Клинико-патогенетическое значение герпеc-вирусов при длительных субфебрилитетах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Лебедева, Татьяна Михайловна

• Лебедева, Татьяна Михайловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева, Татьяна Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДЛИТЕЛЬНЫЙ СУБФЕБРИЛИТЕТ: ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Понятие длительного субфебрилитета, распространенность длительного субфебрилитета у детей

1.2. Представления о причинах длительного субфебрилитета у детей: субфебрилитет инфекционной, неинфекционной, смешанной природы

1.3. Спектр заболеваний, при которых (или в исходе которых) может наблюдаться длительный субфебрилитет

1.4. Состояние иммунитета у пациентов с герпесвирусной инфекцией

1.5. Возможные пути воздействия вирусов герпеса на терморегуляцию

1.6. Цитокины, влияющие на терморегуляцию, механизм их воздействия

1.7. Современные методы диагностики ГВИ

1.8. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3. Критерии диагностики герпесвирусных инфекций

2.4. Методы терапии

2.5. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ

3.1. Маркерный спектр герпесвирусных инфекций, у детей с длительным субфебрилитетом

3.2. Клинические формы герпесвирусных инфекций у детей с длительным субфебрилитетом

ГЛАВА 4. АКТИВНАЯ ПЕРВИЧНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ

ГЛАВА 5. РЕАКТИВИРОВАННАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ

ГЛАВА 6. ЛАТЕНТНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ

ГЛАВА 7. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ

7.1. Клиническая характеристика больных активной первичной ГВИ после лечения

7.2. Клиническая характеристика больных с длительным субфебрилитетом при реактивированной ГВИ после лечения

ГЛАВА 8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ)

Выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — антиген

АлАТ — аланинаминотрансфераза АМ — атипичные мононуклеары АНФ - антинуклеарный фактор АсАТ — аспартатаминотрансфераза АСЛ-О — антистрептолизин АТ — антитело

ВГЧ-6 — вирус герпеса человека VI типа

ВГЧ-6И — инфекция, вызванная вирусом герпеса человека VI типа ВГЧ-6М — мононуклеоз, вызванный вирусом герпеса человека VI типа ВПГ — вирус простого герпеса

ВПГИ I, II — инфекция, вызванная вирусом простого герпеса I, II типов

ГВ — герпес-вирусы

ГВИ — герпесвирусная инфекция

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ДС — длительный субфебрилитет

ЖКТ — желудочно — кишечный тракт

ИМ — инфекционный мононуклеоз

ИФА — иммуноферментный анализ

НРИФ — реакция непрямой иммунофлюоресценции

ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ — острое респираторное заболевание

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РФ- ревматоидный фактор

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ-с- реактивный белок

ЦМВ — цитомегаловирус

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция

ЦНС — центральная нервная система

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

ЭБВ — Эпштейна-Барр вирус

ЭБВИ — Эпштейна-Барр вирусная инфекция

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭхоКГ — эхокардиограмма

anti CMV IgM, Ig A, IgG — антитела к ЦМВ — иммуноглобулиныкласса М, A, G

anti ЕА EBV IgM, IgG — антитела к раннему антигену вирусаЭпштейна-Барр — иммуноглобулины класса М, G

anti HHV- 6 IgM,6 Ig А,6 IgG — антитела к вирусу герпеса человека VI типа — иммуноглобулины класса М, A, G

anti VCA EBV IgM, IgG — антитела к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр — иммуноглобулины класса М, G CMV — цитомегаловирус

ЕА — early antigen(MapKep репликации вируса Эпштейна-Барр) EBNA-I — Epstein-Barrnuclearantigen-1 (маркер персистенции вируса Эпштейна-Барр)

HHV-6 — вирус герпеса человека VI типа IFN — интерферон IL — интерлейкин

NK-клетки — естественные киллеры TNF-a — фактор некроза опухолей альфа

VCA — viral capsid antigen (капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение герпеc-вирусов при длительных субфебрилитетах у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В связи с высокой частотой встречаемости и важностью задач, решаемых на практике, проблему длительного субфебрилитета можно считать актуальной в педиатрии.

По данным многих отечественных клиницистов, в структуре всех обращений в детскую поликлинику число детей с синдромом длительного субфебрилитета имеет тенденцию к росту и составляет не менее 15% среди всех обращений в поликлинику и около 6% среди госпитализированных в стационары [13,35,67,74]. Лечение таких больных часто приводит к необоснованной поли-прагмазии, применению антибактериальных средств, в том числе длительными и повторными курсами, возникновению дисбиоза, росту токсико-аллергических состояний и может являться причиной снижения состояния здоровья и комплаентности жизни.

Природа длительного субфебрилитета остается не изученной. Большинство авторов придерживается точки зрения о полиэтиологичности длительного повышения температуры тела, рассматривая в качестве причины патологию эндокринной, нервной, иммунной систем [6,47,83].

По ходу исследования этой проблемы неоднократно возникали основания думать и о роли инфекционных патогенов (вирусы Коксаки А, В, ECHO, аденовирусы, стрептококки, стафилококки), но многочисленные исследования в разные годы в этом направлении не увенчались полным успехом [13,62].

Сведений о роли вирусов семейства Herpesviridae в формировании синдрома длительного субфебрилитета у детей в настоящее время практически нет.

А между тем, персистирующая герпесвирусная инфекция (ГВИ) в современных условиях рассматривается, как одна из форм взаимодействия макро- и микроорганизма на клеточном уровне; такая форма позволяет возбудителю не только длительное время находиться в организме в латентном состоя-

нии, но и активно репродуцироваться, приводить к срывам механизмов адаптации, нарушая, тем самым, гомеостаз организма, одним из основных составляющих которого является терморегуляция, быть причиной формирования вторичных иммунодефицитов, аутоиммунной патологии, обладать онкоген-ным действием [16,47].

В связи с изложеным, возникла необходимость проведения настоящего исследования, посвященного выявлению роли герпесвирусной инфекции в формировании синдрома длительного субфебрилитета.

Цель исследования:

Установить частоту встречаемости герпесвирусных инфекций у больных с длительным субфебрилитетом. Оценить их клиническое и патогенетическое значение и обосновать принципы лечения на основании использования этио-тропных и иммунокоррегирующих средств.

Задачи исследования:

1) Дать определение понятию «длительный субфебрилитет» при герпесвирусных инфекциях.

2) Выявить формы герпесвирусных инфекций у детей с длительным субфебрилитетом.

3) Определить этиологическую структуру активной первичной и реактивированной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.

4) Исследовать варианты течения и клинические особенности активной первичной, реактивированной и латентной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.

5) Патогенетически обосновать применение этиотропной и иммуно-коррегирующей терапии.

Научная новизна

Впервые представлены научные данные, позволяющие рассматривать длительный субфебрилитет симптомом инфекционного заболевания, проте-

кающего в форме как активной, так и латентной инфекции на примере герпес-вирусных инфекций.

Определен удельный вес первичных активных (13,3%), реактивированных (30,4%), и латентных форм (56,3%) инфекции, чаще протекающей, как смешанные инфекции (75%), реже как моно-инфекция (25%).

Выявлены клинические особенности, в том числе характер температурных кривых, при первичной активной, реактивированной и латентной герпес-вирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.

Установлена взаимосвязь выявления антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови у детей с длительным субфебрилитетом, с формированием сопутствующей соматической патологии (церебро-астенического синдрома— у 30%, патологии ЖКТ — у 50%, сердечно-сосудистой системы — у 50%).

Патогенетически обоснована необходимость этиопатогенетической терапии у детей с длительным субфебрилитетом. Показана клиническая эффективность этиотропной и иммунокоррегирующей терапии при длительном субфебрилитете у больных с активной герпесвирусной инфекцией.

Практическая значимость

Определены особенности клинико-лабораторных проявлений ГВИ, по которым можно предположить, является ли ГВИ этиологическим фактором синдрома ДС. Практическим результатом проведенного исследования явились рекомендации по улучшению диагностики ГВИ у детей с синдромом ДС, ее этиологической расшифровке путем комплексного обследования больных с ДС на маркеры активной репликации ВПГ I, ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ-6: вирусные антигены в лейкоцитах крови, ДНК вирусов в крови, слюне и моче, антитела к вирусам классов 1§М и для доказательства наличия у больного активного вируса. Показано, что важно выявить не сам факт присутствия ГВ в организме, о чем косвенно свидетельствуют АТ к вирусу класса в крови, а принципиально выявить маркеры его активной репликации: антигены в лейкоцитах крови, которые являются ранними маркерами ГВИ и/или ДНК вируса в крови. Имеет значение так же и обнаружение ДНК ГВИ в моче и слюне, антител к

вирусу класса ^ М, и нарастание уровня АТ класса в в крови выше диагностических значений в 4 раза.

Предложенная схема комплексной этиопатогенетической терапии ГВИ у детей с ДС будет способствовать сокращению сроков клинических проявлений, в том числе и субфебрилитета, что способствует сокращению койко-дня для больных и уменьшению пребывания на больничном листе матерей, ухаживающих за больным ребенком.

Внедрение в практику

Результаты диссертации внедрены в практику работы Морозовской детской городской клинической больницы и Центральной Клинической больницы УПД РФ. Основные положения работы используются при проведении занятий и чтении лекций студентам на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета с курсом вакцинопрофилактики № 1 и № 2, ГОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета Росздрава, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены на XII конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2012 г.); XIII конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2013 г.); на V Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2012 г.); на IV Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (2014 г.), на секции педиатров-инфекционистов (2014 г.), на совместном заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета с курсом вакцинопрофилактики ГОУ ВПО РНИМУ № 1 и № 2, сотрудников лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекции НИИ Эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи и врачей Морозовской детской городской клинической больницы (Москва,2013, 2014 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 82 отечественных и 134 зарубежных источника. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 3 выписки из историй болезни,22 таблицы, 12 рисунков.

ГЛАВА 1. ДЛИТЕЛЬНЫЙ СУБФЕБРИЛИТЕТ: ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА.

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Понятие длительного субфебрилитета, распространенность длительного субфебрилитета у детей.

Синдром длительного субфебрилитета разной этиологии среди детей встречается часто. Колебаниям температуры тела дети, как здоровые, так и больные подвержены в большей степени, чем взрослые [6].

Существуют расхождения в понимании нормы температуры: большинство клиницистов придерживается мнения, что нормальная температура, измеренная в подмышечной впадине, составляет 36,6°С ± (0,2-0,3°С) [5]. По мнению Р. В. ВееБоп [90], днем температура не должна составлять более 37,0°С. По данным И. С. Вайнберг [14], А. А. Баранова [5], у подавляющего большинства людей нормальная температура колеблется от 36,0 до 37,0°С; у 7,5% — в пределах 35,0-36,0°С; у 2,5% — в пределах 36,5-37,5°С.

Однако, показатели зависят от возраста, места и способа измерения. Так, температура, измеренная в полости рта, подмышечной впадине, в наружном слуховом проходе и ректальная могут значительно отличаться друг от друга [162]. При этом важно учитывать и особенности методов измерения: например, при среднем отите температура, измеренная в наружном слуховом проходе на стороне поражения, будет значительно выше реальной из-за воспалительного процесса в барабанной полости; измерение температуры во рту должно проходить при закрытом рте и строго под языком. Считается, что у детей до 3-х лет наиболее точной будет ректальная температура; у детей от 5 лет возможно использование измерения во рту, а у детей от 3 до 5 лет — в подмышечной впадине [162].

В отечественной литературе длительным субфебрилитетом принято называть повышение температуры до 38°С в течение двух-трех недель и более, нередко длительный субфебрилитет присутствует в течение нескольких месяцев или лет и является единственной жалобой пациента [6,12,33,35].

В зарубежной литературе для определения субфебрилитета используют ряд терминов — «low grade fever», «subfebrile temperature», «prolonged fever» и др., под которыми понимают температуру тела в подмышечной впадине 37,5-38,3°С [83].

Близок к этим понятиям термин «поведенческое повышение температуры», который трактуют как повышение температуры не более, чем до 38,3°С, с нарушением ритма сердца [141]. В работе D. С. Knockaert et al. [155] продемонстрировано, что среди пациентов с длительными субфебрилитетами поведенческое повышение температуры встречается с частотой 2,5% [155]. В ряде работ показано влияние стресса на развитие субфебрилитета [157,182]. Так, Т. Ока et al. [183] привели клинический пример, где пациентка с синдромом хронической усталости на фоне физиологического стресса продемонстировала повышение температуры тела с 37,2 до 38,2°С, измеренной в подмышечной впадине. Е. Briese [99] в своей работе проводил мониторинг температуры, измеренной в ротовой полости у студентов 18-27 лет до экзамена и после него, на следующий день. Автором было показано, что в среднем до экзамена температура была выше на 0,18°С, чем после него.

Термин «prolonged fever» — длительная лихорадка, которая определяется как повышение температуры тела выше 37,5 С в течение 14 дней [109]. Согласно A. Bourrillon [97], prolonged fever определяется как лихорадка в течение 5 дней при отсутствии выявленного этиологического фактора, по мнению же M. L. Miller et al. [167], данный термин применим при лихорадке не более двух недель при отсутствии диагноза.

G. S. Marshal (2014) [162] наблюдал пациентов с длительным повышением температуры, у которых при тщательном расспросе, осмотре, в результате применения инструментальных и лабораторных методов, удалось установить диагноз. Обычно, речь шла о часто встречающихся заболеваниях с нетипичным течением (например, пневмония при отсутствии кашля, синусит без типичных выделений из носа) или о типичных проявлениях, редко встречающихся, заболеваний (болезнь Кавасаки, подострый бактериальный эндокардит,

опухоли и др.) [153,162]. В работах иностранных авторов подчеркивается, что необходимо тщательно оценивать жалобы пациента, т. к. в некоторых случаях в действительности может и не быть патологических подъемов температуры, а температурные изменения, регистрируемые пациентами, могут быть связаны с приемом пищи, физическими нагрузками; также, необходимо учитывать способ и место измерения температуры [153,162].

Огромное число работ посвящено такой проблеме, как лихорадка неясного генеза («fever of unknownorigin», «unexplain ed pyrexia»). У данного состояния большое число определений: такие как, повышение температуры тела свыше 38,1 °С в течение 14 дней [144], наличие задокументированной лихорадки в течение 7-10 дней и отсутствии диагноза после одной недели обследования пациента [84], повышение температуры свыше 38,3 °С несколько раз в течение более трех недель без выявленной причины [93,128,191]. P.O. Dienye, P.K. Gbeneol [114] в своей работе дают схожее определение данному состоянию, однако указывают, что свыше 38,3 °С должна быть ректальная температура.

Данные литературы показывают, что частота обращений к врачу по поводу длительного субфебрилитета возрастает. Достоверных сведений о частоте субфебрильных состояний у детей различного возраста и пола нет. И. П. Брязгунов [13] наблюдал 540 детей с длительным субфебрилитетом, среди них было 48,1% мальчиков и 51,9% девочек, а в структуре преобладали дети от 6 до 16 лет. Другими авторами было установлено, что длительный субфебрилитет неясной этиологии вдвое чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, что авторы связывают с особенностями эндокринно-гуморальных и метаболических процессов в организме мальчиков [47,61]. Однако, в серии наблюдений Н. В. Рудковской [56] у девочек хронические температурные состояния наблюдались почти в 2 раза чаще, чем у мальчиков.

О. Cogulu et al. [109] проанализировали 17490 историй болезней детей и выявили длительную лихорадку в 80 случаях, что составило 0,46%; из них мальчиков было 55%, девочек— 45%. Большинство детей (55%) было в воз-

расте 1 мес-2 года, в возрасте 3-6 лет— 26,25%, от 7 до 10 лет— 8,75%, старше 10 лет— 10%. Длительность повышенной температуры составляла 1530 дней у 57,5% детей, от 31 до 60 дней — у 22,5% и более 60 дней — у 20%. Лихорадка в пределах 37,5-37,9 °С регистрировалась в 1,25%) случаев,38-38,9 °С — в 36,25%, 39-39,9 °С — в 50% и свыше 39,9 °С — в 12,5% случаях. Диагноз удалось установить в 87,5% случаев, из них инфекции в 58,75% случаев (в том числе инфекционный мононуклеоз в 2,5% случаев), заболевания иммунной системы — в 7,5%, коллагеновые болезни — в 6,25%, опухоли — в 2,5%, прочие — в 12,5%.

По данным S.L. Ingarfield et al. [142], частота выявления лихорадки неясного генеза у детей в скоропомощном учреждении составляет 1,5%. О. Mourad et al. [171] провели систематический анализ публикаций, посвященных лихорадке и субфебрилитета неясного генеза с 1966 по 2000 гг., авторы указывают, что распространенность данной патологии составляет 2,9%. Частота длительного лихорадочного состояния составляет 0,5-3%» [107].

При этом, в большинстве случаев, когда ставится диагноз «Длительная лихорадка неясного генеза», этот генез известен. Так, по данным разных авторов, у 22-47,4%) детей причиной длительной лихорадки является инфекция, из них у 25,3-41,6% — вирусной этиологии (в т. ч. ЭБВ, ЦМВ). Реже встречаются коллагеновые и васкулярные заболевания (6-16,7%), новообразования (212%). Причину не удается выяснить в 13-67%) случаев [91,160,166,186,187,201].

S. Pasic et al. [185] приводит данные обследования 185 детей с лихорадкой неясного генеза, среди которых 85 мальчиков, 100 девочек в возрасте от 6 мес. до 18 лет (средний возраст 6 лет). В 70%) случаев удалось установить диагноз, из них в 37,8%о этиологическим фактором была инфекция, в 12,9%) — аутоимунные заболевания, в 6,4% — болезнь Кавасаки, в 6,4% — опухоли, в 8,1%о — другие причины. Важно отметить, что среди инфекционных заболеваний наиболее часто встречался инфекционный мононуклеоз (22,9%); цитоме-галовирусная инфекция была зарегистрирована в 1,4% случаев.

Во многих работах указываются герпесвирусы (в основном ЦМВ и ЭБВ), как возможные этиологические факторы возникновения длительного повышения температуры тела (prolonged fever) [84, 109, 185, 207], однако работ зарубежных авторов, где бы изучалась связь субфебрилитета и герпесви-русов нам найти не удалось. Мы провели поиск зарубежной литературы в Pub Med с 1950 г. по 2014 г. Результатами поиска по терминам «subfebrile temperature», «subfebrile fever», «subfebrile condition» явились единичные зарубежные статьи [12, 129, 143, 148], датированные до 1980 года, и публикации отечественных авторов.

1.2. Представления о причинах длительного субфебрилитета у детей: субфебрилитет инфекционной, неинфекционной, смешанной природы

Еще в начале XX века были предприняты первые попытки установить природу длительного субфебрилитета. Наибольшее распространение получило мнение о том, что причиной стойкого повышения температуры являются латентные воспалительные очаги хронической инфекции [12, 32]. И, действительно, среди причин длительного субфебрилитета наиболее распространенной является инфекционная.Так, по результатам клинико-биохимического и инструментального обследования 540 детей с длительным субфебрилитетом выявлены очаги хронического воспаления или воспалительные заболевания в 60,8% случаев, из них в 8,2% случаев инфекционный процесс сочетался с рядом неинфекционных заболеваний: ревматизмом, тиреотоксикозом, диэнце-фальным синдромом, шизофренией и рядом других патологических состояний. У остальных 39,2% детей очагов инфекции не было выявлено [13]. В исследованиях Ижевской Государственной Медицинской Академии при проведении иммуноферментного анализа крови на инфекции (хламидийная, мико-плазменная, герпетическая, цитомегаловирусная) среди 129 детей установлена активация инфекционного процесса у 24 детей (19%), реактивация инфекционного процесса у 17 детей (13%) [62].

В формировании длительного субфебрилитета в некоторых случаях играет роль повреждение гипоталамуса, который занимает центральное место в терморегуляции. Причиной поражения гипоталамуса могут быть опухоли различной локализации, поражения диэнцефальной области головного мозга, системные заболевания. При переломе основания черепа может быть прямое повреждение гипофизарной ножки, при формировании гематомы в непосредственной близости от гипоталамуса возможно вентральное смещение гипоталамуса, что приводит к локальному нарушению кровообращения, которое может затронуть супраоптические ядра. В этом случае возникают преходящий несахарный диабет, сочетающийся с лихорадкой центрального типа [152, 206].

По мнению ряда авторов, синдром длительного субфебрилитета является широким понятием и включает гипертермические состояния пирогенной (инфекционные заболевания дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и др.) и непирогенной природы (заболевания эндокринной, нервной, иммунной систем и др.) [43, 44, 56, 98, 199, 205, 210].

1.3. Спектр заболеваний, при которых (или в исходе которых) может наблюдаться длительный субфебрилитет

Спектр заболеваний, которые могут манифестировать в форме длительного субфебрилитета, очень широк и разнообразен. Г.И. Сторожаков и И.И. Чукаева [66], а также, Безкаравайний Б.О.[6], Братанов Б.Ц [12], Брязгунов И.П. [13] считают целесообразным сгруппировать заболевания, характеризующиеся субфебрилитетом, следующим образом:

1.) Заболевания, сопровождающиеся воспалительными изменениями.

1.1.) Инфекционно-воспалительный субфебрилитет.

1.1.1.) Малосимптомные (асимптомные) очаги хронической инфекции:

• тонзиллогенные;

• одонтогенные;

• отогенные;

• локализованные в носоглотке;

• урогенитальные;

• локализованные в желчном пузыре;

• бронхогенные;

• эндокардиальные и др.

1.1.2.) Трудновыявляемые формы туберкулеза:

• в мезентериальных лимфоузлах;

• в бронхопульмональных лимфоузлах;

• другие внелегочные формы туберкулеза (урогенитальные, костные).

1.1.3.) Трудно выявляемые формы более редких, специфических

инфекций:

• некоторые формы бруцеллеза;

• некоторые формы токсоплазмоза;

• некоторые формы инфекционного мононуклеоза, в том числе формы, протекающие с гранулематозным гепатитом.

1.2.) Субфебрилитет патоиммуновоспалительной природы (имеет место при заболеваниях, временно манифестирующих только субфебрилитетом с четким патоиммунным компонентом патогенеза):

• хронический гепатит любой природы;

• воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Крона);

• системные заболевания соединительной ткани;

• ювенильная форма ревматоидного артрита, болезнь Бехтерева.

1.3.) Субфебрилитет как паранеопластическая реакция:

• на лимфогранулематоз и другие лимфомы;

• на злокачественные новообразования любой неустановленной локализации (почки, кишечник, гениталии и др.).

2.) Заболевания, как правило, не сопровождающиеся изменением в крови показателей воспаления (скорости оседания эритроцитов (СОЭ), фибриногена, а2-глобулинов, С-реактивного белка (СРБ)):

• нейроциркуляторная дистония (НЦД);

• термоневроз постинфекционный;

• гипоталамический синдром с нарушением терморегуляции;

• гипертиреоз;

• субфебрилитет неинфекционного происхождения при некоторых внутренних заболеваниях;

• при хронических железодефицитных анемиях, Бездефицитной анемии;

• при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

• субфебрилитет при глистных инвазиях и паразитарных заболеваниях;

• ложный субфебрилитет: под ним в основном подразумеваются случаи симуляции у больных с истерией, психопатией; для выявления последних следует обращать внимание на несоответствие температуры тела и частоты пульса, характерна нормальная ректальная температура.

Лишь после тщательного исключения связи ДС с текущим инфекционным или аллергическим процессом можно предположить функциональное расстройство терморегуляции в результате перенесенного острого (обычно вирусного) заболевания, но и в этих случаях необходимо наблюдение за динамикой состояния больного в течение 6-12 мес., за которые длительный субфебрилитет такого генеза обычно исчезает. По данным проведенной термометрии оценивают субфебрилитет, как низкий или высокий и определяют суточные колебания температуры тела, с преимущественным ее повышением утром, днем или вечером, без связи или в связи с приемом пищи, физической нагрузкой, эмоциями. Высокий субфебрилитет возможен при системных ин-

фекционных процессах (туберкулез, бактериальный эндокардит), наличии гнойных очагов хронической инфекции, обострении диффузных заболеваний соединительной ткани, лимфопролиферативных заболеваниях (особенно при лимфогранулематозе), аденокарциноме почки, выраженном тиреотоксикозе. Суточные колебания температуры, свыше 1 °С, наиболее характерны для инфекционных процессов (особенно при максимальных значениях температуры в вечерние часы), но возможны и при других формах патологии, однако, чем меньше диапазон суточных колебаний температуры, тем меньше вероятность инфекционной этиологии ДС. Следует учитывать также, что ДС, особенно высокий, обычно намного легче переносится больными с неинфекционной природой лихорадки, чем инфекционной, а ДС. при туберкулезе часто переносится легче, чем при неспецифических бактериальных инфекциях [67].

В настоящее время существует множество работ, в которых показано, что целый ряд известных возбудителей инфекционных заболеваний способен к персистенции в организме носителя, при этом не развивается типичная для данного возбудителя инфекция, однако, происходят те или иные изменения, которые являются свидетельством пребывания инфекционного агента. Такие работы описывают аденовирусы, вирусы гриппа, кори, полиомиелита, хлами-дии, микоплазмы, Эбштейна-Барр вирус, цитомегаловирус, вирусы герпесов 6,7,8 типов, гепатита В и С, ВИЧ [16, 17, 21, 22, 23, 57, 63, 80, 113, 120, 125, 139, 156, 184, 189,214].

1.4. Состояние иммунитета у пациентов с герпесвирусной инфекцией

В свете современных данных, одной из причин длительного субфебрилитета рассматриваются персистирующие герпесвирусные инфекции [28, 58, 81,82].

Феномен вирусной персистенции является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. В ее основе лежит способность вирусов в течение длительного времени, иногда в течение всей жизни, сохраняться в модифицированном виде в клетках хозяина, с использованием для этого раз-

нообразных приемов — от включения генов вируса в ДНК хозяина до изменения способности к реагированию иммунной системы [42]. Природа вирусного персистирования подразумевает наличие у возбудителей механизмов, направленных на модулирование иммунного ответа и активное ускользание вирусов от действия защитных сил организма [53, 68, 69, 70, 71, 72]. Понятие «перси-стенция» включает, как и длительное бессимптомное пребывание возбудителя в организме с незначительным выделением вирусов, так и длительное пребывание возбудителя в организме или клеточной системе с регулярным выделением вируса и периодической манифестацией [2, 10, 24]. При этом, вирус-нейтрализующие антитела присутствуют пожизненно, но не обладают протек-тивным действием и не предупреждают возникновение рецидивов [8, 9].

Около шестидесяти лет назад была сформулирована концепция, согласно которой подверженность той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих соответствующий наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с инфекционными агентами [124]. В соответствии с этим, одни индивиды обладают относительной резистентностью к инфицированию вирусами, тогда как другие — подвержены развитию болезни при контакте с ее возбудителем. Переход вирусного инфекционного заболевания в хроническую форму может быть вызван нарушением генетического контроля над иммунным ответом. На сегодняшний день картирован ряд генов, непосредственно определяющих высокую или низкую чувствительность организма к инфекционным агентам [158, 172, 200]. В свою очередь, и вирусы обладают способностью модулировать иммунный ответ хозяина, что помогает избегать его [50, 168, 188].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева, Татьяна Михайловна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адеишвили П. С. Этиопатогенез поражений ротоглотки и обоснование терапии при инфекционном мононуклеозе у детей: автореф. дис.... канд. мед.наук: 14.00.08/ Адеишвили Пикрия Соломоновна .М.,- 2003.- С.2.

2. Алгол В. И. Разнообразие вирусов / Алгол В. И.// Соровский образовательный журнал. — 1997. С. 11-16.

3. Антонов П. В. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекций / Антонов П. В. Цинзерлинг В. А.// Архив патологии. — 2001. - №1. - С. 47-50.

4. Банников А. И. Длительное носительство геномных структур вируса гриппа в лейкоцитах крови детей с врожденной патологией центральной нервной системы / Банников А. И., Родионова В. Б., Гринбаум Е. Б. [и др.] // Вестн. РАМН. — 1994. - №9. — С. 25-27.

5. Баранов А. А Лихорадочные синдромы у детей./ Баранов А. А //Клинические рекомендации для педиатров. - 2011. С 7-8.

6. Безкаравайний Б. О. Алгоритм д1агностики при субфебрил1тет1 в д1тей/ Безкаравайний Б. О., Волошин О. М. // Здоровье ребенка. — 2007. — №4(7). —С. 100—105.

7. Белоконь В. В. Нарушения цитокинпродуцирующей функции мононуклеаров крови при персистентных вирусных инфекциях: Автореф. Дис. ... канд. мед.наук: 14. 00. 16/ Белоконь В. В. — Томск,2005. - 25 с.

8. Боковой А. Г. Герпесвирусные инфекции у детей. / Боковой А.Г — М.2008. — 31 с.

9. Боковой А. Г. Клиническое значение определения маркеров гер-песвирусной инфицированности у детей, поступающих с острыми респираторными заболеваниями в инфекционный стационар. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению детей в амбулаторных условиях / Боковой А. Г., Маккавеева Л. Ф., Дегтярева В. А.[и др.]// Сборник научно-

практических работ к 30-летию ФГУ «Поликлиника консультативно-диагностическая». — Москва. — 2006. — С. 112-126.

10. Борисов, Л. Б. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / Борисов, Л. Б. - М. : «Мед.информ. агенство»,2001. -736 с.

11. Блохина Е. Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эп-штейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний/ Блохина Е. Б. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 65-70.

12. Братанов Б.Ц., Станчев 3. Хронические температурные состояния в детском возрасте / Братанов Б. Ц., Станчев 3.// — М.: Медицина и физкультура, 1963. - 340 с.

13. Брязгунов И. П. Длительные субфебрилитеты у детей (клиника, этиология, патогенез и лечение) / Брязгунов И. П — 2-е изд. — М.: 2008. — 240 с.

14. Вайнберг И. С. Роль нервной системы в терморегуляции / Вайн-берг И. С. - Л.: Ин-т усоверш. врачей, 1946. - 159 с.

15. Васильев А. Н. Совершенствование диагностики герпес-вирусных инфекций / Васильев А. Н., Федорова Н. Е., Климова Р. Р.// Клиническая лабораторная диагностика. — 2012. — №6. — С. 46—41.

16. Гранитов В. М. Герпесвирусная инфекция / Гранитов В. М. - М: Медицинская книга,2001. — 82 с.

17. Гранитов В. М. Хламидиозы / Гранитов В. М. - М.: Медицина, 2000. - 48 с.

18. Дюдюн А. Д. Герпесвирусная инфекция: современные аспекты клиники, диагностики и лечения/ Дюдюн А. Д., Полион Н. Н., Полишко Т. Н.[и др.] // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. — 2007. — №2, — С. 150-154.

19. Егорова Н. Ю. Цитомегаловирусный мононуклеоз. Клиника, диагностика, дифференциальный диагноз: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14. 00. 09/ Егорова Наталья Юрьевна.- Москва, 2006. — 189 с.

20. Ершов Ф. И. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств / Ершов Ф. И., Оспельникова Т. П. // Consilium medicum. — 2001. — №4. — С. 8-14.

21. Жукова О. Б. Вирусная персистенция: иммунологические и моле-кулярногенетические аспекты патогенеза /Жукова О. Б., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В. // Бюллетень сибирской медицины. — 2003. — №4. — С. 113— 120.

22. Замахина Е.В. Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей: автореф. дисс. ... канд. мед.наук: 14. 01. 08. /Замахина Евгения Викторовна - М.,2010.-с.7

23. Исаева Е. И. Длительность выявления в лимфоцитах крови человека маркеров вируса гриппа / Исаева Е. И., Ровнова 3. И., Алипова Т. А. [и др. ] // Вопросы вирусологии. - 1994. - № 6. - С. 262-265.

24. Исаков В. А. Герпесвирусные и папилломавирусные инфекции /Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Ермоленко Е. И. // Инфекции, передаваемые половым путем. — М.: Медиа Сфера,2007. — Гл. 5. — С. 448-513.

25. Исаков В. А. Терапия герпетической инфекции. Антивирусные препараты / Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Черных М. Д. — СПб.: Гиппократ,! 993. — 40 с.

26. Исаков В. А. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации для врачей./ Исаков В. А., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. — СПб.,2006. — 96 с.

27. Казанцев А. П. Инфекционный мононуклеоз /Казанцев А. П. Руководство по инфекционным болезням. - СПб. - 1996. - С. 293-296.

28. Казмирчук В. Е. Диагностика и лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа. / Казмирчук В. Е., Мальцев Д. В. // Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. — 2011. — №5. — С. 3340.

29. Калугина М. Ю. Эпидемиологические характеристики инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа: автореф. дисс. ... канд. мед.наук: 14. 00. 30 / Калугина Мария Юрьевна - М.,2009. — 169с.

30. Каражас Н. В. Герпесвирусная инфекция: методические рекомендации./ Каражас Н. В., Малышев Н. А., Рыбалкина Т. Н. -М. : 2007. - 120 с.

31. Карпухина O.A. Клиническая характеристика и дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих с мононуклеозоподобным симптомом у детей. // автореф. дис....канд. мед. наук: 14.00.08/ Карпухина Оксана Александровна - 2011 .-с.З

32. Кизева А. Г. Клинико- психологические особенности детей с длительным субфебрилитетом. // автореферат на соискание канд. мед.наук: 14.00.08./ Кизева Алла Григорьевна. - 1997.-С.4

33. Комаров Ф. И. Длительный субфебрилитет/ Комаров Ф. И., Сучков А. В. // Клин.мед. — 1998. — №2. — С. 47—50.

34. Кравченко J1. В. Состояние иммунной системы у детей первых месяцев жизни с герпесвирусной инфекцией/ Кравченко J1. В.// Педиатрия. — 2008. —Т. 87. —С. 52-58.

35. Лобзин И. В. Руководство по инфекционным болезням/ Лобзин И. В.//-СПб.-2003. - 1040 с.

36. Литвинова Н. Г. Поражения нижних дыхательных путей у больных ВИЧ- инфекцией./ Литвинова Н. Г., Кравченко А. В., Шахгильдян В. И. [и др.] // Эпид. и инф. болезни. 2004.-е. 5.

37. Малой В. П. Новейший справочник. Герпесвирусная инфекция./ Малой В. П. — М.: Эксмо,2009. — 304 с.

38. Малиновская В. В. Иммуномодулирующийи противовирусный препарат ВИФЕРОН в лечении детей и взрослых часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями /Малиновская В. В.- Москва,2005.

39. Мезенцева М. В. Оценка интерферонового профиля у больных генитальным герпесом/ Мезенцева М. В. // Rus. J. Immunol. - 2002. - Vol. 7., №2.-P. 167-173.

40. Мельник О. В. Роль вируса Эпштейн-Барр и цитомегаловируса в поражении респираторного тракта у часто болеющих детей /Мельник О. В.,

Бабаченко И. В., Левина А. С. // Вопросы практической педиатрии. — 2011. —№3. —С. 30-34.

41. Молчанов В. И. Пропедевтика детских болезней/ Молчанов В. И. —М., Л.: Биомедгиз, 1936. — 390 с.

42. Наследникова И. О.Дисбаланс иммунорегуляторных thl- и th2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях/ Наследникова И. О., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В [и др.]// Медицинская Иммунология. — 2007. -Т. 9, № 1. - С. 53-60.

43. Никольский И. С. Ассоциированный с активной хронической Эпштейн-Барр инфекцией клинико-иммунологический синдром/ Никольский И. С. Юрченко В. Д., Никольская К. И. // Современные инфекции. — 2003. — №3. — С. 60-62.

44. Никольский М. А. Сероконверсия и нарастание концентрации IgG-антител при инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа у детей / Никольский М. А. // Эпидемиол. и инфекц. Болезни. — 2011. — № 3. — С. 15-18.

45. Обухова О. О.Провоспалительные цитокины при герпетической инфекции/ Обухова О. О., Башур Г. В., Трунова Л. А. [и др.]// Проблемы клинической медицины. — 2005. — №3. — С. 96-99.

46. Осидак Л. В. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей /Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В. [и др.] //Дет. Инф. 2008;7(4):35-41.

47. Осокина Г. Г. Психовегетативный синдром при инфекционном субфебрилитете у детей/ Осокина Г. Г., Токарева Н. В., Белоконь И. А. [и др.] // Педиатрия. - 1989. - № 9- с. 54-59.

48. Парамонова Н. С. Проблемы острых респираторных вирусных заболеваний в педиатрии/ Парамонова Н. С., Волкова О. А. // Медицина 2006; 4: 66-67

49. Пашанина Т. П. Основные параметры иммунного статуса у лиц с герпетической и цитомегаловирусной инфекциями/ Пашанина Т. П., Козырев

О. А., Мананков В. В. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2004. -№ 3. - С. 32-34.

50. Петров Р. В. Основы иммунитета и иммунная биотехнология / Петров Р. В., Хаитов Р. М. // Вестник РАМН. — 2000. — №11. — С. 18-21.

51. Петров Р. В. Контроль и регуляция иммунного ответа/Петров Р. В.[и др.]— Л.: Медицина, 1981. —311 с.

52. Покровский В. И. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс/Покровский В. И.[и др.]—М.: Медицина, 1979. — 279 с.

53. Покровский В. И., Иммунология инфекционного процесса / Покровский В. И.[и др.] - М.: Медицина, 1993. - 345 с.

54. Постовит В. А. Руководство по инфекционным болезням / Посто-витВ. А. - СПб. - 1997.- 501с.

55. Руденская И. М. Аллергическая реакция на ампициллин при инфекционном мононуклеозе / Руденская И. М. // Вопросы охраны материнства и детства. -1981. - т. 26. - №2. -С. 71-72.

56. Рудковская Н. В. Теплообмен и биоэлектрическая активность головного мозга у детей при хронических температурных состояниях: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.08/ Рудковская Наталья Валентиновна— 1974. -19 с.

57. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии / Самсыгина Г. А // Педиатрия. - 2004. - № 1. -С. 66-73.

58. Санталова Г. В. Формирование соматической патологии у детей с персистирующими инфекциями/ Санталова Г. В.[и др.] — Самара: Содружество Плюс,2005 г. — 88 с.

59. Сапкина М. Р. Лабораторная диагностика вируса простого герпеса первого и второго типов у новорожденных в стационаре методом полиме-разной цепной реакции / Сапкина М. Р. // Клин. лаб. диагностика. — 2011. — № 9. — С. 47

60. Семененя И. Н. Эксперементальная модель субфебрилитета центрального происхождения/ Семененя И. Н. // Российский физиологический журнал. - 1998. -Ы 12. -С. 1428-1431

61. Семененя И. Н. Субфебрилитет и лихорадка: сравнительно-физиологический аспект / И. Н. Семененя // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1999. - Т. 35, № 4. С. 324-329

62. Семенова Л. Ю. Роль инфекционного фактора в возникновении длительного субфебрилитета у детей /Семенова Л. Ю., Колесникова М. Б // Сборник аннотированных докладов «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». — 2009.

63. Симованьян Э. Н. Часто болеющие дети: оптимизация программы лечения/ Симованьян Э. Н., Денисенко В. Б., Григорян А. В. // Педиатрия. - 2007. - №4. - С. 79-85.

64. Симованьян Э. Н. Хроническая Эпштейна—Барр вирусная инфекция у детей/ Симованьян Э. Н., Сизякина Л. П., Сарычев А. М // Доктор. Ру. —2006. — № 2. — С. 34—42.

65. Соловьева Н. Ю. Провоспалительные и иммунорегуляторные ци-токины у больных с синдромом вторичного иммунодефицита при рецидивирующей герпетической инфекции / Соловьева Н. Ю., Сенникова Ю. А., Гришина Л. В., // Мед.иммунол. - 2003. - Т. 5. - № 5-6. - С. 583-590.

66. Сторожаков Г. И. Поликлиническая терапия. /Сторожаков Г. И., Чукаева И. И.М. -2009. -С. 704.

67. Тимченко В. Н. Инфекционные болезни у детей /Тимченко В. Н. // Руководство для педиатрических факультетов медицинских ВУЗов под.ред. проф. В. Н Тимченко и Л. В. Быстряковой. - СПб. - 2001. - 560 с.

68. Учайкин В. Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей /Учайкин В. Ф. //Детские инфекции. -2003. -№4. -С. 3-8.

69. Хаитов Р. М. Генетика иммунного ответа/ Хаитов Р. М., Алексеев Л. П. //Иммунология.— 1998. —№ 5. —С. 11-15.

70. Хаитов Р. М. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии /Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. // Иммунология. - 2001. - №4. - С. 46.

71. Хаитов Р. М., Современные представления о защите организма от инфекции /Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. // Иммунология. - 2000. № 1. - С. 61— 64.

72. Харламова Ф. С., Егорова Н. Ю., Гусева JI. Н. Вирусы семейства герпеса и иммунитет /Харламова Ф. С., Егорова Н. Ю., Гусева Л. Н. [и др.] // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, №3. — С. 3-10.

73. Хахалин JI. Н. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике /Хахалин JI. Н. // Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия. — 2000. — №2. — С. 6-9.

74. Чебуркин А. В. Клиническое значение температурной реакции у детей/ Чебуркин А. В. Учебное пособие. — М.: Центральный институт усовершенствования врачей, 1982. — 28 с.

75. Черевко Н. А. Особенности цитокинового профиля при различных типах клинического течения герпесвирусной инфекции /Черевко И. А., Огородова JI. М., Климов В. В. // Врач . — 2010. — N4 . — С. 45^16.

76. Черешнев В. А. Иммунология воспаления: роль цитокинов /Черешнев В. А., Гусев Е. Ю. //Мед.иммунология. - 2001. - Т. 3., № 3. - С. 361-368

77.Чучалин А. Г., Цитомегаловирусная пневмония. /Чучалин А. Г., Сино-

пальников А. И., Страчунский J1. С. М.- 2006, с. 360-382.

78. Щегловитова О. Н. Спектр цитокинов, продуцируемых лейкоцитами крови, при инфекции вирусом простого герпеса типа 1 /Щегловитова О. Н., Максянина Е. В. // Вопросы вирусологии. — 2004. - № 4. - С. 39-43.

79. Щегловитова О. Н. Инфицированные вирусом простого герпеса 1 типа эндотелиальные клетки человека индуцируют продукцию противовирусных и провоспалительных факторов лейкоцитами периферической крови

in vitro /Щегловитова О. H., Романов Ю. А., Максянина Е. В. [и др] // Rus. J. of Immunol. - 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 115-122.

80. Щеплягина JI. А. Возрастные особенности иммунитета у детей /Щеплягина JI. А., Чернов В. М., Круглова И. В.// лекция для врачей. - М.: ООО «Анита Пресс,2008. - 36 с.

81. Юлиш Е. И. Юншчш лекщ1 /Юлиш Е. И. // Здоровье ребенка. —

2009. — №4. — с. 44-50.

82. Юлиш Е. И. Длительный субфебрилитет у детей. Возможные причины и подходы к терапии /Юлиш Е. И., Чернышева О. Е., Сорока Ю. А. // Актуальные вопросы педиатрии. — 2011. — №1 (35). — С. 67-72.

83. Affronti М. Low-grade fever: how to distinguish organic from nonorganic forms/ Affronti M., Mansueto P., Soresi M.[et al] // J. Clin. Pract. —

2010. —№3. —P. 316-321.

84. Akpede G. O. Management of children with prolonged fever of unknown origin and difficulties in the management of fever of unknown origin in children in developing countries /Akpede G. O., Akenzua G. I. // Paediatr Drugs. — 2001. — Vol. 3, N4. — P. 247-262.

85. Anderson J. Management of Epstein-Barr virus in infections/ Anderson J., Ernberg I.//Am. J. Med. - 1988. - 85. -P. 115.

86. Atkins M. B. Phase I evaluation of recombinant interleukin-2 in patients with advanced malignant disease /Atkins M. В., Gould J. A., Allegretta M.[et al]//J Clin Oncol.— 1986. —Vol.4. —P. 1380-1391.

87. Banks W. A. Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier /Banks W. A., Kastin A. J., Gutierrez E. G. // Neurosci Lett. — 1994. —Vol. 179. —P. 53-56.

88. Banks W. A. Human interleukin (IL) 1 alpha, murine IL-1 alpha and murine IL-1 beta are transported from blood to brain in the mouse by a shared saturable mechanism /Banks W. A., Ortiz L., Plotkin S. R., // J Pharmacol Exp Ther. — 1991. - Vol. 259. - P. 988-996.

89. Baumgartner R. A. Constitutive and inducible mechanisms for synthesis and release of cytokines in immune cell lines /Baumgartner R. A., Deramo V. A., Beaven M. A. // J Immunol. — 1996. — Vol. 157. — P. 4087-4093.

90. Beeson P. B. Epidemiological Study of Lymphogranuloma Venereum, Employing the Complement-Fixation Test/ Beeson P. B., Miller E. S. // Am. J. Public Health Nations Health. — 1953. —№34. — P. 1076-1082.

91. Blatteis C. M. Fever: pathological or physiological, injurious or beneficial? /Blatteis C. M. //J. Therm. Biol. - 2003. - Vol. 28. - P. 1-13.

92. Blatteis C. M. The afferent signalling of fever/ Blatteis C. M. // J Physiol. — 2000. — Vol. 526. - P. 470.

93. Bleeker-Rovers C. P., Fever of unknown origin /Bleeker-Rovers C. P., van der Meer J. W., Oyen W. J. // Seminars in Nuclear Medicine. — 2009. — Vol. 39, N2. —P. 81-87.

94. Boulant J. A. Hypothalamic neurons regulating body temperature /Boulant J. A. // APS handbook of physiology, section 4: environmental physiology. - N. Y. : Oxford Press, 1996. — P. 105-126.

95. Boulant J. A. Hypothalamic neurons. Mechanisms of sensitivity to temperature /Boulant J. A. // Ann NY Acad Sci. — 1998. — Vol. 856. — P. 108— 115.

96. Boulant J. A. Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever/ Boulant J. A. // Clin Infect Dis. — 2000. — Vol. 31, Suppl 5. -SI 57-161.

97. Bourrillon A. Management of prolonged fever in infants/ Bourrillon A. // Arch Pediatr. — 1999. — Vol. 6. — P. 330-335.

98. Bressan S. Predicting severe bacterial infections in well-appearing febrile neonates: laboratory markers accuracy and duration of fever/ Bressan S., An-dreola B., Cattelan F., [et al]// Pediatr. Infect. Dis. J. - 2010. - Vol. 29, №3. - P. 227-232.

99. Briese E. Emotional hyperthermia and performance in humans/ Briese E.//Psysiol Behav. — 1995. —Vol. 58. —P. 615-618.

100. Bruggeman C.A. Pathogenicity: Animal models. Bruggeman C.A -Scand J InfDis.-1999.-P.43.

101. Cao Conduction of cyclooxygenase-2 in the brain by cytokines/ Cao C., Matsumura K., Watanabe Y.// Ann NY Acad Sci. — 1997. — Vol. 813. — P. 307-309.

102. Cao C.Induction by lipopolysaccharide of cyclooxygenase-2 mRNA in rat brain; its possible role in the febrile response/ Cao C., Matsumura K., Yama-gata K.// Brain Res. — 1995. — Vol. 697. - P. 187-196.

103. Cartmell T. Role of endogenous interleukin-1 receptor antagonist in regulating fever induced by localized inflammation in the rat/ Cartmell T., Luheshi G. N., Hopkins [et al.] // J Physiol. — 2001. — Vol. 531. — P. 171-180.

104. Cartmell T. Circulating interleukin-6 mediates the febrile response to localised inflammation in rats/ Cartmell T., Poole S., Turnbull A. [et al] // J. Physiol. — 2000. — Vol. — Vol. 526. — P. 653-661.

105. Cohen J. I. Epstein-'Barr virus infection/ Cohen J. I. // N. Engl. J. Med. — 2000. — 343. — 481-92.

106. Chai Z. Interleukin (IL)-6 gene expression in the central nervous system is necessary for fever response to lipopolysaccharide or IL-1 beta: a study on IL-6-deficient mice/ Chai Z., Gatti S., Toniatti C.[et al] // J Exp Med. — 1996. — Vol. 183. —P. 311-316.

107. Chouchane S. Prolonged fever in children. Retrospective study of 67 cases/ Chouchane S., Chouchane C. H., Ben Meriem C. H.[et al.] // Arch Pe-diatr. — 2004. — Vol. 11, N11. — P. 1319-1325.

108. Coceani F. Interleukin-6 and tumor necrosis factor in cerebrospinal fluid: changes during pyrogen fever/ Coceani F., Lees J., Mancilla J[et al.]// Brain Res. — 1993. — Vol. 612. — P. 165-171.

109. Cogulu O. Evaluation of 80 children with prolonged fever / Cogulu O., Koturoglu G., Kurugol Z. [et al.] // Pediatrics Intern. — 2003. — Vol. 45. — P. 564-569.

110. Conti P. Activation of human natural killer cells by lipopolysaccharide and generation of interleukin-1 alpha, beta, tumour necrosis factor and interleukin-6. Effect of IL-1 receptor antagonist./ Conti P., Dempsey R. A., Reale M.//Immunol -73,450-456 (1991).

111. Cunningham A. L. The Holy Grail: immune control of human herpes simplex virus infection and disease/ Cunningham A. L., Mikloska Z. // Herpes. — 2001. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. 6A-1 OA.

112. Davidson J.Cytokines and cytokine inducers stimulate prostaglandin E2 entry into the brain/ Davidson J., Abul H. T., Milton A. S.// Eur J Physiol. — 2001. — Vol. 442. — P. 526-533.

113. Davies K. A. Complement deficiency and immune complex disease/ Davies K. A., Schifferli J. A., Walport M. J // Springer Semin. Immunopathol. -1994. -Vol. 15. - P. 397-416.

114. Dienye P. O. Fever of unknown origin in an infant with an unexpected blood film report: a case report/ Dienye P. O., Gbeneol P. K. // Rural Remote Health. —2010. —Vol. 10, N1. —P. 1242.

115. Dinarello C. A Cytokines as endogenous pyrogens/ Dinarello C. A // J Infect Dis. — 1999. - Vol. 179, Suppl 2. - S. 294-304.

116. Dinarello C. A., Bernheim H. A., Duff G. W. Mechanisms of fever induced by recombinant human interferon/ Dinarello C. A., Bernheim H. A., Duff G. W[et al.] // J Clin Invest. — 1984. — Vol. 74. — P. 906-913.

117. Dinarello C. A. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and induces production of interleukin 1/ Dinarello C. A., Cannon J. G., WolffS. M.[etal.]//J Exp Med. — 1986. — Vol. 163. —P. 1433-1450.

118. Eckels D.D., Tabatabail N, Bian T.H/ In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis C virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation/ Eckels DD, Tabatabail N, Bian TH [et al] // Hum. Immunol. -1999.-Vol. 60.-P. 187-199.

119. Ek M. Distribution of the EP3 prostaglandin E (2) receptor subtype in the rat brain: relationship to sites of interleukin-l-induced cellular responsiveness/ Ek M., Arias C., Sawchenko P. // J Comp Neurol. — 2000. - Vol. 428. — P. 5-20.

120. Ekdahl K. Immunoglobulin deficiencies and impaired immune response to polysaccharide antigens in adult patients with recurrent community-acquired pneumonia/ Ekdahl K., Braconier J. H, Braconier C // Scand. J. Infect. Dis. -1997. - Vol. 29. - P. 401^107.

121. Ellermann-Eriksen S. Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus/Ellermann-Eriksen S. // Virol J. — 2005. — №2. — P. 59.

122. Elmquist J. K. Intravenous lipopolysaccharide induces cyclooxyge-nase 2—like immunoreactivity in rat brain perivascular microglia and meningeal macrophages/ Elmquist J. K., Breder C. D., Sherin J. E.,// J Comp Neurol. — 1997. —Vol. 381. —P. 119-129.

123. Engblom D., Ek M., Saha S. Prostaglandins as inflammatory messengers across the blood-brain barrier/ Engblom D., Ek M., Saha S. [et.al] // J Mol Med. — 2002. — Vol. 80. — P. 5-15.

124. Falconer D. S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives / Falconer D. S. // Ann. Hum. Genet. — 1965. —Vol. 29. —P. 51-76.

125. Feigin R. D., Cherry J. D. Textbook of Pediatric Infectious Deseases. -4 ed. - Vol. 1. W. B. Saunders Company, 1998. — 1980 p.

126. Fish K. N. Cytomegalovirus persistence in macrophages and endothelial cells / Fish K. N. // Scand J Inf Dis Suppl. — 1995. — Vol. 99. — P. 12-15.

127. Frei K., Malipiero U. V., Leist T. P. On the cellular source and function of interleukin 6 produced in the central nervous system in viral diseases/ Frei K., Malipiero U. V., Leist T. P [et al.] // Eur J Immunol. — 1989. — Vol. 19. — P. 689-694.

128. Gaeta G. B. Fever of unknown origin: a stystematic review of the literature for 1995-2004/ Gaeta G. B., Fusco F. M., Nardiello S.// Nucl Med Commun. — 2006. — Vol. 27, N3. — P. 205-211.

129. Godonneche J. The problem of prolonged subfebrile states of nasopharyngeal origin in children/ Godonneche J // Lyon Med. — 1962. — Vol. 94. — P. 303-309.

130. Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz P, Siwinska-Golebiowska H. The study on therapeutic efficacy of inosine pranobex in children. Pol. J. Food Nutr Sci. 2004; 46(13/54 S12): 33-36

131. Goldstein D. A. Betrayal by the brain: The neurologic basis of chronic fatigue syndrome, fibromyalgia syndrome, and related neural network disorders. / Goldstein D. A. — New York: Haworth Medical Press, 1996. — 60 p.

132. Gutierrez E. G. Blood-borne interleukin-1 receptor antagonist crosses the blood-brain barrier/ Gutierrez E. G., Banks W. A., Kastin A. J. // J Neuroim-munol. — 1994. — Vol. 55. — P. 153-160.

133. Hansen M. K., O'Connor K. A., Goehler L. E. The contribution of the vagus nerve in interleukin-1 beta-induced fever is dependent on dose / Hansen M. K., O'Connor K. A., Goehler L. E. [et al.] // Am J Physiol - Regul Integr Comp Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P. 929-934.

134. Hashimoto M. Action site of circulating interleukin-1 on the rabbit brain / Hashimoto M., Ishikawa Y., Yokota S., // Brain Res.— 1991. - Vol. 540. —P. 217-223.

135. Hayani A. Role of bone marrow examination in the child with prolonged fever/ Hayani A., Mahoney O. H., Ferbach D. J.// J Pediatr.— 1990.— Vol. 16. —P. 19-20.

136. Hori T. Effects of temperature and neuroactive substances on hypothalamic neurones in vitro: possible implications for the induction of fever/ Hori T., Kiyohara T., Nakashima T.[et al.] // Physiol Res. — 1992. — Vol. 41. — P. 7781.

137. Hori T. Effects of interleukin-1 and arachidonate on the preoptic and anterior hypothalamic neuron / Hori T., M. Shibata, T. Nakashima, M. [et al.]// Brain Res Bull. — 1988. — Vol. 20. — P. 75-82.

138. Horning S. J. Clinical and immunologic effects of recombinant leukocyte A interferon in eight patients with advanced cancer/ Horning S. J., Levine J. F., Miller R. A // JAMA. — 1982. — Vol. 247. — P. 1718-22.

139. Horton M. Adenovirus E314. 7K protein functions in the absence of other adenovirus proteins to protect transfected cells from tumor necrosis factor cytolysis/ Horton M., Ranheim T. S., Aquino L. et al.// J. Virol. - 1991. - Vol. 65. -P. 2629-2639.

140. Hukkanen V. Cytokines in experimental herpes simplex virus infection/ Hukkanen V., Broberg E., Salmi A.,// Int Rev Immunol. — 2002. — Vol. 21, №4-5. —P. 355-371.

141. Iandolo C. Patogenesi e significato biologico e clinico della febbre/ Iandolo C., Manfellotto D. // Le Febbri di Origine Oscura, una Guida Alia Diagno-si. — Roma, 1987. — C. 1. — P. 5-23.

142. Ingarfield S. L. Outcomes in patients with an emergency department diagnosis of fever of unknown origin/ Ingarfield S. L., Celenza A., Jacobs I. G.// Emerg Med Australas. — 2007. — Vol. 19, N2. — P. 105-112.

143. Isac B. Prolonged subfebrile states/ Isac B., Jipa G // Med Interna (Ba-cur). — 1957. — Vol. 9, N10. — P. 1554-1564.

144. Jacobs R. F. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children/ Jacobs R. F., Schutze G. E. // Clin Infect Dis. — 1998. — Vol. 26, N1. — 80-83.

145. Jocobson E. F. Chronic mononucleosis it almost never hap-pens/Jocobson E. F. 11 Postgrad. Med. - 1988. -Vol. 83. - P. 56.

146. Jia H. Clinical observation of serum IL-18, IL-10 and sIL-2R levels in patients with chronic hepatitis C pre- and post antiviral treatment / Jia H, Du J., Zhu S„ Ma Y., Cai H. // Chin. Med. J. - 2003. - Vol. 116, № 4. - P. 605-608.

147. Juttler E. Interleukin-6 (IL-6): a possible neuromodulator induced by neuronal activity/ Juttler E., Tarabin V., Schwaninger M // Neuroscientist. — 2002. — Vol. 8. — P. 268-275.

148. Kaderavek F. Subfebrile temperatures— comprehensive thermome-tric analysis (author's transl)/ Kaderavek F., Kulhava, Polak J.// Cas Lek Cesk. — 1978. — Vol. 117, N29-30. — P. 901-905.

149. Kanosue K., Niwa K., Andrew P. D. Lateral distribution of hypothalamic signals controlling thermoregulatory vasomotor activity and shivering in rats/ Kanosue K., Niwa K., Andrew P. D[et al.] // Am J Physiol. — 1991. — Vol. 260. — P. 486-493.

150. Kastin A. J. Interleukin-10 as a CNS therapeutic: the obstacle of the blood-brain/blood-spinal cord barrier/ Kastin A. J., Akerstrom V., Pan W. // Brain Res Mol Brain Res. — 2003. — Vol. 114, —P. 168-171.

151. Keefer C. S. Prolonged and Perplexing Fevers./ Keefer C. S., Leard S. E — Boston: Little Brown, 1955. — 65 p.

152. Kilpatrick M. L. Hyperthermia in the Neurosurgical Intensive Care Unit/ Kilpatrick M. L., David W., Firlik, A. D[et al.] // Neurosurgery. — 2000. — Vol. 47, №4. —P. 850-856.

153. Kleiman M. B. The complaint of persistent fever: recognition and management of pseudo fever of unknown origin/ Kleiman M. B. // Pediatr Clin North Am. — 1982. — Vol. 29, N1. — 201-208.

154. Knecht H. Deletions within the LMP 1 oncogene of Epstein-Barr virus are clustered in Hodgkin's disease and identical to those observed in nasopharyngeal carcinoma/ Knecht H., Bachmann E., Brousset P. // Blood. - 1993. - 82. - P. 2937-2942.

155. Knockaert D. C. Fever of unknown origin in the 1980s. An update of the diagnostic spectrum/ Knockaert D. C., Vanneste L. J., Vanneste S. B // Arch. Int. Med. — 1992. — Vol. 152. — P. 51-5.

156. Koffron A. J. Direct evidence using in situ PCR that the endothelial cell and T lymphocyte harbor latent murine: cytomegalovirus/ Koffron A. J. -Scand J Inf Dis Suppl. — 1995. — Vol. 99. — P. 61.

157. Komaroff A. L. An examination of the working case definition of chronic fatigue syndrome/ Komaroff A. L., Fagioli LR., Geiger A. M.[et al.] // Am J Med. — 1996. — Vol. 100. — P. 56-64.

158. Lio D. 1L-10 and TNF-alpha polymorphisms and the recovery from HCV infection/ Lio D., Caruso C., Di Stefano R. // Hum. Immunol. — 2003. -Vol. 7. - P. 674-680.

159. Litzman J. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood / Litzman J, Lokaj J, Krejci M. // Eur J Pediatr 1999; 158:35

160. Lohr J. A. Prolonged fever of unknown origin: a record of experiences woth 54 childhood parents/ Lohr J. A., Hendley J. O. // Clin Pediatr (Phila). — 1977. —Vol. 16. —P. 768-773.

161. Lokensgard J. R. Microglial cells initiate vigorous yet non-protective immune responses during HSV-1 brain infection./ Lokensgard JR. Marques C.P., Hu S. // 2006 Oct; 121(1): 1—10. Epub 2006 Apr 18.

162. Marshal G. S. Prolonged and recurrent fevers in children/ Marshal G. S. // J Infection. — 2014. — Vol. 68. — S83-S93.

163. Matsumura K. Brain endothelial cells express cyclooxygenase-2 during lipopolysaccharide-induced fever: light and electron microscopic immunocyto-chemical studies/ Matsumura K., Cao C., Ozaki M.[et al.] // J Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 6279-6289.

164. Matsumura K. High density of prostaglandin E2 binding sites in the anterior wall of the 3rd ventricle: a possible site of its hyperthermic action/ Matsumura K., Watanabe Y., Onoe H. // Brain Res. — 1990. — Vol. 533. — P. 147— 151.

165. Mettenleiter T. C. The way out: what we know and do not know about herpesvirus nuclear egress / Mettenleiter T. C. Miiller F. // Cellular Microbiology. -2013.-Vol. 15, P. 170-178.

166. Mc. Chung H. J. Prolonged fever of unknown origin in children / Mc. Chung H. J. // Am J Dis Child. — 1972. — Vol. 124. - P. 544-550.

167. Miller M. L. Fever of unknown /Miller M. L., Szer I., Yogev R., Bernstein B. origin // Ped Clinics North Am. — 1995.— Vol. 42.— P. 9991015.

168. Mondelli M. U. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes/ Mondelli M. U., Silini E. // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 31. — P. 65-70.

169. Morimoto A. Characteristics of fever and acute-phase response induced in rabbits by IL-1 and TNF/ Morimoto A., Sakata Y., Watanabe T. // Am J Physiol. — 1989. — Vol. 256. — P. 35^ 1.

170. Morrison S. F. Central neural pathways for thermoregulation/ Morrison S. F., Nakamura K. // Front Biosci. — 2011. — Vol. 16. — P. 74-104.

171. Mourad O. A comprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin/ Mourad O., Palda V., Detsky A. S. // Arch Intern Med. — 2003. — Vol. 163, N5. —P. 545-551.

172. Mueller T.Influence of interleukin 12B (IL12B) polymorphisms on spontaneous and treatment-induced recovery from hepatitis C virus infection / Mueller T., Mas-Marques A., Sarrazin C. // J. Hepatol. — 2004. - Vol. 4. — P. 652-658.

173. Muller W. J. Immunobiology of Herpes simplex virus and cytomegalovirus infections of the fetus and newborn/ Muller W. J., Jones C. A., Koelle D. M. // Current immunology. — 2010. — №6. — P. 38-55.

174. Nagashima K. Neuronal circuitries involved in thermoregulation / Na-gashima K., Nakai S., Tanaka M., Kanosue K. // Auton Neurosci-Basic Clin. — 2000. —Vol. 85. P. 18-25.

175. Nakamura K. The rostral raphe pallidus nucleus mediates pyrogenic transmission from the preoptic area/ Nakamura K., Matsumura K., Kaneko T.[et al.] //Journal of Neuroscience. — 2002. — Vol. 22. - P. 4600-4610.

176. Nakamura Y. Direct pyrogenic input from prostaglandin EP3 receptor-expressing preoptic neurons to the dorsomedial hypothalamus/ Nakamura Y., Nakamura K., Matsumura K. [et.al.] // Eur J Neurosci. — 2005. — Vol. 22. - P. 3137-3146.

177. Nakamura Y. Different populations of prostaglandin EP3 receptor-expressing preoptic neurons project to two fever-mediating sympathoexcitatory brain regions/ Nakamura Y., Nakamura K., Morrison S. F. // Neuroscience. — 2009. —Vol. 161. —P. 614-620.

178. Nandakumar S. Natural killer cells as novel helpers in anti-herpes simplex virus immune response / Nandakumar S., Woolard S. N., Yuan D. // J. Virol. — 2008. — Vol. 82. — P. 10820-10831.

179. Narumiya S. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions/ Narumiya S., Sugimoto Y., Ushikubi F.// Physiol Rev.— 1999.— Vol. 79. —P. 1193-1226.

180. Netea M. G. Circulating cytokines as mediators of fever/ Netea M. G., Kullberg B. J., Van der Meer J. W. // Clin Infect Dis. — 2000. — Vol. 31, Suppl 5. —P. 178-184.

181. Nishimura N. In vitro and in vivo analysis of human herpesvirus 6 U90 protein expression / Nishimura N., Yoshikawa T., Ozaki T // J. Med. Virol. — 2005. —Vol. 75. —P. 86-92.

182. Oka T. Stress-induced hyperthermia observed in chronic fatigue syndrome patients and its treatment/ Oka T. // Nihon Hirou Gakkaishi.— 2012.— Vol. 7. —P. 42^8.

183. Oka T. Psychological stress contributed to the development of low-grade fiver in a patient with chronic fatigue syndrome: a case report / Oka T., Ka-nemitsu Y., Sudo N. // Biopsychosocial Med. — 2013. — Vol. 7, N1. — P. 7.

184. Ozkan H. IgA and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage/ Ozkan H, Atlihan F., Genel F. [et al.]// J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. -

2005. - Vol. 15. - P. 69-74.

185. Pasic S. Fever of unknown origin in 185 paediatric patients: a single-centre experience/ Pasic S., Minic A., Djuric P.[et al.] // Acta Paediatrica.—

2006. — Vol. 95. — P. 463-466.

186. Pela I. R. Evidence that platelet-derived growth factor may be a novel endogenous pyrogen in the central nervous system/ Pela I. R., Ferreira M. E., Melo M. C. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2000. - Vol. 278, №5. - P. 1275-1281.

187. Pizzo P. A. Prolonged fever inchildren: review of 100 cases/ Pizzo P. A., Lovejoy F. H., Smith D. H. // Pediatrics. — 1975. — Vol. 55. — P. 468^173.

188. Ploegh H. L. Viral strategies of immune evasion / Ploegh H. L. // Science. — 1998. — Vol. 280. — P. 248-253.

189. Popa, V. Immediate hypersensitivity in adults with IgG deficiency and recurrent respiratory infections / Popa, V., Nagy S. M. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 1999. -Vol. 82. - P. 567-573.

190. Ranels H. J. The effects of prostaglandin E2 on the firing rate activity of thermosensitive and temperature insensitive neurons in the ventromedial preoptic area of the rat hypothalamus/ Ranels H. J., Griffin J. D. // Brain Res. — 2003. — Vol. 964. — P. 42-50.

191. Rigante D. A roadmap for fever of unknown origin in children/ Ri-gante D., Esposito S. // Int J Immunopathol Pharmacol.— 2013.— Vol. 26, N2. —P. 315-326.

192. Romanovsky A. A. Neural route of pyrogen signaling to the brain/ Romanovsky A. A., Ivanov A. I., Szekely M. // Clin Infect Dis. — 2000. — Vol. 31, Suppl 5. - P. 162-167.

193. Roth J. Fever induction pathways: evidence from responses to systemic or local cytokine formation / Roth J., De Souza G. E. // Braz J Med Biol Res. — 2001. — Vol. 34. — P. 301-314.

194. Schindler R. A method for removing interleukin-1- and tumor necrosis factor-inducing substances from bacterial cultures by ultrafiltration with poly-sulfone/ Schindler R., Dinarello C. A. // J Immunol Methods.— 1989.— Vol. 116. —P. 159-65.

195. Seder R. A. Acquisition of Iymphokine produsing phenotype by CD4+ T cells / Seder R. A., Paul W. E. // Ann. Rev. Immunol. - 1994. - Vol. 12. -P. 635-673.

196. Soderberg - Naucler C. Reactivation of latent cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors./ Soderberg - Naucler C [et al] -Cell 91: 119,1997.

197. Shcraft K. A. Psychological stress impairs the local CD8+ cell response to mucosal HSV-1 infection and allows for increased pathogenecity via a glucocortocoid receptor-mediated mechanism / Shcraft K. A., Ashcraft K. A., Hunzeker J. // Psychoneuroendocrinology. — 2008. — Vol. 33. — P. 951-963.

198. Soderberg-Naucler C. Reactivation of latent cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors. /Soderberg-Naucler C [et al]/Cell 91: 1 19,1997.

199. Stadman E. R. Protein oxidation and aging / Stadman E. R. // Free Radic. Res. - 2006. - Vol. 40. - №12. - P. 1250-1258.

200. Stark G. R. How cells respond to interferons./ Stark G. R., Kerr I. M., Williams B. R // Annu. Rev. Biochem. 1998. - Vol. 67. - P. 227 - 264.

201. Steele R. W. Uselfulnessof scanning procedures for diagnosis of fever of unknown origin in children/ Steele R. W., Jones S. M., Lowe B. A. [et al ]// J Pediatr. — 1991. —Vol. 119. —P. 526-530.

202. Stichtenoth D. O. Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial

cells / Stichtenoth D. O., Thoren S., Bian H.[et al] // J Immunol. — 2001. — Vol. 167. —P. 469-474.

203. Stitt J. T. Passage of immunomodulators across the blood-brain barrier / Stitt J. T. - Yale J Biol Med. — 1990. — Vol. 63. — P. 121-131.

204. Szekely M. Peripheral neural inputs. Their role in fever development/ Szekely M., Balasko M., Romanovsky A. A. // Ann. NY Acad Sci.— 1997.— Vol. 813. —P. 427-^434.

205. Tatro J. B. Endogenous antipyretics/ Tatro J. B. // Clin. Infect. Dis. -2000. -Vol. 31.-P. 190-211.

206. Thompson H. J. Hyperthermia following traumatic brain injury: a critical evaluation/ Thompson H. J., Tkacs N. C., Saatman K. E. // Neurobiol. Dis. — 2003. —Vol. 12, №3. — P. 163-73.

207. Tolan R. Fever of unknown origin: a diagnostic approach to this vexing problem/ Tolan R. W. Jr // Clin Pediatr (Phila). — 2010. — Vol. 49, N3. — P. 207-213.

208. Ueno Y.The acute phase nature of interleukin 6: studies in Kawasaki disease and other febrile illnesses / Ueno Y., Takano N., Kanegane H.[et al] // Clin Exp Immunol. — 1989. — Vol. 76. — P. 337-342.

209. Vallieres L. Regulation of the genes encoding interleukin-6, its receptor and gpl30 in the rat brain in response to the immune activator lipopolysaccha-ride and the proinflammatory cytokine interleukin-1 beta/ Vallieres L., Rivest S. // J Neurochem. — 1997. — Vol. 69. — P. 1668-1683.

210. Vonderweid P. Y. Endothelium-dependens modulation of pacemaking in lymphatic vessels of the guinea-pig mesentery/ Vonderweid P. Y, Crowe M. J., Vanhelden D. F. // J. Physiol. - 1996. - Vol. 493. - P. 563-575.

211. Wakimoto H. Effects of innate immunity on herpes simplex virus and its ability to kill tumor cells / Wakimoto H., Johnson P. R., Knipe D. M., Chiocca E. A. //J. Gene Therapy. - 2003. - Vol. 10, № 11. - P. 983-990.

212. Waschmann M. B. Enterocin CRL35 inhibits late stages of HSV-1 and HSV-2 replication/ Waschmann M. B., Castilla V., Holgado A. P. // Antiviral Res. — 2003. — Vol. 58, N 1. — P. 17-24.

213. Watkins L. R. Cytokine-to-brain communication: a review & analysis of alternative mechanisms/ Watkins L. R., Maier S. F., Goehler L. E. // Life Sci. — 1995. — Vol. 57. — P. 1011-1026.

214. Whitney J. B. Evolutionary mechanisms of retroviral persistence /Whitney J. B., Lim S. Y., Wainberg M. A. // AIDS Rev. — 2011. — Vol. 13. — P. 234-239.

215. Zetterstrom M. Delineation of the proinflammatory cytokine cascade in fever induction/ Zetterstrom M., Sundgren-Andersson A. K., Ostlund P., Bartfai T. // Ann NY Acad Sci. — 1998. -Vol. 856. — P. 48-52.

216. Zhang Y. H. Interleukin-6 induction by tumor necrosis factor and in-terleukin-1 in human fibroblasts involves activation of a nuclear factor binding to a kappa B-like sequence/ Zhang Y. H., Lin J. X., Vilcek J // Mol. Cell. Biol. — 1990.-Vol. 10. —P. 3818-3823.