Клиническая значимость полиморфных вариантов гена индуцибельной синтазы оксида азота и генов цитокинов, регулирующих ее синтез, у детей, больных бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Рамазанова, Наиля Назыфовна

• Рамазанова, Наиля Назыфовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рамазанова, Наиля Назыфовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Основные патогенетические механизмы бронхиальной астмы (обзор литературы).

1.1. Роль цитокинов, участвующих в регуляции иммунного ответа при бронхиальной астме.

1.2. Генетические аспекты этиопатогенеза бронхиальной астмы.

1.2.1. Индуцибельная синтаза оксида азота и ее роль в патогенезе бронхиальной астмы.

1.2.2. Цитокины, регулирующие синтез индуцибельной синтазы оксида азота.

1.2.2.1 .Интерферон у.

1.2.2.2.Интерлейкин- 1.

1.2.2.3.Фактор некроза опухоли а.:.

1.2.2.4.Интерлейкин- 4.

1.2.2.5.Интерлейкин-1 0.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика детей, находившихся под наблюдением.

3.2. Состояние иммунной системы детей, находившихся под наблюдением.

3.3. Результаты инструментального обследования детей, находившихся под наблюдением.

Глава 4. Изучение полиморфных вариантов гена индуцибельной синтазы оксида азота и генов цитокинов, регулирующих ее синтез.

4.1. Изучение микросателлитного полиморфизма (ССТТТ)„ гена индуцибельной синтазы оксида азота NOS2A у детей, находившихся под наблюдением.

4.2. Изучение динуклеотидного полиморфизма (СА)п гена интерферона у INFG у детей, находившихся под наблюдением.

4.3. Изучение полиморфных локусов -511С>Ти 3953С>Тгена интерлейкина-1р IL1B и VNTR-полиморфизма гена его рецепторного антагониста IL1RA у детей, находившихся под наблюдением.

4.4. Изучение полиморфного локуса -308G>A гена фактора некроза опухоли а TNFA у детей, находившихся под наблюдением.

4.5. Изучение полиморфного локуса -590С>Т гена интерлейкина-4 IL4 и полиморфного локуса Ile50Val а-цепи его рецептора IL4Ra у детей, находившихся под наблюдением.

4.6. Изучение полиморфного локуса -627С>А гена интерлейкина-10 IL10 у детей, находившихся под наблюдением.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая значимость полиморфных вариантов гена индуцибельной синтазы оксида азота и генов цитокинов, регулирующих ее синтез, у детей, больных бронхиальной астмой»

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных заболеваний детского возраста, представляя серьезную медицинскую и социальную проблему [Коростовцев Д.С., Макарова И.В., 2001; Дрожжев М.Е. и др., 2002] По данным эпидемиологических исследований БА страдают от 3 до 10% детского населения всего мира [Балаболкин И.И., 1985; Богданова А.В. и др., 1998; Чучалин А.Г., 2005; Asher M.I. et al., 1995; ISAAC, 1998]. До настоящего времени вопросы этиопатогенеза БА являются предметом дискуссий.

БА является классическим примером мультифакториального заболевания, при котором реализация патологического процесса осуществляется взаимодействием средовых и генетических факторов [Фрейдин М.Б., 2001; Фрейдин М.Б. и др., 2006].

В настоящее время наиболее применяемым методом изучения генетических основ БА является поиск ассоциации заболевания с полиморфными вариантами так называемых генов-кандидатов [Пузырев В.П. и др., 2000; Фрейдин М.Б. и др., 2006; Мазурина С.А., Казначеев В.А., 2006]. Наличие определенных полиморфных вариантов генов может приводить к изменению уровня экспрессии данных генов и изменению структуры кодируемых ими белков [Carole О. et al., 1998; Palmer L.J., William O.C.M., 2000].

При изучении патогенеза БА представляет интерес исследование возможного участия полиморфизма тех генов-кандидатов, которые отвечают за синтез белков, участвующих в реализации атопического воспаления и бронхиальной гиперреактивности [Фрейдин М.Б. и др., 2006].

Результатом исследований последних лет стало понимание важной роли оксида азота (NO) в развитии воспалительного процесса при БА. Доказано участие NO в формировании атопии и гиперреактивности бронхов [Barnes Р.J.,

1996; Asbutosb К., 2000]. В связи с этим большое распространение приобрел метод определения уровня N0 в выдыхаемом воздухе, нарастание которого в большинстве работ трактуется как один из показателей, свидетельствующий об активности аллергического воспаления у больных БА [Харитонов С.А. и др., 1997; Вознесенский Н.А., 2000; Цыпленкова С.Э, Мизерницкий Ю.Л., 2006; Byrnes С. et al., 1997]. При данном заболевании синтез NO контролируется индуцибельной формой синтазы оксида азота (iNOS), активность которой отчасти обусловлена взаимодействием ряда цитокинов, принимающих самое активное участие в иммунопатологическом воспалительном процессе при БА. Учитывая вышесказанное, в качестве генетических маркеров заболевания нами избраны полиморфные варианты гена iNOS и генов цитокинов, белковые продукты которых участвуют в регуляции синтеза фермента.

Цель исследования: установить значимость полиморфных вариантов гена индуцибельной синтазы оксида азота и генов цитокинов, регулирующих ее синтез, в риске возникновения и развития основных фенотипических проявлений бронхиальной астмы у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние здоровья детей, больных бронхиальной астмой различной тяжести, с помощью клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования;

2. Изучить полиморфные варианты гена индуцибельной синтазы оксида азота NOS2A и провести анализ их ассоциаций с основными клинико-лабораторными и функциональными параметрами детей, больных бронхиальной астмой;

3. Провести анализ ассоциаций основных клинико-лабораторных и функциональных параметров детей, больных бронхиальной астмой, с полиморфными вариантами генов цитокинов, стимулирующих синтез индуцибельной синтазы оксида азота NOS2A (динуклеотидный полиморфизм (СА)п TemL-INFG;полиморфные локусы -5ПС>Ти 3953С>Т гена IL1B, VNTR-полиморфизмгена IL1RA, полиморфный локус -308A>G гена TNFA)\

4. Провести анализ ассоциаций основных клинико-лабораторных и функциональных параметров' заболевания у детей; больных бронхиальной астмой с полиморфными вариантами генов цитокинов, угнетающих синтез индуцибельной синтазы оксида азота NOS2A (полиморфные локусы, -590С>Т' гена IL4, Ile50Val гена IL4Ra, -627С>А гена/£70);

5. Оценить риск возникновения бронхиальной?астмы, у детей по;; изучаемым? полиморфным локусам. ; .

Научная новизна исследования

Впервые показано участие микросателлитного полиморфизма (ССТТТ)П гена индуцибельной синтазы; оксида азота: NOS2A, динуклеотидного полиморфизма (СА)„ гена интерферона-уполиморфных локусов -511С>Т и 3953С>Т гена интерлейкина-1 р IL1B, VNTR-полиморфизма гена рецепторного антагониста; интерлейкина-1Р IL1RA, полиморфных локусов -308А> G гена фактора некроза опухоли a TNFA, -590С> Т гена- интерлейкина-41 IL4, Ile50Val гена а-цепи рецептора интерлейкина-4 IL4R в возникновении и развитии основных фенотипических признаков бронхиальной', астмы у детей, проживающих в Республике Башкортостан.

Обнаружены ассоциации полиморфных вариантов гена индуцибельной синтазы оксида азота и генов цитокинов, регулирующих ее синтез; с такими фенотйпическими; проявлениями4 бронхиальной- астмы у детей, как тяжесть заболевания и ее ранний дебют, эпизоды экспираторного удушья в ночное время, гиперпродукция* общего сывороточного иммуноглобулина Е, наличие бытовой сенсибилизации, аллергический ринит и атопический дерматит в качестве сопутствующей патологии, экссудативно-катаральный диатез и пищевая сенсибилизация в анамнезе.

Установлены генетические маркеры повышенного и пониженного риска возникновения бронхиальной астмы у детей Республики Башкортостан.

Научно-практическая значимость работы

Показана ассоциация тяжести бронхиальной астмы с возрастом ребенка, воздействием ряда триггеров, ранним введением прикорма. Кроме того, установлено значение перинатального неблагополучия и неблагоприятных жилищных условий в возникновении заболевания.

Получены новые данные о влиянии полиморфных вариантов гена индуцибельной синтазы оксида азота и генов цитокинов, регулирующих ее синтез, на фенотипические проявления количественных и качественных, патогенетически важных для бронхиальной астмы признаков.

Установленные ассоциации клинико-лабораторных параметров детей, больных бронхиальной астмой, с полиморфными вариантами изученных генов, позволят индивидуализировать терапевтические подходы.

Полученные результаты позволят прогнозировать течение бронхиальной астмы. Учет риска возникновения заболевания среди родственников больного даст возможность осуществлять превентивные (первичная профилактика) и планировать адекватные лечебные мероприятия по контролю над симптомами болезни.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу муниципальных учреждений городского округа г. Уфа детской поликлиники № 4, детской поликлиники № 8, детского отделения Клиники БГМУ. Кроме того, полученные результаты используются в программе обучения студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедре детских болезней ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Положения, выносимые на защиту

1. Ассоциация тяжести бронхиальной астмы с возрастом ребенка, воздействием некоторых триггеров (физическая нагрузка, эмоциональный стресс, изменение метеоситуации, пыльца), с ранним введением прикорма.

2. Ассоциация ряда клинико-лабораторных параметров детей, больных бронхиальной астмой (общий уровень сывороточного IgE, легкое течение и возраст дебюта заболевания, сочетание бронхиальной астмы с аллергическим ринитом), с полиморфными вариантами гена индуцибельной синтазы оксида азота NOS2A.

3. Ассоциация некоторых клинико-лабораторных параметров детей, больных бронхиальной астмой (общий уровень сывороточного IgE, бытовая сенсибилизация, эозинофилия периферической крови, экссудативно-катаральный диатез в анамнезе, сочетание БА с атопическим дерматитом) с полиморфными вариантами генов цитокинов, стимулирующих синтез индуцибельной синтазы оксида азота (интерферон-у INFG, интерлейкйн ip IL1B, рецепторный антагонист интерлейкина 1 р IL1RA, фактор некроза опухоли a TNFA).

4. Ассоциация ряда клинико-лабораторных параметров детей, больных бронхиальной астмой (эозинофилия периферической крови, селективная IgA-недостаточность, пищевая сенсибилизация в анамнезе) с полиморфными вариантами генов цитокинов, угнетающих синтез индуцибельной синтазы оксида азота (интерлейкин 4 IL4 и а-цепь его рецептора IL4Ra).

5. Генетическим маркером повышенного риска развития и тяжелого течения бронхиальной астмы у детей является аллель IL4*Tполиморфного локуса -590С>Т гена IL4. Маркерами пониженного риска развития заболевания являются аллель IL4*C и генотип IL4*C/*C полиморфного локуса -5900Т гена IL4.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Международной научно-практической конференции «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи: проблемы и пути решения» (Уфа, 2006), Международной научно-практической конференции «Третьи тульские педиатрические чтения» (Тула, 2007), Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых (Уфа, 2007), Общероссийской конференции «Фундаментальные и* прикладные исследования» (Москва, 2007), школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа,

2007), межкафедральном заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии с' пропедевтикой, педиатрии ИПО, биологии и лаборатории молекулярной генетики человека-ИБГ УНЦ РАН совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» (Уфа,

2008).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, из них 1 - в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования; глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 181 источников, из них 133 работа зарубежных авторов и 48 публикаций отечественных авторов. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками, 16 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Рамазанова, Наиля Назыфовна

ВЫВОДЫ

1. У детей тяжесть бронхиальной астмы ассоциируется с возрастом ребенка, воздействием ряда триггеров (физическая нагрузка, эмоциональный стресс, изменение метеоситуации, пыльца), ранним введением прикорма.

2. Показана ассоциация некоторых фенотипических признаков бронхиальной астмы у детей с микросателлитным полиморфизмом (ССТТТ)п гена индуцибельной синтазы оксида азота. Так, повышенный уровень общего сывороточного IgE ассоциируется с аллелем NOS2A *12 и генотипом NOS2A*12/*13, наличие сопутствующего аллергического ринита - с аллелем NOS2A*12 и генотипом NOS2A*12/*12, легкое течение заболевания - с генотипом NOS2A*12/*13, ранний дебют бронхиальной астмы (до 2-х лет) - с генотипом NOS2A*] 1/*11.

3. Установлена ассоциация наличия бытовой сенсибилизации с аллелем INFG*12 и генотипом INFG*12/*12 динуклеотидного полиморфизма (СА)п гена INFG, эпизодов экспираторного удушья в ночное время — с генотипом INFG*12/*12, гиперпродукции сывороточного IgE — с генотипом INFG*12/*13 , наличие экссудативно-катарального диатеза в анамнезе и сочетание бронхиальной астмы с атопическим дерматитом — с аллелем INFG* 13 и генотипом INFG* 13/* 13.

4. Выявлена ассоциация эозинофилии периферической крови с генотипом IL1B*C/*C полиморфного локуса -511С>Т гена IL1B. Повышенный уровень IgE-антител в сыворотке крови и бытовая сенсибилизация ассоциируются с аллелем IL1B*Tи генотипом IL1B*C/*Tполиморфного локуса 3953С>Тгена IL1 В, экссудативно-катаральный диатез в анамнезе -с генотипом ILlRA*l/*2 РТУТК-полиморфизма гена IL1RA. Обнаружена ассоциация генотипа TNFA*G/*A полиморфного локуса -308G>A гена TNFA со среднетяжелым течением заболевания, бытовая сенсибилизация ассоциировалась с наличием аллеля TNFA *G и генотипа TNFA *G/*G.

5. Генетическим маркером повышенного риска возникновения и тяжелого течения бронхиальной астмы у детей является аллель IL4*T полиморфного локуса -590С>Т гена IL4, пониженного риска - аллель IL4*C и генотип IL4*C/*C полиморфного локуса -590С> Т гена IL4.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей, больных бронхиальной астмой, при необходимости уточнения степени тяжести рекомендуется проводить генотипирование маркера тяжести заболевания (аллель IL4*T полиморфного локуса -590С>!Г гена IL4) для прогнозирования течения заболевания и достижения адекватного контроля над его симптомами.

2. Рекомендуется учитывать ассоциации клинико-лабораторных параметров детей, больных бронхиальной астмой, с микросателлитами (CCTTTJn гена NOS2A и (СА)п гена INFG, полиморфными локусами

-511С>Ти 395ЗС>ТгенаIL1B, ven&ILlRA, -308G>A гена TNFA, -590С>Т гена IL4, Ile50Val гена а-цепи рецептора IL4 для индивидуализации терапевтического подхода.

3. Лицам из групп риска по возникновению бронхиальной астмы целесообразно проводить тестирование генетического маркера предрасположенности к заболеванию (аллель IL4* Т полиморфного локуса -590С>Т гена IL4) для осуществления комплекса мероприятий по первичной профилактике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рамазанова, Наиля Назыфовна, 2008 год

1. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 1985. -176 с.

2. Богданова, А.В. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы у детей / А.В. Богданова, Е.В. Бойцова, С.В. Старевская // Педиатрия. — 1998. -№1.- С. 66-68.

3. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика // М.: Агар, 1997.-Т. 2.-400 с.

4. Бронхиальная астма у детей / Д.С. Коростовцев, И.В. Макарова. Спб.: Мед Масс Медиа, 2001. - 124с.

5. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика: научно-практическая программа. М., 2004. - 46 с.

6. Вавиленкова, Ю.А. Состояние системы интерферона у больных поллинозом / Ю.А. Вавиленкова, М.В. Мезенцева, Р.Я. Мешкова // Росс, аллерг. журнал. 2006. - № 1 . - С. 17-20.

7. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

8. Вознесенский, Н.А. Выдыхаемый оксид азота биомаркер бронхиальной астмы: автореф. дис. . канд. мед. наук. - М., 2000. - 26 с.

9. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, С.И. Макарова и др. // Вестн. Рос. Акад. мед. наук. 2000. Т. 12.-С. 36-41.

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. -М.: Атмосфера, 2002. 160 с.

11. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус принт, 1998. - 252 с.

12. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. - 239 с.

13. Интерлейкин-5 и бронхиальная астма / Л.М. Огородова, А.Э. Сазонов, И.И. Иванчук, Л.В. Капилевич; под ред. А.Г. Чучалина. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2006. - 172 с.

14. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.

15. Косянкова, Т.В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией / Т.В. Косянкова, К.В. Пузырев // Бюллетень СО РАМН. 2003. - Т. 107, № 1. — С. 6-11.

16. Мазурина, С.А. Роль полиморфизма генов-кандидатов в развитии атопической бронхиальной астмы / С.А. Мазурина, В.А. Казначеев // Российский аллергологический журнал. 2006. - № 5. — С. 14-22.

17. Марков, Х.М. Окись азота в физиологии и патологии почек / Х.М. Марков //Вестн. РАМН. 1996. -№ 7. - С. 73-78.

18. Марков, Х.М. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул / Х.М. Марков // Успехи физиол. наук. - 1996. - № 4. - С. 30-43.

19. Механизмы воспаления бронхов и противовоспалительная терапия / под ред. Г.Б. Федосеева. — СПб.: Нордмедиздат, 1998. 688 с.23 .Механизмы воспаления бронхов и противовоспалительная терапия / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 1998. - 688 с.

20. Намазова, JI.C. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей / JI.C. Намазова, В.А. Ревякина, И.И. Балаболкин // Педиатрия. -2000. -№1. -С. 56-67.

21. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев, JI.M. Огородова и др. // Генетика. 2002. Т. 38. - № 12. - С. 1710-1718.

22. Потапнев, М.П. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии при бронхиальной астме / М.П. Потапнев, Д.В. Печковский // Пульмонология. 1997. - № 3. - С. 74-81.

23. Пузырев, В.П. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев, В.А. Степанов // Новосибирск, 1997. 224с.

24. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. М.: НТЦ KB АН, 2005. - 52 с.

25. Симбирцев, А.С. Биология интерлейкина-1 человека в норме и патологии: автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 1993. - 34 с.

26. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей / М.Е. Дрожжев, Н.С. Лев, М.В. Костюченко и др. // Пульмонология. 2002. -№ 1. - С. 42-46.

27. Тузанкина, И.А. Иммунопатологические состояния в педиатрической практике / И.А. Тузанкина, О.А. Синявская, В.Н. Шершнев. — Екатеринбург, 1998. 135 с.

28. Федосеев, Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. — М.: Мед. информ. агентство, 1995. 333 с.

29. Фрейдин, М.Б. Генетические основы подверженности к бронхиальной астме // Томск, 2001. 198 с.

30. Фрейдин, М.Б. Генетические основы подверженности к бронхиальной астме / М.Б. Фрейдин // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / под ред. А.Б. Масленникова. Новосибирск: Манускрипт, 2001. - С. 130-141.

31. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб.: Полисан, 1998.

32. Цыпленкова, С.Э. Оксид азота в выдыхаемом воздухе: клинико-функциональные параллели при бронхиальной астме у детей / С.Э. Цыпленкова, Ю.Л. Мизерницкий // Аллергология. 2006. - № 2. - С. 4852.

33. Харитонов, С.А. Окись азота (N0) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии / С.А. Харитонов, П.Дж. Варне, А.Г. Чучалин // Пульмонология. — 1997. № 7. -С. 7-13.

34. Черняк, Б. А. Аллергические риниты в Восточной Сибири: распространенность, этиологическая характеристика и взаимосвязь с бронхиальной астмой в разных возрастных группах / Б.А. Черняк, С.В. Тяренкова, С.Н. Буйнова // Аллергология. 2002. - № 2. - С. 3-9.

35. Шалухина, А.Р. Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в республике Башкортостан: дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2006. - 158 с.

36. Шурыгина, И. А. Роль интерферонов в противовирусной защите организма / И.А. Шурыгина, М.Г. Шурыгин // Сиб. мед. журн. 2000 — № 3. — С. 5-9.

37. Экспериментально-клинические исследования применениярекомбинантного а2р-интерферона (Виферона) / под ред. В.В. Малиновской, М.Г. Романцова. М., 1997. - 73 с.

38. Эткина, И.А. Клинико-генетические ассоциации у детей, больных бронхиальной астмой: дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2000. - 167 с.

39. А complete screening of the IL4 gene: novel polymorphisms and their association with asthma and IgE in childhood / M. Kabesch, I. Tzotcheva, D. Carr et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112, № 5. - P. 893-8.

40. А genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma / S.E. Daniels, S. Bhattacharrya, A. James et al. // Nature 1996 - Vol. 383. - P. 247-250.

41. A major susceptibility gene for asthma maps to chromosome 14q24 / H. Harkonarson, U. Bjornsdottir, E. Halapi et al. // Am. J. Hum. Genet. — 2002. -Vol. 71, №3.-P. 483-491.

42. A repeat polymorphism in the iterleukin-4 gene is highly associated with specific clinical phenotypes of asthma / L. Chouchane, I. Star, R. Bousaffara et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. - Vol. 120. - P. 50-55.

43. A second-generation association study of the 5q31 cytokine gene cluster and the interleukin-4 receptor in asthma / P. Kauppi, K. Lindblad-Toh, P. Sevon et al. // Genomics. 2001. - Vol. 77, № 1-2. - P.35-42.

44. A second-generation genomewide screen for asthma-susceptibility alleles in a founder population / C. Ober, A. Tsalenko, R. Parry, N.J. Cox // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67, № 5. - P. 1154-62.

45. Adnot, S. NO in the lung / S. Adnot, B. Raffestin, S. Eddahibi // Respir. Physiol. 1995. - Vol. 101, № 2. - P. 109-120.

46. Aggarwal, B.B. Characterization of receptors for human tumor necrosis factor and their regulation by y-interferon / B.B. Aggarwal, Т.Е. Eessalu, P.E. Hass // Nature. 1985. - Vol. 318. - P. 665-667.

47. Aggarwal, B.B. Induction of receptors for tumor necrosis factor-alpha by interferons is not a major mechanism for their synergistic cytotoxic response / B.B. Aggarwal, Т.Е. Eessalu // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262, № 21. - P. 10000-10007.

48. Alderton, W.K. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition / W.K. Alderton, C.E. Cooper // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - Vol. 16, № 3. - P. 17-20.

49. An interleukin 4 (IL-4)-independent pathway for CD4+ T cell IL-4 production is revealed in IL-4 receptor-deficient mice / N. Noben-Trauth,

50. D. Shultz, F. Brombacher et al. // Proc. National Acad. Sci. USA. 1997. -Vol. 94.-P. 10838-10843.

51. An Interleukin-4-induced transcription factor: IL-4 Stat / J. Hou, U. Schindler, W.J. Henzel et al. // Science. 1994. - Vol. 265. - P. 1701-1706.

52. Analysis of TNFB and TNFA Ncol RFLP in colorectal cancer / K.S. Park, J.W. Мок, S.A. Rho et al. // Mol. Cells. 1998. - Vol. 8. - P. 246-249.

53. Antiinflammatory effect of theophylline-modulation of cytokine production / J.J. Mascali, P. Cvietuse, J. Negri, L. Borish // Asthma Immunol. 1996. -Vol. 77, № l.-P. 34-38.

54. Arthur, L.B. Urinary bladed-urethral sphincter dysfunction in mice with targeted disruption of neuronal nitric oxide synthesis models idiopathic voiding disorders in humans / L.B. Arthur, C.C. David // Nature Medicine. -1997. Vol. 3, № 5. - P. 571-574.

55. Asbutosb, K. Nitric oxide and asthma: a review / K. Asbutosb // Curr. Opin. Pulm. Med. 2000. - Vol. 6, № 1. - P. 21-25.

56. Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV(l) in asthma / E.G. Burchard, E.K. Silverman, L.J. Rosenwasser et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 919-922.

57. Association between polymorphisms at the human IL-10 locus and systemic lupus erythematosus / J. Eskdale, P. Wordsworth, S. Bowman et al. // Tissue Antigens. 1997. - Vol. 49, №> 6. - P. 635-9.

58. Association of a tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE / H.D. Shin, B.L. Park, L.H. Kim et al. // Hum. Mol. Genet. 2004. - Vol. 4. - P. 397-403.

59. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami et al. // Clin. Exp. Allergy. 1998. -Vol. 28. -P.449-453.

60. Association of inducible nitric oxide synthase with asthma severity, total serum immunoglobulin E and blood eosinophil levels / J. Batra, T.P. Singh, U. Mabalirajan et al. // Thorax. 2007. - Vol. 62. - P. 16-22.

61. Association of interferon-gamma and interferon regulatory factor 1 polymorphisms with asthma in a family-based association study in Taiwan / T.N. Wang, Y.T. Chu, W.Y. Chen et al. // Clin. Exp. Allergy. 2006. -Vol. 36.-P. 1147-52.

62. Association of polymorphism in the interferon gamma gene with IDDM / T. Awata, C. Matsumoto, T. Urakami et al. // Diabetologia. 1994. - Vol. 37. -P. 159-162.

63. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness / P. Van Eedewegh, R.D. Little, J. Dupuis et al. // Nature. 2002. - Vol. 418. - P. 426-430. X v

64. Bachmann, S. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization and function / S. Bachmann, P. Mundel // Am. J. Kidney Dis. 1994. - Vol. 24. - P. 112129.

65. Barnes, P.J. Neural Control of human airways in health and disease / P.J. Barnes//Am. Rev. Res. Dis. 1986. - Vol. 134.-P. 1289-1324.

66. Barnes, P.J. NO or no NO in asthma? / P.J. Barnes // Thorax. 1996. - Vol. 51.-P. 218-220.

67. Beckmann, J.S. Apparent hydroxylradical production by peroxynitrine: Implication for endothelial injury from nitric oxide and superoxide / J.S.Beckmann, T.W. Beckmann, J. Chen // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1990.-Vol. 87.-P. 1620-1624.

68. Berlyne, G. No role for NO in asthma? / G. Berlyne, N. Barnes // Lancet. -2000.-Vol. 355.-P. 1029-1030.

69. Candler, R.V. Regulation of interleukin 1 production by a- and y-interferons: evidence for both direct and indirect enhancement / R.V. Candler, B.T. Rouse, R.N. Moore // J. Interferon Res. 1985. - № 5. - P. 179-189.

70. Chung, K.F. Cytokines in asthma / K.F. Chung, PJ. Barnes // Thorax. -1999.-Vol. 54.-P. 825-857.

71. Chung, K.F. Measurement and assessment of cough reflex / K.F. Chung // Eur. Resp. Rev. 2002. - Vol. 12. - P. 226-230.

72. Coffman, R.L. A T-cell activity that enhanced polyclonal IgE production and its inhibition by interferon-y / R.L. Coffman, J. Carty // J. Immunol. — 1986. — Vol. 136.-P. 949-954.

73. Common polymorphisms in the coding part of the IL4-receptor gene / K. Deichmann, J. Bardutzky, J. Forster et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol. 231, № 3. - P. 696-7.

74. Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression / N. Arai, D. Nomura, D. Villaret et al. // J. Immun. 1989. — Vol. 142.-P. 274-282.

75. Continuous nitric oxide synthesis by inducible nitric oxide synthase in normal human airway epithelium in vivo / F.H. Guo, H.R. De-Raeve, T.W. Rice et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92, № 17. - P. 7809-7813.

76. Contribution of nitric oxide synthases 1, 2, and 3 to airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of asthma / G.T. De Sanctis, J.A. MacLean, K. Hamada et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 17. - P. 1621-1630.

77. Cooke, J.P./ J.P. Cooke, V.J. Dzau // Annu. Rev. Med. 1997. - Vol. 48. - P. 489-509.

78. Cooke, R.A. Human sensitization / R.A. Cooke, V.A. Vander Veer // J. Immunol. -1916. Vol. 1. - P. 201-305.

79. Cookson, W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy / W. Cookson//Nature. 1999.-Vol. 25.-P. 5-11.

80. Cookson, W.O.C.M. A new gene for asthma: would you ADAM and EVE it? / Cookson // Trends Genet. 2003. - Vol. 19. - P. 169-172.

81. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in patients with mild asthma / A. Jatakanson, S. Lim, S.A. Kharitonov et al. // Thorax. 1998. - Vol. 53, № 2. - P. 91-95.

82. Cutting edge: dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor alpha-chain in IgE synthesis / H. Mitsuyasu, Y. Yanagihara, X.Q. Mao et al. //J. Immunol. 1999.-Vol. 162, №3.-P. 1227-31.

83. Davenport, P.W. Psychophysical assessment of the urge-cough / P.W. Davenport, C.M. Sapienza, D.C. Bolser // Eur. Resp. Rev. 2002. - Vol. 12. -P. 249-253.

84. Effect of a nitric oxide synthase inhibitor and a glucocorticosteroid on exhaled nitric oxide / D.H. Yates, S.A. Kharitonov, R.A. Robbins et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 892-896. ^

85. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 31953199.

86. Elevated levels of the eosinophil granule major basic protein in the sputum of patients with bronchial asthma / E. Frigas, D.A. Loegering, G.O. Solley et al. // Mayo Clinic Proceedings. 1981. - Vol. 56. - P. 345-353.

87. Exhaled nitric oxide measurements in normal and asthmatic children / C. Byrnes, S. Dinaveric, E. Shinebourne et al. // Pediatr. Pulmonol. — 1997. — Vol. 24, №5.-P. 312-318.

88. Falconer, D.S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives / D.S. Falconer // Ann. Hum. Genet. 1965. -Vol. 29.-P. 51-76.

89. Fine mapping and single nucleotide association results of candidate genes for asthma and related phenotypes / T. Immervoll, S. Loesgen, G. Dutsch et al. //Hum. Mutat.-2001.-Vol. 18.-P. 327-336.

90. Freeman, B. Free radical chemistry of nitric oxide: Looking at the dark side / B. Freeman // Chest. 1994. - Vol. 105. - P. 79-84.

91. Gao, P.S. Genetic aspects of asthma / P.S. Gao, S.K. Huang // Panminerva Med. 2004. - Vol. 46. - P. 121-134.

92. Genetic variability in the TNFa promoter is not associated with Type II Diabetes Mellitus (NIDDM) / A. Hamman, C. Mantzoros, A. Vidal-Puig et al. //Biochem. Biophys. Res. Comm. 1995. - Vol. 211. - P. 833-839.

93. Genetically determined interferon-gamma influences the histological phenotyhe of lupus nephritis / K. Miyake, H. Nakashima, M. Akahoshi et al. // Rheumatology. 2002. - Vol. 41. - P. 518-524.

94. Genome wide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find / J. Altmuller, L.J. Palmer, G. Fischer et al. // Am. J. Hum. Genet. — 2001.-Vol. 69.-P. 936-950.

95. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population / Carole Ober, Nancy J. Cox, Mark Abney et al. // Hum. Mol. Genet. 1998. - Vol. 7. - № 9. - P. 1393-1398.

96. Growth factors, differentiation factors and cytokines / ed. by A. Habenicht. Berlin; N. Y., 1990.

97. Hamid, Q. Induction of nitric oxide synthase in asthma / Q. Hamid, D.R. Springal, V. Riverosmoreno // Lancet. 1993. - Vol. 4 - P. 1510-1513.

98. Haplotype associated with low interleukin-10 production in patients with severe asthma / S. Lim, E. Crawley, P. Woo, P.J. Barnes // Lancet. 1998. — Vol. 352, №9122.-P. 113.

99. Haplotypes of the interleukin-4 receptor alpha chain gene associate with susceptibility to and severity of atopic asthma / A.M. Hytonen, O. Lowhagen, M. Arvidsson et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34, № 10. - P. 1570-5.

100. Holz, G. Monitoring central and peripheral airway inflammation in asthma / G. Holz, R.A. Jorres, H. Magnussen // Respir. Med. 2000. - Vol. 94.-P. 7-12.

101. Human interleukin 4 receptor confers biological responsiveness and defines a novel receptor superfamily / R.L. Idzerda, C.J. March, B. Mosley et al. // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 171. - P. 861-873.

102. Iahizaka, К. / K. Iahizaka // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989. -Vol. 88, № 1-2.-P. 8-13.

103. IL10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children / H. Lyon, C. Lange, S. Lake et al. // Genet. Epidemiol. 2004. — Vol. 26, №2.-P. 155-65.

104. Ile50Val variant of IL4R alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma / H. Mitsuyasu, K. Izuhara, X.Q. Mao et al. // Nat. Genet. 1998. - Vol. 19, № 2. - P. 119-20.

105. Increased formation of potent oxidant peroxynitrite in airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: effect of inhaled glucocorticoid / P. Saleh, P. Ernst, S. Lim et al. //J. 1998. -Vol. 9110.-P. 929-937.

106. Induction of the syntesis of tumor necrosis factor receptors by interferon-y / V. Ruggiero, J. Tavernier, W. Piers, C. Baglioni // J. Immunol. 1986. -Vol. 136.-P. 2445-2450.

107. Inhibition of type I allergic responses with nanogram doses of replicon-based DNA vaccines / S. Scheiblhofer, M. Gabler, W.W. Leitner et al. // Allergy.-2006.-Vol. 61.-P. 828-835.

108. Interferon-gamma gene microsatellite polymorphism in patients with Graves' disease / T. Siegmund, K.H. Usadel, H. Donner et al. // Thyroid. -1998.-Vol. 8.-P. 1013-7.

109. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes / J. Eskdale, G. Gallagher, C.L. Verweij et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. Vol. 95, № 16. - P. 9465-70.

110. Interleukin-10 level in sputum is reduced in bronchial asthma, CODP and in smokers / S. Takanashi, Y. Hasegawa, Y. Kanehira et al. // 1999. -Vol. 14. -№2.-P. 309-314.

111. Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma / A. Borish, A. Aorons, A. Rumbyrt et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996.-Vol. 97, №6.-P. 1288-1296.

112. International study asthma and allergies in childhood (ISAAC) / M.I. Asher, U. Keil, H.R. Anderson et al. // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8. - P. 483-491.

113. Isolation and characterization of a human interleukin cDNA clone, homologous to mouse B-cell stimulatory factor 1, that expresses B-cell- and

114. T-cell-stimulating activities / Т. Yokota, Т. Otsuka, Т. Mosmann et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 5894-5898.

115. Janeway, C.A. Immunobiology. Immune system in health and disease / C.A. Janeway, P. Travers. 3d ed. -N. Y.: Garland Publ. Inc., 1997.

116. Johansson, S.G.O. Prevention of allergy and allergic asthma: world allergy organization project report and guidelines / S.G.O. Johansson, T. Haahtela. Geneva, 2004.

117. Kay, A.B. The cause of chronic allergy and asthma / A.B. Kay // Med. Tech.-1991.-№9.-p. 13-14.

118. Kishimoto, T. Cytokine signal transduction / T. Kishimoto, T. Taga, S. Akira // Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 253-262.

119. Lee, Y.H. Meta-analisys of TNFa promoter 308A/G polymorphism and SLE susceptibility / Y.H. Lee, Harley, S.K. Nath // Eur. J. Hum. Genet. — 2006.-Vol. 14.-P. 364-371.

120. Leung, D.Y. Mechanisms controlling the human immunoglobulin E response: new directions in the therapy of allergic diseases / D.Y. Leung // Pediatr. Res. 1993. - Vol. 33, № 1. - P. 56-62.

121. Lilly, C.M. Modulation of vasoactive intestinal peptide pulmonary relahation by NO in tracheally superfused guinea pig lung / C.M. Lilly, J.S. Stamler, B. Gaston // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 65. - P. 410-415.

122. Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families / T. Kawashima, E. Noguchi, T. Arinami et al. // J. Med. Genetic. 1998. - Vol. 35. - P. 502-504.

123. Maeyer, E. Interferons and other regulatory cytokines / E. Maeyer, J. Maeyer-Guignard. N. Y., 1988. - 450 p.

124. Meta-analysis for linkage to asthma and atopy in the chromosome 5q31—33 candidate region / L. Palmer, K. Barnes, P. Burton et al. // Hum. Mol. Genet. 2001. - Vol. 10. - P. 891-899.

125. Ming, W.J./ W.J. Ming, L. Bersani, A. Mantovani // Immunology. -1987.-Vol. 138.-P. 1469-1474.

126. Molecular analysis of sequence variants in the Fcepsilon receptor I beta gene and IL-4 gene promoter in Italian atopic families / L. Rigoli, C. Di Bella, V. Procopio et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59, № 2. - P. 213-8.

127. Moncada, S. / S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higss // Pharmacol. Rev.-1991.-Vol. 43.-P. 109-142.

128. Nathan, C. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls / C. Nathan, Q. Xie // Cell. 1994. - Vol. 79. - P. 915-918.

129. Nathan, C. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity / C. Nathan, J.B. Hibbs // Curr. Opin. Immunol. 1991. - Vol. 5. - P. 65-70.

130. Nitric oxide in skeletal muscle / L. Kobzik, M.B. Reid, D.S. Bredt, J.S. Stamler //Nature. 1994. - Vol. 372. - P. 546-549.

131. Nitric oxide modulatos eosinophil infiltration in antigen-induced airway inflammation in rats / H.H. Ferreira, E. Bevilacqua, S.M. Gagioti et al. // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 358. - P. 253-259.

132. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function / U. Forstermann, E.I. Closs, J.S. Pollock et al. // Hypertension. 1994. - Vol. 23. - P. 1121 -1131.

133. Niykamp, F.P. Nitric Oxide and Bronchial Reactivity / F.P. Niykamp, G. Folkerts // Clin. Exp. Allergy. 1994. - Vol. 24 - P. 905-914.

134. Novel polymorphism in the 5'-untranslated region of the interleukin-4 gene / A. Takabayashi, K. Ihara, Y. Sasaki et al. // J. Hum. Genetic. 1999. -Vol. 44, №5.-P. 352-353.

135. Palmer, L. J. Cookson. Genomic Approches to Understanding Asthma / L. J. Palmer, O.C.M. William // Genome Research. 2000. - Vol. 10. - P. 1280-1287.

136. Paul, W.E. Lymphocyte response and cytokines / W.E. Paul, R.A. Seder // Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 241-251.

137. Pitt, B.R. Complex Regulation of iNOS in Lung / B.R. Pitt, C.M. St. Croix // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - Vol. 26, № 1. - P. 6-9.

138. Polymorphic nucleotides within the human IL-4 promoter that mediate overexpression of the gene / Z. Song, V. Casolaro, R. Chen et al. // J. Immunol. 1996. - Vol. 156. - P. 424-429.

139. Polymorphism of the 5'-flanking region of the human tumor necrosis factor (TNF) gene in Japanese / T. Higuchi, N. Seki, S. Kamizono et al. // Tissue Antigens. - 1988.-Vol. 51.-P. 605-612.

140. Polymorphism of the tumor necrosis factor-a gene, coronary hearh disease and obesity / S-M. Hermann, S. Ricard, V. Nicaud et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 28. - P. 59-66.

141. Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and asthma severity / A.J. Sandford, T. Chagani, S. Zhu et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106, № l.-Pt. l.-P. 135-40.

142. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor a chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian populations / B. Beghe, S. Barton, S. Rorke et al. // Clin. Exp. Allergy. 2003. - Vol. 33. -P. 1111-1117.

143. Postma, D.S. The Genetics of atopy and airway hyperresponsiveness / D.S. Postma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162, № 3. - P. 118-123.

144. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy / L.J. Rosenwasser, D.J. Klemm, J.K. Dresback et al. // Clin. Exp. Allergy. Suppl. 1995. - Vol. 25. - P. 74-78.

145. Proteolytic degradation of nitric oxide synthase: effect of inhibitors and role of hsp90-based chaperones / Y. Osawa, E.R. Lowe, A.C. Everett et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. -Vol. 304. - P. 493-497.

146. Ruiz-Linares, A. Dinucleotide repeat polymorphism in the interferon-gamma (INFG) gene / A. Ruiz-Linares // Hum. Mol. Genet. 1993. - Vol. 2. -P. 1508.

147. Schulz, C. Inducible nitric oxide synthase in pulmonary inflammatory processes / C. Schulz, A. Gillissen, G. Schultze-Werninghaus // Pneumologie. 1998. Vol. 52. - P. 340-349.

148. Sharing of the interIeukin-2 (IL-2) receptor gamma chain between receptor for IL-2 and IL-4 / M. Kondo, T. Takeshita, N. Ishii et al. // Science. 1993. - Vol. 262. - P. 1874-1877.

149. Sibbald, B. Familial inheritance of asthma and allergy / B. Sibbald, A.B. Kay // Allergy and allergic diseases. Oxford: Blackwell Science, 1997. - P. 1177-1186.

150. Singh, S. Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact or fiction? / S. Singh, T.W. Evans // Eur. Respir. J. 1997. -Vol. 10. - P. 699707.

151. SSC polymorphism in interleukin genes / L. Borish, J.J. Mascali, M. Klinnert et al. // Hum. Mol. Genetics. 1994. - Vol. 3. - P. 1710.

152. Star, R.A. Southwestern internal medicine conference: nitric oxide / R.A. Star // Am. J. Sci. 1993. - Vol. 306. - P. 348-358.

153. Stavnezer, J. Antibody class switching / J. Stavnezer // Advanc. Immunol. 1996. - Vol. 61. - P. 79-146.

154. Steinke, J.W. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment withinterleukin-4 receptor antagonists / J.W. Steinke, L. Borish // Respir. Res. — 2001. Vol. 2.-P. 66-70.

155. Suntewart, J.J. The interferon system / J.J. Suntewart, E. William. — Wien; N. Y., 1979.-421 p.

156. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor / K.G.K. Hershey, M.F. Friedrich, L.A. Esswein et al. // New Eng. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 1720-1725.

157. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor alpha gene are associated with atopy and influence the signal transduction / S. Kruse, T. Japha, M. Tedner et al. // Immunology. 1999. - Vol. 96. - P. 365-371.

158. Three members of the nitric oxide synthase II gene family (NOS2A, NOS2B, and NOS2C) colocalize to human chromosome 17 / K.D. Bloch, J.R. Worlfram, D.M. Brown et al. // Genomics. 1995. - Vol. 27, № 3. - P. 526-530.

159. TNF and lymphotoxin-a polymorphism associated with common variable immunodeficiency: Role in the phatogenesis of granulomatous disease / C.G. Mullighan, G.C. Fanning, H.M. Chapel et al. // J. Immunol. -1997.-Vol. 159.-P. 6236-6241.

160. Trent, J.M. Chromosomal localization of human leukocyte, fibroblast, and immune interferon genes by means of in situ hybridization / J.M. Trent, S. Olson, R.M. Lawn // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1982. - Vol. 79. - P. 7809-13.

161. Variation in the interleukin 4-receptor alpha gene confers susceptibility to asthma and atopy in ethnically diverse populations / C. Ober, S.A. Leavitt, A. Tsalenko et al. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66. - P.517-526.

162. Walley, A.J. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy / A.J. Walley, W.O. Cookson // J. Med. Genet. 1996. - Vol. 33. - P. 689-692.

163. Wang, Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Y. Wang, P.A. Marsden // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995. - Vol. 4. -P. 12-22.

164. Ward, J.K. Distribution of human i-NANC bronchodilatator and nitric oxide-immunoreactive nerves / J.K. Ward, P.J. Barnes, D.R. Springall // Am. J.Resp. Cell Mol. Biol.-1995.-Vol. 13.-P. 175-184.

165. Weaver, С.Т./ C.T. Weaver, E.R. Unanue // J. Immunol. 1986. - Vol. 137.-P. 3868-3873.

166. Wu, X. A population genetics study of single nucleotide polymorphisms in the interleukin 4 receptor alpha (IL4RA) gene / X. Wu, A. Di Rienzo, C. Ober // Gen. Immun. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 128-34.

167. Young, H.A. IFN-gamma: recent advances in understanding regulation of expression, biological function, and clinical applications / H.A. Young, J.H. Bream // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2007. - Vol. 316. - P. 97117.

168. Zeigler, A. Report of the committee on the genetic constitution of chromosome 6 / A. Zeigler, L.L. Field, A.Y. Sakaguchi // Cytogenet. Cell Genet. 1991. - Vol. 58. - P. 295-336.