Клинико-генетические аспекты побочных эффектов топирамата у больных эпилепсией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Чуканова, Анна Сергеевна

• Чуканова, Анна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические аспекты побочных эффектов топирамата у больных эпилепсией»

Эпилепсия является одним из распространённых неврологических заболеваний, которым болеют от 1 до 2% людей во всей популяции. В мире насчитывается 50 миллионов больных эпилепсией (Гусев Е.И., Бурд Г.С. 1994; Browne T.R. and Holmes G.L., 2001; Kotsopoulos et al., 2002, 2005; Карлов B.A., 1993). Частота возникновения варьирует от 50 до 120 на 100000 населения в год (Гусев Е.И, Бурд Г.С., 1994; Browne T.R. and Holmse G.L.,

2001). Показатели распространенности эпилепсии у взрослых составляют 0,5 - 1% населения (Forsgren L. et al., 2005; Hauser WA. 1992). В развитых странах распространенность эпилепсии колеблется от 1,5 до 18 человек на 1000 населения, а в некоторых развивающихся странах превышает 30 на 1000 населения. Распространенность эпилепсии в России - 3,40 на 1000 населения, показатели распространенности в регионах Сибири выше, чем в Европейской части РФ, среди мужчин выше, чем среди женщин: соответственно 4,51 и 2,47 (Гехт А.Б. и др., 2006). В 29% случаев эпилепсия дебютирует в возрасте до 3 лет, а в целом, в детском и подростковом возрасте в 70-75% случаев (Петрухин A.C. с соавт., 2000).

Эпилепсия - заболевание, требующее многолетней (не менее 2-3 лет после прекращения приступов) терапии, которая имеет принципиальное значение для здоровья больного и качества его жизни. У 20-30% больных заболевание является пожизненным (Гусев Е.И., 1999; Авакян Г.Н. и др., 2005; Hauser W., 1997; Kwan P., Brodie M., 2001; Bell G. et all., 2001; Jallon P.,

2002). В связи с этим, целью противоэпилептической терапии является максимально возможное снижение частоты приступов при минимальных побочных эффектах медикаментозной терапии (Федин А.И. с соавт., 2006).

Несмотря на достигнутый прогресс в понимании данного заболевания, для многих форм эпилепсии имеется недостаточно информации о его патофизиологических механизмах (Lothman Е., 1996; Loscher W., 2002).

При отсутствии определённой этиологической причины основным критерием, по которому оценивают эффективность противоэпилептических препаратов (ПЭП), является уменьшение количества приступов. Наилучшим результатом при применении антиэпилептических препаратов (АЭП) является полное освобождение от приступов, и для большинства пациентов данная цель достижима. Однако, даже после оптимального назначения известных противоэпилептических препаратов, у 10-30% больных эпилепсией, сохраняются эпилептические приступы (Kwan M.D., Brodi М., 2000; Лебедева A.B. с соавт. 2001; и др.).

Другой важной проблемой является развитие побочных эффектов на фоне проводимой притовоэпилептической терапии. В настоящее время, по данным разных авторов, частота медикаментозных осложнений при антиэпилептической (АЭ) терапии достигает 7-25% (Вайнтруб М.Я.,1999; Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., 2000; Петрухин A.C., Мухин К.Ю., 2000; Зенков JI.P. 2001). При появлении значимых побочных эффектов возникает необходимость изменения схемы терапии и данный вопрос встает особенно остро при высокой эффективности противоэпилептического препарата. Между тем, как и все лекарственные средства, АЭП обладают рядом побочных эффектов, но и также могут изменять со временем клиническую картину эпилепсии и электрофизиологичекие показатели, т.е. обуславливать эволюцию заболевания. Некоторые побочные эффекты связаны с прямым фармакологическим действие препарата, другие характеризуются включением новых патогенетических звеньев в патологический процесс, которые характеризуются собственными законами течения (Малинин Д.И.,2000).

В наиболее тяжелых случаях побочные эффекты (ПЭ) создают угрозу жизни пациента, в связи с чем, требуют немедленной отмены препарата, а иногда требуют проведения интенсивной терапии. ПЭ могут сохраняться в течение длительного времени даже после отмены терапии; что может приводить к госпитализации больных или удлинению срока пребывания в стационаре; длительному специфическому лечению, а так же значительно снижают трудоспособность больных. Для пациента эта ситуация является психотравматичной. Необходимость смены терапии в связи развитием менее выраженных побочных эффектов при эффективно подобранной терапии являются так же причиной психологического дискомфорта пациента (Воронкова К.В., Петрухин A.C. и др. 2008).

Таким образом, наряду с негативным влиянием эпилептических приступов на качество жизни больных с эпилепсией, важной проблемой терапии является возникновение побочных эффектов при приеме АЭП и их отрицательное влияние на качество жизни, социальную и семейную адаптацию пациентов, иногда даже в большей степени, чем само заболевание. Поэтому рациональная антиэпилептическая терапия должна стремиться к достижению максимального снижения приступов при минимальных побочных эффектах, что будет способствовать улучшению качества жизни пациента и его социальной адаптации.

Фармакологические реакции у различных пациентов при приеме однотипных препаратов различны. Фармакологические процессы, которые обеспечивают терапевтическую эффективность препарата могут отличаться у каждого индивидуума, и в связи с этим будет наблюдаться различный клинический эффект (Середенин С.Б., 1983). Основой отличий в эффективности препаратов и развития побочных эффектов является степень различия фармацевтического, фармакокинетического, фармакодинамического и терапевтического процессов у конкретного больного. Среди факторов, которые могут вносить свой вклад в различный ответ на терапию, стоит упомянуть возраст, расу, пол, лекарственные взаимодействия, сопутствующие заболевания, почечную или печеночную функции. Степень индивидуальных различий при приеме однотипных препаратов, т.е. метаболических процессов, отчасти предопределена генетически. В последнее время накапливаются данные, подтверждающие важность, а в некоторых случаях, доминантность генетических различий, лежащих в основе различного ответа на терапию. Индивидуальные различия клинического ответа на противоэпилептические препараты обусловлены сложным взаимодействием между факторами окружающей среды и генетическими характеристиками (Stoughton R., Friend S., 2005; Shastry В., 2006). С клинической точки зрения, фармакогенетика предоставляет возможность использовать генетическую информацию для назначения и подбора дозы лекарственного препарата с высокой вероятностью эффективного терапевтического ответа и низким уровнем побочных эффектов для каждого отдельно взятого пациента (Julie A., Johnson 2003).

В настоящее время фармакогенетика становится неотъемлемой частью клинической фармакологии и фармакотерапии (Evans W.E. et al., 1999, 2001; Weber W.W., 2001). Последние достижения молекулярной биологии и медицины привели к пониманию того, что индивидуальная вариабельность в восприимчивости к заболеванию и исход терапии обусловлены целым комплексом факторов различной природы (Кукес В.Г. и соавт., 2007; Stoughton R. and Friend S., 2005; Shastry В., 2006). При этом в реакциях конкретного индивидуума на лекарственный препарат одну из ведущих ролей играют генетические факторы (Середенин С.Б., 2004; Ferraro T.N. and Buono R.J., 2005; Sisodiya S.M., 2005; Depondt C., 2006; Ferraro T.N. et al., 2006; Szoeke C.E. et al., 2006; Mann M.W. and Pons G., 2007; Tate S.K. and Sisodiya S.M., 2007; Loscher W. et al., 2008). Среди заболеваний, находящихся в фокусе фармакогенетических исследований, центральное место занимают нейропсихические расстройства, в частности, эпилепсия (Loscher W. et al., 2008; AndersonG.D., 2008; Gandelman-Marton R. and Neufeld M.Y., 2008; Srinivasan B.S. et al., 2009).

Интерес к применению достижений молекулярной генетики для улучшения медикаментозной терапии эпилепсии и многих других заболеваний велик; однако, практическое применение фармакогенетики оказалось трудным для реализации. В настоящее время попытки выделить варианты генов, ассоциированные с терапевтическими или побочными эффектами противоэпилептических препаратов, основываются на предварительной идентификации генов-кандидатов и последующей оценке распределения вариантов аллелей у лиц с хорошим или неудовлетворительным клиническим ответом на лечение (Реггаго Т.М, Виопо ЯЛ., 2005).

С клинической точки зрения, фармакогенетика предоставляет возможность использовать генетическую информацию для назначения и подбора дозы лекарственного препарата с высокой вероятностью эффективного терапевтического ответа и низким уровнем побочных эффектов для каждого отдельно взятого пациента.

Изучение влияния фармакогенетических факторов на различный ответ при АЭ терапии в ближайшие годы позволит добиться большего успеха в лечении эпилепсии.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является поиск генов-кандидатов, ассоциированных с развитием побочных эффектов на фоне приема противоэпилептического препарата - топирамата у пациентов с эпилепсией, а так же изучение связи полиморфизма этих генов и возникновения нежелательных эффектов топирамата.

Задачи исследования

1. Проанализировать возникновение побочных эффектов на фоне приема топирамата и частоту их встречаемости в зависимости от пола, возраста, дозы препарата и других индивидуальных различий.

2. Определить гены-кандидаты, ответственные за фармакогенетические механизмы развития побочных эффектов.

3. Провести анализ зависимости действия противоэпилептического препарата - топирамата и его побочных эффектов от полиморфизма генов, влияющие на фармакодинамические и фамакокинетические процессы.

4. Определить роль фармакогенетического влияния в различии индивидуального ответа при использовании противоэпилептических препаратов и развитии нежелательных эффектов на фоне лечения.

Научная новизна

В результате проведенного исследования у пациентов с эпилепсией при приеме топирамата впервые была выявлена связь генетического полиморфизма генов SERT, МАО-А и ТРН2А с развитием неврологических и психоэмоциональных нарушений, а также генов GLUT9, URAT1 ответственных за активность переносчиков уратов - с развитием мочекаменной болезни. Полученные данные позволяют спрогнозировать и предотвратить возможность возникновения побочных эффектов у пациентов, принимающих топирамат и определить группы риска пациентов в зависимости их возникновения.

Практическая значимость работы

Предложенный в данной научной работе алгоритм позволяет определять доклинический прогноз развития побочных эффектов индивидуально у каждого пациента и возможность выделить пациентов с высоким риском развития тех или иных нежелательных эффектов. Пациентам, у которых подбор терапии осуществляется методом проб и ошибок, фармакогенетическое исследование принесет дополнительные преимущества - более короткий период подбора противоэпилептической терапии без возникновения значимых нежелательных побочных эффектов; предотвращение необходимости отмены эффективной противоэпилептической терапии (в частности, при медикаментозной ремиссии, которая была достигнута после длительного трудоемкого подбора терапии) в связи с развитием побочных эффектов препарата, иногда угрожающих жизни; снижение количества визитов к врачу и уменьшению затрат по последующему лечению побочных эффектов; а также уменьшить психотравмирующие факторы в виде самого факта развития еще одного патологического дефекта у пациента и необходимости смены эффективной терапии. Совокупность этих факторов также может иметь экономическую значимость.

Полученные данные позволят изменить сегодняшнюю основу назначения лекарственной терапии у больных эпилепсией и реализовать принцип индивидуального назначения препаратов, учитывая метаболизм конкретного пациента.

Научные положения и выводы, сделанные в диссертации, служат теоретической основой для дальнейших молекулярно-генетических исследований в области неврологии и фармакогенетики и стать условием понимания механизмов и основ формирования не только индивидуального ответа при приеме фармакологических препаратов, но и развития самих побочных эффектов, иногда угрожающих жизни пациента. Выводы данной исследовательской работы могут помочь предотвратить возникновение побочных эффектов у больных при приеме топирамата, способствовать, своевременной диагностике их возникновения и служить основой более быстрого подбора адекватной терапии индивидуально для каждого пациента.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фармакогенетическое исследование может быть использовано в качестве метода анализа возможности возникновения побочных эффектов при индивидуальном подборе и коррекции противоэпилептической терапии у больных эпилепсией, что позволит объективизировать выбор лекарственного препарата индивидуально для данного пациента и избежать возникновения побочных эффектов, вплоть до жизнеугрожающих.

2. Фармакогенетическое исследование, прогнозируя развитие побочных эффектов на фоне приема противоэпилептических препаратов, позволит снизить количество визитов к врачу, минимизировать затраты по последующему лечению побочных эффектов, а также уменьшить психотравматические факторы в виде самого факта развития еще одного патологического дефекта у пациента и необходимости смены эффективной терапии. Совокупность этих факторов может иметь экономическую значимость.

3. Анализ полиморфизма генов кодирующих серотониновый гомеостаз связан с развитием побочных эффектов со стороны психоэмоциональной сферы на фоне эффективной терапии топираматом.

4. Анализ полиморфизма генов кодирующие переносчики уратов связан с появлением солей в моче и повышением уровня мочевой кислоты в биохимическом анализе крови.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Чуканова, Анна Сергеевна

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клиническая характеристика пациентов при приеме топирамата.

У 113 наблюдаемых больных с различными клиническими формами эпилепсии вошедших в исследование мужчины составили 45,13% (51 человек), женщины составили 54,87% (62 человека). Длительность заболевания у пациентов составила от 1 до 21 года, средняя длительность заболевания - 7,8±3,9 лет. Возраст пациентов варьировал от 18 до 60 лет, средний возраст составил - 44,45±13,1 лет. У мужчин средний возраст составил - 44,6±14,7 лет, у женщин - 37±11,9. По формам эпилепсии больные разделились следующим образом:

- симптоматическая фокальная эпилепсия была диагностирована у 39 пациентов (34,5 %), что подтверждалось кинико-электро-нейрофизиологическими изменениями (наличие очаговой неврологической симптоматики, фокуса эпилептиформной активности по данным электроэнцефалограммы и структурных изменений при нейровизуализации)

- идиопатическая генерализованная эпилепсия диагностирована у 16 пациентов (14,2%)

- криптогенная фокальная эпилепсия (отсутствие структурных изменений при проведении нейровизуализационного обследования) у 58 больных (51,3%).

Определение формы эпилепсии проводилось в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (1989 г.).

Топирамат принимался в режиме монотерапии в дозировках от 50 мг до 500 мг в сутки, средняя дозировка составила 144 мг в сутки. Разница средних дозировок у мужчин и женщин оказалась незначительной: у женщин средняя дозировка 150±29,2 мг/сутки, у мужчин - 136,7±25,6 мг/сутки.

У 67 (59,3 %) пациентов была зафиксирована медикаментозная ремиссия. У пациентов с локально обусловленной эпилепсией (симптоматической или криптогенной) сохранялись простые парциальные и/или сложные парциальные приступы у 27 больных (23,9%), простые парциальные припадки или сложно-парциальные припадки с вторичной генерализацией - у 13 больных (11,5%). Среди пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией абсансы сохранялись у 4 больных (3,5%), первично-генерализованные миоклонические припадки - у 2 больных (1,8 %), первично-генерализованные тонико-клонические - у 0 больных (0%).

Сопутствующей выраженной соматической патологии -онкологических заболеваний, метаболических нарушений, декомпенсации или субкомпенсации соматических заболеваний не было, так как они являлись критериями исключения в данной работе.

Динамический контроль электроэнцефалограммы проводился для контроля эффективности антиэпилептической терапии и при первичном исследовании - для уточнения формы эпилепсии. Оценка изменений, выявляемых при проведении электроэнцефалографии, включала изучение характера, локализации, а также, динамические изменения при повторных записях ЭЭГ на фоне терапии топираматом.

До назначения топирамата эпилептиформная активность была зарегистрирована у 52 пациентов (46%), у 61 пациента типичной эпилептиформной активности не зафиксировано (что составило 54%). У 7 пациентов (6,2%) выявленная генерализованная эпилептиформная активность в виде комплексов острая-медленная волна, спайк-волна, из них у 3 исследуемых (2,65%) - типичные корреляты абсанса. Фокальная эпилептиформная активность у 42 пациентов (37,2%) была представлена комплексами унилатеральными комплексами острая-медленная волна и острыми волнами в составе полиморфных высокоамплитудных комплексов. Медленно-волновая активность тета-диапазона была зарегистрирована у 21 пациентов (18,6%).

Анализ ЭЭГ на фоне монотерапии топираматом выявил положительную динамику электроэнцефалограммы у всех исследуемых. Генерализованная эпилептиформная активность сохранилась только у 3 (2,65%) пациентов на фоне проведения функциональных проб (фотостимуляции или гипервентиляции) в виде комплексов острая-медленная волна длительностью менее 1 эпохи. Фокальная эпилептиформная активность сохранилась у 14 (12,4%) пациентов со значительной положительной динамикой.

Анализ выявленных побочных эффектов при эффективной терапии топираматом выявил наиболее часто встречающиеся жалобы, которые можно было разделить на две группы:

1. Группа побочных эффектов со стороны нервной системы и психоэмоциональной сферы

2. Группа побочных эффектов со стороны мочевыделительной системы (клинико-лабораторные параметры)

К первой группе относились жалобы на возникновение несистемного головокружения, головной боли, нарушений координации движений, нарушений зрения (трудность фиксации, двоение перед глазами), парестезий а также появление эмоциональной лабильности, агрессии, двигательного возбуждения или двигательной заторможенности, «нервозности», усталости, сонливости, нарушений концентрации внимания, «нечеткости мыслей», депрессии, суицидальных мыслей и галлюцинаций.

Вторую группу составили следующие клинико-лабораторные параметры - выявление повышенного уровня мочевой кислоты в биохимическом анализе крови, выпадение солей в моче (оксалатов и фосфатов). У 7 пациентов при проведении ультразвукового исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства было выявлены мелкие конкременты или песок в почках. н/сис.гол 7 32 30 44 4 И 16 20 3 21 14 24

• наруиг.кборд/^ 11 23 16 63 5 14 8 24 6 9 8 39 гол. боль 15 40 16 42 10 19 5 17 5 21 И 25 нарзрен. двоен. 7 7 23 76 5 2 14 30 2 5 9 46 эмоцлаб 13 15 15 70 11 4 12 24 2 11 3 46 агрессии! 12 16 18 67 6 6 15 24 6 10 3 43 хнервозп 18 22 22 51 8 11 9 23 10 11 13 28

ДВИГ.ВОЮ И 7 16 79 6 4 4 37 5 3 12 42 суиц.мысли 2 7 7 97 2 0 4 45 0 7 3 52

•ш ^ усталость 39 29 18 27 18 14 9 10 21 15 9 17 двиг.заторм 7 19 24 63 6 3 14 28 1 16 10 35 нарТконц.вним 21 23 29 40 10 6 19 16 11 17 10 24 СОНЛИВОСТІ, 30 23 26 34 16 11 15 9 14 12 11 25 нечете.мысли-/ 11 23 21 58 7 4 15 25 4 19 6 33 депрессии 10 19 25 59 1 6 15 29 9 13 10 30 парестсз 19 23 24 47 10 7 13 21 9 16 11 26 галлюн 2 10 4 97 2 2 3 44 0 8 1 53

Сравнение средних показателей представленности побочных эффектов разделенных на две группы по тендерному признаку в общей популяции представлено на диаграмме 3.2 и в таблице 3.1

Из таблицы 3.1 и диаграммы 3.2 видно, что степень выраженности отмеченных побочных эффектов была весьма разнообразной. Преобладали побочные эффекты легкой и средней степени выраженности. Наиболее тяжелые по степени выраженности проявления были зафиксированы по таким побочным эффектам, как появление чувства усталости — у 39 пациентов (34,5%), сонливости - 30 больных (26,5%), нарушений концентрации внимания - 21 (18,6%), возникновение головных болей - у 15 (13,3%), эмоциональной лабильности (нервозности) - 13-15 (11,5-13,3%), возникновение парестезий - у 19 пациентов (16,8%). зрения, двоение в глазах никогда не жаловалось 46 женщин, редко жаловались 9, иногда - 5 и часто - 2. Эмоциональная лабильность на фоне приема топирамата не отмечалась у 46 больных, редко у 3, иногда у 11 и часто у 2. Появление агрессии отрицали 43 женщины, отмечали редко 3, иногда - 10, часто - 6 пациенток. Возникновение «нервозности» на приеме препарата, которое их часто беспокоило, отмечали 10 женщин, иногда бепокоило — 11, редко - 3. Никогда не ощущали «нервозности» 28 пациенток. Двигательное возбуждение не встречалось у 42 больных, редко встречалось у 12, иногда - у 3, часто - у 5. Двигательную заторможенность не отмечали 35 женщин, редко - 10, иногда - 16, часто - 1. Усталость и сонливость на препарате не отметили 17 и 25 пациенток соответственно, отмечали редко - 9 и 11, иногда - 15 и 12, часто отмечали 21 и 14 соответственно. Нарушения концентрации внимания не беспокоило 24 женщины, редко беспокоило 10, иногда - 17, часто - 11. «Нечеткость мышления» на фоне проводимой монотерапии никогда не отмечалась у 33 пациенток, редко беспокоила 6 пациенток, иногда - 19 и часто - 4. Возникновение суицидальных мыслей полностью отрицали 52 пациентки, редко замечали 3 пациентки, иногда - 7, а постоянно — никто не отмечал. Часто беспокоили депрессивные эпизоды 9 пациенток, иногда - 13, редко - 10, никогда не беспокоили 30 женщин.' Субъективные жалобы на возникновение депрессивных состояний, соответствовали критериям постановки диагноза по Б8М-1У. Данные пациенты были тестированы по шкале депрессии Гамильтона (НАБ8). При рассмотрении выраженности депрессии по балльной шкале депрессии Гамильтона (НАББ) средний балл у женщин был равен 8,7 ±1,37 (р=0,05). Галлюцинации (зрительные, слуховые и комплексные) появившиеся на фоне приема топирамата, отрицали 53 женщины, редко отмечала одна пациентка, иногда - 8 женщин; при этом ни одна из женщин не отмечала возникновение галлюцинаций. Парестезии никогда не отмечали на фоне приема данного препарата 26 пациенток, замечали редко - 11, иногда - 16, а часто - 9 пациенток.

Двигательное возбуждение, как побочный эффект противоэпилептической терапии, не встречалось у 37 больных, редко встречалось у 4, иногда тоже у 4, часто у 6. Двигательную заторможенность не отмечали 28 мужчин, редко отмечали - 14, иногда - 3, часто - 6. Усталость и сонливость на препарате не отметили 10/9 пациентов соответственно, редко - 9/15, иногда - 14/11, часто беспокоили 18/16 соответственно. Нарушения концентрации внимания не беспокоило 16 мужчин, редко беспокоило- 19, иногда - 6, часто 10. «Нечеткость мышления» на фоне препарата не отмечалось у 25 пациентов, редко беспокоило - 15, иногда - 4 и часто у 7. Возникновение суицидальных мыслей полностью отрицали 45 пациентов, редко возникали у 4, ответили «иногда» - 0, а возникали часто - ответили 2. Часто беспокоили депрессивные эпизоды 1 пациента, иногда - 6, редко отмечали 15 больных, никогда не беспокоили 29 мужчин. Все предъявляемые субъективные жалобы, соответствовали критериям постановки диагноза депрессии по DSM-IV. При рассмотрении выраженности депрессии по балльной шкале депрессии Гамильтона (HADS) в группе мужчин средний балл составил 6,0 ± 1,21 (р = 0,05). По сравнению с выраженностью депрессии по балльной шкале Гамильтона у женщин 8,7 ± 1,37 (р = 0,05).

Галлюцинации (зрительные, слуховые и комплексные), появившиеся на фоне приема топирамата, отрицали 44 больных, редко отмечала 3, иногда - 2 и 2 пациента отмечали частое появление галлюцинаций. Парестезии никогда не отмечали на фоне приема данного препарата 21 пациент, редко - 13, иногда - 7, а часто - 10 пациентов. Структура жалоб у мужчин представлена на диаграмме 3.4.

М \У головокружение 1,018 0,980 1,048 нар.координации 0,841 1,000 0,710 головная боль 1,248 1,431 1,097 нарушение зрения, двоение 0,513 0,647 0,403 эмоц.лабильность 0,743 1,039 0,500

Агрессивность 0,761 0,882 0,661

Нервозность 1,062 1,078 1,048

Дв.возбуждение 0,558 0,588 0,532

Суйц.мысли 0,239 0,196 0,274

Усталость 1,708 1,784 1,645

Дв.заторможенность 0,735 0,745 0,726

Нар.концентрации внимания 1,221 1,196 1,242 сонливость 1,434 1,667 1,242 нечеткость мысли 0,885 0,863 0,903 депрессия 0,823 0,588 1,016 парастезии 1,124 1,118 1,129

Галлюцинации 0,265 0,255 0,274

Мочевая к-та 1,458 1,637 1,278

СОЛИ в моче 0,318 0,455 0,182

Результаты оценки статистической достоверности различий между мужчинами и женщинам по выраженности побочных эффектов приема топирамата представлены в таблице 3.3. Согласно этим оценкам, статистически достоверные различия между мужчинами и женщинами при приеме топирамата были выявлены по возникновению следующих побочных эффектов - эмоциональной лабильности (Р-тест=0,033; Т-тест=0,005), сонливости (Т-тест=0,027), депрессии (Р-тест=0,007; Т-тест=0,010), повышению уровня мочевой кислоты (Т-тест=0,000) и образованию солей в моче (Т-тест=0,003).

Статистически достоверно выявлено, что женщины по сравнению с мужчинами чаще предъявляли жалобы на возникновение депрессии. В группе мужчин отмечено достоверное увеличение образования солей в моче и уровня мочевой кислоты в биохимическом анализе крови, а также более часто встречающееся возникновение эмоциональной лабильности и сонливости. По шкале Гамильтона средний балл депрессии у женщин составил 8,7 ± 1,37 (р=0,05), по сравнению с мужчинами, где он равнялся 6,0 ± 1,21 (р=0,05).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чуканова, Анна Сергеевна, 2011 год

1. Авакян Г.Н., Бадалян O.JI. Бойко А.Н., Бурд С.Г. Опыт применения топамакса в режиме монотерапиипри эпилепсии в поликлинических учреждениях.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. № 1: с. 65-66.

2. Авакян Г.Н., Бадалян O.JL, Бурд С.Г. Бойко А.Н., Гусев Е.И.// Применение топирамата в лечении эпилепсии и профилактике эпилептического статусаУ/ Журнал медицина критических состояний. 2005.№ 4: с. 7-11.

3. Астахова A.B., Ушкалова Е.А. Побочные реакции, вызываемые противосудорожными средствами у детей.// Безопасность лекарств. 1997.-№2: с. 5-12.

4. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В. «Гены предрасположенности» и генетический паспорт.// Природа. 1999.3: 17-30.

5. Белова А.Н., Щепетова О.Н. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации.// М.: Антидор. 2002.440с.

6. Вайнтруб М.Я. Медикаментозные осложнения у больных с эпилепсией.// Современная психиатрия. 1998.-Т. с.1-5.

7. Середенин С.Б. Фармакогенетическое изучение новых психотропныхсредств, док. дис., 1983,18 с.

8. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике.// М.: МИА. 2004. 303 с.

9. Тюрин Ю.Н., Макаров A.A. Анализ данных на компьютере.Под ред. В.Э. Фигурнова 3-е изд., перераб. И доп. М.: ИНФРА-М, 2003. -544с.

10. Ушкалова Е.А. Проблема безопасности и качества противоэпилептических препаратов.// Фарматека. 2007. № 7: с.79-86.

11. Федин А.И., Генералов В.О., Мишнякова Л.П. Топирамат в лечении эпилепсии у взрослых.// Вестник эпилептологии. 2006. №1: с.3-5.

12. Федин А.И., Старых Е.В. Комбинированная терапия противоэпилептическими препаратами.// Атмосфера. Нервные болезни: журнал для практикующих врачей. 2009.№4: с. 37-40.

13. Шершевер A.C., Лаврова С.А., Телегин A.B., Гриб A.B. Критерии оценки качества лечения симптоматической эпилепсии препаратами кеппра и топамакс.// Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2007. Том 107. №7.- с. 15-19.

14. Aldenkamp A.P., Dreifuss F.E., Reiner W.O., Suurmeijer P.B.M. Epilepsy in children and adolescents. Boca Raton, FL: CRC Press, 1995.

15. Alfred Meurs, Ralph clinckers, Guy Ebinger, Yvette Michotte, and Use Smolders. Substantia Nigra Is an Anticonvulsant Site of Action of Topiramate in the Focal Pilocarpine Model of Limbic Seizures // Epilepsia. 2006. - Vol. 47. - P. 1519-1535.

16. Angehagen M., Ben-Menachem E., Ronnback L., Hansson E. Novel mechanisms of action of three antiepileptic drugs, vigabatrin, tiagabine, and topiramate. // Neurochemic. Res. 2003. - Vol. 28. - p. 333-340.

17. Ansorge M.S., Morelli E., Gingrich J.A. Inhibition of serotonin but not norepinephrine transport during development produces delayed, persistent perturbations of emotional behaviors in mice. J Neurosci. 2008;28:199-207. PubMed.

18. Anzai N., et al. Plasma urate level is directly regulated by a voltage-driven urate efflux transporter URATvl (SLC2A9) in humans. J Biol Chem. 2008;283(40):26834-26838. doi: 10.1074/jbc.C800156200. PubMed. [Cross Refj

19. Asconape J.J. Some common issues in the use of antiepileptic drugs. // Sem. Neurol. 2002. - Vol. 22. - P. 27-39.

20. Anderson G.D. (2008). Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic targeted therapy of antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 30(2): 173-80.

21. Antai-Otog D. Mitigating cognitive side effects associated with topiramate.// Perspect. In Psychiatr. Care.-2005.-Vol.41.-P92-93.

22. Caspi A., McClay J., Moffitt T. E., Mill J., Martin J., Craig I. W., Taylor A., Poulton R. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science 297: 851-854,2002. PubMed: 12161658.

23. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E., Taylor A., Craig I.W., Harrington H. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301:386-9. PubMed.

24. Carayannopoulos M.O., Schlein A., Wyman A., Chi M., Keembiyehetty C., Moley K.H. GLUT9 is differentially expressed and targeted in the preimplantation embryo. Endocrinology. 2004;145(3):1435-1443. doi: 10.1210/en.2003-1264. PubMed. [Cross Ref]

25. Caulfield M.J. et al. SLC2A9 is a high-capacity urate transporter in humans. PLoS Med. 2008;5(10):el97. doi:. 10.1371/journal.pmed.0050197. PMC free article. [PubMed] [Cross Ref]

26. Choi M.K., Song I.S. (2008). Organic cation transporters and their pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences. Drug Metab Pharmacokinet 23(4):243-53.

27. Chung W.H., Hung S.I., Hong H.S., Hsih M.S., Yang L.C., Ho H.C., Wu J.Y., Chen Y.T. (2004). Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 428(6982):486.

28. Clark J. A., Pai L.-Y., Flick R.B., Rohrer S.P. Differential hormonal regulation of tryptophan hydroxylase-2 mRNA in the murine dorsal raphe nucleus. Biol. Psychiat. 57: 943-946,2005. PubMed: 15820718.

29. Evans W.E., Relling M.V. (1999). Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics Science 286(5439):487-91.

30. Ferraro T.N., Buono R.J. (2005). The relationship between the pharmacology of antiepileptic drugs and human gene variation: an overview. Epilepsy Behav 7(1): 18-36.

31. Ferraro T.N, Dlugos D.J., Buono R.J. (2006). Challenges and opportunities in the application of pharmacogenetics to antiepileptic drug therapy. Pharmacogenomics 7:89-103.

32. Fisher M.B., Paine M.F., Strelevitz T.J., Wrighton S.A. (2001). The role of hepatic and extrahepatic UDP-glucuronosyltransferases in human drug metabolism. Drug Metab Rev 33(3-4):273-97.

33. Forgest L., Beghi E., Qun A., Sillanpaa M. The epidemiology of epilepsy in Europe a systematic review. European Journal of Neurology 2005,12; P. 245-253.

34. Gandelman-Marton R., Neufeld M.Y. (2008). Genetic aspects of epilepsy. Harefuah 147(2): 139-44,182.

35. Gilliam F. The impact of epilepsy on subjective health status. Curr Neurol Neurosci Rep 2003;3:357-62, Meador K.J. Cognitive outcomes and predictive factors in epilepsy Neurology 2002; 58: 8: Suppl 5: S21-26.

36. Ginsburg G., McCarthy J. (2001) Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care. Trends Biotechnol. 19,491-496.

37. Glauser T.A. Topiramate. Epilepsia 1999; 40: ( Suppl 5): -P. 71-80.

38. Hauser W.A. The natural histore of drug resistant epilepsy: eoideniologic considerations. Epilepsy Res Suppl 1992: 5: 25-6.

39. Hauser W. Recent developments in the epidemiology of epilepsy. Acta Neurol. Scand., 1997; Suppl., 162,17-21.

40. Holtkamp M., Weissinger F., Meierkord H. Erectile Dysfunction with Topiramate // Epilepsia. 2005. - Vol. 46. - P. 166-168.

41. Holmes A., Yang R., Lesch K., Crawley J., Murphy D. Mice lacking the serotonin transporter exhibit 5-HT(lA) receptor-mediated abnormalities in tests for anxiety-like behavior // Neuropsychopharmacology- 2003-28.-P. 2077-2088.

42. Hosoyamada M., Ichida K., Enomoto A., Hosoya T., Endou H. Function and localization of urate transporter 1 in mouse kidney. J Am Soc Nephrol. 2004;15(2):261-268. doi: 10.1097/01.ASN.0000107560.80107.19. PubMed. [Cross Ref]

43. Ichida K. et al. Age and origin of the G774A mutation in SLC22A12 causing renal hypouricemia in Japanese. Clin Genet. 2008;74(3):243-251. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01021.x. PubMed. [Cross Ref]

44. Ieiri .1, Takane H., Hirota T., Otsubo K., Higuchi S. (2006). Genetic polymorphisms of drug transporters: pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences in pharmacotherapy. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2(5):651-74.

45. Jacobs B., Azmitia E. Structure and function of the brain serotonin system // Physiol Rev. -1992.-2.-P. 165-229.

46. Jallon P. Epilepsy and epileptic disorders, an epidemiological marker? Contribution of descriptive epidemiology // Epileptic Disorders. 2002. -Vol. 4(1).-P. 1-13.

47. Jasper H. The ten-twenty electrode system of the international federation //EEG Clin. Neurophysiol. -1958. -V.10. -P. 371.

48. Johnson J. (2001) Drug target pharmacogenomics: an overview. Am. J. Pharmacogenomics 1,271-281

49. Kalow W. (2006). Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope for personalized medicine. Pharmacogenomics J 6(3): 162-5.

50. Kaneko K., Taniguchi N., Tanabe Y., Nakano T., Hasui M., Nozu K. Oxidative imbalance in idiopathic renal hypouricemia. Pediatr Nephrol. 2009;24(4):869-871. doi: 10.1007/s00467-008-1032-6. PubMed. [Cross Ref]

51. Kantola-Sorsa E., Daily E. Effects of topiramate medication on memory and word fluency in four cases of childhood partial epilepsy: a qualitative neuropsycology study. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 8): 169.

52. Keembiyehetty C. et al. Mouse glucose transporter 9 splice variants are expressed in adult liver and kidney and are up-regulated in diabetes. Mol

53. Loscher W. (2002) Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy. Trends Pharmacol Sci, in press.

54. Loscher W., Klotz U., Zimprich F., Schmidt D. (2008). The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy. Epilepsia 50(l):l-23.

55. Lothman E. (1996) Basic mechanisms of seizure spread. Epilepsy Res Suppl 11:9-16.

56. Lotrich F., Pollock B. Meta-analysis of serotonin transporter polymorphisms and affective disorders // Psychiatr. Genet- 2004.-Vol.14. -P.121-129.

57. Ma Q., Yin G., Ai M., Han J. Serotonergic projections from the nucleus raphe dorsalis to the amygdala in the rat // Neurosci Lett-1991-134.-P. 21-24.

58. Mackenzie P.I., Miners J.O., McKinnon R.A. (2000). Polymorphisms in UDP glucuronosyltransferase genes: functional consequences and clinical relevance. Clin Chem Lab Med 38(9):889-92.

59. Maeda K., Sugiyama Y. (2008). Impact of genetic polymorphisms of transporters on the pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicological properties of anionic drugs. Drug Metab Pharmacokinet 23(4):223-35.;

60. MakitaN. et al. (2002) Drug-induced long-QT syndrome associated with a subclinical SCN5A mutation. Circulation 106,1269-1274

61. Man C.B., Kwan P., Baum L., Yu E., Lau K.M., Cheng A.S. (2007). Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia 48:1015-1018.

62. Mann M.W., Pons G. (2007). Various pharmacogenetics aspets of antiepileptic drug therapy: a review. CNS Drugs 21:143-164.

63. Marak R., Pohanka M., Kanovsky P. Sexual dysfunction and epilepsy // Epilepsia. 2007. - Vol.- 48. - P. 78-79.

64. Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B. (2004). Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 75(l):13-33.

65. Marzolini C., Tirona R.G., Kim R.B. (2004). Pharmacogenomics of the OATP and OAT families Pharmacogenomics 5(3):273-82.

66. Matsuo H. et al. Mutations in glucose transporter 9 gene SLC2A9 cause renal hypouricemia. Am J Hum Genet. 2008;83(6):744-751. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.11.001. PMC free article. [PubMed] [Cross Ref],

67. Mejia J.M., Ervin F.R., Baker G.B., Palmour R.M. Monoamine oxidase inhibition during brain development induces pathological aggressive behavior in mice. Biol Psychiatry. 2002;52:811-21. PubMed.

68. Meurs A., Clinckers R., Ebinger G., Michotte Y., Smolders I. Substantia Nigra Is an Anticonvulsant Site of Action of Topiramate in the Focal Pilocarpine Model of Limbic Seizures // Epilepsia. 2006. - Vol. 47. -P. 1519-1535.

69. Meyer-Lindenberg A., Buckholtz J.W., Kolachana B.R., Hariri A., Pezawas L., Blasi. et al. Neural mechanisms of genetic risk for impulsivity and violence in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:6269-74. PMC free article. [PubMed]

70. Mobasheri A. et al. Expression of the GLUT1 and GLUT9 facilitative glucose transporters in embryonic chondroblasts and mature

71. Nickel M. Topiramat reduced aggression in female patients with borderline personality disorder. Eur Arch psychiat Clin Neurosci 2007; 257: 432-433.

72. Nilsson K.W., Sjoberg R.L., Damberg M., Leppert J., Ohrvik J., Aim P.O. et al. Role of monoamine oxidase A genotype and psychosocial factors in male adolescent criminal activity. Biol Psychiatry. 2006;59:121-7. PubMed.

73. Nilsson K.W., Wargelius H.L., Sjoberg R.L., Leppert J., Oreland L. The MAO-A gene, platelet MAO-B activity and psychosocial environment in adolescent female alcohol-related problem behaviour. Drug Alcohol Depend. 2008;93:51-62. PubMed.

74. Ozgon G.O., Bebek N., Gul G., Cine N. (2008). Association of MDR1 (C3435T) polymorphism and resistance to carbamazepine in epileptic patients from Turkey. Eur Neurol 59(l-2):67-70.

75. Pappalardo A., Liberto A., Patti F., Redgio A. Neuroprotective effects of topiramate.// Clin. Ter.-2004.-V.155(2-3).-P.75-8.

76. Pascual E., Perdiguero M. Gout, diuretics and the kidney. Ann Rheum Dis. 2006;65(8):981-982. doi: 10.1136/ard.2005.049023. PMC free article. [PubMed] [Cross Ref]

77. Patsalos P.N. Properties of antiepileptic drugs in the treatment of idiopathic generalized epilepsies. // Epilepsia. 2005. - Vol. 46 (Suppl. 9).- P. 140-148.

78. Perucca E. A pharmacological and clinical review on topiramate , a new antiepileptic drug. // Pharmacol. Res. 1997. - Vol.35.№ 4 - P. 241 -256.

79. Perucca E. A pharmacological and clinical review on topiramate, a new antiepileptic drug.// Pharmacol.Res.-1997.-Vol.35,N.4.-P.241-256

80. Perucca E. et al. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 1998; 39:1: 5-17.

81. Perucca E. Clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs. // Fundam. & Clin. Pharmacol. 2001. - Vol. 15. -P. 405-417.

82. Peroutka S. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes // Ann. Rev. Neurosci.- 1988.-№11.- P.45-60.

83. Phay J.E., Hussain H.B., Moley J.F. Cloning and expression analysis of a novel member of the facilitative glucose transporter family, SLC2A9 (GLUT9). Genomics. 2000;66(2):217-220. doi: 10.1006/geno.2000.6195. PubMed. [Cross Ref]

84. Philippi H., Boor R., Reitter B. Topiramate and metabolic acidosis in infants and toddlers// Epilepsia.-2002.-V.43(7)-P.744-7

85. Phillips K.A., Van Bebber S.L. (2004). A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenomic interventions. Pharmacogenomics 5(8): 1139-49.

86. Pirazzoli A., Recchia G. (2004). Pharmacogenetics and pharmacogenomics: are they still promising? Pharmacol Res 49(4):357-61.

87. Pirmohamed M., Lin K., Chadwick D., Park B.K. (2001). TNFalpha promoter region gene polymorphisms in carbamazepine-hypersensitive patients. Neurology 56(7):890-6.

88. Sakaeda T., Nakamura T., Okumura K. (2002). MDR1 genotype-related pharmacokinetics and pharmacodynamics. Biol Pharm Bull 25(11):1391-400.

89. Sakaeda T., Nakamura T., Okumura K. (2004). Pharmacogenetics of drug transporters and its impact on the pharmacotherapy. Curr Top Med Chem 4(13):1385-98.

90. Sankar R., Holmes G.L. (2004). Mechanisms of action for the commonly used antiepileptic drugs: relevance to antiepileptic drug-associated neurobehavioral adverse effects. J. Child Neurol. V.19 Suppl l-P.6-14

91. Sankar R„ (2007). Teratogenicity of antiepileptic drugs: role of drug metabolism and pharmacogenomics. Acta Neurol Scand 116(1):65-71.

92. Schmidt D., Loscher W. Drug resistance in epilepsy. Epilepsy Res. 2005; 46.P. 858-870.

93. Scott A.L, Bortolato M., Chen K., Shih J.C. Novel monoamine oxidase A knock out mice with human-like spontaneous mutation. Neuroreport. 2008;19:739-43. PubMed.

94. Sen S., Burmeister M., Ghosh D. Meta-analysis of the association between a serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) and anxiety-related personality traits // Am. J. Med. Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004.-Pt.l27B. -P. 85-89

95. Sesti F. et al. (2000) A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97, 10613-10618

96. Shastry B. (2006) Pharmacogenetics and the concept of individualized medicine. The Pharmacogenomics Journal, 6(1):16-21.

97. Sfaello I., Baud O., Arzimanoglou A., Gressens P. Topiramate prevents excitotoxic damage in the newborn rodent brain.// Neurobiol. Dis. -2005.-Vol. 20.- P. 837-848.

98. Sheth R.D. Metabolic concerns associated with antiepileptic medications.//Neurology.-2004.-Vol.63(Suppl.4).-P.S24-S29.

99. Shikhman A.R., Brinson D.C., Valbracht J, Lotz M.K. Cytokine regulation of facilitated glucose transport in human articular chondrocytes. J Immunol. 2001;167(12):7001-7008. PubMed.

100. Shmueli D. Topamax is effective for absence seizures of myoclonic epilepsy. In: Neuroscience in Action. Hamburg 2002; P. 222

101. Shorvon S.D. Safety of topiramate: adverse events and relationships to dosing. Epilepsia 1995;36(Suppl. 2):S 18-22.

102. Shorvon S., Stefan H. Overview of the Safety of newer antiepileptic drugs //Epilepsia 1997 Vol.38 (Suppl.l) P.S45 S51.

103. Sim E., Lack N., Wang C.J., Long H., Westwood I., Fullam E., Kawamura A. (2008). Arylamine N-acetyltransferases: structural and functional implications of polymorphisms Toxicology 254(3): 170-83.

104. Simkin P.A. The Dalmatian defect: a hepatic endocrinopathy of urate transport. Arthritis Rheum. 2005;52(8):2257-2262. doi: 10.1002/art.21241. PubMed. [Cross Ref]

105. Sisodiya S.M. (2005). Genetics of drug resistance. Epilepsia 46 (10):33-38.

106. Siberstein S.D. Control of topiramate-inducet paresthesias with supplemental potassium. // Haadache. 2002. -Vol. - 42. -P. 85;

107. Sills G.J., Brodie M.J. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs. Epilepsy Dis 2001. V.-3. - P. 165-172.

108. Wasserstein A.G., Rak I., Reife R.A. Investigation of the mechanistic basis of topiramate-associated nephrolithiasis of urinary and serum constituents (abstr.). Epilepsia 1995;36(Suppl. 3):S153

109. Weber W.W. (2001). Effect of pharmacogenetics on medicine. Environ Mol Mutagen 37(3): 179-84.

110. Wielandt A.M., Vollrath V., Chianale J. (2004). Polymorphisms of the multiple drug resistance gene (MDR1) in Mapuche, Mestizo and Maori populations in Chile. Rev Med Chil 132(9):1061-8.

111. Wong I.C.K., Lhatoo S.D. Adverse reactions to new anticonvulsant drugs.// Drug Safety.-2000.-Vol.23.-P.35-56.

112. Yang P. et al. (2002) Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug- associated torsades de pointes. Circulation 105, 1943-1948.

113. Yi Y.H., Yang S.Q., Liao W.P. et al. An open-label self — controlled study of topiramate as ad-on therapy with lower dose for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 2005; 46 (3).P. 275-276.

114. Xu G., Bhatnagar V., Wen G., Hamilton B.A., Eraly S.A., Nigam S.K. (2005). Analyses of coding region polymorphisms in apical and basolateral human organic anion transporter (OAT) genes OAT1 (NKT), OAT2, OAT3, OAT4, URAT (RST). Kidney Int 68(4):1491-9.

115. Zanardi R. Factors affecting fluvoxamine antidepressant activity: influence of pindolol and 5-HTTLPR in delusional and nondelusional depression // Biol. Psychiatry- 2001.-50. -P. 323-330.

116. Zanger U.M., Turpeinen M., Klein K., Schwab M. (2008). Functional pharmacogenetics/genomics of human cytochromes P450 involved in drug biotransformation. Anal Bioanal Chem 392(6):1093-108.