utility of transesophageal atrial pacing in the diagnostic evaluation of patients with unexplained syncope associated or not with palpitations / B. Brembilla-Perrot, D. Beurrier, P. Houriez [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 96, № 3. - P. 347-353.

301. Variant of SCN5A sodium channel implicated in risk of cardiac arrhythmia /1. Splawski, K.W. Timothy, M. Tateyama [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 297 (5585). -P. 1333-1336.

302. Variation in the alpha2B-adrenoceptor gene as a risk factor for prehospital fatal myocardial infarction and sudden cardiac death / A. Snapir, J. Mikkelsson, M. Perola [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41, № 2. - P. 190-194.

303. Variation in the alpha2B-adrenergic receptor gene (ADRA2B) and its relationship to vascular response in vivo / M. Muszkat, D. Kurnik, J. Solus [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15, № 6. - P. 407-414.

304. Verheijck, E.E. Atrio-sinus interaction demonstrated by blockade of the rapid delayed rectifier current / E.E. Verheijck, R. Wilders, L.N. Bouman // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 7. - P. 880-885.

305. Viswanathan, P.C. A common SCN5A polymorphism modulates the biophysical effects of an SCN5A mutation / P.C. Viswanathan, D.W. Benson, J.R. Balser // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111, № 3. - P. 341-346.

306. Viswanathan, P.C. Inherited sodium channelopathies: a continuum of channel dysfunction / P.C. Viswanathan, J.R. Balser // Trends Cardiovasc. Med. - 2004. -Vol. 14, №1.-P. 28-35.

307. Viswanathan, P.C. SCN5A-linked disease syndromes: complex monogenic disorders of cardiac rhythm / P.C. Viswanathan // Future Cardiol. - 2005. - Vol. 1, № 1. -P. 29-38.

308. Vranic, I. Signaling prodromes of sudden cardiac death / I. Vranic // Bosn. J. Basic Med. Sci. - 2013. - Vol. 13,№ l.-P. 44^19.

309. Wilde, A.A. Genetics of cardiac arrhythmias / A.A. Wilde, C.R. Bezzina // Heart. - 2005. - Vol. 91, № 10. - P. 1352-1358.

310. Wilde, A.A. Inherited arrhythmia syndromes / A.A. Wilde, H.L. Tan // Circ. J. - 2007. - Vol. 71, suppl. A. - P. A12-A19.

311. Woldemussie, E. Localization of alpha 2 receptors in ocular tissues / E. Woldemussie, M. Wijono , D. Pow // Vis. Neurosci. - 2007. - Vol. 24, № 5. - P. 745756.