Диагностика, клинико-лабораторные особенности и лечение активных форм инфекции вируса герпеса человека 6-го типа у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Музыка, Анна Драгиевна

• Музыка, Анна Драгиевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Музыка, Анна Драгиевна

Содержание диссертации

ВВЕДЕНИЕ_5

Глава 1. Обзор литературы_13

1.1. Распространенность инфекции ВГЧ-6 в детской популяции_13

1.2. Современные представления о патогенезе инфекции ВГЧ-6_16

1.3. Клиническая картина заболевания_19

1.4. Современные аспекты диагностики инфекции ВГЧ-6 у детей_25

1.5. Возможности терапии активных форм инфекции ВГЧ-6 у детей _33

Глава 2. Материал и методы исследования_39

2.1. Дизайн исследования, характеристика групп _39

2.2. Лабораторная и инструментальная диагностика_47

2.3. Статистическая обработка данных _50

Глава 3. Частота встречаемости инфекции ВГЧ-6 у детей, госпитализированных в стационар с клиническими проявлениями острой респираторной инфекции_51

Глава 4. Клинические особенности течения активных форм инфекции ВГЧ-6_62

4.1. Клиническая характеристика различных форм инфекции ВГЧ-6 у детей, госпитализированных с проявлениями острой респираторной инфекции_62

4.2. Фебрильные судорожные приступы_78

4.3. Внезапная экзантема__82

Глава 5. Сравнительный анализ различных методов диагностики активных форм инфекции ВГЧ-6_84

5.1. Эффективность молекулярно-генетического, вирусологического и серологического методов диагностики ВГЧ-6 - инфекции_84

5.2. Выделение антигенов и ДНК ВГЧ-6 в крови у детей, госпитализированных с проявлениями острой респираторной инфекции и клинически здоровых _90

5.3. Выделение антигенов и ДНК ВГЧ-6 в материале мазка из ротоглотки у детей, госпитализированных с проявлениями острой респираторной инфекции и клинически здоровых__99

Глава 6. Анализ эффективности различных схем терапии и разработка алгоритма ведения пациентов с активными формами ВГЧ-6 - инфекции_106

6.1. Сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии ВГЧ-6 - инфекции у детей с острой респираторной инфекцией_106

6.2. Алгоритм ведения пациентов с активными формами инфекции ВГЧ-6_117

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_130

Выводы_147

Практические рекомендации_148

Список литературы_149

Список сокращений

ИЬЛ - человеческий лейкоцитарный антиген

- иммуноглобулин О

- иммуноглобулин М

БКМ - быстрый культуральный метод

ВГЧ-6 - вирус герпеса человека 6 типа

ВГЧ-7 - вирус герпеса человека 7 типа

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЭ - внезапная экзантема

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГВИ - герпесвирусная инфекция

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ-1 - интерлейкин

ИЛ-10 - интерлейкин

ИЛ-12 - интерлейкин

ИЛ-15 - интерлейкин

ИЛ-2 - интерлейкин

ИМ - инфекционный мононуклеоз

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН- а - интерферон альфа

ЛАП - лимфоаденопатия

ЛУ -лимфатический узел

НРИФ - непрямая реакция иммунофлуоресценции ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция ОРИ - острая респираторная инфекция ПЦР - полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота

рчИФН-а2в -рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2-бета

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

^- Т-хелпер

УЗИ - ультразвуковое исследование ФНО- а - фактор некроза опухоли альфа ФСП - фебрильный судорожный приступ

хиВГЧ-6 - хромосомно-интегрированный вирус герпеса человека 6 типа

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика, клинико-лабораторные особенности и лечение активных форм инфекции вируса герпеса человека 6-го типа у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В 1999 году Всемирная Организация Здравоохранения объявила о пандемии герпетической инфекции в мире [15]. Инфицированность населения вирусами группы герпеса достигает 60-90% [47,178]. В настоящее время доказана роль 8 типов герпесвирусов в патологии человека [15,47]. Вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) является одним из самых распространенных вирусов группы [112]. До 95% населения земного шара серопозитивны к ВГЧ-6 [30]. ВГЧ-6 был выделен у больных с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцией) в стадии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) в 1985 году. Согласно классификации, он относится к подсемейству Betaherpesvirmae (вместе с вирусом герпеса человека 7 типа (ВГЧ-7) и цитомегаловирусом (ЦМВ) и роду Roseolavirus (вместе с ВГЧ-7)

[15].

Несмотря на то, что инфицированность ВГЧ-6 достигает 90%, диагностика различных форм инфекции затруднена. Не разработаны критерии, позволяющие определить необходимый набор маркеров для установления активной инфекции, требующей лечения, а также латентных форм, при которых рекомендуется длительное наблюдение и профилактика реактивации.

За 30-летнюю историю изучения вируса герпеса человека 6 типа описаны основные формы заболевания (внезапная экзантема как проявление острой первичной инфекции, также обсуждается роль вируса в развитии фебрильных судорожных приступов) [22,47,50,55,112].

Основными методами диагностики на современном этапе являются выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса (метод полимеразной цепной реакции, ПЦР) и антител (серологический метод) [14,15,47,55]. Разработаны методики выделения вируса в клеточных культурах. Обнаружение вируса доказывает наличие вирусных белков, которые синтезируются на разных этапах цикла репликации [10,11,22,47,55].

За рубежом для терапии ВГЧ-6 - инфекции у иммуносупрессированных пациентов применяются препараты нуклеозидов и их аналоги: ганцикловир, валацикловир, фоскарнет, цидофовир [57,82,120]. Обсуждается вопрос об эффективности различных аналогов нуклеозидов в зависимости от уровня тимидинкиназы [156]. Однако, применение данной группы препаратов ограничено в детской практике. В педиатрии из препаратов аномальных нуклеозидов разрешен только ацикловир, эффективность которого в отношении ВГЧ-6 дискутируется [12, 28, 55, 156, 166]. В России для терапии герпесвирусных инфекций (ГВИ), в том числе, инфекции ВГЧ-6, предлагаются препараты рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2-бета (рчИФН-а2в) в ректальных формах. До настоящего времени проводились единичные клинические исследования эффективности данной группы препаратов при ВГЧ-6-инфекции на малых группах пациентов [38].

Степень разработанности темы

Основанием для проведения диссертационного исследования послужила

актуальность описания клинических форм инфекции, разработки схем

диагностики и терапии активной ВГЧ-6 инфекции у детей.

В последние годы активно изучалось течение острых первичных форм

ВГЧ-6 инфекции у детей раннего возраста [28,37], показана роль ВГЧ-6 в

этиологии инфекционного мононуклеоза [19,51], рассмотрено участие

герпесвирусов в формировании патологии нервной системы [13,55].

Дискутируется вопрос о клинических проявлениях латентной инфекции

ВГЧ-6 как у лиц с нормальным иммунитетом, так и у реципиентов костного

мозга и солидных органов [7,9,55,59,134,170], возникновении

рецидивирующих инфекций органов респираторного тракта у детей [9,26].

Лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (DRESS-

синдром) также связывают с ВГЧ-6 инфекцией [60,170].

В настоящее время определены основные формы острой инфекции ВГЧ-

6, как внезапная экзантема и фебрильные судорожные приступы, описано, что

наиболее часто они проявляются в раннем детском возрасте. На данный

6

момент нет единого мнения о том, какие методы выявления ДНК и белков ВГЧ-6 и в каких средах необходимо использовать для диагностики активных форм инфекции и подбора противовирусной терапии у детей. Обсуждаются недостатки и преимущества качественных и количественных методов выделения ДНК ВГЧ-6. Часть авторов [28,37] подчеркивают важность количественного определения ДНК ВГЧ-6 в слюне у детей раннего возраста, тогда как «золотым стандартом» верификации активных форм инфекции в зарубежной литературе принято считать определение степени виремии [55].

Не описаны клинические проявления хронической реактивированной инфекции ВГЧ-6 в зависимости от возраста. Определения особенностей течения различных форм инфекции ВГЧ-6 у детей старше 3-х лет также не проводилось.

Терапия инфекции, вызванной ВГЧ-6, не стандартизирована. Препараты прямого противовирусного действия, имеющие доказанную эффективность in vitro, ограничены к применению в детской практике из-за выраженной токсичности. Таким образом, изучение различных клинических проявлений ВГЧ-6 - инфекции в зависимости от стадии процесса, возраста пациента, а также анализ диагностической ценности различных методов выявления маркеров инфекции ВГЧ-6 и отработка схем терапии являются актуальной проблемой инфектологии и педиатрии на современном этапе [58,28,38,46,57,69,77].

Цель исследования

Оптимизация диагностики и терапии детей, госпитализированных с острым респираторным заболеванием и активной ВГЧ-6 - инфекцией.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости активной ВГЧ-6 инфекции среди детей с острыми респираторными заболеваниями и наличие лабораторных маркеров ВГЧ-6 инфекции у клинически здоровых детей.

2. Изучить клинические особенности активной инфекции ВГЧ-6 у детей на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ) в возрастном аспекте.

3. Провести сравнительную оценку эффективности современных методов лабораторной диагностики инфекции ВГЧ-6 у детей с ОРИ.

4. Оценить динамику клинических проявлений респираторного заболевания и лабораторных показателей на фоне различных схем терапии у детей с ОРИ и ВГЧ-6 - инфекцией.

5. Разработать алгоритм ведения детей с ОРИ и активными формами инфекции ВГЧ-6.

Научная новизна

1. Впервые установлены клинические особенности реактивированной инфекции ВГЧ-6 у детей с острой патологией респираторного тракта в зависимости от возраста.

2. Впервые продемонстрировано, что у детей старше 3-х лет с активными формами ВГЧ-6 инфекции и острым респираторным заболеванием преобладают неспецифические симптомы.

3. Впервые показано, что для острой первичной инфекции ВГЧ-6 у детей с острой респираторной инфекцией (ОРИ) характерен наиболее высокий суммарный количественный показатель выявления ДНК в крови по сравнению с пациентами с реактивированной инфекцией ВГЧ-6 и ОРИ.

4. Впервые показано уменьшение клинических проявлений и лабораторных признаков реактивации ВГЧ-6-инфекции в случае своевременного назначения противовирусной и иммуномодулирующей терапии при выявлении активных форм ВГЧ-6 инфекции у детей с ОРИ. Усовершенствован алгоритм диагностики и терапии активных форм ВГЧ-6 инфекции на основании комплексной диагностики заболевания у пациентов с ОРИ.

Теоретическая и практическая значимость

1. Установлена высокая частота выявления активных и латентных форм ВГЧ-

6 инфекции на основании комплексного обследования с использованием

метода ПЦР в режиме «реального времени» для количественного

определения ДНК ВГЧ-6 и выявления серологических маркеров методом

8

ИФА у пациентов, госпитализированных с острой респираторной патологией.

2. Определены клинические особенности ВГЧ-6 - инфекции у детей в возрастном аспекте. Клинические проявления ВГЧ-6 у детей младше 3- х лет имеют более специфические черты и чаще представлены острыми первичными формами ВГЧ-6 инфекции. После 3-х лет специфическим проявлением ВГЧ-6 инфекции является синдром мононуклеоза, в форме реактивированной инфекции. В большинстве случаев ВГЧ-6 инфекция у детей старше 3-х лет имеет неспецифическую симптоматику и протекает в форме острых лихорадочных состояний с явлениями гепато- и спленомегалии, полилимфоаденопатии.

3. Оптимизировано лечение детей с ВГЧ-6 инфекцией на основании анализа изменений клинических проявлений заболевания, а также динамического контроля результатов вирусологических и молекулярно-генетических тестов, что улучшило исходы и прогноз заболевания.

4. Представлены рекомендации по использованию диагностических тестов для верификации активных форм ВГЧ-6 и интерпретации полученных результатов у детей с острым респираторным заболеванием, а также по лечению детей с ОРИ и активной формой ВГЧ-6 - инфекции.

Методология и методы исследования

В ходе диссертационного исследования осуществлено последовательное применение общенаучных и специальных методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с поставленной целью и задачами, для решения которых были использованы современные клинико-лабораторные, инструментальные, аналитические и статистические методы.

Личное участие автора заключается в непосредственной организации всех

этапов исследования: осмотре, сборе анамнеза и ведении больных, а также

работе с медицинской документацией, разработке и апробации схем лечения.

Полученные данные подвергнуты статистической обработке и

проанализированы автором с использованием современных компьютерных

программ. Публикации по теме исследования подготовлены автором

самостоятельно.

Положения, выносимые на защиту

1. Серологические маркеры и ДНК в крови и мазке из ротоглотки свидетельствуют о наличии различных форм ВГЧ-6 инфекции у 80% пациентов с острой респираторной инфекцией и 56% клинически здоровых детей.

2. Острую первичную ВГЧ-6 инфекцию переносят преимущественно дети младше 3-х лет (82%), у детей старше 3-х лет возрастает доля реактивированной инфекции (65%).

3. У каждого третьего ребенка с острой первичной и реактивированной ВГЧ-6 - инфекцией выявляется острое лихорадочное состояние с лимфоаденопатией, гепато- и спленомегалией и, в периоде реконвалесценции, нейтропенией в клиническом анализе крови.

4. Количественное определение ДНК ВГЧ-6 в крови и мазках из ротоглотки методом ПЦР в режиме «реального времени» способствует раннему установлению этиологического диагноза у пациентов групп риска и оптимизации дальнейшей тактики их ведения. Дополнительное исследование крови быстрым культуральным методом на выявление ранних антигенов вируса герпеса человека 6 типа при обнаружении ДНК ВГЧ-6 в крови детей с клиническими проявлениями ОРИ менее 100 копий/105 клеток позволяет повысить эффективность диагностики активных форм ВГЧ-6 инфекции.

5. Раннее начало терапии ведет к уменьшению лабораторных проявлений активности ВГЧ-6-инфекции у пациентов с ОРИ. При отсутствии противовирусной и иммуномодулирующей терапии более чем у половины детей с активной ВГЧ-6 - инфекцией через месяц после купирования клинических проявлений выявляются антигены и ДНК вируса в крови.

Достоверность выводов и рекомендаций

Группы пациентов, представленные в диссертации репрезентативны, объемы выборок достаточны. В исследовании использованы комплексные методы диагностики, статистическая обработка данных производилась с применением компьютерного обеспечения и актуальных статистических методов. Таким образом, полученные данные, сделанные выводы и рекомендации достоверны.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследований внедрены в практику 10 инфекционного отделения Детской городской клинической больницы №9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы (главный врач доктор медицинских наук, профессор Анатолий Александрович Корсунский), а также детского инфекционного отделения Химкинской центральной клинической больницы (главный врач Власов Андрей Валерьевич), используются во время подготовки интернов, ординаторов и аспирантов в Клиническом отделе инфекционной патологии Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 5 статей в журналах, цитируемых ВАК, 1 методические рекомендации. Подана заявка на выдачу патента на изобретение RU 2017112071 с приоритетом от 10.04.17 «Способ определения показаний к проведению противогерпетической терапии при инфекции ВГЧ-6 у детей с острыми респираторными заболеваниями».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях:

1. VI Ежегодный Всероссийский конгресс по инфекционным болезням (Стендовый доклад в рамках конкурса молодых ученых), г. Москва, 2014;

2. VII Всероссийская научно-практическая конференция «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», г. Москва, 2014;

3. XII Российская конференция «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», г. Казань, 2015;

4. Всероссийский ежегодный конгресса "Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика", г. Санкт-Петербург, 2015;

5. XIX Конгресс педиатров России, г. Москва, 2016;

6. IV ежегодная Межрегиональная конференция «Избранные вопросы инфекционной патологии у детей», г. Нижний Новгород, 2016;

7. VIII Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням, г. Москва, 2016;

8. IX Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням, г. Москва, 2017.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах печатного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы материал и методы исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 186 источников, в том числе 134 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 46 таблицами.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность инфекции ВГЧ-6 в детской популяции

Острые респираторные заболевания обусловлены различными инфекционными агентами с воздушно-капельным и контактным путем передачи, характеризуются острым воспалением слизистых оболочек респираторного тракта на различных уровнях. Спектр возбудителей весьма широк и включает около 300 вирусов, в том числе вирусы гриппа и парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, адено-, рино-, рео-, корона-, энтеровирусы, метапневмовирус, бокавирус, а также герпесвирусы [36].

Распространенность герпесвирусной инфекции среди взрослых составляет 60-90% [47], а по данным Исакова В.А. и соавторов, более 90% всей человеческой популяции инфицировано вирусами группы герпеса [15]. Заболевание рецидивирует у 10-25% [15], а по некоторым данным у 50% [47] инфицированных.

Частота выявления антител к ВГЧ-6, по данным российских и зарубежных авторов, варьирует от 72 до 95% [55,68,77]. В среднем, маркеры инфекции выявляются в более чем у 90% взрослого населения развитых стран [31,55]. По данным Калугиной М.Ю., частота обнаружения иммуноглобулина G (IgG) к ВГЧ-6 среди населения городов России составляет: в Москве - 78,8%, в Омске - 93,8%, в Челябинске - 71,2%, в Чебоксарах - 92% [22]. Данные по распространенности отличаются в зависимости от географического положения, возраста, а также связаны с чувствительностью и специфичностью проводимых лабораторных тестов. О повсеместной распространенности ВГЧ-6 свидетельствует тот факт, что новорожденные имеют материнские антитела к ВГЧ-6. Уровень их, как правило, снижается к 4-6 месяцам, вскоре после этого развивается первичная инфекция [71]. Антитела к ВГЧ-6 обнаруживаются у всех детей до месяца, к 4-5 месяцам антитела выявляются у 60%, а к 11 месяцам - у 80 % детей [47]. К 1,5 годам эта цифра достигает почти 100% [15]. В США и Японии от 97 до 100% первичной инфекции связано с ВГЧ-6В и

13

возникает в возрасте 6-12 месяцев [114]. В среднем, первичное инфицирование ВГЧ-6 обычно происходит между 6 месяцами и 2 годами [55]. Инкубационный период составляет от 1 до 2 недель [77]. На первичную инфекцию ВГЧ-6 приходится 20% всех случаев острой лихорадки у детей от 6 до 12 месяцев, почти исключительно, вызванной ВГЧ-6В, а не ВГЧ-6А [77]. По данным Hall C.B. и соавторов, виремия ВГЧ-6 выявляется у 3% здоровых детей моложе 11 лет, при этом у пациентов младше 2 лет эта цифра составляет 7%, 2-10 лет -1% [66]. Работы зарубежных ученых по оценке распространенности инфекции, а также используемые материалы и методы представлены в таблице (табл. 1).

Таблица 1

Работы зарубежных авторов по оценке распространенности ВГЧ-6 -

инфекции

Авторы Год публикации Методы диагностики Материал

Hall C.B. et al. [75] 2004 Изоляция вируса, серологическое исследование, ПЦР с обратной транскрипцией Пуповинная кровь

Purev E. et al.[85] 2014 ПЦР Кровь

Shanehsazzadeh M. et al. [87] 2014 Реал-тайм ПЦР Слюнные железы

Pereira C.M. et al. [104] 2004 ПЦР Слюна, кровь

Описаны случаи вертикальной трансмиссии. Врожденная инфекция ВГЧ -6 определяется у 1% новорожденных [75] и часто протекает бессимптомно [55]. В то же время, антигены ВГЧ-6 обнаружены в тканях головного мозга, сердечной мышцы и печени детей, умерших от неонатальной патологии [ 22]. По некоторым данным, среди пациентов с врожденной инфекцией преобладает хромосомно-интегрированный ВГЧ-6 (хиВГЧ-6) [55].

Учитывая высокую распространенность в популяции, первичная ВГЧ-6 -инфекция у взрослых бывает редко [55]. С возрастом титры антител у взрослого населения снижаются [77].

Слюна играет основную роль при передаче вируса, что подтверждает частое выявление ВГЧ-6 в слюне и слюнных железах [87]. Наиболее часто вирус выявляется в подчелюстных железах (88%) по сравнению с другими (50%-60%) [115]. Передача при грудном вскармливании не описана. По данным ряда авторов, инфицирование может происходить при переливании крови, трансплантации костного мозга, органов и тканей [47]. Некоторые исследования демонстрируют изоляцию более чем одного штамма ВГЧ-6 у отдельных больных, как взрослых, так и детей. Это доказывает возможность реинфекции [77].

В настоящее время установлено, что ВГЧ-6 имеет два изотипа: А и В. В 2012 году как отдельные таксономические единицы (генотипы) были классифицированы ВГЧ-6 А и ВГЧ-6 В. В большинстве стран инфицирование ВГЧ-6 В первично, и во многих случаях связано с клиническими проявлениями, в то время как ВГЧ-6 А приобретается позже, бессимптомно [55]. Однако, некоторые ученые задокументировали симптомы первичной инфекции ВГЧ-6 А среди детей от как в США и Африке. Кроме того, было установлено, что ВГЧ-6 А преобладает в педиатрической популяции некоторых регионов Африки, являясь причиной внезапной экзантемы и лихорадочных состояний [70,71]. ВГЧ-6 В охватывает почти 100% человеческой популяции. Несмотря на генетическую схожесть, вариант А встречается гораздо реже в Северной Америке, Европе и Японии [132].

Проблема ВГЧ-6 - инфекции у детей крайне актуальна, тем не менее, отсутствуют четкие критерии постановки диагноза. Остаются предметом дискуссии маркеры носительства, латентной инфекции и активного инфекционного процесса. Дискутируется вопрос относительно подхода для определения клинических и лабораторных критериев для назначения противовирусной терапии [46,55,114]. Стандартные серологические тесты не позволяют дифференцировать ВГЧ-6 А и ВГЧ-6 В, поэтому данные об их эпидемиологии в России отсутствуют. Таким образом, несмотря на

повсеместную распространенность инфекции, а также почти поголовное инфицирование населения, многие вопросы остаются неизученными [55].

1.2. Современные представления о патогенезе инфекции ВГЧ-6

В 1986 году ВГЧ-6 был выделен в США от больных СПИДом, а также лимфопролиферативными заболеваниями [131]. Изначально его называли «человеческий В-лимфотропный вирус (HBLV)», позже он был переименован в ВГЧ-6. В 1987 и 1988, независимые изоляты были получены от больных СПИДом в Африке, U1102 (из Уганды) [131] и Z29 (из Заира) [53,67].

Репликация ВГЧ-6 состоит из нескольких этапов. Вирус прикрепляется к клеточному рецептору с помощью тетрамерного комплекса вирусных лигандов, состоящего из гликопротеинов H, L, Q1 и Q2 [113]. После прикрепления ВГЧ-6 проникает в клетку путем слияния вирусной оболочки и клеточной мембраны. Нуклеокапсид транспортируется через цитоплазму к ядру, ДНК высвобождается в нуклеоплазму. Экспрессия генов вируса происходит непрерывно и последовательно [144,168,177]. Гены транскрибируются в отсутствие синтеза белка de novo, этот этап сопровождается транскрипцией/экспрессией ранних и поздних генов. Репликация генома происходит после синтеза ранних белков, которые обладают ферментативной активностью для метаболизма нуклеотидов и синтеза ДНК. Дочерняя ДНК образуется в виде конкатемерных нитей (конкатемер - фрагмент ДНК, составленный из повторяющихся нуклеотидных последовательностей, соединенных «голова» к «хвосту») [113]. Капсиды покидают ядро, приобретая промежуточную оболочку путем почкования через внутреннюю часть ядерной мембраны, «раздеваются» путем слияния с внешней стороной мембраны, и появляются в цитоплазме в форме тегумента. Приобретение постоянной оболочки для переноски вирусных гликопротеинов происходит в комплексе Гольджи, затем зрелые вирионы высвобождаются путем экзоцитоза. Полный цикл репликации, который длится около 3 дней, оказывает серьезное влияние на функции и морфологию клетки-хозяина [55].

После проникновения в организм воздушно -капельным путем, вирус размножается в слюнных железах и лимфоидной ткани ротоглотки [55]. Системное распространение может происходить гематогенным путем, а также через лимфатические сосуды [55,89]. Это приводит к активной, абортивной или латентной инфекции в восприимчивых клетках и органах. В большинстве случаев, первичная инфекция самоограничивается, развивается специфический иммунный ответ, виремия снижается [55].

Специфический иммунный ответ к ВГЧ-6 был идентифицирован вскоре после открытия вируса [58,114,121]. Для пациентов с первичной инфекцией серологические тесты продемонстрировали появление специфических иммуноглобулинов М (IgM) в течение первой недели и их последующее исчезновение после 1 месяца, в то время как IgG обнаруживаются позже, чем IgM, но сохраняются на неопределенный срок. Эти антитела реагируют с широким спектром вирусных белков, часть из которых считаются основными антигенами для иммуноблотинга. Некоторые из этих антител обладают вирус-нейтрализующей активностью. Недавно описано явление пролиферации CD4+ и CD8+ Т-клеток в ответ на антигены ВГЧ-6 А и ВГЧ-6 В у большинства здоровых взрослых [101,123,167]. ВГЧ-6 инфекция способна модулировать иммунные реакции, подавлять синтез ИЛ-2 и снижать активность Т-клеток. ВГЧ6-А инфекция обладает выраженным супрессивным эффектом на рост и дифференцировку костномозговых клеток-предшественников [55].

Подтипы ВГЧ-6 А и В имеют свои особенности патогенеза развития инфекции и различное сродство к клеткам и тканям организма человека [66]. Оба вируса тропны к CD4+T-лимфоцитам in vitro и in vivo [101,124,174], но есть различия в их способности инфицировать цитотоксические эффекторные клетки [76]. ВГЧ-6 А инфицирует CD8+ Т-клетки, естественные киллеры и некоторые Т-клетки, индуцируя экспрессию СД4-матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтез белка de novo, который в норме не синтезируется в этих клетках [70]. Способность ВГЧ-6 B инфицировать данные клетки крайне низкая [65,154].

При инфицировании астроцитарных клеток линии U251 вирусом герпеса человека 6 типа В происходит абортивная инфекция, тогда как при инфицировании тех же клеток типом А наступает активная репликация вируса [137,181]. ВГЧ-6 А, в отличие от ВГЧ-6 В, может реплицироваться в клетках-предшественниках олигодендроцитов [81,126,181].

ВГЧ-6 В является доминирующим вирусом, присутствующим в мононуклеарах периферической крови здоровых взрослых в промышленно развитых странах. Он активизируется у большинства пациентов после трансплантации солидных органов и стволовых клеток [95,118,138,160,161,163,165,171]. ВГЧ-6 А и ВГЧ-6 В обнаруживаются с одинаковой частотой в плазме пациентов после трансплантации костного мозга [108]. ВГЧ-6 В определяется в различных органах и системах: в абсцессе зуба [116], в аденоидах и миндалинах [95], а также желудочно-кишечном тракте у пациентов после трансплантации солидных органов [98]. И ВГЧ-6 А, и ВГЧ-6 В были выявлены в стекловидном теле и могут участвовать в развитии воспалительных заболеваний глаз [109,184].

Оба вируса тропны к нервной ткани, в то же время, ВГЧ-6 В утяжеляет течение нейроинфекций, вызванных ВГЧ-6 А [77,107,118,155]. Нуклеиновые кислоты ВГЧ-6 А встречаются чаще, чем ВГЧ-6 Б у пациентов с нейровоспалительными заболеваниями, такими как рассеянный склероз [94,95,116] и ромбоэнцефалит [107]. ВГЧ-6 А был найден преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС) пациентов с рассеянным склерозом, активная ВГЧ-6 А инфекция была выявлена в крови [72,164,176] и в спинномозговой жидкости [105] пациентов с рецидивом/ремиссией рассеянного склероза [103,105,141,162,164]. Мартышки, которым был введен ВГЧ-6 А внутривенно, демонстрировали неврологическую симптоматику, в то время как введение ВГЧ-6 В протекало бессимптомно [151]. Штамм ВГЧ-6 А также был изолирован из жидкости кистозной глиомы [106]. Кроме того, ВГЧ-6 А был выявлен в 72 % детских глиальных опухолей [78].

Как и другие герпесвирусы, ВГЧ-6 демонстрирует широкий спектр биологических свойств, которыми объясняется способность стимулировать и модулировать иммунные реакции [77,112]. Это позволяет ВГЧ-6 уклоняться от специфического иммунного ответа и влиять на микроокружение, создавая благоприятные условия для персистенции вируса. ВГЧ-6 провоцирует сдвиг Т-хелперов (Т^ с ТЫ на ^2, подавляет экспрессию человеческого лейкоцитарного антигена (НЬА) класса I в дендритных клетках, рост и дифференцировку костномозговых клеток-предшественников [79,122].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Музыка, Анна Драгиевна, 2017 год

Список литературы

1. Баранов, А.А. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией (острый назофарингит) / А.А. Баранов, Ю.В. Лобзин - Министерство Здравоохранения Российской Федерации Союз Педиатров России, 2015 г.

2. Биостатистика в примерах и задачах: Учебно-метод. пособие/ - Алматы: ТОО «Эверо», 2012. - 80 с.

3. Боковой, А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей - актуальная проблема современной клинической практики / А.Г. Боковой // Детские инфекции. -2010. - Т.9. №2. - С. 3-7.

4. Боковой, А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей: Диагностика, клиника и лечение. Роль в формировании контингента часто болеющих детей: Учебное пособие для студентов факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, ординаторов и врачей -педиатров. - М.: МАКС Пресс, 2008. - 144 с.

5. Боковой, А.Г. Биологические иммуномодуляторы в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей / А.Г. Боковой [и др.] // Детские инфекции. - 2015. - Т. 14. № 1. - С. 30-35.

6. Боковой, А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей и родителей: учебное пособие для врачей педиатров, инфекционистов, иммунологов / А.Г. Боковой, А.И. Егоров. - Хабаровск: Полиграф - Партнер, 2016. - 275 с.

7. Боковой, А.Г. Иммуномодуляторы в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей / А.Г. Боковой [и др.] // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2014. - № 3. - С. 6-11.

8. Боковой, А.Г. Применение олигопептидов в комплексной терапии вирусных инфекций у детей — предварительные результаты / А.Г. Боковой [и др.] // / А.Г. Боковой [и др.] //Детские инфекции. - 2013. - Т. 12. № 3. - С. 30-36.

9. Боковой, А.Г. Роль герпесвирусных инфекций в формировании контингента часто болеющих детей / Боковой А.Г. // Детские инфекции. - 2007. - №3. -С. 3-7.

10. Быстрый культуральный метод диагностики герпесвирусных инфекций: Метод. рекомендации. - М., 2008. - 20 с.

11. Васильев, А. Н. Совершенствование диагностики герпес-вирусных инфекций / А. Н. Васильев и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 6. - с. 52-55.

12. Вашура, Л.В Герпес 6-го типа (эпидемиология, диагностика, клиника) / Л.В. Вашура, М.С. Савенкова // Лечащий врач. - 2014. - №11. - С. 18.

13. Вашура, Л.В. Судорожные приступы у детей с герпесвирусными инфекциями: дифференциальная диагностика и исходы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08., 14.01.11 / Вашура Лилия Владимировна. - М.: «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, 2016. - 28 с.

14. Возможности современной диагностики герпесвирусных инфекций у детей / А.Г. Боковой [и др.] // Детские инфекции. - 2013. - Т.12.№ 2. - С. 811.

15. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / под ред. В.А. Исакова. - СПб.: СпецЛит, 2013. - 670 с.

16. Демидова, М.В. Современное состояние проблемы герпесвирусной инфекции 6 типа у детей / М.В. Демидова [и др.] // Детские инфекции. -2013. - №3. - С. 20-23.

17. Зайцева, С.В. Острые респираторные инфекции у детей: этиопатогенетические возможности современной терапии / С.В. Зайцева, О.В. Зайцева // РМЖ. - С. 1520-1525.

18. Иммунотропная терапия острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике: опыт клинического применения препаратов интерферона альфа инфекциями / Горелов А.В. [и др.] // Педиатрия. Приложение к журналу CONSILIUM MEDICUM. - 2010. - № 1. - С. 72-80.

19. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа / Е.В. Новосад [и др.] // Детские инфекции. - 2008. - Т. 7. № 1. - С. 3638.

20. Казмирчук, В. Е. Ретроспективный анализ применения препарата Гепримун-6 у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом герпеса 6-го типа / В.Е. Казимирчук, Д.В. Мальцев // Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. - 2010. - 5-6(34-35). С. 64-70.

21. Калугина, М.Ю. Актуальность диагностики инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа / М.Ю. Калугина [и др.] // Детские инфекции. - 2012. - №1. - 60-63.

22. Калугина, М.Ю. Эпидемиологические характеристики инфекции, вызванной вирусом герпеса 6-го типа: автореф. дис. ... канд. биол. наук.: 14.00.30 / Калугина Мария Юрьевна. - М.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи, 2009. - 25 с.

23. Климова, Р.Р. Сравнительный анализ частоты встречаемости маркеров герпесвирусных инфекций в клинических материалах у детей с различными инфекционными патологиями / Климова Р.Р. [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2014. - № 4. - С. 33-38.

24. Климова, Р.Р. Частота обнаружения маркеров герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей с острой респираторной инфекцией / Климова Р.Р. [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2014. -Т.93. №1. - С. 44-49.

25. Клиническое значение определения маркеров ВГЧ-6 у детей, поступающих с острыми респираторными заболеваниями в инфекционный стационар / Боковой А.Г. [и др.] // Детские инфекции. - 2006. - Т.5. №4. - С. 31-35.

26. Левина, А.С. Персистирующие инфекции у детей с рекуррентным течением респираторных заболеваний / А.С. Левина, И.В. Бабаченко // Евразийский союз ученых. - 2014. - № 5. - С. 62-64.

27. Лекарственные препараты в России. Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2016. - 1240 с.

28. Мюкке, Н.А. Герпетическая инфекция 6-го типа у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Мюкке Наталья Александровна. - М.: ГУ Научный центр здоровья детей НИИ Педиатрии, 2006.

29. Никитская Е.А. Роль герпесвирусной инфекции в патогенезе и клиническом течении острого коронарного синдрома: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05 / Никитская Елизавета Андреевна. - М.: Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова, 2016. - 26 с.

30. Никольский, М.А. Клинические варианты первичной инфекции, вызванной вирусами герпеса человека 6-го и 7-го типов, у детей раннего возраста / М.А. Никольский // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, №4. - С. 52-55.

31. Никольский, М.А. Хромосомно-интегрированный вирус герпеса человека 6 типа / М.А. Никольский, В.С. Голубцова // Инфекция и иммунитет. - 2015. - Т. 5, № 1. - С. 7-14.

32. Новосад, Е.В. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08, 03.02.02 / Новосад Екатерина Вячеславовна. - М.: Российский государственный медицинский университет, 2010. - 27 с.

33. Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при хронических герпесвирусных инфекциях: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 876н.

34. Овсянников, Д.Ю. Дифференциальная диагностика инфекционных и неинфекционных экзантем в детском возрасте / Д.Ю. Овсянников // Педиатрия. - 2016. - №2. - С. 160-167.

35. Овсянников, Д.Ю. Дифференциальная диагностика инфекционных экзантем у детей / Д.Ю. Овсянников // Детские инфекции. - 2015. - №1. - С. 49-54.

36. Овсянников, Д.Ю. Острые респираторные инфекции у детей. Учебно -методическое пособие к изучению курса «детские болезни»/ Д. Ю. Овсянников. - М.: РУДН, 2011. — 55 с.

37. Околышева, Н.В. Особенности течения инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа, у детей раннего возраста на фоне острой респираторной вирусной инфекции / Н.В. Околышева [и др.] //Детские инфекции. - 2014. - Т.13.№ 3. - С.19-23.

38. Околышева, Н.В. Эффективность виферонотерапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией / Н.В. Околышева [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - Т.60.№ 2. -С. 78-86.

39. Организация работы лабораторий, использующих методы амплификации нуклеиновых кислот при работе с материалом, содержащим микроорганизмы 1-1У групп патогенности: Методические указания. МУ 1.3.2569-09 М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Российской Федерации, 2010. - 31 с.

40. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009. - 168 с.

41. Практическое руководство по детским болезням под ред. Коколиной В.Ф., Румянцева А.Г. - М.: МЕДПРАКТИКА, - 2004. - 792 с.

42. Препараты интерферона в терапии острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у новорожденных и детей первых месяцев жизни / Горелов А.В. [и др.] // Лечащий врач. - 2015. - № 1. - С. 7.

43. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности препаратов интерферона-альфа в суппозиториях у детей, больных острыми респираторными вирусными инфекциями / Горелов А.В. [и др.] // Инфекционные болезни. - 2009. - № 3. - С. 47-51.

44. Роль препаратов интерферона в терапии ОРВИ у детей грудного и раннего детского возраста (результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования) / Феклисова Л.В. [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2011. - Т.8 № 5. - С. 76-82.

45. Романцов, М.Г. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия: Руководство для. - №21. - С. врачей / М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

46. Савенкова, М.С. Лечение вирусных инфекций: проблема выбора эффективных противовирусных препаратов / М.С. Савенкова // Педиатрия.

- 2012. - Т. 91. № 6. - С. 70-77.

47. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: методические рекомендации / Н.В. Каражас [и др.]. - М.: Спецкнига, 2012. - 128 с.

48. Сравнительная эффективность препаратов интерферона альфа-2Ь в составе комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей в возрасте от 1 месяца до 7 лет / Дриневский В.П. [и др.] // Педиатрия.

- 2012. - Т. 91. № 5. - С. 70-79.

49. Тимченко, В.Н. Болезни цивилизации (корь, ВЭБ - мононуклеоз) в практике педиатра: руководство для врачей / В.Н. Тимченко, С.А. Хмилевская - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2017. - 527 с.

50. Фебрильные приступы (Лекция) / К.Ю. Мухин [и др.] // Русский журнал детской неврологии. - 2010. - Т.5(2). - С. 17-30.

51. Хмилевская С.А. Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей: клинико-патогенетические аспекты, критерии диагностики, тактика терапии и диспансеризации различных вариантов течения заболевания: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.08 / Хмилевская Светлана Анатольевна. - Саратов: Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, 2010. - 50 с.

52. Юдина, Н.Б. Изолированная нейтропения у детей: от педиатра к гематологу (обзор литературы) / Н.Б. Юдина, Н.В. Брежнева // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - 1. - с. 75-80.

53. A novel lympho-tropic herpesvirus / R.S. Tedder [et al.] // Lancet. - 1987. -2(8555). - P. 390-392.

54. Achour, A. Human herpesvirus-6 (HHV-6) DNA in plasma reflects the presence of infected blood cells rather than circulating viral particles / A. Achour [et al.] // J Clin Virol. - 2007. - 38(4). - Р. 280-5.

55. Agut, H. Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. / H. Agut, P. Bonnafous, A. Gautheret-Dejean // Clin. Microbiol. Rev. - 2015. -28(2). - Р. 313-335.

56. Amnestic syndrome after lung transplantation by human herpes virus-6 encephalitis / A.E. Bollen [et al.] // Journal of Neurology. - 2001. - 248(7). - Р. 619-620.

57. Analysis of HHV-6 mutations in solid organ transplant recipients at the onset of cytomegalovirus disease and following treatment with intravenous ganciclovir

153

or oral valganciclovir / L. Bounaadja [et al.] // J. Clin. Virol. - 2013. - 58(1). - P. 279-82.

58. Antibody reactivity with HBLV (HHV-6) in U.S. populations / C. Saxinger [et al.] // J. Virol. Methods. - 1988. - 21. - P. 199-208.

59. Association of HHV-6 and HHV-7 reactivation with the development of chronic allograft nephropathy / S. Chapenko [et al.] // Journal of Clinical Virology. - 2009. - 46(1). - P. 29-32.

60. Association of human herpesvirus 6 reactivation with the flaring and severity of drug-induced hypersensitivity syndrome / M. Tohyama [et al.] // British Journal of Dermatology. - 2007. - 157(5). - P. 934-940.

61. Biswas, S. Pointer Herpes simplex virus helicase-primase inhibitors: recent findings from the study of drug resistance mutations. / S. Biswas, H.J. Field, M. Road // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. - 2008. - 19. - P. 1-6.

62. Breese, B.B. Roseola infantum (exanthem subitum) / B.B. Breese // N Y State J. Med. - 1941. - 41. - P. 1854.

63. Case report: human herpesvirus 6 reactivation associated with colitis in a lung transplant recipient / F. Lamoth [et al.] // Journal of Medical Virology. - 2008. -80(10). - P. 1804-1807.

64. Causes of infectious mononucleosis-like syndrome in adult patients / T. Naito [et al.] // Intern. Med. - 2006. - 45(13). - P. 833-834.

65. CD8(+) T cells recognize human herpesvirus 6B / L.K. Martin [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2012. - 42. - P. 2901-2912.

66. Characteristics and Acquisition of Human Herpesvirus (HHV)-7 Infections in Relation to Infection with HHV-6/ C.B. Hall [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2006. - 193. - P. 1063-1069.

67. Characteristics of human herpesvirus-6 / C. Lopez [et al.] // J. Infect. Dis. -1988. - 157(6). - P. 1271-1273.

68. Chromosomally integrated human herpesvirus 6: questions and answers. / P. E. Pellett [et al.] // Rev. Med. Virol. - 2012. - 22(3). - P. 144-155.

69. Cidofovir and Foscarnet for Treatment of Human Herpesvirus 6 Encephalitis in a Neutropenic Stem Cell Transplant Recipient / C. Pohlmann [et al.] // CID. -2007. - 44. - P. e118-120.

70. Classification of HHV-6A and HHV-6B as distinct viruses / D. Ablashi [et al.] // Arch. Virol. - 2014. - 159(5). - P. 863-870.

71. Clinical Impact of Primary Infection with Roseoloviruses / B. L. Tesini [et al.] // Current Opinion in Virology. - 2014. - 9. - P. 91-96.

72. Clinical parameters and HHV-6 active replication in relapsing-remitting multiple sclerosis patients / Alvarez-Lafuente [et al.] // J. Clin. Virol. - 2006. -37(Suppl 1). - P. 24-26.

73. Comparison of the complete DNA sequences of human herpesvirus 6 variants A and B / Y. Isegawa [et al.] // J. Virol. - 1999. - 73(10). - P. 8053-8063.

74. Congenital infection with human herpesvirus 6 variant B associated with neonatal seizures and poor neurological outcome / M. Lanari [et al.] // J. Med. Virol. - 2003. - 70(4). - P. 628-632.

75. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7) / C.B. Hall [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2004. -145(4). - P. 472-477.

76. Dagna, L. Immunomodulation and immunosuppression by human herpesvirus 6A and 6B / L. Dagna, J.C. Pritchett, P. Lusso // Future Virol. - 2013. - 8(3). - P. 273-287.

77. De Bolle, L. Update on Human Herpesvirus 6 Biology, Clinical Features, and Therapy / L. De Bolle, L. Naesens, E. Clercq // Clin. Microbiol. Rev. - 2005. -18(1). - P. 217-245.

78. Detection of human herpesvirus-6 variants in pediatric brain tumors: association of viral antigen in low grade gliomas / J.R. Crawford [et al.] // J. Clin. Virol. - 2009. - 46. - P. 37-42.

79. Dewin, D.R. Identification and characterization of U83A viral chemokine, a broad and potent beta-chemokine agonist for human CCRs with unique selectivity and inhibition by spliced isoform / D.R. Dewin, J. Catusse, U.A. Gompels // J. Immunol. - 2006. - 176. - P. 544-556.

80. Diagnostic assays for active infection with human herpesvirus 6 (HHV-6) / M.T. Caserta [et al.] // J. Clin. Virol. - 2010. - 48. - P. 55-57.

81. Differential tropism of human herpesvirus 6 (HHV-6) variants and induction of latency by HHV-6A in oligodendrocytes / J. Ahlqvist [et al.] // J. Neurovirol. - 2005. - 11. - P. 384-394.

82. Dohna-Schwake, C. Primary HHV 6 infection after liver transplantation with acute graft rejection and multi-organ failure: successful treatment with a 2.5-fold dose of cidofovir and reduction of immunosuppression / C. Dohna-Schwake [et al.] // Pediatr Transplant. - 2011. - 15(6). - E126-9.

83. Early developmental outcomes of children with congenital HHV-6 infection / M.T. Caserta [et al.] // Pediatrics. - 2014. - 134(6). - P. 1111-1118.

84. Endothelial damage caused by cytomegalovirus and human herpesvirus-6 / H. Takatsuka [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2003. - 31(6). - P. 475-479.

85. Engraftment of donor cells with germ-line integration of HHV6 mimics HHV6 reactivation following cord blood/haplo transplantation / E. Purev [et al.] // Blood. - 2014. - 124(7). - P. 1198-1199.

86. Environment-gene interaction in multiple sclerosis: human herpesvirus 6 and MHC2TA / A. Martinez [et al.] // Human Immunology. - 2007. - 68(8). - P. 685689.

87. Epidemiology of Herpes Human Virus 6 and 7 Infections in Salivary Gland Neoplasms in Isfahan, Iran / M. Shanehsazzadeh [et al.] // Medical Archives. -2014. - 68(4). - P. 276-278.

88. Fatal hemophagocytic syndrome related to human herpesvirus-6 reinfection following liver transplantation: a case report / S. Dharancy [et al.] // Transplantation Proceedings. - 2008. - 40(10). - P. 3791-3793.

89. Faten, N. Quantitative analysis of human herpesvirus-6 genome in blood and bone marrow samples from Tunisian patients with acute leukemia: a follow-up study / N. Faten [et al.] //Infect Agent Cancern - 2012. - 7(1). - P. 31.

90. Fotheringham, J. Detection of active human herpesvirus-6 infection in the brain: correlation with polymerase chain reaction detection in cerebrospinal fluid / Fotheringham J. [et al.] // J Infect Dis. - 2007. - 195(3). P. 450-4.

91. Germ-line transmitted, chromosomally integrated hhv-6 and classical Hodgkin lymphoma / A. J. Bell [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - 9 (11). - P. e112642.

92. Gravel, A. Sequence analysis of transplacentally acquired human herpesvirus 6 DNA is consistent with transmission of a chromosomally integrated reactivated virus / A. Gravel, C.B. Hall, L. Flamand // J. Infect. Dis. - 2013. - 207. - P. 15851589.

93. Haruna, Y. Minimal Dose Interferon Suppository Treatment Suppresses Viral Replication with Platelet Counts and Serum Albumin Levels Increased in Chronically Hepatitis C Virus-Infected Patients: A Phase 1b, Placebo-Controlled, Randomized Study / Y. Haruna, A. Inoue // Journal of interferon & cytokine research. - 2014. - 34 (2). - P. 111-116.

94. Herpes virus infected spermatozoa following density gradient centrifugation for IVF purposes / V. Michou [et al.] // Andrologia. - 2012. - 44. - P. 174-180.

95. Herpesvirus prevalence and viral load in healthy blood donors by quantitative real-time polymerase chain reaction / S.D. Hudnall [et al.] // Transfusion. - 2008. - 48. - P. 1180-1187.

96. HHV-6 infection of tonsils and adenoids in children with hypertrophy and upper airway recurrent infections / M. Comar [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2010. - 74. - P. 47-49.

97. HHV-6A in syncytial giant-cell hepatitis / Potenza L. [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2008. - 359(6). - P. 593-602.

98. HHV-6B is frequently found in the gastrointestinal tract in kidney transplantation patients / M. Lempinen [et al.] // Transpl. Int. / 2012. - 25. - P. 776-782.

99. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with " idiopathic" left ventricular dysfunction / U. Kuhl [et al.] // Circulation. - 2005. - 111(7). - P. 887-893.

100. High-level human herpesvirus-6 viremia associated with onset of StevensJohnson syndrome: report of two cases / A.F. Peppercorn [et al.] // Journal of Burn Care & Research. - 2010. - 31(2). - P. 365-368.

101. Human CD4+ T cell response to human herpesvirus 6 / M.D. Nastke [et al.] // J. Virol. - 2012. - 86. - P. 4776-4792.

102. Human herpesvirus 6 and effectiveness of interferon beta 1b in multiple sclerosis patients / M. Garcia-Montojo [et al.] // European Journal of Neurology.

- 2011. - 18(8). - P. 1027-1035.

103. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: a one-year follow-up study / Alvarez-Lafuente [et al.] // Brain. Pathol. - 2006. - 16. - P. 20-27.

104. Human herpesvirus 6 in oral fluids from healthy individuals / C.M. Pereira [et al.] // Arch. Oral. Biol. - 2004. - 49. - P. 1043.

105. Human herpesvirus 6 infects the central nervous system of multiple sclerosis patients in the early stages of the disease / A. Rotola [et al.] // Mult. Scler. - 2004.

- 10. - P. 348-354.

106. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma / J. Chi [et al.] // J. Infect. Dis. - 2012. - 206. - P. 1394-1398.

107. Human herpesvirus 6 rhombencephalitis in immunocompetent children / J.R. Crawford [et al.] // J. Child. Neurol. - 2007. - 22. - P. 1260-1268.

108. Human herpesvirus 6A accelerates AIDS progression in macaques / P. Lusso [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - 104(12). - P. 5067-5072.

109. Human herpesvirus 6A DNA Is detected frequently in plasma but rarely in peripheral blood leukocytes of patients after bone marrow transplantation / A. Nitsche [et al.] // J. Infect. Dis. - 2001. - 183. P. 130-133.

110. Human herpesvirus 6-A, 6-B, and 7 in vitreous fluid samples / J.I. Cohen [et al.] // J. Med. Virol. - 2010. - 82. - P. 996-999.

111. Human herpesvirus-6 infection: a prospective study evaluating HHV-6 DNA levels in liver from children with acute liver failure / L. Chevret [et al.] // Journal of Medical Virology. - 2008. - 80(6). - P. 1051-1057.

112. Human herpesvirus-6—basic biology, diagnostic testing, and antiviral efficacy / L. Flamand [et al.] // J. Med. Virol. - 2010. - 82. - P. 1560-1568.

113. Human herpesviruses 6 and 7 / K. Yamanishi, Y. Mori, P.E. Pellett; edited by D.M. Cohen [et al.]. - Philadelphia, Williams & Wilkins, 2013. - P. 2058-2079.

114. Human Herpesviruses HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7. Diagnosis and Clinical Management / Edited by L. Flamand [et al.]. - Amsterdam, Elsevier, 2014. - 341.

115. Human Herpesviruses. Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / Edited by Ann Arvin [et al.]. - Cambridge: Cambridge University Press, 2007. - 1408.

116. Identification of herpesviruses types 1 to 8 and human papillomavirus in acute apical abscesses / D.C. Ferreira [et al.] //J. Endod. - 2011. - 37. - P. 10-16.

117. Identification of human herpesvirus 6 as a casual agent for exanthema subitum / K. Yamanishi [et al.] // Lancet. - 1988. - 1. - P. 1065.

118. Identification of human herpesvirus 6 variants A and B by primer-specific real-time PCR may help to revisit their respective role in pathology / D. Boutolleau [et al.] // J. Clin. Virol. - 2006. - 35. - P. 257-263.

119. Idiopathic interstitial pneumonia following stem cell transplantation / N. Yamaguchi [et al.] // Clinical Transplantation.- 2003. - 17(4). - P. 338-346.

120. Imataki, O. Ganciclovir-resistant HHV-6 encephalitis that progressed rapidly after bone marrow transplantation / O. Imataki, M. Uemura // J Clin Virol. - 2015/ - 69. - P.176-8.

121. Immune response to HHV-6 and implications for immunotherapy / A. Becerra [et al.] // Curr. Opin. Virol. - 2014. - 9. - P. 154-161.

122. Immunomodulation by herpesvirus U51A chemokine receptor via CCL5 and FOG-2 down-regulation plus XCR1 and CCR7 mimicry in human leukocytes / J. Catusse [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2008. - 38. - P. 763-777.

123. Immunotherapeutic strategies to prevent and treat human herpesvirus 6 reactivation after allogeneic stem cell transplantation / U. Gerdemann // Blood. -2013. - 121. - P. 207-218.

124. In vitro cellular tropism of human B-lymphotropic virus (human herpesvirus-6) / P. Lusso [et al.] // J. Exp. Med. - 1988. - 167. - P. 1659-1670.

125. In vitro sensitivity of human herpesvirus-6 to antiviral drugs /Agut H. [et al.] // Res Virol. - 1989. - 140. - P. 219-228.

126. Infection with an endemic human herpesvirus disrupts critical glial precursor cell properties / J. Dietrich [et al.] // J. Neurosci. - 2004. - 24. - P. 4875-4883.

127. Inheritance of chromosomally integrated human herpesvirus 6 DNA / M. Daibata [et al.] - Blood. - 1999. - 94. - P. 1545-1549.

128. Integration of human herpesvirus 6 in a Burkitt's lymphoma cell line / T. Taguchi [et al.] // Br. J. Haematol. - 1998. - 102. - P. 1307-1313.

129. Integration of human herpesvirus-6 (HHV-6) genome in chromosome 17 in two lymphoma Patients / M. Luppi [et al.] // Leukemia. - 1994. - 8 (Suppl. 1). -P. 41-45.

130. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders / S.Z. Salahuddin [et al.] // Science. - 1986. - 234(4776. - P. 596-601.

131. Isolation of human lymphotropic herpes-viruses from Uganda / R.G. Downing [et al.] // Lancet. - 1987. - 2(8555). - P. 390.

132. Jaworska, J. Divergent susceptibilities of human herpesvirus 6 variants to type I interferons / J. Jaworska, A. Gravel, L. Flamand // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.

- 2010. - 107(18). - P. 8369-8374.

133. Kano, Y. Association between anticonvulsant hypersensitivity syndrome and human herpesvirus 6 reactivation and hypogammaglobulinemia / Y. Kano, M. Inaoka, T. Shiohara //Archives of Dermatology. - 2004. - 140(2). - P. 183-188.

134. Karlidag, T. Presence of herpesviruses in adenoid tissues of children with adenoid hypertrophy and chronic adenoiditis / T. Karlidag [et al.] // Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2012 Jan-Feb;22(1):32-7.

135. Kaufer, B.B. Chromosomally integrated HHV-6: impact on virus, cell and organismal biology / B.B. Kaufer, L. Flamand // Curr. Opin. Virol. - 2014. - 9. -P. 111-118.

136. Kazlauskas, D. Herpesviral helicase-primase subunit UL8 is inactivated B-family polymerase / D. Kazlauskas, C. Venclovas// Bioinformatics. - 2014. -30(15). - P. 2093-2097.

137. Latent infection of human herpesvirus 6 in astrocytoma cell line and alteration of cytokine synthesis / T. Yoshikawa [et al.] // J. Med. Virol. - 2002. - 66. - P. 497-505.

138. Lautenschlager, I. Human herpesvirus-6 infections in kidney, liver, lung, and heart transplantation: review / I. Lautenschlager, R.R. Razonable // Transpl. Int.

- 2012. - 25. - P. 493-502.

139. Lum, E. Is inherited human herpesvirus 6 the perpetrator behind some cases of chronic fatigue syndrome? / E. Lum, M.M. Medveczky, P.G. Medveczky// Future Microbiol. - 2014. - 9(4). - P. 433-436.

140. Meigs, J. F. A Practical Treatise on the Diseases of Children / J. F. Meigs, W. Pepper. - Philadelphia: Lindsay & Blakiston. - 1870.

141. Members 6B and 14 of the TNF receptor superfamily in multiple sclerosis predisposition / F. Blanco-Kelly [et al.] // Genes Immun. - 2011. - 12. - P. 145148.

142. MHC2TA mRNA levels and human herpesvirus 6 in multiple sclerosis patients treated with interferon beta along two-year follow-up / M.I. Dominguez-Mozo [et al.] // BMC Neurol. - 2012. - 12. - P. 107.

143. MHC2TA rs4774C and HHV-6A active replication in multiple sclerosis patients / R. Alvarez-Lafuente [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2010. - 17. - P. 129135.

144. Microarray-based determination of the lytic cascade of human herpesvirus 6B / E.H. Tsao [et al.] // J. Gen. Vir. - 2009. - 90. - P. 2581-2591.

145. Molecular and virological evidence of viral activation from chromosomally integrated human herpesvirus 6A in a patient with X-linked severe combined immunodeficiency / A .Endo [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2014. - 59. - P. 545548.

146. Moller, K.L. Exanthema subitum and febrile convulsions / K.L. Moller // Acta Paediatrica. - 1946. - 45. - P. 534.

147. MR imaging of human herpesvirus-6-associated encephalitis in 4 patients with anterograde amnesia after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation / R.J. Gorniak [et al.] // American Journal of Neuroradiology. - 2006. - 27(4). -P. 887-891.

148. Multicenter comparison of PCR assays for detection of human herpesvirus 6 DNA in serum / L. Flamand [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2008. - 46. - P. 27002706.

149. Munawwar, A. Human Herpesviruses as Copathogens of HIV Infection, Their Role in HIV Transmission, and Disease Progression /A.Munawwar, S. Singh // J. Lab. Physicians. - 2016. - 8(1): 5-18.

150. Muylaert, I. UL52 Primase Interactions in the Herpes Simplex Virus 1 Helicase-Primase Are Affected by Antiviral Compounds and Mutations Causing Drug Resistance / I. Muylaert, Z. Zhao, E. Per // The Journal Of Biological Chemistry. - 2014. - 289(47). - P. 32583-32592.

151. Novel marmoset (Callithrix jacchus) model of human herpesvirus 6A and 6B infections: immunologic, virologic and radiologic characterization / Leibovitch E. [et al.] // PLoS Pathog/ - 2013. - 9(1). - P. e1003138.

152. O'Grady, J.S. Fifth and sixth diseases: More than a fever and a rash / J.S. O'Grady // The Journal of Family Practice. 2014. - Vol 63, No 10. - E1-E5.

153. Ogata, M. Human herpesvirus 6 DNA in plasma after allogeneic stem cell transplantation: incidence and clinical significance // M. Ogata [et al.] // J Infect Dis. - 2006. - 193(1). - P. 68-79.

154. Pathogenic effects of human herpesvirus 6 in human lymphoid tissue ex vivo / J.C. Grivel [et al.] // J. Virol. - 2003. - 77. - P. 8280-8289.

155. Persistence of human herpesvirus 6 according to site and variant: possible greater neurotropism of variant A / C.B. Hall // Clin. Infect. Dis. - 1998. - 26. -P. 132-137.

156. Piret, J. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than cytomegalovirus / J. Piret, G. Boivin // Rev Med Virol. - 2014. - 24(3). - P.186-218.

157. Presence of HHV-6 genome in spermatozoa in a context of couples with low fertility: what type of infection? / A. N. Godet [et al.] // Andrologia. - 2015. - 47 (5). - P. 531-535.

158. Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis / H. Mahrholdt [et al.] // Circulation. - 2006. - 114(15). - P.1581-1590.

159. Prevalence of chromosomally integrated HHV-6 in patients with malignant disease and healthy donors in the Czech Republic / P. Hubacek [et al.] // Folia Microbiol. - 2013. - 58. - P. 87-90.

160. Quantitation of human herpesvirus-6A, -6B and -7 DNAs in whole blood, mononuclear and polymorphonuclear cell fractions from healthy blood donors / B. Geraudie [et al.] // J. Clin. Virol. - 2012. - 53(2). - 151-155.

161. Quantitative analysis of human herpesvirus-6 genome in blood and bone marrow samples from Tunisian patients with acute leukemia: a follow-up study / N. Faten [et al.] // Infect. Agent. Cancer. - 2012. - 7. - P. 31.

162. Reactivation of human herpesvirus-6 in natalizumab treated multiple sclerosis patients / K. Yao [et al.] // PLoS One. // 2008. - 3. - P. e2028.

163. Reddy, S. Quantitative detection and differentiation of human herpesvirus 6 subtypes in bone marrow transplant patients by using a single real-time polymerase chain reaction assay / S. Reddy, P. Manna / Biol. Blood Marrow Transplant. // 2005. - 11. - P. 530-541.

164. Relapsing-remitting multiple sclerosis and human herpesvirus 6 active infection / R. Alvarez-Lafuente [et al.] // Arch. Neurol. - 2004. - 61. - P. 15231527.

165. Relationship between beta-herpesviruses reactivation and development of complications after autologous peripheral blood stem cell transplantation. S. Chapenko [et al.] // J. Med. Virol. - 2012. - 84. - P. 1953-1960.

166. Salt-wasting nephropathy induced by foscarnet treatment for HHV-6 encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant / Y. Najima [et al.] // Rinsho Ketsueki. - 2008. - 49(1). - P. 40-45.

167. Specific T cells recognize human herpesvirus 6B // L.K. Martin [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2012. - 42. - P. 2901-2912.

168. Structure and transcription of an immediate-early region in the human herpesvirus 6 genome / U. Schiewe [et al.] // Journal of Virology. - 1994. - 68. -P. 2978-2985.

169. Tesini, B.L. Clinical impact of primary infection with roseoloviruses / B.L. Tesini, L.G. Epstein, M.T. Caserta // Curr. Opin. Virol. - 2014. - 9. - P. 91-96.

161

170. The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations / T. Shiohara [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2007. - 156. - P. 1083-1084.

171. The impact of human herpesvirus 6B reactivation on early complications following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / L.R. Wang [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2006. - 12. - P. 1031-1037.

172. The latent human herpesvirus-6A genome specifically integrates in telomeres of human chromosomes in vivo and in vitro / J.H. Arbuckle [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2010. - 107. - P. 5563-5568.

173. The prevalence of chromosomally integrated human herpesvirus 6 genomes in the blood of UK blood donors / H.N. Leong [et al.] // J. Med. Virol. - 2007. -79. - P. 45-51.

174. The role of MAPK in CD4(+) T cells toll-like receptor 9-mediated signaling following HHV-6 infection / J. Chi [et al.] // Virology. - 2012. - 422. - P. 92-98.

175. Three cases of human herpesvirus-6 latent infection: integration of viral genome in peripheral blood mononuclear cell DNA / M. Luppi [et al.] // J. Med. Virol. - 1993. - Vol. 40, no. 1. - P. 44-52.

176. Tissue distribution and variant characterization of human herpesvirus (HHV)-6: increased prevalence of HHV-6A in patients with multiple sclerosis / N. Akhyani [et al.] // J. Infect. Dis. - 2000. - 182. - P. 1321-1325.

177. Tomoiu, A. Mapping of human herpesvirus 6 immediate-early 2 protein transactivation domains. / A. Tomoiu, A. Gravel, L. Flamand // Virology. - 2006. - 354. - 91-102.

178. Touserkani, F. M. HV-6 and Seizure: A Systematic Review and Meta-Analysis / F. M. Touserkani [et al.] // J Med Virol. - 2017. - 89(1). - P.161-169.

179. Transmission of integrated human herpesvirus 6 through stem cell transplantation: implications for laboratory diagnosis / D.A. Clark [et al.] // J. Infect. Dis. - 2006. - 193. - P. 912-916.

180. Transplacental congenital human herpesvirus 6 infection caused by maternal chromosomally integrated virus / C.B. Hall [et al.] // J. Infect. Dis. - 2010. -15;201(4). - P. 505-507.

181. Variant-specific tropism of human herpesvirus 6 in human astrocytes / D. Donati [et al.] // J. Virol. - 2005. - 79. - P. 9439-9448.

182. Veeder, B. A febrile exanthem occurring in childhood (exanthem subitum) / B. Veeder, T. Hempelmann // JAMA. - 1921. - 77. - P. 1787-1789.

183. Virologic and Immunologic Evidence Supporting an Association between HHV-6 and Hashimoto's Thyroiditis / E. Caselli [et al.] // PLOS Pathogens. -2012. - 8 (10). - P. e1002951.

184. Virological analysis in patients with human herpes virus 6-associated ocular inflammatory disorders / S. Sugita [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - 53. - P. 4692-4698.

185. Yoshikawa, T. Human herpesvirus 6 causes hepatitis in transplant recipients / T. Yoshikawa // Internal Medicine. - 2006. - 45(7). - P. 417-418.

186. Zahorsky, J. Roseola infantum / J. Zahorsky // JAMA. - 1913. - 61. - 446450.