Клинико-генетические аспекты дифференцированной терапии эпилепсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, доктор медицинских наук Бурд, Сергей Георгиевич

• Бурд, Сергей Георгиевич
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бурд, Сергей Георгиевич

страницы

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Роль фармакогенетики в изучении эпилепсии

1.2 Фармакокинетика и эпилепсия.

1.2.1 Транспорт лекарственных средств и связывание с белками плазмы.

1.2.2 Метаболизм лекарственных средств

1.3 Фармакодинамика и эпилепсия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. ЭЭГ-исследование.

2.2.3. Метод ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).

2.2.3.1. Определение концентрации карбамазепина в сыворотке крови методом ВЭЖХ.

2.2.3.2. Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови методом ВЭЖХ.

2.2.4. Метод выделения ДНК.

2.2.4.1. Выделение ДНК из эпителиальных клеток ротовой полости человека.

2.2.4.2. Экстракция суммарной геномной ДНК из периферической крови.

2.2.5. Полимеразная цепная реакция. страницы

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСкИЙ

АНАЛИЗ.

Г Л ABA 4, АНАЛИЗ ПОЛ И МОРФИЗМА ГЕНА FABP2. ВЗ

4.1. Анализ связи полиморфизма гена FABP с эффективной дозой препаратов валиироеной кислоты.

4.2. Анализ связи полиморфизма гена FABP с эффективной дозой кзрбамаэепннов

4.3. Анализ связн полиморфизма гена FABP с эффекта вной дозой топ нрамата.

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА MDR.

5.1. Анализ связи полиморфизма гена MDR с эффективной дозой препаратов вальпроевой кислоты.

5.2. Анализ связи полиморфизма гена NfDR с эффективной дозой карбамазспннов,

5.3. Анализ связи полиморфизма гена MDR с эффективной дозой топнрамата.

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА UGT2B7.

6.1. Анализ связи полиморфизма гена UGT2B с эффективной дозой препаратов вальпроевой кислоты

6.2. Анализ связи полиморфизма гена UGT2B с эффективной дозой карбамизепинов

6.3. Анализ связи полиморфизма гена UGT2B с эффективной дозой топнрамата,

ГЛАВА 7, АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА GAD2. t

7.1, Анализ связи полиморфизма reiiaGAD с эффективной лозой препаратов вальпроевой кислоты.

7.2, Анализ связи полиморфизма renaGAD с -эффективной дозой карбамазспинов,

7.3, Анализ связи полиморфизма гена GAD с эффективной дозой топнрамата.

ГЛАВА 8. АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГГ.НА CYP3A4.

В. t. Анализ связи полиморфизма гена CYP3 А4 с эффективной лозой препаратов вальпроевой кислоты, 136 в,2, Анализ связи полиморфизма гена CYP3A с эффективной дозой карбамазепннов. 140 В.З. Анализ связи полиморфизма (сна CYP3A с эффективной дозой толирамата.

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

УКАЗАТЕЛЬ СОКР АШ ГНИЙ

СПИСОК Л ИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические аспекты дифференцированной терапии эпилепсии»

Эпилепсия является распространённым неврологическим заболеванием, которым болеют or i до 2% людей во всей популяции. (Гусев ЕЛ., Бурд ПС, 1994; Browne, Holmes, 2001). В мире насчитывается 50 миллионов больных эпилепсией (Карлов В.А., 1993). Частота возникновения 50-122 на 100000 населения в год. Распространенность активной эпилепсии 5-8 на 1000 населения, 3-5 % в обшей популяции испытывают один иди более приступов когда-либо в течение жизни {Sander J. Shorvon S. 1987). В 29% случаев эпилепсия дебютирует в возрасте до 3 лет (Петрухнн А-С, с соавт., 2000), а в делом, в детском и подростковом возрасте, в 70-75% случаев (К.Ю. Мухин, 2000),

Эпилепсия - заболевание, требующее многолетней (не менее 2 лет после прекращения приступов) терапии, которая имеет принципиальное значение дня здоровья больного и качества его жизни (Авакян Г.Н. и др. 2005), У 20-30% больных заболевание является пожизненным (Гусев Е.И., 1999; Hauser W., 1997- Kwan P., Brodi М. 2001; Betl G, el all., 200Ц Jallon P., 2002).

Несмотря на достигнутый, прогресс в понимании заболевания, для многих форм эпилепсии имеется очень мало информации о патофизиологических механизмах (Lothman EW., 1996; Loscher W., 2002). При отсутствии определённой этнологической причины основным критерием, по которому оценивают эффективность препарата, является уменьшение количества приступов. Это зависит or тина приступов и формы эпилепсии у пациента. Наилучшим результатом при применении противоэпнлегтгнческнх препаратов (ПЭГ1) является полное освобождение от приступов, и для большинства пациентов данная цель достижима. Но* несмотря на это, у 30% пациентов при использовании адекватного лечения и тщательного мониторинга приёма ПЭП приступы сохраняются. Фармакорезистентная эпилепсия представляет собой огромную проблему, связанную со смертностью и травматизмом (Juul-Jcnsen Р-. 19&б), Проблема значительно не уменьшилась даже после появлении новых ПЭП, которые оказались высоко эффективными у многих пациентов (Rcgesla G,, Tanganelli Р„ 1999).

Дальнейшие развитие в лечении эпилепсии требует понимания механизмов фармакорезистентностит с которой коррелируют некоторые клинические данные, например, начало приступов в возрасте до 1 года, высокая частота приступов при отсутствии лечения, фебрилъные судороги в анамнезе, парциальные приступы, структурные изменения и врожденные мальформацин головного мозга. Также одной из причин фармакорезнстентностн эпнлепенн являются генетические факторы, влияющие на биодостуттностъ препаратов, в частности нарушение проникновения препарата через ГЭБ, приводящее к потере эффективности ПЭП. Важной характеристикой фармакорезистеитных форм эпилепсии является невосприимчивость ко всем ПЭП, даже сслн механизм их действия различен. Данный факт говорит против эпилептического повреждения рецепторов лекарственных препаратов как основного механизма фармакорезнстентностн н указывает на неспецнфнческие адаптивные механизмы, такие как уменьшенный лекарственный захват при гнперэкспрееин или повышенной активности транспортёров лекарств в ГЭБ, почках, кишечнике (Loscher W-, Fotschka П., 2001).

Индивидуальные различия клинического ответа на противоэпилептичеекис препараты обусловлены сложным взаимодействием между факторами окружающей среды к генетическими характеристиками {Stoughton R-, Friend S., 2005; Shastry В., 2006). Интерес к применению достижений молекулярной генетики для улучшения медикаментозной терапии эпилепсии и многих других заболеваний велик; однако, практическое применение фармакогенетнки оказалось трудным для реализации. В настоящее время попытки выделить варианты геиои. ассоциированные с терапевтическими или побочными эффектами противоэпилептнческих препаратов, основываются на предварительной идентификации генов-кандидатов и последующей оценке распределения вариантов аллелей улице хорошим или неудовлетворительным клиническим ответом на лечение (Ferraro Т., Buono R., 2005}- Изучение этих эффектов в ближайшие годы позволит добиться большего успеха в лечении эпилепсии

Цель исследования:

Клннико-гснстичсское изучение возможностей выделения вариантов генов, ассоциированных с терапевтическими эффектами противоэпилептнческих препаратов, на основании предварительной идентификаций генов-кандидатов м последующей оценке распределения вариантов аллелей у лиц с хорошим клиническим ответом на лечение

Задачи исследования?

1. Определить гены-кандидаты ответственные за фармакогенетические процессы противоэпнлептнчсских препаратов.

2. Изучить влияние генетического полиморфизма на фармакокннетнческиие процессы противоэпилептнческих препаратов,

3. Выявить зависимость фармакодннамических эффектов противоэпилептнческих препаратов от полиморфизма генов.

4. Провести анализ зависимости действия протнвоэпнлептических препаратов от полиморфизма генов кодирующих фармакологические процессы противоэпилсптнческнх препаратов.

5. Определить роль фармакогенетнческого исследования в различии индивидуальных ответов при использовании прогивоэпнлептическнх препаратов и развитии фармакорезнстенткостн у больных с эпилепсией на фоне лечения.

Научная новизна;

В результате проведенного исследования впервые у больных эпилепсией была выявлена зависимость действия протнвоэпнлептичсского препарата от генетического полиморфизма, генов кодирующих фармакокикетнчсскис и фарм акодн намнчсс к ие процессы. Для фармакокинетических процессов: всасывание, распределение, транспорт и выведение лекарственного средства, определены гены, колирующие данные структуры и ферментативные реакции, полиморфизм которых влияет на течение этих реакций, связывание с белкамн - транспортерами, что в свою очередь сказывается на средней, эффективной дозе препарата, л так же его концентрации а крови. Для фармакодинамнческих процессов впервые определена роль генетического полиморфизма в эффектах протнвоэпнлептнческнх препаратов н влияние генетического полиморфизма генов, кодирующих данные структуры на дозу препарата, что так же сказывается на эффективности лечения пациентов, Полученные данные позволяют спрогнозировать эффективную среднюю дозу препарата для данного конкретного больного, предотвратить возможность возникновение жизнсугрожаюших побочных эффектов, спрогнозировать один из возможных механизмов фармакорсзнстектности,

ПраЕ™Чесуая иначнмосп, работы

Практическая значимость работы заключается в возможности вычислить пациентов с высоким риском развития токсического эффекта, а также тех, для кого необходимы более низкие терапевтические дозы лекарственных препаратов, определить пациентов, которые с высокой степенью вероятности получат желаемый терапевтический эффект от того или иного препарата. В данной ситуации побочные аффекты можно будет избежать через уменьшение дозы лекарственного препарата. Другим перспективным направлением может быть определение группы пациентов, у которых с высокой долен вероятности будет наблюдаться эффективный ответ на терапию- Пациентам, у которых подбор терапии осуществляется методом проб и ошибок, фармакогенетическое исследование принесет дополнительные преимущества, включая: более короткий период, в течение которого их заболевание не поддается или плохо поддается контролю, уменьшение риска негативных результатов терапии, которые могут наблюдаться в случае неконтролируемого состояния» снижение количества визитов к врачу, так как эффективность терапии будет проявляться раньше, Совокупности этих факторов могут иметь экономическую эффективность.

Полученные данные позволят изменить сегодняшнюю основу назначения лекарственной терапии у больных эпилепсией и реализовать принцип индивидуального назначения препаратов, учитывая метаболизм конкретного пациента.

Основные положения, выносимые на защиту*

1. Фармакогенетическое исследование может быть использовано в качестве метода анализа при подборе и коррекции протнвоэпилептнческой терапии у больных эпилепсией, что позволит объективизировать выбор и своевременно назначить лекарственное средство необходимое для данного пациента, избежать побочных эффектов, вплоть до жизнеугрожающих,

2, Полиморфизм генов кодирующих фармакокинетическне процессы (всасывание, распределение1 транспорт, метаболизм) оказывает существенное влияние на -эффективную среднюю дозу препарата и его концентрацию в крови.

3. Фармакодннамнчсскнн эффект протнвоэпнлептнческич препаратов зависит от аллельного варианта генов, осуществляющих кодирование структур-ми шеннй, через которые происходит действие лекарственных средств,

4. Одной in прнчнн фармакорезистеетности при эпилепсии является полиморфизм генов кодирующих транспортные белковые системы, ферментативные реакции и пр., посредством которых осуществляется фармакологический процесс.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Бурд, Сергей Георгиевич

Выводы.

1,Комплексное клннико-нейрофнзиологическое исследование 271 больного с различными формами эпилепсии позволило оценить функциональное состояния биоэлектрической активности головного мозга, является объективным при диагностике и выявлении прогностических критериев эффективности проводимой противоэпидемической терапии у больных эпилепсией.

2,Гснстнческнй полиморфизм Ala54Thr гена FAPB2 оказывает достоверное влияние на эффективные средние лозы и срелнемакснмальные концентрации в крови препаратов вальпроевой кислоты. Это выражается в том, что для генотипов (АА и AG (А+)> эффективными являвэтея как меньшие дозы вальпроата, так и меньшие концентрации его в крови. Для носителей генотипа (GG (А-)) эффективны более высокие дозы препарата и большие концентрации в крови- Достоверных данных о влиянии генетического полиморфизма Ala54Thr гена FAPB2 на эффективную дозу карбамазепннов и топнрамата не выявлено.

3,Выявлена значительная зависимость между полиморфизмом С3435Т гена MDRI и эффективными средними дозами и концентрациями в крови карбамазепина. У гомозиготных по аллсдю Т пациентов выявлена в среднем в 1,8 раза более высокая пиковая концентрация карбамазепина в крови, чем у гомозиготных по аллелю С- Определяется также разница по эффективной средней дозе карбамазепина между носителями аллеля С н Т, для носителей аллелыюго варианта Т необходима в 1,5 раза большая доза препарата, Статистически достоверных различий в зависимости между средней эффективной дозой и концентрацией в крови вадьпроатов, а так же топнрамата и генетическим полиморфизмом С3435Т MDRI получено не было.

4 Получены статистически достоверные данные о влиянии генетического полиморфизма H268Y гена UGT2B7 на среднюю эффективную дозу топнрамата. Эффективная средняя доза топнрамата: для пациентов группы <*1/*1 и '1/*2 (1+)) в 1.8 раза выше чем, в группе (*2/*2 (I-)) Достоверных данных о влиянии генетического полиморфизма H268Y гена UGT2B7 на эффективную дозу карбамазепинов и вальпроатов не выявлено.

5-Данных завнснсмостн средней эффективной дозы препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепнна и топнрамата от генетического полиморфизма -243 A>G гена GAD2 не выявлено.

6.Показано влияние генетического полиморфизма A(~290)G гена CYP3A4 на эффективную среднюю дозу карбамазепинов: для генотипа Wi/V средняя эффективная доза препарата в 2 раза выше, чем для генотипа Wt/Wt Достоверные данные между средней эффективной дозой препаратов и средней максимальной концентрации в крови вальпроевой кислоты, а также топнрамата, в зависимости от генетического полиморфизма A(-29Q)G гена CYP3A4 отсутствуют,

7. В результате проведенного анализа показана роль фармакогенетического исследования в сравнительной оценке эффективности лечения больных протнвоэпилегггнческими препаратами и влияние полиморфизма генов, кодирующих фармакокннетнческне и фармакодннамнческис процессы на средне эффективные дозы и концентрации лекарственных средств. Результаты фармакогенетнческнх исследований могут объяснять причины фармакорезистснгностн эпилепсии.

УКАЗАТЕЛЬ СОКРАЩЕНИЙ

ПЭП - протнвоэп клсптнчсскис препараты

ГЭБ - гсматоэнцефали ческий барьер

ГЛБ - гематоликворный барьер

ГАМК - гамма - амнномаслепная кислота

ОАТР - органический полнпептндный аннон транспортер

ОАТ - органический анионный транспортер

РОТ - транспортер простагландина riTTI(P-gp) - П-глнкопротенн

ФД - фармакодннамика

ФК * фармакокинетика

MDR - ген лекарственной полнрезистентностн

FABP2 - белок, связывающий жирные кислоты

VP А - вал Mi роевая кнелота/вальпроаты

LMT - ламотриджнн

GBZ - карбамазепнн

CYP - цитохром Р450

РБГ1 - растворимый белок-переносчик

ABC - АТФ-с вязывзюше белки

SLC02A - переносчик монокарбоксильных производных

GAD ■ глутамат декарбоксилаза

СФЭ - симптоматическая фокальная эпилепсия

КФЭ - крнптоген ная фокальная эпилепсия

ИГЭ - ндиопатнчсская генерализованная эпилепсия

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бурд, Сергей Георгиевич, 2007 год

1., Бадалян ОЛ-, Бурд С.Г. Бойко АН., Гусев Е.Ш/ Применение топнрамата а лечении эпилепсии и профилактике эпнлатгнчссного статуса// Журнал медицина критических состояний. Кч4 (Июль-Август) 2005, стр, 7-1!

2. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения. //Журнал невропатологии и психиатрии. '1995. -№3. -С. 4-12

3. Гусев Е.И., Авакян Г.Н., Бадалян О.Л. и соавт. Тактика ведения н дополнительные возможности тсрапнни больных эпилепсией, Пособие для врачей. Москва, 2005,

4. Гусев Е. И., Бурд Г.С, Эпилепсия М„ 1994 - стр.3

5. Гусев Е.И., Гехт А.Б. Куркина И.В., Лакшина О.Б., Лаврова Д.И., Шпак А.А., Гагаева Т.Ю., Тлапшокова Л.Д. Пьяных С.Е., Лебедева А.В Эпидемиологическое исследование эпилепсии в Москве. Журнал неврол и психиатр; 1999, Т.99, №10,51 55,

6. Зенков Л.Р., Ронкнн МА, Электроэнцефалография.// В кн. Функциональная диагностика нервных болезней. 2-е изд.- М. Медицина, 199t.-C.7-146.61.

7. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии .//Таганрог: Изд-во ТРТУ, 1996,358 с.

8. Карлов В.А. Эпилепсия, -М„ 1990. -336 с.

9. Карлов В.А., Овтанатов Б.С., Власов П,Н. Клинические и лектроэнцефалографические аспекты катаменнальной эпнлепенн.// Ж. Невр, и псих. 1993, т 93-1 -стр. 8-12,

10. Середеннн С.Б, Фармакогенетическое изучение новых психотропныхсредств, док. дне., 1983,18 стр.

11. Ambrosio A., Soares-Da-Sitva P., Carvalho C-, Carvalho A. Mechanisms of action of carbamazepinc and its derivatives, oxcarbazepine. B(A 2-093, and BlA 2-024. Neurochem Res 2002;27:121-30,

12. Agren J., Valve R„ Vidgren H,, Laakso M„ Uusitupa M- (1998) Arteriosclcr Thromb. Vase. Biol. 18,1606-1610,

13. Bailey D., Briggs J. The binding of selected therapeutic drugs to human serum alpha-1 acid glycoprotein and to human serum albumin in vitro. Ther Drug Monil 2004;26:40-3.

14. Baier L„ Sacchettini J., Knottier W, Eads J., Paolisso G„ Tataranni P. Hisayoshi M., Bennett P., Bogardus С . Prochazka M. (1995) J, Clin, Invest 95,1281-1287,

15. Baier L„ Bogardus C., Sacchdtini J. (1996) J. Biol. Chcia 271, 1089210896.

16. Baicr L. Bogardus C., Sacehcuini J. A polymorphism in the human intestinal fatty acid binding protein alters fatty acid transport across Caco-2 cells. J Biol Chem 271:10892-10896,1996.

17. Banh H-, Burton M., Sperling M. Interpatient and intrapa~tient variability in phenytoin protein binding, Ther Drug Monit 2002;24:379-85.

18. Battino D., Croci D„ Granata Т. Estienne M., Pisani, F. Avanzini G. (1997). Lamotfigine plasma concentrations in children and adults: influence of age and associated therapy. Ther Drug Monit 19,620- 627.

19. Beck-Nielsen H,, Groop L Metabolic and genetic characterization of prediabetic states, Sequence of events leading to non insulin dependem diabetes meSlitus. J Clin Invest 94: 1714-1721, 1994.

20. Bell G-, Sander J. The epidemiology of epilepsy; the size of the problem //Seizure, 2001♦- Vol, 10 (4), - P. 306 - 314 (quiz 315-316).

21. Benedetti M., Coupez R„ Whomsley R. Nicolas J.t Collart P., Baltes E. Comparative pharmacokinetics and metabolism of levetiracetam, a new anticpilcptic agent, in mouse, rat, rabbit and dog. Xenobiotica 2004;34:281-300,

22. Berg К (1990) Acta Genet, Med, Gemeltol 39, 15-24.

23. Berg A,. Levy S., Novotny E., et al. Predictors of intractable epilepsy in childhood: a case*controI study. Epilepsia 1996; 37: 24-30,

24. Bernus I., Dickinson R., Hooper W-, Eadic M. (1997). The mechanism of the carbamazepine-valproate interaction in humans. Br j Ctin Pharmacol 44, 2127.

25. Black D. (1995) J. Pediatr Gastroenterol, Nutr. 20, 125-147.

26. Borden L., Murali Dhar T„ Smith K., Weinshank R., Branchek T„ Gluchowski С Tiagabinc, SK&F 89976-A, CI-966, and NNC-7II are selective for the cSoned GABA transporter GAT-1. Eur J Pharmacol 1994;269:219-24,

27. Borst P., Evers R, Kool M., Wijnholds J. (2000) A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins. J. Nat. Cancer InsL 92:1295-1302.

28. Bosma P. (2003). Inherited disorders of bilirubin metabolism. J Hepatol 38, 107-117.

29. Bourgeois B. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of topiramate .J Child Neurol. 2000; 15 Suppl l:S27-30,

30. Brandolcse R., Scordo M,, Spina E., Gusella M., Padrini R. Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3- Clin Pharmacol Ther 2001 ;70:391 -4.

31. Borst P., Evers R., Kool M-, Wijnholds J. A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins. J Nail Cancer Irtsi 20Q0; 92:12951302.

32. Brinkmann U., Roots L, Eichelbaum M. Pharmacogenetics of the human drug-transporter gene MDRI: impact of polymorphisms on pharmacotherapy -Drug Discov Today 2001; 6:835-839.

33. Brodic M, Tiagabine pharmacology in profile. Epilepsia. 1995; 36 (Suppl. 6):S7-9.

34. Browne T\ Pharmacokinetics of antiepileptic drugs. Neurology 1998; 51(5, SuppJ. 4):S2-7.

35. Burchell B. (2003) Genetic variation of human UDP-glueuronosyltransfera.se: implications in disease and drug glucuronidation. Am J Pharmacogenomics 3, 37-52.

36. Catteral! W. Molecular properties of brain sodium channels: an important target for anticonvulsant drugs, Adv Neuro! 1999;79:441-56.

37. Cecilia Aibala, Jose I,., Santos Mariana Cifuentes et at. Obesity Research, Intestinal FABP2 A54T Polymorphism: Association with Insulin Resistance and Obesity in Women. 2004; 12: 2: 340-345.

38. Chen Y.-D,, Reaven G. (1995) Arterioscler, Thromb, Vase Biol. 15, 320324.

39. Cheng Z., Radominska-Pandya A., Tephly T. (1999) Studies on the substrate specificity of human intestinal UDP-glucuronosyltransfcrascs 1A8 and 1A10. Drug Metab Dispos 27, 1165- 1170.

40. Chiu K., Chuang L , Yoon C. The A54T polymorphism at the intestinal fatty acid binding protein 2 is associated with insulin resistance in glucose tolerant Caucasians, BMC GcneL 2001;2:7-13,

41. Choo E., Leake B„ Wandct C, et al- Pharmacological inhibition of P-glycoprotcin transport enhances ihc distribution of HIV-1 protease inhibitors into brain and testes. Drug Metab Dispos 2000;28:655-660.

42. Christrup L, (1997) Morphine metabolites. Acta Anasthesiol Scan 41: 116122.

43. Clark J., Amara S. Stable expression of a neuronal gamma-aminobutyric acid transporter, GAT-3, in mammalian cells demonstrates uniquepharmacological properties and ion dependence. Mot Pharmacol 1994; 46:550-7,

44. Clark D. Genetically determined variability in acetylalion and oxidation. Therapeutic implications- Drugs 1985;29:342-75.56, Coffinan B„ Rios G„ King C. Tephly T (1997). Human UGT2B7 catalyses morphine glucuronidation. Drug Metab Dispos 25, 1-4.

45. Cohn S., Simon Т., Roth K. (1992) J, Cell Biol. 119,27-44.

46. Collier A., Keetan J. Van Zijl P., Paxton J., Mitchell M., Tingle M. (2004). Human placental glucuronidation and transport of 3V-azido-3V-deoxythymidineand uridine diphosphate glucuronic acid. Drug Metab Dispos 32,813- 820.

47. Colucci R., Glue P., Holt В., Banlield C., Reidenberg P., Mcchan J,, el al, (1996). Effect of felbamate on the pharmacokinetics of lamotrigine, J Clin Pharmacol 36,634-638

48. Cordon-Cardo C, O'Brien JP, Casals D, et al. Mu resistance gene (P-glycoprotein) is expressed by endothel at blood-brain barrier sites.Proc Natl Acad Sci 1989;86:695-8.

49. Coulter D., Huguenard J., Prince D. Characterization of ethosuximidc reduction of low-threshold calcium current in thalamic neurons. Ann Neurol 1989; 25:582-93,

50. Dallas S,, Pallapothu M., Bendayan R. (2001) Functional expression of the multidrug resistance protein (MRP) in brain parenchyma: relevance to H1V-in recti on in the brain (Abstract). Can J Infect Dis 12:)6B.

51. Darimont C., Gradoux N, Persohn E. Cumin F., De Pover A. (2000) J. Lipid Res. 41. 84-92,

52. Davidson N„ Magun A. (1993) in Textbook of Gastroenterology pp. 428-455, Lippincott, Philadelphia

53. Decleves X., Regina A., Laplanche J., Roux F., Boval В., Launay J„ Scheirmann J. (2000) Functional expression of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein (MrpI) in primary cultures of rat astrocytes. J Neurosci Res 60:594-601.

54. De Morais S., Wilkinson G„ Btaisdell J„ Nakamura K., Meyer U., Goldstein J A. The major genetic defect responsible for the polymorphism of 5-mephenytoin metabolism in humans. J Biol Chern 1994;269:15419-22.

55. De Wildt S., Kearns G-, Feeder J., van den Anker J. (1999), Glucuronidation in humans. Pharmacogcnctic and developmental aspects. Clin Pharmacol;met 36» 439- 452.

56. Dildy- May field J., Eger E. Harris R. Anesthetics produce subunit-selective actions on glutamate receptors. J Pharmacol Exp Ther 1996; 276:1058-65.

57. Duncan R., Todd N. (1991) Epilepsy and the blood-brain barrier. Br J. Hosp. Med 45:32-34,

58. Eadie M, Formation of active metabolites of anticonvulsant drugs a review of their pharmacokinetic and therapeutic significance. Clin Pharmacokinet 1991; 21:27—41.

59. Ebert U-, Thong N, Oertel R.r Kirch W. (2000). Effects of rifampicin and cimetidine on pharmacokinetics and pharmacodynamics of lamotrigine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 56, 299- 304.

60. Edward P., Michael D., Brown A-„ ShuJdiner et al. Physiol Genomics. Fatty acid binding proiein-2 gene variants and insulin resistance; gene and gene-environment interaction effects. 2002; 10; 145-157.

61. Erdo S., WolfTJ. (1990)Aminobutyric acid outside the mammalian brain J Neurochem 54:363-372»

62. Eriksson A., Hoppu K., Ncrgardh A., Borcus L. (1996). Pharmacokinetic interactions between lamotriginc and other antiepileptic drugs in children with intractable epilepsy. Epilepsia 37» 769- 773.

63. Errante L„ Williamson A., Spencer D., Pctroff O, Gabapentin and vigabatrin increase GAB A in the human neocortical slice. Epilepsy Res 2002; 49:203-10.

64. Evans W., McLeod H. (2003) Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. New Engl. J. Med. 348, 538-549

65. Evans W„ Johnson J. (2001) Pharmacogenomics; the inherited basis for interindividual differences in drug response, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet 2,9-39

66. Evans W,, Rclling M. (1999), Pharmacogenomics; translating functional genomics into rational therapeutics, Science 286,487- 491,

67. Fellay J., Marzolini C.t Meaden £,. et al, Response to antiretroviral treatment m HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a pharmacogenetics study. Lancet 2002; 359:30-36.

68. Ferguson R,, De Morais S. Benhamou S,, ct al, A new genetic defect in human CYP2C19: mutation of the initiation codon is responsible for poor metabolism of 5-mephenytoin. J Pharmacol ExpTher 1998; 284:356-61.

69. FerTaro N. Buono J. The relationship between the pharmacology of antiepileptic drugs and human gene variation: An overview Epilepsy and Behavior, 2005. in press.

70. Field F„ Mathus S. (1995) Prog. Lipid Res 34.185-198

71. Fisher M., Paine M,, Strelevitz Г. Wrighton S. (2001). The role of hepatic and extrahepatic UDP-glucuronosy I transferases in human drug metabolism. Drug Metab Rev 33,273-297.

72. Fttos L, Visy J., Zsila F., Bikadi Z.t Mady G. Simonyi M. Specific ligand binding on genetic variants of human alpha I-acid glycoprotein studied by circular dichroism spectroscopy. Biochem Pharmacol 2004; 67:679-88.

73. Fitton A,, Goa K, (1995), Lamotrigine, An update of its pharmacology and therapeutic use in epilepsy. Drugs 50,691- 713,

74. Formelli F-. Ваша A., Olson J. (1996). Bioactivities of N-(4- hydroxyphenyl) retinamide and relinoyl beta-glucuronide. FASH В J 10. 1014- 1024.

75. Frey H-H, Loscher W. (1978) Distribution of valproate across the interface between blood and cerebrospinal fluid. Neuropharmacology 17:637-642.

76. Fromm M- (2000) P-glycoprotein a defense mechanism limiting oral bioavailability and CNS accumulation of drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 38:69-74.

77. Gaedigk A., Spielberg S,, Grant D. Characterization of the microsomal epoxide hydrolase gene in patients with anticonvulsant adverse drug reactions. Pharmacogenetics 1994;4:142-53.

78. George Jr A. Molecular basis of inherited epilepsy. Arch Neurol 2004; 61:473-8.

79. Gertoff T. Impact of genctic polymorphisms in transmembrane carrier-systems on drug and xenobiotic distribution. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369:69-77.

80. Ghersi-Egea J., Leininger-Muller B„ Suleman G„ Siest G. Minn A. (1994) Localization of drug-metabolizing enzyme activities to blood-brain interfaces and circumventricular organs J Ncurochem 62:1089-1096

81. Ghersi-Egea J., Minn A. Siest G. (1988) A new aspect of the protective fitnetions of the blood-brain barrier: activities of four drug-metabolizing enzymes in isolated brain microvessels. Life Set 42:251S—2523

82. Ghera-Egea J., Leininger-Muller В., Cecchclti R., Fcnstcrmachcr L (1995) Blood-brain interfaces: relevance to cerebral drug metabolism, Toxicol Lett «2-83:645-653

83. Ghersi-Egea J., Strazielle N. Choroid plexus transporters for drugs and other xenobioiics. J Drug Target 2002; 10:353-7.

84. Gidal B-, Anderson G., Rutecki P„ Shaw R., Laming A. (2000), Lack of an cffcct of valproate concentration on lamotriginc pharmacokinetics in developmentalty disabled patients with epilepsy, Epilepsy Res 42.23-31

85. Ginsburg G„ McCarthy J. (2001) Personalized medicine: revolutionizing dnjg discovery and patient care. Trends Biotcchnol. 19, 491-496.

86. Glue P. Ban field C. Perhath J., Mather G„ Racha J., Levy R Pharmacokinetic interactions with felbamate: in vitro^in vivo correlation. Clin Pharmacokinet 1997;33:214-24.

87. Goldstein J.T Faletto M., Romkes-Sparks M., et al. Evidence that CYP2CI9 is the major (5bmepbenytoin 4'-hydroxylase in humans, Biochemistry 1994;33:1743-52.

88. Groothuis D,, Levy R. (1997) The entry of antiviral and antiretroviral drugs into the central nervous system. I Neurovirol 3:387-4(Ю.

89. Guan X., Fisher M,, Lang D., Zheng Y., Koop D,, Rettie A, Cytochrome P450-depender»t desaturation of lauric acid: isoform selectivity and mechanism of formation of I l-dodece noic acid. Chem Biol Interact J998; 110:101-21.

90. Guillcmcttc С (2003) Pharmacogenomics of human UDP-glucuronosyltransferase enzymes. Pharmacogenomics J 3. 136 158.

91. Guo-fang Lin.* Wei-chao Guo et al, An Association of UDP-Glucuronosyltransferase 2B7 C802T (His268Tyr) Polymorphism with Bladder Cancer in Bcnzidine-Exposed Workers in China. Toxicological Sciences 2005 85( I ):502-506.

92. Guttendorf R., Wedlund P. Genetic aspects of drug disposition and therapeutics. J Clin Pharmacol 1992; 32107-17,

93. ПО, Hachad H„ Ragueneau-Majlessi L, Levy R. (2002), New antiepileptie drug: review on drug interactions. Ther Drug Monit 24,91- 103.

94. UI.Hadama A., ieiri I., Morita Т., et al. p-Hydroxylation of phenobarbital: relationship to (5)-mephenytoin hydroxylation (CYP2CI9) polymorphism. Ther Drug Monit 2001 ;23:115-8.

95. Hashimoto Y., Otsuki Y,, Odani A.( et al. Effect of CYP2C polymorphisms on the pharmacokinetics of phenytoin in Japanese patients with epilepsy, Biol Pharm Bull 1996; 19:1103-5,

96. Hauser W. Recent developments in the epidemiology of epilepsy. Acta Neurol. Scand„ l997;Suppl„ 162, 17-21.

97. Hegele R.r Connelly P. Hanley A., Sun F., Harris S.t Zinman B, (1997) Arterioscler, Thromb. Vase. Biol. 17r 1060-1066.

98. Hong M., Schlichter L., Bendayan R. (2001) A novel zidovudine uptake system in microglia. J Pharmacol Exp Ther 296:141-149.

99. Hooijberg J., Broxterman H., Kool M., Assaraf Y., Peters G.r Noordhuis P. Schcper R., Borst P. , Pinedo R, Jansen G. (1999) Ami folate resistance mediated by the multidrug resistance proteins MRPI and MRP2. Cancer Res. 59:2532-2535.

100. Horai Y. Nakano M., Ishizaki T.t et al. Metoprolol and mephenytoin oxidation polymorphisms in Far Eastern Oriental subjects: Japanese versus mainland Chinese. Clin Pharmacol Ther 1989;46:198-207.

101. Huai-Yun H., Secrest D„ Mark K„ Carney D., Brandquist C. Elmquist W. Miller D. (1998) Expression of multidrug resistance-associated protein (MRP) in brain mtcrovessel endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 243:816-820.

102. Huang W., Lin Y.( McConn D., ei al. Evidence of significant contribution from CYP3A5 to hepatic drug metabolism. Drug Metab Dispos 2004;32:1434-45.

103. Inaba Т., Jurtma M., Mahon W., Kalow W, In vitro inhibition studies of two isozymes of human liver cytochrome P-450:mephenytoin p-hydroxylase and sparteine monooxygenase. Drug Metab Dispos 1985; 13:4438.

104. Ishii Y-, Takeda S., Yamada H-, Oguri K. Functional protein-protein interaction of drug metabolizing enzymes. Front Biosci 2005:10:88795,

105. Ishikawa Т., Tsuji A., Inui K,, et at. The genetic polymorphism of drug transporters: functional analysis approaches. Pharmacog-enomics 2004; 5:6799,

106. Ishikawa T,, Hirano H„ Onishi Y,, Sakurai A„ Tarui S. Functional evaluation of ABCB1 (P-glycoprotein) polymorphisms; highspeed screening and structure-activity relationship analyses. Drug Metab Pharmacokinet 2004;19:1-14,

107. Jallon P. Epilepsy and epileptic disorders, an epidemiological marker? Contribution of descriptive epidemiology // Epileptic Disorders. 2002. -Vol. 4 (1).-P. 1 -13.

108. James A. Hamilton, Fatty acid interactions with proteins, what X-Ray crystal and NMR solution structures tell us, progress in Lipid Research 43 (2004) 177-199,

109. Jasper К The ten-twenty electrode sy stem of the international federation //EEC Clin. Neurophysiol. -1958. -V. 10. -P. 371.

110. Jedlitschky GCassiday A., Sales M-, Pratt N. Burchcll B. (1999), Cloning and characterization of a novel human olfactory UDP-glucuronosy Itrarisferase. Biochem J 340,837-843.

111. Jeon S., Bahn J., Jang J., ct al. Human brain GABA transaminase tissue distribution and molecular expression. Eur J Biochem 2000; 267:5601-7.

112. Jeppesen J., Holleebeck C., Zhou M.-Y., Coulston A,, Jones C. Johnson J. Pharmacogenetics; potential for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in Genetics Vol. 19 No. 11 November 2003; 660-666.

113. Johnson У (2001) Drug target pharmacogenomics: an overview. Am. J. Pharmacogenomics 1, 271-281

114. Juul-Jensen P. Epidemiology of intractable epilepsy. In: Schmidt D., Morselli P.L., editors, Intractable epilepsy, experimental and clinical aspects. New York: Raven Press, 1986; 5-11.

115. Jyrki J., Helvi M., Raisa S., et al. Am J Clin Nutr. Postprandial responses of individual fatly acids in subjects homozygous for the threonine- or alanine-encoding allele in codon 54 of the intestinal fatty acid binding protein 2 gene 2001;73:31-35.

116. Jyrki J., Raisa V., Helvi V., et al. Gene. Arterioscler Thromb Vase Biol. Postprandial Lipemic Response Is Modified by the Polymorphism at Codon 54 of the Fatty Acid-Binding Protein 2, t998; 18; I606-16M,

117. Kanner A., Frey M. (2000). Adding valproate to lamotrigine; a study of their pharmacokinetic interaction. Neurology 55,588- 591.

118. Kearns G., Bocchini Jr., Brown R., Cotter D., Wilson J. (1985), Absence of a pharmacokinetic interaction between chloramphenicol and acetaminophen in children, J Pediatr 107, 134- 139,

119. Kim R„ Leake В., Choo E„ et al. Identification of functionally variant MDRI alleles among European Americans and African Americans. Clin, Pharmacol Ther. 2001; 70: 189-199»

120. King C„ Rios G-, Assouline J. Tephly T, Expression of UDP-glucuronosy I transferases (UGTs) 2B7 and IA6 In the human brain and identification of 5-hydroxytiyptamine as a substrate. Arch Biochem Biophys. 1999 May I; 365(1): 156-62,

121. King C-, Rios G., Green M., Tephly T, (2000). UDP-glucuronosyltransferases, Curr Drug Metab 1, 143- 16Lt50. Kito M,» Maehara M., Watanabe K. Mechanisms of T-type calcium channel blockade by zonisamide. Seizure 1996; 5:115-9.

122. Kuo С, Chen R., Lu L., Chen R. Carbamazepine inhibition of neuronal NV currents: quantitative distinction from phenytoin and possible therapeutic implications. Mol Pharmacol 1997;51:1077-83,

123. Lampe J., Bigler J., Horner N-, Potter J. (1999). UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A1*28 and UGT3A6*2) polymorphisms in Caucasians and Asians; relationships to serum bilirubin concentrations, Pharmacogenetics 9, 341349.

124. Lazarowski A,, Sevlever G. Taratuto A., Massaro M., Rabinowicz A. (1999) Tuberous sclerosis associated with MDRI gene expression and drug-resistant epilepsy. Pediatr. Neurol. 21:731-734,

125. Lee G., Schlichter L., Bendayan M., Bendayan R. (2001> Functional expression of P-glycoprotein in rat brain microglia, J Pharmacol Exp Ther 299:204-212.

126. Levesque E„ Turgeon D., Carrier J„ Montminy V,, Beaulieu M.r Belangcr A, (2001). Isolation and characterization of the UGT2B28 cDNA encoding a novel human steroid conjugating UDP-glucuronosyltransferase. Biochemistry 40,3869-3881.

127. Levy R. Cytochrome P450 isozymes and antiepileptic drug interactions. Epilepsia 1995; 36(Suppl- 5):S8-SI3

128. Levy E.(1996) Clin. Invest. Med. 19, 317-324.

129. Levy E., Mehran M, Seidman E. (1995) FASEB J. 9, 626-635.

130. Liu 0., Yarov-Yarovoy V,, Nobbs M., Clare I., Scheuer Т., Cattcrall W. Differential interactions of lamotrigine and related drugs with transmembrane segment IVS6 of voltagegated sodium channels. Neuropharmacology 2003; 44:413-22.

131. Lin Y., McDonough S„ Lipscombe D. Alternative splicing in the voltage-sensing region of N-typc CaV2.2 channels modulates channel kinetics, 3 Neurophysiol 2004; 92:2820-30.

132. Lin M. Aquilame C.t Johnson J., Wu R. Sequencing drug response withHapMap- Pharrnacogenomies J 2005; 5: 149-156.

133. Lin J„ Wong B. (2002), Complexities of glucuronidation affecting in vitro-in vivo extrapolation. Curr Drug Metab 3,623-646.

134. Lloyd P.t Flesch G,, Dieterle W. Clinical pharmacology and pharmacokinetics of oxcarbazepine. Epilepsia l994;35(Supp1):SlO-3.

135. Loscher W.t Frey H-H. (1984) Kinetics of penetration of common anticpileptics drugs into cerebrospinal fluid. Epilepsia 25:346-352.

136. Lothman E. (1996) Basic mechanisms of seizure spread. Epilepsy Res Suppl 11:9-16.

137. Loscher W., Honack D, Taylor C. Gabapentin increases aminooxyacetic acid-induced GABA accumulation in several regions of rat brain, Neurosci Lett 1991; 128:150-4.

138. Loscher W- (2002) Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy, Trends Pharmacol Sci, in press.

139. Loscher W-, Potschka H. Role of Multidrug Transporters in Pharmacoresistance to Antiepiieptic Drugs. THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS. 3017-14, 2002.

140. Loscher W., Potschka II. Blood-brain barrier active e transporters: ЛТР-binding cassette gene family. Ncnr. 2005; 2:86-98,

141. Lowe J., Sacchettini J., Laposata M., McQuillam J. Gordon J. (1987) J. Biol. Chem, 262,5931-5937.

142. Lukyand2 E,, Shkiyl V., Kostyuk P. Selective blockade of N-type calcium channels by tevetiracetam. Epilepsia 2002; 43:9-18,

143. Lynch В., Lambeng N. Nocka K-, et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:9861-6.

144. Mackenzie P. Owens I., Burchell В., Bock K. Bairoch A., Belanger A , et at. <1997). The UDP glycosyltransfcrase gene super-family: recommended nomenclature update based on evolutionary divergence. Pharmacogenetics 7, 255-269.

145. Mackenzie P., Gregory P., Gardner-Stephen D., Lewinsky R, Jorgensen В., Nishiyama Т., et al- (2003). Regulation of UDP glucuronosy I transferase genes. Curr Drug Metab 4,249- 257.

146. Makita N. ct a!. (2002) Drug-induced long-QT syndrome associated with a subclinical SCN5A mutation. Circulation 106,1269-1274

147. Mansbach C. Do well, R. F. (1993) Am. J. Physiol. 264, Gl 082-G1089,

148. May T-, Ram beck B.Jurgens U. (1996). Serum concentrations of lamotrigine in epileptic patients: influence of dose and comedication. Ther DrugMonil 18, 523-531.

149. May Т., Rambeck B„ Jurgens U- (1999). Influence of oxcarbazepineand methosuximide on lamotrigine concentrations in epileptic patients with and without valproic acid «mediation: results of a retrospective study. Ther Drug Monit, 21,175- 181.

150. Marais E-, Klugbauer N. Hofmann F. Calcium channel alpha(2)delta subunits: structure and gabapentin binding, Mol Pharmacol 2001;59:1243-8.

151. Maric-Therese Bcrthicr, Charles Couillard, Denis Prudhomme et al. Obesity Research. Effects of the FABP2 A54T Mutation on Triglyceride Metabolism of ViscerallyObcse Men. 2001; 9:11:668-675.

152. McCarver D., Hines R. (2002). The ontogeny of human drugmetabolizing enzymes; phase II conjugation enzymes and regulatory mechanisms. J Pharmacol Exp Ther 300, 361- 366,

153. McCormick K„ Isom L„ Ragsdale D,, Smith D., Scheuer Т., Catterall W. Molecular determinants of Na+ channel function in the extracellular domain of the betal subunit, J Biol Chem 1998;273:3954-62.

154. McLean A., Driver H., McDanell R., Tacchi-Bedford A. The influence of diet on activation and inactivalion of chemicals: evidence from animals and man. Dev. Toxicol Environ Sci., 1986;12:79-89.

155. Meacham Jr., Sisenwine S. Liu A., Kick C, Barinov I., Ruelius H. (1986), Inhibition of ciramadol glucuronidation by benzodiazepines. Drug Metab Dispos 14, 430-436.

156. Meyer U., Zanger U. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997; 37:269-96.

157. Mitchell В., Kammerer C., O'Connell P,, et al, Americans, Diabetes, Evidence for linkage of posichallenge insulin levels with intestinal fatty acid-binding protein (FABP-2) in Mexican. 1995; 44:1046-53.

158. Mooradian A. (1994) Potential mechanisms of the age-related changes in the blood-brain barrier. Ncurobiol Aging 15:751-755,

159. Mula M., Monaco F. (2002). Antiepileptic-antipsychotic drug inter-actions: a critical review of the evidence. Clin Neuropharmacol 25, 280- 289.

160. Napolitano C. et al- (2000) Evidence for a cardiac ion channel mutation underlying drug-induced QT prolongation and life-threatening arrhythmias, J. Cardiovasc, Electrophysiol- 11, 691-6%

161. Ordovas J„ Schaefer E. (2000) Br, J. Nutr 83, SI27-S136,

162. Osborne R, Joel R„ Trew D„ Slevin M. (1990) Morphine and metabolite behavior aAer different routes of morphine administration: Demonstration of the importance of the active metabolite morphine-6-glucuronide. Clin Pharmacol Ther 47:12-19,

163. Oscarson M., McLellan R,, Gullsten H,, et al. Characterisation and PCR-based detection of a CYP2A6 gene deletion found at a high frequency in a Chinese population. FEBS, Lett 1999;448:105-10.

164. Ouzzine M„ Barre L , teller P., Magdalou L, Foumei-Gigleux S. (2003). The human UDP-glucuronosyltransferases: structural aspects and drug glucuronidation. Drug Metab Rev 35, 287- 303.

165. Owen A., Pirmohamed M., Tettoy J., Morgan P.Xhadwick D„ Park B, (2001) Carbamazepine is not a substrate for P-glycoprotein, Br. J, Clin. Pharmacol. 51:345-349.

166. Owens M-, Nemeroff С. Pharmacology of valproate. Psychopharmacol Bull 2003; 37(Suppl. 2): 17-24.

167. Patsalos P. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam. Clin. Pharmacokinct 2004;43:707-24.

168. Pardridge W (1997) Dnig delivery to the brain. J Ccreb Blood Flow Metab 17:713- 731.

169. Paula Dworatzek, Robert Hegcle, Thomas Wolevcr. Am J Clin Nutr, Postprandial lipemia in subjects with the threonine 54 variant of the fatty acid-binding protein 2 gene is dependent on the type of fat, 2004; 79:1110— 1117.

170. Pole P Electrophysiology of benzodiazepine reccptor ligands: multiple mechanisms and sites of action. Prog Neurobiol 1988;31:349-423.

171. Potschka H„ Fedrowitz M„ Loscher W. (2001) P-Glycoprotein and multidrug resistance-associated protein are involved in the regulation of extracellular levels of the major antiepifeptic drug carbamazepine in the brain. Neuroreport, 12:3557-3560.

172. Potschka H., Loscher W. (2001a) Multidrug resistance-associated protein is in-voived in the regulation of extracellulai levels of phcnytoin in the brain. Neuroreport, 12:2387-2389.

173. Potschka H,, Loscher W. (2001b) In vivo evidence for P-glycoprolein-mediaied transport оГ phenytoin at the blood-brain barrier of rats. Epilepsia. 42:1231-1240.

174. Prickett K., Baillie T, Metabolism of valproic acid by hepatic microsomal cytochrome P-450. Biochem Biophys ResCommun 1984; 122:1166-73.

175. Ragsdale D. McPhee J. Scheuer Т., Catterall W. Common molecular determinants of local anesthetic, antiarrhythmic, and anticonvulsant block of voltage-gated Na4 channels. Proc Natl Acad Set USA 1996; 93:9270-5.

176. Regesta G., Tanganelti P. (1999) Clinical aspects and biological bases of drug-resistant epilepsies, Epilepsy Res 34:109-122.

177. Rettie A., Wienkers L„ Gonzalez F., Trager W., Kor/ekwa K, Impaired (5)-warfarin metabolism catalysed by the R144C allelic variant of CYP2C9, Pharmacogenetics 1994;4:39-42.

178. Rho J. Donevan 5., Rogawski M Barbiturate-like actions of the propanediol dicarbamates felbamate and meprobamate. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280:1383-91.

179. Richards M., Butcher A., Dolphin A. Ca1* channel beta subunits: structural insights AID our understanding. Trends Pharmacol Sci 2004; 25:626-32,

180. Rigo J„ Hans G-, Nguyen L,, et al. The anti-epileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by negative allosteric modulators of neuronal GABA- and glycine-gated currents. Br J Pharmacol 2002; 136:659-72.

181. Ritter J. (2000). Roles of glucuronidation and UDP- Glueuronosytransferases in xenobiotic bioactivation reactions. Chem Biol Interact 129, 171-193.

182. Rogawski M-, Loscher W. The neurobiology of anticpileplic drugs. Nat Rev Ncurosci 2004; 5:553-64,

183. Roses A. (2001) Pharmacogenetics, Hum Mol Genetics 10.2261-2267,

184. Pirmohamed M., Park B. (2001) Genetic susceptibility1 to adverse drug reactions. Trends Pharmacol Sci. 22, 298-305

185. Sadeque A„ Fisher M., Korzckwa K„ Gonzalez F., Reuie A. Human CYP2C9 and CYP2A6 mediate formation of the hepatotoxin 4-enevalproic acid. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283:698-703.

186. Sander JWAS, Shorvon S. Incidcncc and prevalence studies in epilepsy and their methodological problems: a review. J Neural Neurosurg Psychiatry 1987; 50:829-39.

187. Schinkel A. (1999) P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv. Drug Deliv. Rev 36:179-194.

188. Schrezenmcicr J„ Kcppler I., Fenselau S., Weber P., Biesalski H. K„ Probst R., Laue C., Zuchhold H. D., Prcllwitz W-, Beyer J. (1993) Ann N. Y. Acad. Sci. 683.302-314.

189. Shastry B. Pliarmacogenetics and the concept of individualized medicine. The Pharrnacogenomies Journal 2006,6(1): 16-21

190. Siddiqui A,, Kerb R., Weale M., el at. Association of multid resistance in epilepsy with a polymorphism in the dn transporter gene ABCBI. N Engl J Med 2003; 348:1442-8.

191. Sills G. Kwan P, (2001) P-Glycoprotem-mediated amiepileptic drug transport: a role in refractory epilepsy? Epilepsia, 42, Suppl 7:83

192. Soga Y., Nishimura F. Ohtsuka Y., et al. CYP2C polymorphisms, phenytoin metabolism and gingival overgrowth in epileptic subjects. Life Sci.2004; 74:827-34,

193. Soranzo N. Cavalleri G., Weale M,, et a), Identifying Candida causal variants responsible for altered activity of the ABQ multidrug resistance gene. Genome Res 2004; 14:1333-44.

194. Spcctor R (2000) Drug transport in the mammalian central nervous system: multiple complex systems. A critical analysis and commentary. Pharmacology 60:58-73.

195. Splawski I. et al- (2002) Variant of SCN5A sodium channel implicated in risk of cardiac arrhythmia. Science 297, 1333-1336

196. Steinlein O. Genes and mutations in human idiopathic epilepsy. Brain Dev 2004; 26 213-8.

197. Staines A., Coughtrie MW. Burchell B, JV-GIucuronidation of carbamazepine in human tissues is mediated by UGT2B7. J Pharmacol Exp Ther 004; 311:1131-7.

198. Stoughton R,. Friend S, How molecular profiling could rcvolutioni2edrug discovery. Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 345-350.

199. Suassburg C. Oldhafer K, Manns M., Tukey R. (1997), Differential expression of the UGT1A locus in human liver, biliary, and gastric tissue: identification of UGT1A7 and UGTIA10 transcripts in extrahepatic tissues, Mol Pharmacol 52t 212- 220,

200. Sundqvist, Anders, Tomson, Torbjorn, Lundkvist, Birgitta. Pharmacokinetics of Valproic Acid in Patients With Juvenile Myoclonic Epilepsy on Monotherapy. Therapeutic Drug Monitoring. 19(2):153-159, April 1997,

201. Survey on Neurologists. GfK Market Research* 2000.

202. Tan N., Heron S,, Scheffer I., et at. Failure to conflrn association of a polymorphism in ABCB1 with multidrug-resistant epilepsy. Neurology 2004;63:1090-2.

203. Tan N., Mulley J,» Berkovic S. Genetic association studies in epilepsy: "the truth is out there", Epilepsia 2004;45:1429-42,

204. Tang С., Lin Y., Rodrigues A., Lin J Effect of albumin on phenytoin and tolbutamide metabolism in human liver microsomes: an impact more than protein binding. Drug Metab Dispos 2002; 30:648-54.

205. Tate S», Depondt C., Sisodiya S., et al. Genetic predictors of the maximum doses patients receive during clinical use of the anti-epileptic drugs carbamazepine and phenytoin. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:5507-12,

206. Taverna S. Mantegazza M., Franceschetti S.T Avanzlni G Valproate selectively reduces the persistent fraction of Na* current in neocortical neurons. Epilepsy Res 1998; 32:304-8.

207. Thibaudeau J., Lepine J., et al, Characterization of common UGTIA8, UGT1A9, and UGT2B7 variants with different capacities to inactivatc mutagenic 4-hydroxylatcd metabolites of estradiol and estrone. Cancer Res, 2006Jan I;66(1):125-33.

208. Todorovic SM, Lingle CJ, Pharmacological properties of T-type Ca3* current in adult rat sensory neurons: effects of anticonvulsant and anesthetic agents, J Neurophysiol 1998; 79:240-52.

209. Tso P„ Balint J. (1986) Am. J. Physiol. 250, G715-G726.280, Tukey R-, Strassburg С, (2000). Human UDP-glucuronosy Itransferascs: metabolism, expression, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 40, 581616,

210. Turgeon D-, Carrier J.» Levesque E., Hum D., Bclangcr A. (2001), Relative enzymatic activity, protein stability, and tissue distribution of human steroid-metabolizing UGT2B subfamily members. Endocrinology 142, 778-787.

211. Twyman R., Rogers C-, Macdonald R. Differential regulation of gamma-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and phenobarbital, Ann Neurol 1989; 25:213-20.

212. Van den Berg R., Кок P., Voskuyl R. Valproate and sodium currents in cultured hippocampal neurons. Exp Brain Res 1993; 93:279-87.

213. Van der Weide J-, Steijns L., van Weeldcn M,, dc Нзап К, The effect of genetic polymorphism of cytochrome P450 CYP2C9 on phcnytoin dose requirement Pharmacogenetics 2001 ;l 1:287—91.

214. Vassi leva G., Huwyler L., Poirier K., Agellon L. Toth M. (2000) FASEB J. 14,2040-2046.

215. Veerkamp J. Peeters R„ Maatman R. Structural and functional features of different types of cytoplasmic fatty acid-binding proteins, Biochim Biophys Acta. 1991 Jan 4; 1081(1): 1-24

216. Velkov Т., Chuang S., Wielens J. Sakellaris R, Charman W,, Porter C„ Scanlon M. J Biol Chem. The interaction of lipophilic drugs with intestinal fatty acid-binding protein. 2005; 6; 280:18:17769-17776.

217. Vidgren H„ Sipilainen R., Keikkinen S., Laakso M-. Uusitupa M. (1997) Eur I Clin. Invest 27,405-408.

218. Wedlund P., Aslanian W. McAllister C. Wilkinson G„ Branch R. Mephenytoin hydroxylation deficiency in Caucasians: frequency of a newoxidative drag metabolism polymorphism. Clin Pharmacol Ther 1984; 36:773-80,

219. Weiss E., Brown M., Shuldiner A., Hagberg J. Physiol Genomics. Fatty acid binding protein 2 gene variants and insulin resistance: gene and gene-environmental interaction effects. 2002; 10:145-157,

220. White H. Mechanism of action of newer anticonvulsants. J Clin Psychiatry 2003; 64(Suppl, 8)5-8.

221. Wrighton S„ Stevens J,, Becker G-, VandenBranden M, Isolation and characterization of human liver cytochrome P450 2C19: correlation between 2CI9 and S-mephenytoin 4'-hydroxylation. Arch Biochem Biophys 1993 .306:240-5.

222. Xie H-G„ Kim R., Wood A-, Stein C. Molecular basis of ethnicdifferences in drug disposition and response. Ann Rev Pharmacol Toxicol, 2001; 41: 815— 850.

223. Xie X-. Dale T„ John V„ Cater H„ Peakman Т., Clare J. Electrophysiological and pharmacological properties of the human brain type IIA Na' channel expressed in a stable mammalian celt line. Pflugers Arch 200S; 441:425-33.

224. Yarnano S., Tatsuno J,, Gonzalez F. The CYP2A3 gene product catalyzes coumarin 7-hydroxylation in human liver microsomes. Biochemistry' 1990; 29:1322-9.

225. Yang P. et al. (2002) Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug- associated torsades depointes. Circulation S05t 1943-1948.

226. Yuen A., Land G-, Weatherley B, Peck A, (1992). Sodium valproate acutely inhibits lamotrigine metabolism. Br J Clin Pharmacol 33,511 -513.vfy