Клинико-генетическая характеристика фебрильных судорог у детей раннего возраста на примере г. Красноярска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Строганова, Мария Александровна

• Строганова, Мария Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Строганова, Мария Александровна

Содержание Стр.

Список основных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Современное состояние проблемы фебрильных судорог у детей раннего возраста (обзор литературы)

1.1. Дефиниция фебрильных судорог

1.2. Эпидемиология фебрильных судорог в зарубежных странах

и в России

1.3. Классификация фебрильных судорог

1.4. Патогенетические механизмы возникновения фебрильных судорог

1.5. Генетические предикторы фебрильных судорог

1.6. Диагноз и исходы фебрильных судорог

ГЛАВА II. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования

2.2. Программа исследования

2.2.2. Клинические методы исследования

2.2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2.2. Иммуноферментный анализ

2.2.3. Молекулярно-биологические методы исследования

2.2.4. Генетические методы исследования

2.2.5. Статистические методы исследования

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ БОЛЬНЫХ

3.1. Частота встречаемости фебрильных судорог у детей раннего возраста в г. Красноярске за период 2009-2012

гг

3.2. Клиническая картина фебрильных судорог у наблюдаемых больных

3.3. Характеристика изменений лабораторных показателей у

детей с фебрильными судорогами

ГЛАВА IV. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

4.1. Роль носительства полиморфизмов Г81143634 и го16944 промотора гена 1Ь-1Б в развитии фебрильных судорог у детей раннего возраста

4.2. Роль носительства полиморфизмов г83812718 и г816851603 гена 8СЫ1Л в развитии фебрильных судорог у детей раннего возраста

4.3. Роль взаимного влияния персистенции герпесвирусов и носительства полиморфных аллельных вариантов генов предрасположенности 1Ь-1Б и 8СЫ1Л на развитие фебрильных

судорог у детей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АТ - антитела

ВПГ 1 - вирус простого герпеса 1 типа

ВПГ 2 - вирус простого герпеса 2 типа

ВГЧ 6 - вирус герпеса человека 6 типа

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГТС - гипертермический синдром

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИА - индекс авидности

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРИ - острая респираторная инфекция

ОП - оптическая плотность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

ПЭП - противоэпилептические препараты

РНК - рибонуклеиновая кислота

ФС - фебрильные судороги

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

- иммуноглобулины класса G

- иммуноглобулины класса М

1Ь-1Б - ген, кодирующий провоспалительный цитокин интерлейкин 1 бета 8СЫ1Л - ген, кодирующий альфа 1 субъединицу натриевых каналов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая характеристика фебрильных судорог у детей раннего возраста на примере г. Красноярска»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. До настоящего времени особое внимание педиатров различных специальностей, включая инфекционистов, неврологов, генетиков, привлекает проблема развития фебрильных судорог (ФС) у детей [17, 24-27, 39]. ФС являются доброкачественным, возраст-зависимым, генетически детерминированным состоянием, при котором головной мозг восприимчив к эпилептическим приступам, возникающим в ответ на лихорадку при отсутствии инфекционного процесса в центральной нервной системе (ЦНС). [18, 20]. В последние годы предложена новая дефиниция ФС как «фебрильных приступов», а не «фебрильных судорог», поскольку в клинической картине данного состояния могут наблюдаться не только судорожные, но и бессудорожные пароксизмы [18, 19]. В 80-90 % случаев первый эпизод ФС отмечается у детей в возрасте от 6 мес. до 3 лет, соотношение ФС у мальчиков и девочек составляет 1,4:1. Хотя прогноз заболевания обычно благоприятный, в то же время дети, перенесшие ФС, относятся к группе высокого риска развития эпилепсии, в том числе в отдаленном катамнезе.

Частота встречаемости ФС в различных странах мира неодинакова. В Европе и США частота ФС среди детей в возрасте до 5 лет составляет 2-5 %, в Японии - 7 %, в Индии - 5,1 - 10,1%, на Мариинских островах - 14 % [Мухин и соавт., 2012] В целом, ФС составляют 85 % от всех судорожных приступов у детей, средняя частота встречаемости ФС в детской популяции составляет 2-5% [Patterson J.L. et al., 2013]. Развитие ФС является одной из частых показаний госпитализации детей младшего возраста в педиатрические стационары, достигая 1,4% всех случаев госпитализации [Kaputu Kalala Maluu C., 2013].

Однако на сегодняшний день нет четкого представления о причинах возникновения ФС. В качестве возможных факторов, рассматриваются сразу несколько: наследственная предрасположенность к развитию ФС, инфекционные

(острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), бактериальные инфекции) и неинфекционные триггеры (гипертермия различного генеза, нарушение метаболизма некоторых макро- и микроэлементов).

В рамках проблемы выявления причин, определяющих возникновение ФС у детей раннего возраста, является весьма актуальным изучение этиологических и генетических факторов, их взаимного влияния на развитие ФС, а также на возможную трансформацию в атипичные приступы и эпилепсию.

Цель исследования: Изучить клинико-этиологические и генетические особенности фебрильных судорог у детей раннего возраста и на научной основе разработать персонализированный алгоритм диагностики и диспансерного наблюдения данной группы пациентов.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-этиологическую структуру острых респираторных вирусных инфекций, протекающих с развитием фебрильных судорог у детей в возрасте от 3 мес. до 36 мес.

2. Определить частоту носительства полиморфных аллельных вариантов 3954С/Т (™1143634) и -511С/Т (к16944) промотора гена И-1В, кодирующего провоспалительный цитокин интерлейкин 1р, у детей с фебрильными судорогами на фоне острой респираторной вирусной инфекции и оценить его роль в развитии заболевания.

3. Изучить частоту носительства полиморфизмов га3812718С/Т и ^16851603С/Т гена SCN1А, кодирующего а1 субъединицу натриевых каналов нейронов, у детей с фебрильными судорогами на фоне острой респираторной вирусной инфекции и оценить его роль в развитии заболевания.

4. Изучить взаимное влияние этиологических и генетических факторов на развитие фебрильных судорог у детей младшего возраста и оценить их прогностическую значимость в развитии заболевания.

5. Разработать персонализированный алгоритм диагностики и диспансерного наблюдения детей, перенесших фебрильные судороги, и внедрить его в практическое здравоохранение.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение клинико-этиологических и генетических предикторов развития ФС у детей с ОРВИ. Установлена прогностически неблагоприятная роль персистенции вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) в развитии ФС у детей. Показана неблагоприятная прогностическая роль в развитии ФС ассоциированного носительства гомозиготных генотипов по высоко продуцирующим полиморфным аллельным вариантам промотора гена 1Ь-1Б. Определена прогностически неблагоприятная роль ассоциированного носительства гомозиготного (и в меньшей мере гетерозиготного) генотипа по полиморфным аллельным вариантам гена 8СЫ1Л у пациентов с ФС. Установлено, что носительство гомозиготного генотипа высоко продуцирующих полиморфных аллельных вариантов промотора гена 1Ь-1Б в ассоциации с персистенцией герпесвирусов является кумулятивным предиктором рецидивирующего течения ФС.

С учетом проведенного исследования впервые разработана шкала бальной оценки факторов риска развития ФС и возможного их рецидивирующего течения в зависимости от характера ФС, наличия персистенции одного или нескольких представителей герпесвирусов, носительства полиморфных аллельных вариантов промотора генов 1Ь-1Б и БСЫ1Л. С учетом выраженности факторов риска, впервые разработан персонализированный алгоритм диагностики и диспансерного наблюдения детей, перенесших ФС, внедрение которого позволит улучшить качество диагностики заболевания, осуществлять мониторинг наблюдаемых пациентов и усовершенствовать тактику лечебных и реабилитационных мероприятий.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования развивают и дополняют теоретические положения отечественных и зарубежных авторов, указывая на необходимость внедрения персонализированного подхода к прогнозированию и диагностике ФС. Работа свидетельствуют о том, что ФС - сложное и многофакторное заболевание, в развитии которого имеют значение

инфекционные и генетические факторы, тесное переплетение которых определяет особенности клинической картины, характер течения и прогноз заболевания.

Теоретически обоснована и разработана шкала балльной оценки кумулятивного риска развития ФС, позволяющая персонализированно прогнозировать характер течения и исход заболевания.

С учетом выраженности факторов риска, теоретические обоснован и разработан алгоритм диагностики и диспансерного наблюдения детей, перенесших ФС, внедрение которого позволит не только улучшить качество диагностики заболевания, но и реализовать в клинической практике персонализированный подход к диспансерному наблюдения рассматриваемой категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Персистенция вируса герпеса человека 6 типа является неблагоприятным внешне средовым прогностическим фактором развития фебрильных судорог у детей раннего возраста.

2. Ассоциированное носительство гомозиготных генотипов по высоко продуцирующим полиморфным аллельным вариантам -511С (^114363) и 3954С (^16944) промотора гена 1Ь-1Б, кодирующего провоспалительный цитокин интерлейкин 1р, играет неблагоприятную прогностическую роль в развитии фебрильных судорог на фоне острых респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста (отношение шансов 11,4).

3. Ассоциированное носительство гомозиготного (и в меньшей мере гетерозиготного) генотипов по полиморфным аллельным вариантам 166909544С в экзоне 5N (т3812718) и 166991436С (га16851603) в интроне гена SCN1А, кодирующего а1 субъединицу натриевых каналов нейронов центральной нервной системы, играет неблагоприятную прогностическую роль в развитии фебрильных судорог у детей раннего возраста, при этом носители аллеля 166909544С в локусе тя3812718 подвержены большему риску развития фебрильных судорог по сравнению с носителями аллеля 166991436С в локусе тя16851603 (отношение шансов 24,4 против 4,1).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертационное исследование соответствует формуле специальности 14.01.08 - Педиатрия и областям исследования п. 8 «Детские инфекционные болезни».

Диссертационное исследование соответствует формуле специальности 14.01.11 - Нервные болезни и областям исследования п. 1. «Нейрогенетика, наследственные и дегенеративные заболевания нервной системы», п. 13. «Неврология эпилепсии и пароксизмальных нарушений сознания».

Степень достоверности и апробация результатов. Работа выполнена в рамках комплексной темы научных исследований «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний центральной, периферической и вегетативной нервной системы и превентивная медицина» (руководитель - д.м.н., профессор Шнайдер Н.А.). Проведение исследования одобрено на заседании Локального Этического комитета КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (Протокол № 52/2013 от 27.11.2013 г.). Научное исследование поддержано грантом Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности (исполнительный директор - И.А. Пантелеева) № 03/15 от 12.05.2015 г. «Роль генов IL-1B и 1а-субъединицы натриевых каналов нейронов ЦНС, в развитии фебрильных приступов у детей раннего возраста».

О достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки (151 больной), адекватные методы статистической обработки результатов исследования с помощью пакета прикладных программ SPSS Statistics (Версия 20.0) и программы Microsoft Excel 2010.

Основные положения диссертации и результаты проведенного исследования были представлены на XIII Всероссийском Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 11-13 декабря 2014 г.; Строганова М.А., Мартынова Г.П., Шнайдер Н.А. "Фебрильные судороги у детей"); Международной научной конференции «Наука современности - 2015» (Москва, 29-30 января 2015 г.; Строганова М.А., Мартынова Г.П., Шнайдер Н.А. «Особенности этиологической структуры фебрильных приступов у детей раннего

возраста»); 31-ом Международном Эпилептическом Конгрессе (Турция, Стамбул, 5-9 сентября 2015 г.; Stroganova M., Shnayder N., Martynova G. «Prevalence of febrile seizures at children in Siberia»); Международной конференции «Приоритетные направления развития науки, технологий и техники» (Нидерланды, Амстердам, 20-26 октября 2015 г.; Stroganova M.A., Martynova G.P., Shnayder N.A., Dmitrenko D.V. «Etiology of febrile seizures at children»); XII Европейском Конгрессе по Эпилептологии, (Чехия, Прага, 11-15 сентября 2016 г.; Stroganova M., Shnayder N., Martynova G., Diuzhakova A. «Gene IL-1B polymorphism and recurrent febrile seizures at children»).

По теме диссертации опубликовано 31 печатная работа, в том числе 9 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 1 методические рекомендации для врачей.

Апробация диссертации состоялась 26.12.2016 г. на заседании проблемной комиссии "Педиатрия, акушерство и гинекология, детская хирургия, медицинская генетика" ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, председатель -д.м.н., профессор Таранушенко Т.Е., секретарь - к.м.н., доцент Киселева Н.Г.

Внедрение результатов исследования:

Результаты исследования внедрены в практику работы инфекционного стационара КГБУЗ «Красноярская межрайонная детская клиническая больница» г. Красноярска, инфекционные отделения Красноярского края, Городскую детскую поликлинику №8, неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской Клиники ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Результаты работы представлены в докладах на научно-практических конференциях и семинарах для работников здравоохранения г. Красноярска и Красноярского края.

Теоретические и практические положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней с курсом ПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, используются при чтении лекций по дисциплине «Детские инфекции» студентам педиатрического факультета и курсантам Института последипломного образования по

специальностям «Инфекционные болезни» и «Педиатрия». Теоретические и практические положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, используются при чтении лекций курсантам Института последипломного образования по специальности «Нервные болезни» на цикле тематического усовершенствования «Эпилепсия: генетика, диагностика, лечение».

По материалам диссертации разработаны методические рекомендации для врачей педиатров, инфекционистов, неврологов, клинических интернов и клинических ординаторов «Фебрильные приступы у детей», которые внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений города и края.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 134 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 14 рисунками, 4 клиническими случаями. Библиография включает 144 источника современной литературы, в том числе 44 отечественных и 95 иностранных источников.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в формировании рабочей гипотезы, разработке программы и плана проведения исследования; в самостоятельном сборе информации об объектах исследования и ее обработке; в проведении осмотра и динамического наблюдения за пациентами с развитием ФС; выполнении диагностического обследования с использованием клинико-эпидемиологических, этиологических, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования; в разработке по основным положениям диссертации персонализированного алгоритма диагностики и диспансерного наблюдения, направленных на совершенствование медицинской помощи детям, перенесших ФС; в обосновании выводов и предложений для практического здравоохранения; написания методических рекомендаций.

Автор выражает глубокую признательность и благодарность за всестороннюю помощь заведующей кафедрой детских инфекционных болезней с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, доктору медицинских наук, профессору, Галине Петровне Мартыновой и всем сотрудникам кафедры; заведующей кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, доктору медицинских наук, профессору, Наталье Алексеевне Шнайдер и всем сотрудникам кафедры; главному врачу КГБУЗ «КМДКБ №1» Анне Алексеевне Колодиной; заместителю главного врача КГБУЗ «КМДКБ №1» Анжелике Борисовне Белкиной, а также заведующим инфекционно-боксированных отделений КГБУЗ «КМДКБ №1, процедурным медсестрам Оксане Владимировне Карагашевой, Олесе Павловне Кравченкоо и всем сотрудникам инфекционного стационара; заведующей лаборатории клинической иммунологии НИИ Медицинских проблем Севера, врачам Университетской клиники КрасГМУ ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого за помощь в проведении данного исследования; кандидату технических наук, доценту кафедры системного анализа и исследования операций СибГАУ им. акад. М.Ф. Решетнева Липинскому Леониду Витальевичу.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дефиниция фебрильных судорог

В последние годы все большее внимание педиатров, неврологов, эпилептологов привлекает проблема ФС, которые формально не являются эпилепсией, но могут быть причиной развития эпилепсии и формирования стойкого интеллектуального и неврологического дефицита [17, 18, 41].

Зависимость между лихорадкой и судорогами у детей было отмечено еще Гиппократом в 5-м веке до н.э., но только в 80-ых годах XX столетия приступы судорог на фоне гипертермии были признаны как клинический синдром. В 1993 г. Международная Лига по борьбе с эпилепсией (ILAE - International League Against Epilepsy) дала следующее определение ФС - «приступы, отмечающиеся у детей в возрасте старше 1 мес., связанные с фебрильным заболеванием, не связанным с инфекцией ЦНС; без предшествующих судорог в неонатальном периоде и неспровоцированных приступов, а также не соответствующие критериям других острых симптоматических приступов» [3, 4, 5]. С 2001 г. ФС отнесены в группу состояний с эпилептическими приступами, которые не требуют диагноза эпилепсии [77]. К ФС нельзя относить: эпилептические приступы, возникающие на фоне нейроинфекций; случаи, когда афебрильные приступы предшествуют фебрильным; приступы с наличием в клинической картине четких признаков симптоматической эпилепсии (Commission on Classification and Terminology of ILAE, Proposal for classification of epilepsies and epileptic syndromes, 1989) [6-8, 49, 50]. В свою очередь как отечественные, так и зарубежные авторы, дают в своих работах определение ФС, перекликающееся с тем, что было сформулировано ILAE.

Несмотря на длительное изучение проблемы развития ФС у детей, до сих пор нет четкого определения термина «фебрильные судороги». В последние годы предложена новая дефиниция ФС как «фебрильных приступов», а не «фебрильных судорог», поскольку в клинической картине данного состояния могут наблюдаться не только судорожные, но и бессудорожные пароксизмы [18, 19]. Однако однозначного принятия термина «фебрильные приступы» в отечественной клинической практике пока нет. Так, в «Федеральных клинических рекомендациях по оказанию скорой медицинской помощи при судорогах у детей» (2015) используются оба термина - как «фебрильные судороги», так и «фебрильные приступы» [39].

По мнению В. М. Студеникина, ФС - это пароксизмы различной продолжительности, протекающие в виде тонических или тонико-клонических припадков, возникающих у детей грудного, раннего и дошкольного возраста при температуре тела не менее 37,8-38,5°С, с возможной трансформацией в афебрильные приступы и эпилепсию, исключением являются приступы, развивающиеся на фоне нейроинфекции [9, 10]. Согласно исследованиям М. Б. Миронова, ФС - доброкачественное, возраст-зависимое, генетически детерминированное состояние, при котором головной мозг восприимчив к эпилептическим приступам, возникающим в ответ на гипертермию. В большинстве случаев, ФС представляют транзиторные состояния у детей дошкольного возраста, но могут также входить в структуру отдельных эпилептических синдромов [11, 12].

1.2. Эпидемиология фебрильных судорог в зарубежных странах и в России

Возраст детей, в котором имеющиеся приступы могут расцениваться как ФС, до сих пор служит предметом споров и дискуссий. На сегодняшний день принято считать, что данное состояние характерно для детей в возрасте от 6 мес. до 4 лет, хотя четырехлетние дети не относятся к детям раннего возраста, которым ряд авторов ограничивают период возникновения ФС [13, 14,].

Некоторые исследователи считают, что использование ФС в качестве диагноза правомочно у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет (и даже до 6 лет, хотя для этого возрастного промежутка они не характерны) [15, 16]. По данным многочисленных исследований, пик развития ФС приходится на возраст 18 мес. Показана зависимость возраста дебюта ФС от типа приступа, например: двусторонние и короткие приступы характерны для детей в возрасте старше 16 мес., а тяжелые, длительные приступы отмечаются в более раннем возрасте [73, 77].

У 27 детей из 1000 в возрасте от 6 мес. до 5 лет, по крайней мере, однажды в жизни наблюдались приступы пароксизмов на фоне гипертермии [17]. Примерно у половины из них следует ожидать повторного приступа, а у трети детей возможно развитие трех и более приступов. Известно, что в 93% случаев первый эпизод ФС отмечается у детей в возрасте от 6 мес. до 3 лет, с пиком в 18-22 мес. жизни [18]. Многочисленные мировые исследования, показали, что частота встречаемости ФС в детской популяции составляет 2-5%; в целом ФС составляют 85% от всех пароксизмальных состояний у детей [19,20]. В странах Европы и США распространенность ФС составляет около 3-5%, Африке - 3,1% - 11%, Китае - 0,5 - 1,5%. Отмечается повышенная частота встречаемости ФС в отдельных географических регионах мира. Так, в Японии ФС встречаются у 8,8% детей, в Юго-Восточной Азии показатель варьирует от 5,1% до 10,1%, в Австралии - 6,7%, на островах Океании (о. Гуам) - 14% детской популяции (Рис.1.2.) [21-23].

Рисунок 1.2. Распространенность фебрильных судорог в мире.

Несмотря на высокую частоту встречаемости ФС среди детской популяции, в Российской Федерации единого эпидемиологического исследования распространенности ФС у детей в последние годы не проводилось. Соответствующие эпидемиологические исследования проводятся локально. Можно только предположить, что показатель распространенности ФС в России отличается от мирового или среднеевропейского [1-3, 29]. Эпидемиологические исследования, проводимые в Москве в начале 80-х годов, показали, что у 4,4% детей прослеживалось наличие хотя бы одного фебрильного судорожного эпизода. В 96% случаев ФС наблюдались у детей первых 5 лет жизни, из них 41,4% случаев приходилось на возраст до 1 года. По данным локальных исследований, проводимых в европейской части России, показатель частоты встречаемости ФС не отличается от среднеевропейских исследований и составляет не более 3% [29]. По данным И.В. Волкова и соавт. (2003), в Новосибирской области развитие ФС отмечено у 7,5% детей с дебютом в возрасте старше 3 лет, преимущественно у мальчиков. По данным Н.А. Маруевой и соавт. (2015), в Забайкальском крае заболеваемость ФС в детской популяции края составляет 0,95 на 1000 детей, частота случаев ФС в структуре эпилепсии и

судорожных синдромов увеличилась с 2004 г. по 2014 г. в 3,1 раза: с 5,69% до 17,7% соответственно [19].

1.3. Классификация фебрильных судорог

Общепринятой классификации ФС нет. Принято различать простые (типичные) и сложные (атипичные) ФС (табл. 1.3) [26]

Таблица 1.3

Характеристика фебрильных судорог

Симптомы Тип фебрильных судорог

Простые Сложные

Возраст развития От 6 мес. до 3 лет До 1 года или после 3 лет

Тип приступов Первично Простые и комплексные

генерализованные приступы фокальные приступы Вторично-генерализованные приступы

Семейный анамнез Отягощен Не отягощен

(ФС или эпилепсия у

родственников 1-й и/или 2-й степени

родства)

Продолжительность приступа Не более 15 мин. Чаще 1-3 мин. Длительные приступы (более 15 мин.)

Возможно развитие

эпилептического статуса

Повторные приступы Не характерны Характерны

в течение 24 часов

гипертермии (лихорадки)

Частота приступов Низкая Высокая

Очаговая Не характерна Возможна

неврологическая

симптоматика

Риск трансформации в Низкий Высокий

эпилепсию

Простые (типичные) ФС составляют 75%, для них характерны следующие признаки: возраст дебюта от 6 мес. до 5 лет, высокий процент семейных случаев

среди родственников пробанда, короткая продолжительность приступа, генерализованный характер (тонико-клонические или клонические), не характерны повторные приступы в течение ближайших 24 ч в период лихорадки, возникают у детей без очаговой неврологической симптоматики, отсутствуют изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), самостоятельно проходят после достижения 5-летнего возраста [27-30]. Простые ФС трансформируются в эпилепсию лишь в 3% случаев и чаще всего в идиопатические формы [31, 42, 54].

К сложным (атипичным) относятся продолжительные или частые (повторные) ФС, а также фебрильнопровоцируемые. Для сложных ФС характерна большая продолжительность приступа (более 15 мин), возможно развитие эпилептического статуса, вторичная генерализация (с возможным фокальным компонентом) и латерализация [1, 32]. Также характерна высокая повторяемость ФС, особенно за период одного эпизода заболевания, наличие отягощенного неврологического анамнеза (гемипарез, задержка психического, моторного, речевого развития), возраст развития атипичных ФС до 1 года или после 5 лет, также характерно отсутствие семейных случаев ФС среди родственников пробанда [33]. При атипичных ФС высока вероятность наличия у ребенка инфекционного процесса или эпилепсии. При ЭЭГ-исследовании возможно наличие продолженного регионального замедления, чаще по одному из височных отведений, обнаружение при нейровизуализации структурных изменений в мозге (височный гиппокампальный склероз). Сложные (атипичные) ФС трансформируются в симптоматическую фокальную эпилепсию (палеокортикальную височную) у 15% больных. Также установлено, что среди больных с резистентными формами эпилепсии до 30% обнаруживают в анамнезе ФС [34, 35].

К.Ю. Мухин и соавт. (2012) предлагают синдромологическую классификацию ФС: типичные (простые) ФС; атипичные (сложные) ФС; идиопатическая эпилепсия с ФС плюс; ФС в дебюте различных эпилептических синдромов; синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии, эпилепсии

(ННЕ-синдром); разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста (DESC-синдром) [13, 19, 20, 21, 37].

1.4. Патогенетические механизмы возникновения фебрильных судорог

На сегодняшний день нет четкого представления о причинах возникновения ФС, хотя в качестве возможных рассматриваются сразу несколько провоцирующих факторов. Этиологические факторы, вызывающие ФС, подразделяются на инфекционные и неинфекционные (гипертермия эндокринного, резорбтивного, психогенного, рефлекторного и центрального генезов) [37]. Вопросы о точных механизмах возникновения приступов при лихорадке остаются дискутабельными по сей день.

Любое инфекционное заболевание может спровоцировать развитие ФС. Проведенный Н.В. Скрипченко и соавт. (2013) анализ этиологической структуры заболеваний, сопровождающиеся развитием ФС, свидетельствует о том, что, наряду с вирусами респираторной группы (вирусы парагриппа, грипп А, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус и т.д.), одним из ведущих агентов является ВГЧ-6, при этом более 30% детей с ФС переносили первичную ВГЧ-6 инфекцию [38-40]. Стоит отметить, что и зарубежные публикации последних лет свидетельствуют о том, что все чаще этиологическим фактором лихорадки с судорожным синдромом является ВГЧ-6 [41]. Инфекция, вызываемая ВГЧ-6, является антропонозом. Известно, что ВГЧ-6 относится к подсемейству Betaherpesvirinae и роду Roseolavirus. Как и другие представители подсемейства Betaherpesvirinae, ВГЧ-6 проникает в клетку и реплицируется, обладая также способностью к длительной персистенции и латенции в организме. Персистенция представляет собой способность герпесвирусов непрерывно циклично размножаться в инфицированных клетках, латенция - пожизненное сохранение вирусов в неявной форме в нервных ганглиях [43]. ВГЧ-6 был выделен в активной форме у больных с такими поражениями нервной системы, как рассеянный склероз, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия [43, 44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Строганова, Мария Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальность диагностики инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа / М. Ю. Калугина, Н. В. Каражас, Т. Н. Рыбалкина [и др.] // Детские инфекции. - 2012. - № 1. - С. 60-63.

2. Аллельная серия заболеваний, развивающихся в результате наследственных нарушений а-субъединицы натриевого канала Nav1.5 / Е. В. Заклязьминская, Т. И. Кунгурова, И. В. Проничева [и др.] // Мед. генетика. - 2006. - Т. 5, № 9. - С. 31-37.

3. Боковой, А. Г. Герпесвирусные инфекции у детей — актуальная проблема современной клинической практики / А. Г. Боковой // Детские инфекции. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 3-7.

4. Булак, М. Международный обучающий курс по эпилепсии. Эпилепсия, ионные каналы, генетические аспекты [Электронный ресурс] / М. Булак // Междунар. неврол. журн. - 2005. - Т. 2, № 2. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/2755.

5. Вашура, Л. В. Судорожные приступы у детей с герпесвирусными инфекциями: дифференциальная диагностика и исходы : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08, 14.01.11 / Вашура Лилия Владимировна. - М., 2016. - 28 с.

6. Вирусы семейства герпесов и длительный субфебрилитет / Т. М. Лебедева, Н. Ю. Егорова, И. Е. Колтунов [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2014. - № 3. - С. 20-24.

7. Возможности и опыт применения функциональных методов нейровизуализации в эпилептологии / М. М. Одинак, С. Н. Базилевич, Д. Е. Дыскин [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2010. - Т. 2, № 3. -С. 45-50.

8. Гетерогенность судорожного синдрома при инфекционных заболеваниях у детей / Н. В. Скрипченко, Е. М. Кривошеенко, В. Н. Команцев [и др.] // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2012. - Т.57, № 6. - С. 50-58.

9. Гинтер, Е. К. Медицинская генетика : учеб. для студентов мед. вузов / Е. К. Гинтер. - М. : Медицина, 2003. - 446 с.

10. Громова, А. Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А. Ю. Громова, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 312.

11. Евтушенко, С. К. Разрушительные и труднокурабельные формы эпилепсии и эпилептические энцефалопатии у детей [Электронный ресурс] / С. К. Евтушенко // Междунар. невролог. журн. - 2012. - Т. 52, № 6. - Режим доступа : http: //www.mif-ua.com/archive/article/34826.

12. Ермаков, А. Ю. Эпилептический и неэпилептический миоклонус у детей / А. Ю. Ермаков, И. С. Кордонская // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2008. - Т. 53, № 3. - С. 92-99.

13. Изучение ассоциации полиморфизма гена SCN1 с эффективной дозой ламотриджина / Е. В. Крикова, Е. А. Вальдман, Г. Н. Авакян [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 10. - С. 57-62.

14. Карлов, В. А. Судорожный эпилептический статус / В. А. Карлов. - М. : Медпресс-информ, 2003. - 166 с.

15. Клинико-эпидемиологические особенности фебрильных судорог при инфекционных заболеваниях у детей / Н. В. Скрипченко, Е. Ю. Горелик, А. А. Вильниц [и др.] // Инфекционные болезни. - 2007. - № 4. - С. 45-50.

16. Клинические особенности течения острых форм инфекции, ассоциированной с вирусом герпеса 6-го типа у детей раннего возраста / Е. И. Веселова, Е. В. Мелехина, О. Л. Чугунова [и др.] // Материалы XII Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - М., 2013. - С. 18.

17. Мартынова, Г. П. Эпидемиология фебрильных приступов в детской популяции города Красноярска / Г. П. Мартынова, Н. А. Шнайдер, М. А.

Строганова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 6-11.

18. Медведев, М. И. Проблемы диагностики и терапии судорожных состояний в раннем детском возрасте и пути их решения / М. И. Медведев // Педиатрия. - 2012. - Т. 91, № 3. - С. 149-158.

19. Миоклонус у детей: дефиниции и классификации, дифференциальный диагноз, принципы терапии (лекция) / М. Ю. Бобылова, И. В. Некрасова, Е. С. Ильина [и др.] // Рус. журн. детской неврологии. - 2014. - Т. 9, № 2. - С. 32-41.

20. Миронов, М. Б. Исходы и трансформация фебрильных приступов у детей по данным института детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки / М. Б. Миронов, К. Ю. Мухин // Рус. журн. детской неврологии. - 2012. - Т. 7, № 4. - С. 3-16.

21. Мухин, К. Ю. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин. - М. : Арт-Бизнес-Центр, 2000. - 319 с.

22. Мухин, К. Ю. Фебрильные приступы (лекция) / К. Ю. Мухин, М. Б. Миронов // Рус. журн. детской неврологии. - 2010. - № 5. - С. 17-29

23. Мухин, К. Ю. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия : (справочное руководство для врачей) / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин, М. Б. Миронов. - М. : Системные решения, 2008. - 223 с.

24. Никольский, М. А. Роль вирусов герпеса человека 6 и 7-го типов в возникновении фебрильных судорог у детей / М. А. Никольский, М. В. Радыш // Вопр. диагностики и педиатрии. - 2012. - Т. 4, № 4. - С. 46-48.

25. Первые судороги у ребенка: какова вероятность эпилепсии? / Г. А. Кардашадзе, В. И. Шелковский, О. И. Маслова [и др.] // Детский доктор. - 2000. -№ 5. - С. 34-37.

26. Проблемы диагностики и лечения заболеваний, вызванных бета-герпесвирусами, на современном этапе / М. Ю. Калугина, Н. В. Каражас, Е. В. Мелехина [и др.] // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия. -2015. - Т. 17, № 1. - С. 11-17.

27. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика : методические рекомендации / Н.

B. Каражас, Н. А. Малышев, Т. Н. Рыбалкина [и др.]. - М. : Спецкнига, 2012. - 128 с.

28. Особенности течения инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа, у детей раннего возраста на фоне острой респираторной вирусной инфекции / Н. В. Околышева, Р. Р. Климова, Е. В. Чичев [и др.] // Детские инфекции. - 2014. - Т.13, № 3. - С. 19-23.

29. Простые фебрильные судороги в практике педиатра и детского невролога: особенности течения и риск развития эпилепсии / В. М. Трепилец, Г.

C. Голосная, И. О. Щедеркина [и др.] // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. -2014. - Т. 93, № 1. - С. 65-67.

30. Проблема фебрильных судорог у детей / В. И. Шелковский, В. М. Студеникин, О. И. Маслова [и др.] // Вопр. соврем. педиатрии. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 50-53.

31. Салмина, А. Б. Современные представления об ионных каналах и каналопатиях (обзор литературы) / А. Б. Салмина, Н. А. Шнайдер, С. В. Михуткина // Сиб. мед. обозрение. - 2005. - № 1. - С.75-78.

32. Сапронова, М. Р. Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика болезни Паркинсона (на примере Железногорска) / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2014. - № 4. - С. 59-64.

33. Стенина, О. И. Этиология и структура судорожного синдрома у детей первых двух лет жизни / О. И. Стенина, А. К. Углицких, С. С. Паунова // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского.- 2013. - Т. 92, № 1. - С. 77-83.

34. Студеникин, В. М. Эпилепсия и судорожные синдромы у детей / В. М. Студеникин // Лечащий врач. - 2014. - № 10. - С. 61-64.

35. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 2, № 3. - С. 1622.

36. Учайкин, В. Ф. Инфекционные болезни у детей : учебник / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, О. В. Шамшева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 687 с.

37. Фебрильные приступы как триггер мезиального височного склероза: клинический случай / Н. А. Шнайдер, Г. П. Мартынова, М. А. Строганова [и др.] // Проблемы женского здоровья. - 2015. - Т. 10, № 1. - С. 69-78.

38. Фебрильные судороги у детей: теоретические и практические аспекты / В. М. Студеникин, С. Ш. Турсунхужаева, В. И. Шелковский [и др.] // Вопр. практ. педиатрии. - 2010. - Т. 5, № 2. - С. 66-74.

39. Федеральные клинические рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи при судорогах у детей / Министерство здравоохранения Российской Федерации, Союз педиатров России, Российское общество скорой медицинской помощи ; А. А. Баранов, С. Ф. Багненко, Л. С. Намазова-Баранова [и др.]. - [Б. м. : б. и.], 2015. - 14 с.

40. Федин, А. И. Мезиальный височный склероз. Современное состояние проблемы / А. И. Федин, А. А. Алиханов, В. О. Генералов // Альманах клинич. медицины. - 2006. - №13. - С. 159-169.

41. Шамансуров, Ш. Ш. Наследственный фактор у детей с фебрильными конвульсиями / Ш. Ш. Шамансуров, Н. А. Мирсаидова, Н. М. Абдукадырова // Врач-аспирант. - 2010. - Т. 39, № 2.1. - С. 189-194.

42. Эпидемиология фебрильных приступов в детской популяции Забайкальского края / Н. А. Маруева, Н. А. Шнайдер, А. В. Шульмин [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2015. - № 5. - С. 66-70.

43. Эпидемиология фебрильных приступов (обзор) / М. А. Строганова, Н. А. Шнайдер, Г. П. Мартынова [и др.] // В мире научных открытий. - 2014. - Т. 56, № 8. - С. 216-231.

44. Эпидемиология детской эпилепсии / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Д. В. Дмитренко [и др.] // Сиб. мед. обозрение. - 2012. - № 2. - С. 44-50.

45. A definition and classification of status epilepticus. Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus / E. Trinka, H. Cock, D. Hesdorffer [et al.] // Epilepsia. - 2015. - Vol. 56, № 10. - P. 1515-1523.

46. A functional null mutation of SCN1B in a patient with Dravet syndrome / G. A. Patino, L. R. Claes, L. F. Lopez-Santiago [et al.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 34. - P. 10764-10778.

47. Analysis of a neutralizing antibody for human herpesvirus 6B reveals a role for glycoprotein Q1 in viral entry / A. Kawabata, H. Oyaizu, T. Maeki [et al.] // J. Virol.

- 2011. - Vol. 85, № 24. - P. 12962-12971.

48. A population-based study of primary human herpesvirus 6 infection / D. M. Zerr, A. S. Meier, S. S. Selke [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, № 8. - P. 768-776.

49. A role of SCN9A in human epilepsies, as a cause of febrile seizures and as a potential modifier of Dravet syndrome / N. A. Singh, C. Pappas, E. J. Dahle [et al.] // PLoS Genet. - 2009. - Vol. 5, № 9. - P. e1000649.

50. A sodium channel mutation causing epilepsy in man exhibits subtle defects in fast inactivation and activation in vitro / A. K. Alekov, M. M. Rahman, N. Mitrovic [et al.] // J. Physiol. - 2000. - Vol. 529, № 3. - P. 533-540.

51. Association between SCN1A polymorphism and carbamazepine-resistant epilepsy / T. Abe, T. Seo, T. Ishitsu [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 66, № 2. - P. 304-307.

52. Audenaert, D. Genes and loci involved in febrile seizures and related epilepsy syndromes / D. Audenaert, C. Van Broeckhoven, P. De Jonghe // Human Mutation. - 2006. - Vol. 27, № 5. - P. 391-401.

53. Baram, T. Z. Does acquired epileptogenesis in the immature brain require neuronal death? / T. Z. Baram, F. E. Jensen, A. Brooks-Kayal // Epilepsy Curr. - 2011.

- Vol. 11, № 1. - P. 21-26.

54. Baram, T. Z. Febrile seizures: an appropriate-aged model suitable for long-term studies / T. Z. Baram, A. Gerth, L. Schultz // Brain Res. Dev. Brain Res. - 1997. -Vol. 98, № 2. - P. 265-270.

55. Baram, T. Z. The brain, seizures and epilepsy throughout life: understanding a moving target / T. Z. Baram // Epilepsy Curr. - 2012. - Vol. 12 Suppl. 3). - P. 7-12.

56. Beaumanoir, A. Historical notes: from psychomotor tolimbic seizures / A. Beaumanoir, J. Roger // Limbic Seizures in Children / eds. G. Avanzini, A. Beaumanor, L. Mira. - Milan : John Libbey, 2001. - P. 1-6.

57. Beghi, E. Morbidity and Accidents in Patients with Epilepsy: Results of a European Cohort Study / E. Beghi, C. Comaggia // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43, № 9. -P. 1076-1083.

58. Bender, R. A. Febrile seizures and mechanisms of epileptogenesis: insights from an animal model / R. A. Bender, C. Dube, T. Z. Baram // Adv. Exp. Med. Biol. -2004. - Vol. 548. - P. 213-225.

59. Berg, A. T. Complex febrile seizures / A. T. Berg, S. Shinnar // Epilepsia. -1996. - Vol. 37, № 2. - P. 126-133.

60. Berg, A. T. The contributions of epidemiology to the understanding of childhood seizures and epilepsy / A. T. Berg, S. Shinnar // Pediatrics. - 1994. - Vol .9 (Suppl.2). - P. 19-26.

61. Berg, A. T. Reccurent febrile seizures / A. T. Berg // Febrile seizures / eds. T. Z. Baram, Sh. Shinnar. - San-Diego [etc.] : Academic press, 2002. - P. 37-52.

62. Bien, C. G. T-cells in human encephalitis / C. G. Bien, J. Bauer // Neuromolecular Med. - 2005. - Vol. 7, № 3. - P. 243-253.

63. Channelopathies in idiopathic epilepsy / S. E. Heron, I. E. Scheffer, S. F. Berkovic [et al.] // Neurotherapeutics - 2007. - Vol. 4, № 2. - P. 295-304.

64. Case-control association study of polymorphisms in the voltage-gated sodium channel genes SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN1B, and SCN2B and epilepsy / L. Baum, B. S. Haerian, H.-K. Ng [et al.] // Human Genetics. - 2014. - Vol. 133, № 5. - P. 651-659.

65. Cation-chloride cotransporters and neuronal function / P. Blaesse, M. S. Airaksinen, C. Rivera [et al.] // Neuron. - 2009. - Vol. 61, № 6. - P. 820-838.

66. De-novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study / S. F. Berkovic, L. Harkin, J. M. McMahon [et al.] // Lancet Neurology. - 2006. - Vol. 5, № 6. - P. 488-492.

67. Detection of human herpesvirus-6 in cerebrospinal fluid of patients with encephalitis / K. Yao, S. Honarmand, A. Espinosa [et al.] // Ann. Neurol. - 2009. - Vol. 65, № 3. - P. 257-267.

68. Different characteristics of human herpesvirus 6 encephalitis between primary infection and viral reactivation / Y. Kawamura, K. Sugata, M. Ihira [et al.] // J. Clin. Virol. - 2011. - Vol. 51. - P. 12-19.

69. Differential expression of exon 5 splice variants of sodium channel a subunit mRNAs in the developing mouse brain / E. V. Gazina, K. L. Richards, M. B. Mokhtar [et al.] // Neuroscience. - 2009. - Vol. 166, № 1. - P. 195-200.

70. Does the imbalance between agonistic and antagonistic IL-1 play a role in progression of febrile convulsions? / F. Ozen, N. Koçak, ÎI. Halil Yildirim [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2016. - Vol. 20, № 1. - P. 120-124.

71. Early recognition of benign partial epilepsy in infancy / A. Okumura, F. Hayakawa, T. Kato [et al.] // Epilepsia. - 2000. - Vol. 41, № 6. - P. 714-717.

72. Epidemiology and characteristics of febrile seizures in children / C. Kaputu Kalala Malu, E. Mafuta Musalu, J. M. Dubru [et al.] // Rev. Med. Liege. - 2013. - Vol. 68, № 4. - P. 180-185.

73. Epidemiological studies on epilepsy in Siberia / N. A. Shnayder, D. V. Dmitrenko, A. V. Sadykova [et al.] // Medical and Health Science Journal. - 2011. -Vol. 6, № 2. - P. 35-42.

74. Escayg, A. Sodium channel SCN1A and epilepsy: mutations and mechanisms / A. Escayg, A. L. Goldin // Epilepsia. - 2010. - Vol. 51, № 9. - P. 16501658.

75. Experience with levetiracetam in the treatment of childhood refractory epilepsy / M. Doumbia-Ouattara, E. Bourel-Ponchel, A. G. Le Moing [et al.] // Arch. Pediatr. - 2012. - Vol. 19, № 1. - P. 3-8.

76. Expression pattern of miR-146a, an inflammation-associated microRNA, in experimental and human temporal lobe epilepsy / E. Aronica, K. Fluiter, A. Iyer [et al.] // Eur. J. Neurosci. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 1100-1107.

77. Factors prognostic of unprovoked seizures after febrile convulsions / J. F. Annegers, W. A. Hauser, S. B. Shirts [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316, № 9. - P. 493-498.

78. Failure to detect association between polymorphisms of the sodium channel gene SCN1A and febrile seizures in Chinese patients with epilepsy / C. Zhang, V. Wong, P. W. Ng [et al.] // Epilepsia. - 2010. - Vol. 51, № 9. - P. 1878-1881.

79. Fallah, R. Afebrile seizure subsequent to initial febrile seizure / R. Fallah, S. Akhavan Karbasi, M. Golestan // Singapore Med. J. - 2012. - Vol. 53, № 5. - P. 349-352.

80. Febrile seizures / J. L. Patterson, S. A. Carapetian, J. R. Hageman [et al.] // Pediatr. Ann. - 2013. - Vol. 42, № 12. - P. 249-254.

81. Febrile seizures: current role of the laboratory investigation and source of the fever in the diagnostic approach / C. G. Teran, M. Medows, S. H. Wong [et al.] // Pediatr. Emerg. Care. - 2012. - Vol. 28, № 6. - P. 493-497.

82. Febrile seizures and Genetics Epilepsy with Febrile seizures plus (GEFS+) / P. R. Camfield, C. S. Camfield, I. E. Scheffer [et al.] // Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. - 5th ed. - United Kingdom : John Libbey Eurotext, 2012.

- P. 175-187.

83. Febrile seizures and primary human herpesvirus 6 infection / I. Laina, V. P. Syriopoulou, G. L. Daikos [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2010. - Vol. 42, № 2. - P. 28-31.

84. Febrile seizures in the predisposed brain: a new model of temporal lobe epilepsy / M. H. Scantlebury, S. A. Gibbs, B. Foadjo [et al.] // Annals Neurol. - 2005. -Vol. 58, № 1. - P. 41-49.

85. Febrile seizures: interleukin 1beta and interleukin-1 receptor antagonist polymorphisms / G. Serdaroglu, A. Alpman, A. Tosun [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2009.

- Vol. 40, № 2. - P. 113-116.

86. Freeze lesion-induced focal cortical dysplasia predisposes to atypical hyperthermic seizures in the immature rat / M. H. Scantlebury, P. L. Ouellet, C. Psarropoulou [et al.] // Epilepsia. - 2004. - Vol. 45, № 6. - P. 592-600.

87. Genetics of epilepsy: the testimony of twins in the molecular era / L. Vadlamudi, R. L. Milne, K. Lawrence [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol. 83, № 12. -P. 1042-1048

88. Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+): clinical spectrum in seven Italian families unrelated to SCN1A, SCN1B, and GABRG2 gene mutations / P. Bonanni, M. Malcarne, F. Moro [et al.] // Epilepsia. - 2004. - Vol. 45, № 2. - P. 149-158.

89. Graves, R. C. Febrile seizures: risks, evaluation and prognosis / R. C. Graves, K. Oehler, L. E. Tingle // Am. Fam. Physicial. - 2012. - Vol. 85, № 2. - P. 149-153.

90. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy // Epilepsia. -1993. - Vol. 34, № 4. - P. 592-596.

91. Hickman-Davis, J. M. Transgenic mice / J. M. Hickman-Davis, I. C. Davis // Paediatr. Respir. Rev. - 2006. - Vol. 7, № 1. - P. 49-53.

92. Heida, J. G. The role of interleukin-1beta in febrile seizures / J. G. Heida, S. L. Moshe, Q. J. Pittman // Brain Dev. - 2009. - Vol. 31, № 5. - P. 388-393

93. Hoecker, C. C. Recurrent febrile seizures: an unusual presentation of nutritional rickets / C. C. Hoecker, J. T. Kaneyage // J. Emerg. Med. - 2002. - Vol. 23, № 4. - P. 367-370.

94. Human herpesvirus 6 infection as a trigger of multiple sclerosis / K. I. Voumvourakis, D. K. Kitsos, S. Tsiodras [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2010. - Vol. 85, № 11. - P. 1023-1030.

95. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway / E. Harberts, K. Yao, J. E. Wohler [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2011. - Vol. 108, № 33. - P. 13734-13739.

96. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma / J. Chi, B. Gu, C. Zhang [et al.] // J. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 206, № 9. - P. 1394-1398.

97. Human herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus: the FEBSTAT study / L. G. Epstein, S. Shinnar, D. C. Hesdorffer [et al.] // Epilepsia. - 2012. - Vol. 53, № 9. - P. 1481-1488.

98. Human Herpes Virus Type 6 and Febrile Convulsion / M. M. Houshmandi, A. R. Moayedi, M. B. Rahmati [et al.] // Iran. J. Child Neurol. - 2015. - Vol. 9, № 4. -P. 10-14.

99. Identification of the promoter region and the 5'-untranslated exons of the human voltage-gated sodium channel Nav1.1 gene (SCN1A) and enhancement of gene expression by the 5'-untranslated exons / Y. S. Long, Q. H. Zhao, T. Su [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2008. - Vol. 86, № 15. - P. 3375-3381.

100. IL-1ß: an important cytokine associated with febrile seizures? / H. M. Yu, W. H. Liu, X. H. He [et al.] // Neurosci. Bull. - 2012. - Vol. 28, № 3. - P. 301-308.

101. Increased expression of erythropoietin receptor on blood vessels in the human epileptogenic hippocampus with sclerosis / T. Eid, M. L. Brines, A. Cerami [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2004. - Vol. 63, № 1. - P. 73-83.

102. Interleukin 1 beta 2511 C/T gene polymorphism and susceptibility to febrile seizures: a meta-analysis / Z.-Q. Wu, L. Sun, Y.-H. Sun [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 5, № 39. - P. 5401-5407.

103. Interleukin (IL)-1beta, IL-1 receptor antagonist, IL-6, IL-8, IL-10, and tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms in patients with febrile seizures / I. C. Chou, W. D. Lin, C. H. Wang [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2010. - Vol. 24, № 3. - P. 154-159.

104. Invasion by human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 of the central nervous system in patients with neurological signs and symptoms / T. Yoshikawa, M. Ihira, K. Suzuki [et al.] // Arch. Dis. Child. - 2000. - Vol. 83, № 2. - P. 170-171.

105. Joëls, M. Functional actions of corticosteroids in the hippocampus / M. Joëls // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 583, № 2-3. - P. 312-321.

106. Kahlig, K. M. Impaired inactivation gate stabilization predicts increased persistent current for an epilepsy-associated SCN1A mutation / K. M. Kahlig, S. N. Misra, A. L. George // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26, № 43. - P. 10958-10966.

107. Kramer, T. Alphaherpesvirus infection disrupts mitochondrial transport in neurons / T. Kramer, L. W. Enquist // Cell Host Microbe. - 2012. - Vol. 11, № 5. - P. 504-514.

108. Levels of IL-1beta and IL-1ra in cerebrospinal fluid of human patients after single and prolonged seizures / K. A. Lehtimäki, T. Keränen, J. Palmio [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2010. - Vol. 17, № 1. - P. 19-22.

109. Lossin, C. A catalog of SCN1A variants / C. Lossin // Brain Dev. - 2009. -Vol. 31, № 2. - P. 114-130.

110. Mossy fiber plasticity and enhanced hippocampal excitability, without hippocampal cell loss or altered neurogenesis, in an animal model of prolonged febrile seizures / R. A. Bender, C. Dube, R. Gonzalez-Vega [et al.] // Hippocampus. - 2003. -Vol. 13, № 3. - P. 399-412.

111. Nakayama, J. Molecular genetics of febrile seizures / J. Nakayama, T. Arinami // Epilepsy Res. - 2006. - Vol. 70 (Suppl. 1). - P. S190-S198.

112. Nonfebrile seizures after febrile convulsions: possible role of chronic cytomegalovirus infection / P. Iannetti, M. Fiorilli, M. C. Sirianni [et al.] // J. Pediatr. -1982. - Vol. 101, № 1. - P. 27-31.

113. Pathogenic Role of Human Herpesvirus 6B Infection in Mesial Temporal Lobe Epilepsy / Y. Kawamura, A. Nakayama, T. Kato [et al.] // J. Infect. Dis. - 2015. -Vol. 212, № 7. - P. 1014-1021.

114. Phenotypes and genotypes in epilepsy with febrile seizures plus / M. Ito, K. Yamakawa, T. Sugawara [et al.] // Epilepsy Res. - 2006. - Vol. 70, № 1. - P. 199-205.

115. Predictors of recurrent febrile seizures. A prospective cohort study / A. T. Berg, S. Shinnar, A. S. Darefsky [et al.] // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 1997. - Vol. 151, № 4. - P. 371-378.

116. Prevalence of recurrent symptoms and their association with epilepsy and febrile seizure in school-aged children: a community-based survey in Iceland / E.

Baldin, P. Ludvigsson, O. Mixa [et al.] // Epilepsy Behave. - 2012. - Vol. 23, № 3. - P. 315-319.

117. Polymerase chain reaction diagnosis of primary human herpesvirus-6 infection in the cute care setting / D. M. Zerr, L. M. Frenkel, M. L. Huang [et al.] // J. Pediatr. - 2006. - Vol. 149, № 4. - P. 480-485.

118. Quantification of two viral transcripts by real time PCR to investigate human herpesvirus type 6 active infection / C. Bressollette-Bodin, T. V. Nguyen, M. Illiaquer [et al.] // J. Clin. Virol. - 2014. - Vol. 59, № 2. - P. 94-99.

119. Rapid, Coordinate Inflammatory Responses after Experimental Febrile Status Epilepticus: Implications for Epileptogenesis / K. P. Patterson, G. P. Brennan, M. Curran [et al.] // eNeuro. - 2015. - Vol. 2, № 5. - pii: ENEUR0.0034-15.

120. Riazi, K. Contributions of peripheral inflammation to seizure susceptibility: cytokines and brain excitability / K. Riazi, M. A. Galic, Q. J. Pittman // Epilepsy Res. -2010. - Vol. 89, № 1. - P. 34-42.

121. Risk factors for a first febrile seizure: a matched case-control study / A. T. Berg, S. Shinnar, E. D. Shapiro [et al.] // Epilepsia. - 1995. - Vol. 36, № 4. - P. 334341.

122. Role of the sodium channel SCN9A in genetic epilepsy with febrile seizures plus and Dravet syndrome / J. C. Mulley, B. Hodgson, J. M. McMahon [et al.] // Epilepsia. - 2013. - Vol. 54, № 9. - P. e122-e126.

123. Role of interleukin 1 beta gene polymorphism at the development of sensory predominant chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy / T. E. Popova, N. A. Shnayder, M. M. Petrova [et al.] // London Review of Education and Science. - 2015. - № 2 (18). - P. 109-119

124. Role of polymorphisms of gene ILlß in parainfectional symptomatic temporal lobe epilepsy development / Yu. Panina, A. Muravyova, N. Shnayder [et al.] // Eur. J. Pediatr. Neurol. - 2014. - Vol. 18. - P. 820.

125. Saghazadeh, A. Genetic background of febrile seizures / A. Saghazadeh, M. Mastrangelo, N. Rezaei // Rev. Neurosci. - 2014. - Vol. 25, № 1. - P. 129-161.

126. Severe meningoencephalitis caused by human herpesvirus 6 type B in an immunocompetent woman treated with Ganciclovir / T. Birnbaum, C. S. Padovan, B. Sporer [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 40, № 6. - P. 887-889.

127. SCN1A IVS5-91G>A polymorphism is associated with susceptibility to epilepsy but not with drug responsiveness / R. Kumari, R. Lakhan, S. Kumar [et al.] // Biochimie. - 2013. - Vol. 95, № 6. - P. 1350-1353.

128. SCN1A, SCN2A and SCN3A gene polymorphisms and responsiveness to antiepileptic drugs: a multicenter cohort study and meta-analysis / B. S. Haerian, L. Baum, P. Kwan [et al.] // Pharmacogenomics. - 2013. - Vol. 14, № 10. - P. 1153-1166.

129. Spectrum of SCN1A gene mutations associated with Dravet syndrome: analysis of 333 patients / C. Depienne, O. Trouillard, C. Saint-Martin [et al.] // J. Med. Genet. - 2009. - Vol. 46, № 3. - P. 183-191.

130. Steinlein, O. K. Mechanisms underlying epilepsies associated with sodium channel mutations / O. K. Steinlein // Prog. Brain Res. - 2014. - Vol. 213. - P. 97-111.

131. TaqMan® Gene Expression assays. Protocol, 2010. - 69 p.

132. Temperature- and age-dependent seizures in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy / J. C. Oakley, F. Kalume, F. H. Yu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2009. - Vol. 106, № 10. - P. 3994-3999.

133. The genetics of febrile seizures and related epilepsy syndromes / S. Hirose, R. P. Mohney, M. Okada [et al.] // Brain Dev. - 2003. - Vol. 25, № 5. - P. 304-312.

134. The pathological basis of temporal lobe epilepsy in childhood / C. Bocti, Y. Robitaillic, P. Diadori [et al.] // Neurology. - 2003. - Vol. 60, № 2. - P. 191-195.

135. The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies / L. A. Harkin, J. M. McMahon, X. Iona [et al.] // Brain. - 2007. - Vol. 130, № 3. - P. 843852.

136. Temporal lobe epilepsy after experimental prolonged febrile seizures: prospective analysis / C. Dube, C. Richichi, R. A. Bender [et al.] // Brain. - 2006. - Vol. 129 (Pt. 4). - P. 911-922.

137. Topiramate in frontal lobe epilepsy / A. Verrotti, V. Sofia, E. Franzoni [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2007. - Vol. 115, № 2. - P. 132-135.

138. Value of lumbar puncture after a first febrile seizure in children aged less than 18 months. A retrospective stude of 157 cases / A. Casasoprana, C. Hachon Le Camus, I. Claudet [et al.] // Arch. Pediatr. - 2013. - Vol. 20, № 6. - P. 594-600.

139. Waruiru, C. Febrile seizures: an update / C. Waruiru, R. Appleton // Arch. Dis. Child. - 2004. - Vol. 89, № 8. - P. 751-756.