Гены фолатного цикла и системы биотрансформации ксенобиотиков у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Березина, Ольга Валерьевна

• Березина, Ольга Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Березина, Ольга Валерьевна

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЗНАЧЕНИЕ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА И СИСТЕМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ: В; ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1. Современные представления о неходжкинских злокачественных лимфомах:

1.2. Генетические основы опухолевой прогрессии; 1.3. Метилирование ДНК и его роль в онкогенезе1»9>:

1.4. Ключевые ферменты фолатного цикла 22:

1.5. Глутатион-Б-трансферазы: генетика, биохимия, значение в медицине

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. ИССЛЕДОВАНИЯ!

2.1. Общая характеристика группы обследованных больных

2.2. Методы клинического, лабораторного и инструментального-исследования• 502.3. Специальные методы исследования

2.3.1. Выделение ДНК из лейкоцитов цельной венозной крови больных, лимфомами

2.3.2. Выделение ДНК из буккального эпителия больных лимфомами ■

2.3.3. Генотипирование полиморфизмов генов фолатного цикла;

2.3.4. Генотипирование полиморфизмов 08ТТ1 и С8ТМ

2.4. Статистические:методы исследования

РЕЗУЛЬТАТЕ! СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3.ЧАСТОТА ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО IЩКЛА

У БОЛЬНЫХ ШХОДЖКИНСКИМИЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ' ЛИМФОМАМИ.•■■''■'

Глава 4. ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ Ф О ЛАТНОГО ЦИКЛА У БОЛЬНЫХ

ИНДОЛЕНТНЫМИ И АГРЕССИВНЫМИ ЛИМФОМАМИ

Глава 5. ЧАСТОТА ПОЛИМОРФИЗМОВ 08ТМ1 И 68ТТ1 У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ

Глава 6. МЕТА-АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ПО

ПОЛИМОРФНЫМ ЛОКУСАМ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гены фолатного цикла и системы биотрансформации ксенобиотиков у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами»

Актуальность темы

Неходжкинские злокачественные лимфомы (HX3JI) - это гетерогенная группа опухолевых заболеваний, развивающихся их клеток. лимфоидной; ткани. Согласно классификации ВОЗ 2008 года, отдельные морфологические варианты НХЗЛ выделяются в соответствии с морфологией, имму но фенотипом,' генетическими маркерами и клиническими признаками. [Sabbalini Б. et al., 2010].

Новосибирская область, и город Новосибирск; входят в число административных территорий; неблагоприятных по заболеваемости , злокачественными^ новообразованиями,, в том; числе опухолями; крови-. Основная динамика роста1 обеспечивается лимфомами, среди которых ведущие позиции занимают неходжкинские злокачественные лимфомы. Причем;одна из особенностей этого вида; опухолей — высокий удельный вес лиц молодого трудоспособного возраста и детей (57,5% больных имеют возраст до 40 лет) [Ковынев И.Б. и др., 2006].

В настоящее время не вызывает сомнений, что процесс онкогенеза заключается в патологических изменениях сначала на молекулярном, а затем на клеточном уровне [Татосяш A.F., 2007], а предрасположенность к злокачественным новообразованиям и опухолевая прогрессия могут модифицироваться аллельными полиморфизмами генов [Зборовская И;Б., 2007; Ставровская А.А., 2007; Мушкамбаров®Н1,.2007].

В последние годы идентифицированы десятки полиморфных генов-кандидатов, которые могут принимать участие в формировании онкологического риска. Достаточно широко изучена роль полиморфных локусов MTHFR1, GSTM1, GSTT1 [Singh M:S. et al., 2009; Safari-nejad M.R. et al., 2010; Economopoulos K.P: et al., 2010] при солидных новообразованиях. Данные гены играют ключевую роль в таких процессах как синтез и метилирование ДНК, биотрансформация ксенобиотиков, а их полиморфизмы могут изменять свойства кодируемых белков, вызывать^ нестабильность генома, что в ряде случаев способствует предрасположенности носителей этих генов к развитию опухолей различной локализации, однако, роль данных полиморфизмов в патогенезе гемобластозов остается неизученной.

Ряд авторов указывают на то, что одни и те же аллели полиморфных локусов генов фолатного цикла и системы биотрансформации ксенобиотиков-могут иметь как проонкогенный, так и защитный эффект, в зависимости от этнической принадлежности популяции, типа ткани, из которой развивается^ опухоль и воздействия вредных факторов внешней среды [Баранов B.C., 2009]. По этой причине данные литературы по вопросу роли полиморфных вариантов ДНК в онкологическом риске и опухолевой прогрессии часто являются противоречивыми, а результаты отдельных работ обладают плохой воспроизводимостью [Зборовская И.Б., 2007], что создает невозможность механического переноса результатов, полученных зарубежными авторами на солидных опухолях, на опухоли крови.

Вместе с тем, изучение роли полиморфных вариантов генов фолатного цикла и системы биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе гемобластозов является важным, так как снижение их функциональной t активности может быть связано с генетическими полиморфизмами.

Учитывая вышеизложенное, представляется значимым и перспективным исследование врожденных генетических полиморфизмов С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), A2756G гена метионинсинтазы (MTR), A66G гена редуктазы-метионинсинтазы (MTRR), G195 8А гена метилентетрагидрофолатдегидрогеназы (MTHFD1), С1420Т гена серингидроксиметилтрансферазы (SHMT1), T833C/844ins68 цистатйонин-Р-синтазы (CBS), глутатион-8-трансфераз Т1 и Ml (GSTT1 и GSTM1) у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами с целью установления их роли в предрасположенности к развитию заболевания.

Цель работы: изучить полиморфные варианты генов ключевых ферментов фолатного цикла и второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков глутатион-8-трансфераз Т1 и Ml у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами и установить их связь с риском развития заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов фолатного цикла MTHFR, MTR, MTRR, MTHFD1, SHMT1, CBS и генов второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков GSTM1 и GSTT1 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами города Новосибирска и оценить их ассоциацию с риском развития заболевания:

2. Проанализировать распределение частот аллелей и генотипов-данных полиморфных локусов у больных агрессивными и индолентными лимфомами и выявить их связь с риском развития заболевания.

3. Сравнить распределение частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов у больных в зависимости от иммуноморфологического варианта опухоли и оценить их влияние на предрасположенность к развитию-заболевания.

4. Провести мета-анализ, включающий полученные результаты по исследованным полиморфным локусам и данные других исследований.

Научная новизна

Впервые исследована частота полиморфных вариантов генов фолатного цикла С677Т и А1298С MTHFR, A2756G MTR, A66G MTRR, G1958A MTHFD1, С1420Т SHMT1, T833C/844ins68 CBS и генов второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков GSTT1 и GSTM1 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами города Новосибирска, обнаружена ассоциация полиморфного локуса G1958A гена MTHFD1 со1 снижением риска развития HX3JI.

Проведен сравнительный анализ частот аллелей и генотипов указанных полиморфных локусов в группах агрессивных и индолентных лимфом, и доноров. Выявлено уменьшение частоты минорного 1958А-аллеля и гомозиготного А/А-генотипа MTHFD1 и увеличение частоты мутантного 1420Т/Т-генотипа SHMT1 в группе пациентов с агрессивными вариантами заболевания по сравнению с индолентными HX3JI и контролем.

Определены частоты полиморфных вариантов исследуемых генов в морфологически однородных подгруппах агрессивных и индолентных лимфом, показана генетическая неоднородность пациентов с HX3JI по данным полиморфизмам, свидетельствующая об уменьшении частоты мутантного 1298А аллеля и А/А-генотипа MTHFD1 в группе пациентов* с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Доказано увеличение частоты делеционного генотипа GSTM1 в группе пациентов с фолликулярными лимфомами 1-го и 2-го цитологического типов по сравнению с контролем.

Отмечено, что носители мутантного аллеля и генотипа полиморфного локуса G195 8А гена MTHFD1 характеризуются снижением риска развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы, а делеционного генотипа GSTM1 - возрастанием риска развития фолликулярной лимфомы.

Обнаружена ассоциация однонуклеотидной замены A2756G в гене MTR со снижением риска развития неходжкинских злокачественных, лимфом* путем мета-анализа публикаций, включающего результаты настоящего исследования и данные литературы о распределении аллелей и генотипов и изучаемых полиморфных локусов генов фолатного цикла в различных популяционных выборках.

Практическая значимость

Результаты, полученные при исследовании полиморфных локусов генов фолатного цикла С677Т и А1298С MTHFR, A2756G MTR, A66G MTRR, G1958A MTHFD1, С1420Т SHMT1, T833C/844ins68CBS, и второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков GSTT1 и GSTM1 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами города Новосибирска вносят вклад в современные представления о роли генетических изменений в патогенезе злокачественных заболеваний крови.

Учитывая, что полиморфные варианты генов G1958A MTHFD1, С142ОТ SHMT1, A2756G MTR и делеция в гене GSTM1 могут модулировать риск развития HX3JI, следует рекомендовать их в качестве дополнительных критериев при формировании групп повышенного риска по HX3J1, в частности, у лиц, имеющих длительный контакт с экзогенными канцерогенами или отягощенный семейный анамнез.

Обнаруженные различия в частоте аллелей и генотипов между группами больных диффузной В-крупноклеточной и фолликулярной лимфомами и контролем позволяют сформировать панель генов для оценки риска развития; и дифференциальной диагностики определенных морфологических вариантовНХЗЛ.

Путем* мета-анализа: проведена систематизация большого количества; данных по полиморфным локусам генов фолатного цикла, опубликованных в Международных: журналах и касающихся? разных популяций, что позволило выявить влияние полиморфного локуса A2656G гена MTR на риск развития нхзл;

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота, встречаемости аллелей и генотипов полиморфных локусов SHMT1, MTHFD1 и GSTM1 различна при индолентных и агрессивных лимфомах: в группе агрессивных НХЗЛ выявлено увеличение частоты мутантного гомозиготного Т/Т генотипа SHMT1, а у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой - снижение частоты мутантного 195 8А аллеля и- гомозиготного А/А генотипа MTHFD1 в сравнении с больными, индолентными лимфомами и контрольной группой; в то время как частота, делеционного генотипа GSTM1 выше у пациентов с фолликулярными лимфомами 1-го и 2-го цитологического типа по сравнению с другими группами НХЗЛ и контролем.

2. Полиморфный локус G1958А гена . MTHFD1 ассоциируется со снижением риска развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы, а однуклеотидная замена С1420Т в гене SHMT1 и делеционный генотип GSTM1 - с увеличением риска агрессивных и фолликулярных лимфом соответственно.

3. Полиморфный локус A66G гена MTR ассоциируется со сниженным риском; развития неходжкинских злокачественных лимфом, что подтверждено результатами мета-анализа.

Апробация результатов исследования

Материалы исследования были представлены на конференциях студентов и молодых ученых «Авиценна» (г. Новосибирск, 2006, 2007, 2008, 2011), на научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы онкогематологии» (г.Новосибирск, 2008, 2010); на V региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2010); на I Всероссийском конгрессе «Генетика опухолей кроветворной системы» (г. Ростов-на-Дону, 2010); на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФБМА России» с международным участием (г. Киров, 2010). х

Внедрение результатов исследования

Исследование генов фолатного цикла и системы биотрансформации ксенобиотиков у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами внедрено в практику работы гематологического отделения МБУЗ ГКБ №2 г. Новосибирска, в работу молекулярно-генетического* отдела AHO «Региональный центр высоких медицинских технологий», в работу группы фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. Материалы диссертации получили отражение в учебном процессе на кафедре терапии, гематологии и трансфузиологии ФГПС и ППВ НГМУ.

Публикации: по теме диссертации опубликовано>26 работ, в том числе 4' — в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследования.

Личный вклад автора:

Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и интерпретирован лично автором.

Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям д.м.н., профессору Поспеловой Т.И. и к.б.н. Филипенко М.Л. за неоценимую помощь, чуткое руководство, методические рекомендации к диссертации; искреннюю признательность сотрудникам лаборатории Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН за помощь в работе над исследованием. Автор благодарит врачей отделения МБУЗ ГКБ №2 во главе с заведующей, к.м.н. Нечунаевой И.Н. за помощь в наборе материала и содействие в работе с пациентами, сотрудников кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ за активную поддержку и помощь в оформлении документов.

12

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Березина, Ольга Валерьевна

выводы

1. Распределение аллелей и генотипов по полиморфным локусам генов фолатного цикла MTHFR, MTR, MTRR, CBS и гена системы биотрансформации ксенобиотиков GSTT1 в группе пациентов с HX3J1 соответствует популяционному.

2. У пациентов с HX3JI частота мутантного 1958А-аллеля (42%) и гомозиготного А/А-генотипа (14 %) полиморфного локуса MTHFD1 статистически значимо ниже в сравнении с контрольной группой (49,5 % , р< 0,017 и 25%, р < 0,009 соответственно), что обуславливает сниженный риск развития HX3JI.

3. У больных агрессивными лимфомами мутантные 1958А-аллель (36%) и А/А-генотип (10%) MTHFD1 встречаются реже по сравнению с контролем (49,5 %, р < 0,001 и 25 %, р < 0,0008 соответственно) и ассоциируются со снижением риска развития агрессивных HX3JI, а доля лиц, Ь-несущих гомозиготный мутантный Т/Т-генотип полиморфного локуса SHMT1 выше, чем в контрольной группе: 18% против 9% (р < 0,02), что увеличивает риск развития агрессивных лимфом в 2.2 раза.

4. Делеционный генотип GSTM1 чаще встречается в группе пациентов г ч с фолликулярными лимфомами по сравнению с контролем: 67 % против 40 % (р < 0,039) и повышает риск возникновения фолликулярных лимфом в 3 раза.

5. Риск развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы, в сравнении с популяционным, снижен у лиц, несущих минорный 1958А-аллель и гомозиготный А/А-генотип полиморфного локуса MTHFD1, тогда как дикий 19580-аллель и G/G-генотип увеличивают риск развития ДВККЛ в 2,3 и 5,2 раз соответственно.

6. Мутантный 2756С-аллель полиморфного локуса A2756G гена MTR ассоциируется со снижением риска развития НХЗЛ, что подверждено ■ ' результатами мета-анализа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Статистически значимые различия в частоте аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов G1958A MTHFD1, С1420Т SHMT1, A2756G MTR и GSTM1 дают возможность использовать их в качестве факторов превентивной диагностики неходжкинских злокачественных лимфом среди лиц, подвергающихся длительному воздействию неблагоприятных факторов внешней среды и имеющих случаи опухолевых заболеваний крови у близких родственников.

Преобладание 1958С-аллеля гена MTHFD1 и 1420Т-аллеля гена SHMT1 у больных агрессивными вариантами неходжкинских лимфом, а также увеличение частоты делеционного генотипа GSTM1 у больных индолентными НХЗЛ позволяют оценить риск развития определенного вида заболевания и использовать данные локусы при проведении дифференциальной диагностики морфологических вариантов лимфом в лабораторной практике и реактивных состояний иммунной системы, в частности у пациентов с лейкемоидными реакциями, в клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Березина, Ольга Валерьевна, 2011 год

1. Агеенко А.И. Комплексная омелотерапия в иммунореабилитации больных раком и новая общая теория канцерогенеза / А. И. Агеенко, И. С. Ролик // Натуротерапия и гомеопатия. 2006. - №1. - С. 9-13.

2. Арчаков А.И. Цитохромы Р- 450, лекарственная болезнь и персонифицированная медицина. Часть I / Арчаков А.И., Лисица A.B., Петушкова H.A., Карузина И.И. // Клиническая медицина. 2008. - Т. 86,№2.-С. 4-7.

3. Атнюкова O.E. Полиморфизм генов детоксикации и возможная роль отбора / Атнюкова O.E., Пахомов А.Ю., Хандогина Е.К. // Радиационная биология. Радиоэкология. 2009. - Т. 49, № 5. - С. 538542.

4. Баранов В. С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. B.C. Баранова. Спб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

5. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / Белоусов Ю.Б., Леонова М.В; // М: ОАО «Издательство «Бионика». 2002. — 368 С.

6. Блохина Е.Б. Роль полиморфизма ферментов цикла фолиевой кислоты (MTHFR; TS) в развитии острого лимфобластного лейкоза / Блохина Е.Б. // Педиатрия. 2004. - № 6. - Р. 67-71.

7. Вайнер A.C. Полиморфные варианты генов фолатного цикла (С677Т and А1298С MTHFR, С1420Т SHMT1 and G1958A MTHFD) не ассоциируются с риском развития рака молочной железы в Западно

8. Горбунова В. Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний / В. Н. Горбунова, В. С. Баранов СПб.: Спец.Лит. - 1997. - 287с.

9. Гра O.A. Генетический полиморфизм. GST, NAT2 и MTRR и . предрасположенность к развитию острого лейкоза у детей / Гра O.A., Глотов A.C., Кожекбаева Ж.М. и др. // Молекулярная биология. - 2008. -Т. 42, №2.-С. 214-225.

10. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2004г./ под ред. Давыдова М.И., Аксель Е.М. // Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН. 2006. - Т. 17, № 3 (прил. 1). - 132 с.

11. Имянитов Е. Н. Наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям / Е. Н. Имянитов // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2007. - № 11. -С. 12-15.

12. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой терапии / Корман Д.Б. // М.: Практическая медицина. — 2006. — 512 С.

13. Корочкин Л.И. Биология индивидуального развития / Корочкин Л.И. // М: Изд-во МУ. 2002. - 263 с.

14. Круглова Г.В., Финогенова И.А. Новое в онкологии: Сб. науч. Трудов. — Вып. 2. Воронеж: Изд-во Воронежского ун-та, 1997. - С. 6-11.

15. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / Кулинский В.И. // Соросовский образоват. журн. 1999. - № 1. — С. 8-12.

16. Ляхович В. В. Молекулярно-генетические подходы в современной онкологии реальность и перспективы / В. В. Ляхович, С. П. Коваленко // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. — 2007, № И.-С. 3-7.

17. Мушкамбаров H.H. Апоптоз. Генетическая природа онкогенеза / Н. Н. Мушкамбаров, C.JI. Кузнецова // Молекулярная биология: учебное пособие для студентов медицинских вузов. М. : ООО Мед. информ. агенство, 2007. - С. 501-521.

18. Назаренко М.С. Гены ферментов метаболизма фолатов и риск развития рака молочной железы / Назаренко М.С., Пузырев В.П., Казанцева

19. М. и др. // Медицинская генетика. 2009. - Т. 8, № 1. - С. 31-37.

20. Подцубная И.В. Неходжкинские лимфомы / И. В. Поддубная // Клин, онкогематология : руководство для врачей. под ред. М. А. Волковой.- М.: Медицина, 2007. С. 336-376.

21. Поддубная И.В., Демина Е.А.// Диагностика и определение распространенности (стадирование) неходжкинских лимфом // Практическая онкологияю. 2004. - Т. 5, №3 - С. 176-184.

22. Поддубная И.В.// Лечение индолентных неходжкинских лимфом// Практическая онкология. 2004. - Т. 5, №3 - С. 203-208.

23. Подольцева Э.И.// Особенности лечения агрессивных ,-лимфом// Практическая онкология. 2004 - Т. 5, №3 - С. 194-202.

24. Попова С.Н. Полиморфизм глутатион-8-трансфераз М1 и Т1 в ряде популяций России / Попова С.Н., Сломинский П.А., Галушкин С.Н. и др. // Генетика. 2002. - Т. 38, № 2. - С. 281-284.

25. Сингер М. Гены и геномы / Сингер М., Берг П.Т. // М: Мир. 1998. - Т.1.-373 с.

26. Татосян А.Г. Онкогены: роль в системе передачи сигналов в клетках и механизмы активации / А. Г. Татосян // Клиническая онкогематология:руководство для врачей. под ред. М. А. Волковой. - М. Медицина, 2007, С. 108-116.

27. Фетисова И.Н. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни чело века / Фетисова И.Н., Добролюбов A.C., Липин М.А., Поляков A.B. // Вестник новых медицинских технологий. — 2007. — Т.Х, № 1.

28. Фогель Ф. Генетика человека / Фогель Ф., Мотульский А.Т. // М.: Мир. -1989.-306 с.

29. Хайрутдинов В.Р. Зависимость эффекта лечения УФ-облучением у больных псориазом от Arg/Pro полиморфизма гена р53 / В. Р. Хайрутдинов и др. // Вест, дерматол. и венерол. 2005. - №2. - С. 21— 24.

30. Хансон К.П., Имянитов E.H.// Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом// Практическая онкология. 2004 - Т. 5, №3 -С. 163-168.

31. Цвиренко C.B., Цаур Г. А. Полиморфизм генов, кодирующих глутатион-Б-трансферазы Ml и TI, у детей с острым лимфобластным лейкозом / Цвиренко C.B., Цаур Г.А. // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. -№ 2. - С. 23-33.

32. Чердынцева Н.В. Механизмы опухолевой прогрессии: роль генов апоптоза и цитокинов / Чердынцева Н.В. и др. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2007, № 11. - С. 28-39.

33. Agodi A. Distribution of р53, GST, and MTHFR polymorphisms and risk of cervical intraepithelial lesions in sicily /Agodi A., Barchitta M., Cipresso R.,

34. Marzagalli R., La Rosa N., Caruso M., Castiglione M.G., Travali S. // Int. J. Gynecol. Cancer.-2010.-Vol. 20, №1.-P. 141-146.

35. Altieri A. Familial risk for non-Hodgkin lymphoma and other lymphoproliferative malignancies by histopathologic subtype: the Swedish Family-Cancer Database / Altieri A., Bermejo J.L., Hemminki K. // Blood. -2005. Vol. 106, № 2. - P. 668-672.

36. Ames B.N. DNA damage from micronutrient deficiencies is likely to be a major cause of cancer / Ames B.N. // Mutat. Res. 2001. - Vol. 475, № 1-2. -P. 7-20.

37. Anderson D.D:, Stover P.J. SHMT1 and SHMT2 are functionally redundant . in nuclear de novo thymidylate biosynthesis / Anderson D.D., Stover P.J. // PLoS One. 2009. - Vol. 4, № 6. - e5839.

38. Appaji Rao N. Structure-function relationship in serine hydroxymethyltransferase / Appaji Rao N., Ambili M., Jala V.R. et al. // Biochim. Biophys. Acta. -2003. Vol. 1647, № 1-2. P. 24-29.

39. Avti P.K. Involvement of various molecular events in cellular injury induced by smokeless tobacco / Avti P.K., Vaiphei K., Pathak C.M., Khanduja K.L. // Chem. Res. Toxicol. 2010. - Vol. 2, № 7. - P. 1163-1174.

40. Barlowe C.K., Appling D.R. Isolation and characterization of a novel eukaryotic monofunctional NAD(+)-dependent 5,10-methylenetetrahydrofolate dehydrogenase / Barlowe C.K., Appling D.R. // Biochemistry. 1990. - Vol. 29, № 30. - P. 7089-7094.

41. Baylin S.B. Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia / Baylin S.B., Herman J.G., Graff J.R., Vertino P.M., Issa J-P. // Adv. Cancer Res. 1998. -№ 72. - P. 141-196.

42. Bellido Bcl-6 p53 mutations in lymphomas carrying the bcl-2/Jh rearrangement / Bellido M., Capello D., Altés A. et al. // Haematologica. -2002. Vol. 87, № 9; P. 908-917.

43. Beltràn-Ramirez O. An approach to the study of gene expression in hepatocarcinogenesis initiation / Beltràn-Ramirez O;, Sokol S., Le-Berre V., François J.M., Villa-Trevino S. // Transi. Oncol. 2010. - Vol. 3, № 2. - P: 142-148;

44. Berglund M. Folate-metabolizing genes in lymphoma; patients from«Swe'dem: / Berglund M;, Enblad G., Turesson I. et al. // Scand. J. Immunol. 2009: -Vol. 70, № 4. P; 408-410.

45. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory / Bird A. // Genes Dev. 2002. - Vol. 16, № 1. - P. 6-21. -

46. Botto N. Genetic polymorphisms in folate and homocysteine metabolism as risk factors for, DNA damage / Botto N., Andreassi M.G;, Manfredi S., Masetti S. et ah II Eur. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 11, №9. P: 671-678;

47. Brockton N.T. Localized depletion: the. key to colorectal cancer risk, mediated by MTHFR genotype and folate? / Brockton N.T. // Gancer Causes Control.-2006. Vol: 17, № 8; -P; 1005-1016:

48. Brown; R., Strathdee G. Epigenomics and epigenetic therapy of cancer // Trends Mol. Med. 2002. - Vol 8, № 4 (Suppl.). - P 43-48.

49. Brustolin S. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders / Brustolin S., Giugliani R., Félix T.M. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2010. -Vol. 43, № l.-P. 1-7.

50. Calvert H. An overview of folate metabolism: features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents / Calvert H. // Semin. Oncol. — 1999. Vol. 26, № 2 (Suppl 6). - P. 3-10.

51. Campbell I.G. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and susceptibility to breast cancer / Campbell I.G., Baxter S.W., Eccles D.M., Choong D.Y. // Breast Cancer Res. 2002. - Vol. 4, № 6. - P. R14.

52. Candito M. Nutritional and genetic determinants of vitamin B and homocysteine metabolisms in neural tube defects: a multicenter case-control study / Candito M., Rivet R., Herbeth B. et al. // Am. J. Med. Genet. A.2008. Vol. 146A, № 9. - P. 1128-1133.

53. Carroll N. Analysis of the MTHFD1 promoter and risk of neural tube defects / Carroll N., Pangilinan F., Molloy A.M. et al. // Hum. Genet.2009. Vol. 125, № 3. - P. 247-256; (

54. Chang E.T. Family history of hematopoietic malignancy and risk of lymphoma / Chang E.T., Smedby K.E., Hjalgrim H., Porwit-MacDonald A., Roos G., Glimelius B. et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2005. - Vol. 97, № 19. -P. 1466-1474.

55. Cheeson B. D. ISH-ENA Combined Haematology Congress, Educational Programm Book- / B. D. Cheeson // ISH-ENA Combined Haematology Congress, Educational Programm Book. 1998. - P. 128-135.

56. Chen B. Glutathione S-transferase Ml gene polymorphism and gastric cancer risk: an updated analysis / Chen B., Zhou Y., Yang P., Wu X.T. // Arch. Med. Res. -2010. Vol. 41, № 7. - P. 558-566.

57. Chen H. Increased risk for myelodysplasia syndromes in individuals with glutathione transferase theta 1 (GSTT1) gene defect / Chen H., Sandler D.P., Taylor J.A. et al. // Lancet. 1996. - Vol. 347, № 8997. - P. 295-297.

58. Chen J. Influence of a methionine synthase (D919G) polymorphism on plasma homocysteine and folate levels and relation to risk of myocardial infarction / Chen J., Stampfer M.J., Ma J. et al. // Atherosclerosis. ~ 2001. -Vol. 154, №3.- P. 667-672.

59. Chen J; One-carbon metabolism, MTHFR polymorphisms, and risk of breast cancer / Chen J., Gammon M.D., Chan W., Palomeque C. et al. // Cancer Res.- 2005.-Vol. 65, №4.-P. 1606-1614.

60. Cheng D.M. Polymorphism of MTHFR C677T, serum vitamin levels and. cognition in subjects withi hyperhomocysteinemia in China:/ Cheng D.M;,. Jiang Y.G., Huang C.Y., Kong H.Y. et al. // Nutr. Neurosci. 2010. - Vol. 13, №4.-P. 175-182.

61. Cheng J. Relationship between polymorphism of methylenetetrahydrofolate dehydrogenase and congenital heart defect / Cheng J., Zhu W.L., Dao J.J. et al. //Biomed;Environ; ScL-2005.- Vol- №vl. -P; 58-64;

62. Christensen K.E. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters enzyme function and increases risk for congenital heart defects / Christensen K.E., Rohlicek C.V., Andelfmger G.U. et al. // Hum. Mutât. 2009. - Vol. 30, № 2. - P. 212-220.

63. Costello J.F., Plass C. Methylation matters / Costello J.F., Plass C. // J. Med. Genet. 2001. - Vol. 38, № 5. - P. 285-303.

64. Curtin K. MTHFR C677T and A1298C polymorphisms: diet, estrogen, and risk of colon cancer / Curtin K., Bigler J., Slattery M.L., Caan B., Potter J.D., Ulrich C.M. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. - Vol, 13, №2.-P. 285-292.

65. Dahabreh I J. GSTT1 and GSTM1 polymorphisms and myelodysplasia syndrome risk: a systematic review and meta-analysis / Dahabreh LJ:, Giannouli S., Gota V., Voulgarelis M. // Int. J. Cancer. 2010. - Vol. 126, №7.-P. 1716-1723.

66. Daugherty S.E. No evidence for anticipation*iifclymphoproliferativebtumorsv in population-based samples / Daugherty S.E., Pfeiffer R.M., Mellemkjaer L., I-Iemminki K., Goldin L.R. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2005.-Vol. 14, №5.-P. 1245-1250.

67. Davis C.D., Uthus E.O. DNA methylation, cancer susceptibility, and nutrient interactions / Davis C.D., Uthus E.O; // Exp. Biol. Med. (Maywood); 2004. - Vol. 229, № 10. - P. 988-995.

68. Dekou V. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination; of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men / Dekou V., GudnasomV., Hawe E. et all il Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 85, № 1, — P. 67-74.

69. Derwinger K. A study of the MTHFR gene polymorphism C677T in: colorectal cancer / Derwinger K., Wettergren Y., Odin E., Carlsson G., Gustavsson B. // Clin: Colorectal. Cancer: 2009. - Vol. 8, №1". - P. 4348.

70. Economopoulos K.P., Sergentanis T.N. GSTM1, GSTT1, GSTP1, GSTA1 and colorectal cancer risk: a comprehensive meta-analysis / Economopoulos

71. K.P., Sergentanis T.N. // Eur. J. Cancer. 2010. - Vol. 46, № 9. - P. 16171631.

72. Efferth T. Genomic imbalances in drug-resistant T-cell acute lymphoblastic CEM leukemia cell lines / Efferth T., Verdorfer I., Miyachi H. et al. // Blood Cells Mol. Dis. 2002. - Vol. 29, № 1. - P. 1 -13.

73. Ehrlich M. DNA methylation in cancer: too much, but also too little / Ehrlich M. // Oncogene. 2002. - Vol. 21, № 35. - P. 5400-5413.

74. Ekhart C. An overview of the relations between polymorphisms in drug metabolising enzymes and drug transporters and survival after cancer drug treatment / Ekhart C., Rodenhuis S., Smits P.H. et al. // Cancer Treat. Rev. -2009. Vol. 35, № 1. - P. 18-31.

75. Elmore C.L. Metabolic derangement of methionine and folate metabolism in mice deficient in methionine synthase reductase / Elmore C.L., Wu X., Leclerc D. et al. // Mol. Genet. Metab. 2007. - Vol. 91, № 1. - P. 85-97.

76. Esteller M. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a booming present, a brighter future. Oncogene 21:5427-5440, 2002.

77. Fang J.Y., Xiao S.D. Folic acid, polymorphism of methyl-group metabolism genes, and DNA methylation in relation to GI carcinogenesis / Fang J.Y., Xiao S.D. // Gastroenterol. 2003. - Vol. 38, № 9. - P. 821-829.

78. Fisher S.G., Fisher R.I. The epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma / Fisher S.G., Fisher R.I. // Oncogene. 2004. - №23. - P. 524534.

79. Franco R.F. Heterogeneous ethnic distribution of the 844ins68 in the cystathionine beta-synthase gene / Franco R.F., Elion J., Lavinha J. et al. // Hum. Hered. 1998. -r Vol. 48, № 6. - P. 338-342.

80. Franco R.F. The methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism decreases the risk of childhood acute lymphocytic leukaemia // Franco R.F., Simoes B.P., Tone L.G. et al. // Br. J. Haematol. 2001 -Vol. 115, №3.-P 616-708.

81. Lab. Med. 2003. - Vol. 41, № 11. P. 1427-1434.

82. Geisler S.A., Olshan A.F. GSTMl, GSTT1, and the risk of squamous cell carcinoma of the head and neck: a mini-HuGE review / Geisler S.A., Olshan A.F. // Am. J. Epidemiol. 2001.-Vol. 154y №2. P; 95-105.

83. Girgis S. 5-Formyltetrahydrofolate regulates homocysteine remethylation in human neuroblastoma / Girgis S., Suh J:R., Jolivet J.,,. Stover P.J. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 8. - P. 4729-4734.

84. Goldin L.R. Familial aggregation of Hodgkin1 lymphoma and related tumors / Goldin L.R., Pfeiffer R.M., Gridley G., Gail M.H., Li X., Mellemkjaer L. et al. // Cancer. 2004. - Vol. 100, № 9. - P. 1902-1908.

85. Gos M. Jr., Szpecht-Potocka A. Genetic basis of neural tube defects. II. Genes correlated with folate and methionine metabolism / Gos M. Jr., Szpecht-Potocka A. // J. Appl. Genet. 2002. - Vol. 43, № 4. - P. 511-524.

86. Goyette P. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification / Goyette P., Sumner J.S., Milos R. et al. // Nat. Genet. 1994 - Vol. 7, № 2. - P. 195-200.

87. Goyette P., Pai A. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) / Goyette P., Pai A. , Milos R. et al. // Mamm. Genome. 1998. - Vol. 9, № 8. - P. 652-656.

88. Grieu F. Methylenetetrahydrofolate reductase and thymidylate synthase polymorphisms are not associated with breast cancer risk or phenotype / Grieu F., Powell B., Beilby J., Iacopetta B. // Anticancer Res. -2004, Vol. 24, № 5B. P. 3215-3219.

89. Grillo-Lopez A.G. Response criteria for NHL: importance of'normal' lymph node size and correlations with response rates / Grillo-López A.J., Cheson B.D., Horning S.J., Peterson B.A. et al. // Ann. Oncol. 2000. -Vol. 11, №4.-P. 399-408.

90. Grochola L.F. Single-nucleotide polymorphisms in the p53 signaling pathway / Grochola L.F., Zeron-Medina J., Mériaux S., Bond G.L. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010. - Vol. 2, № 5. - P. a001032.

91. Guo S.X. Hypermethylation of pi6 and pl5 genes and RB protein expression in acute leukemia / Guo S.X., Taki T., Ohnishi H. et al. // Leuk. Res. 2000. - Vol. 24, № 1. - P. 39-46.

92. Guttierrez M., Wilson W.H. Non,Hodgkin's Lymphoma / Bethesda Handbook of Clinical Oncology // Ed. J. Abraham, CJ.Allegra. -Philadelphia: Lippincott Williams a. Wilkins. 2001. - P.319-331.

93. Habib E.E. Genetic polymorphism of folate and methionine metabolizing enzymes and their susceptibility to malignant lymphoma / Habib E.E., Aziz M., Kotb M. // J. Egypt Natl. Cane. Inst. 2005. - Vol. 17, №3.-P. 184-192.

94. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer / Hanahan D:, WeinbergR.A.//Cell.-2000:-Vol. 100,№ l.-P. 57-70.

95. Harmon D.L. Methionine synthase D919G* polymorphism is a significant but modest determinant of circulating homocysteine concentrations / Harmon D.L., Shields D.C., Woodside J.V. et al. // Genet. Epidemiol. 1999. - Vol. 17, № 4: -P. 298-309.

96. Herman J.G., Baylin S.B. Gene silencing in cancer in association*with promoter hypermethylation / Herman J.G., Baylin S.B. // N. Eng. J. Med. -2003. Vol. 349, № 21. -P: 2042-2054.

97. Hiddemann W. Oncology. The path to a pathogenesis-oriented treatment/ W. Hiddemann // Dtsch. Med. Wochenschr. 1999. - Vol. 124. -P. 1562-1565

98. Hider S.L. The pharmacogenetics of methotrexate / Hider S.L., Bruce I.N., Thomson W. // Rheumatology. 2007. -Vol. 46, № 10. P. 1520-1524

99. Hohaus S. Association between glutathione S-transferase genotypes and Hodgkin's lymphoma risk and prognosis / Hohaus S., Massini G., D'Alo' F. et al. // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9, № 9. - P. 3435-3440.

100. Hohaus S. Glutathione-S-transferase genotypes influence prognosis in follicular non-Hodgkin's Lymphoma / Hohaus S., Mansueto G., Massini G. et al. // Leuk. Lymphoma. 2007. - Vol. 48, № 3. - P. 564-569.

101. Hotoleanu C. Hyperhomocysteinemia: clinical and therapeutical involvement in venous thrombosis / Hotoleanu C., Porojan-Iuga M., Rusu M.L., Andercou A. // Rom. J. Intern. Med. 2007. - Vol. 45, № 2. - P. 159164.

102. Houlston R.S. Genetic susceptibility to chronic lymphocytic leukemia / Houlston R.S., Catovsky D., Yuille M.R. // Leukemia. 2002. - Vol. 16, №6, P. 1008-1014.

103. Hu J. MTRR A66G polymorphism and breast cancer risk: a metaanalysis / Hu J., Zhou G.W., Wang N., Wang Y.J. // Breast Cancer Res. Treat. 2010. - Vol. 124, № 3. - P. 779-784.

104. Hubner R.A. Folate metabolism polymorphisms influence risk of colorectal adenoma recurrence / Hubner R.A., Muir K.R., Liu J.F. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - Vol. 15, № 9. - P. 16071613.

105. Ioannides C. Enzyme systems that metabolise drugs and other xenobiotics / Ed. C. Ioannides // West Sussex: John Wiley and Sons Ltd. -2001.-588 p.

106. Ismail S.I. Methylenetetrahydrofolate reductase genotype association with the risk of follicular lymphoma / Ismail S.I., Ababneh N.A., Khader Y. et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 2009. - Vol. 195, № 2. - P. 120-124.

107. Jacob R.A., Gretz D.M., Taylor P.C. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women / Jacob R.A., Gretz D.M., Taylor P.C. // J. Nutr. -1998.-Vol. 128, №7.-P. 1204-1212.

108. Jacques P.F. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations / Jacques P.F., Bostom A.G., Williams R.R. et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93, №1. - P. 7-9.

109. Jemal A. Global cancer statistics / Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. // CA: a cancer journal for clinicians. 2011. -Vol. 61, №2.-P. 69-90.

110. Jones P.A., Baylin S.B. The epigenomics of cancer // Jones P.A., Baylin S.B. // Cell. 2007 - Vol. 128, № 4. - P. 683-692.

111. Kim H.N. Association between folate-metabolizing pathway polymorphism and non-Hodgkin lymphoma / Kim H.N., Lee I.K., Kim Y.K. et al. // Br. J. Haematol. 2008. - Vol. 140, № 3. - P. 287-294.

112. Kim J.W. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism and plasma DNA methylation in colorectal cancer patients / Kim J.W., Park

113. H.M., Choi Y.K., Chong S.Y., Oh D., Kim N.K. // Oncol. Rep. 2011. -Vol. 25, № 1. - P. 167-172.

114. Kimura F. Polymorphic methyl group metabolism genes in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder / Kimura F., Florl A.R., Steinhoff C. et al. // Mutat. Res. 2001. - Vol. 458, № 1-2. - P. 4954.

115. Koppen I.J. Folate related gene polymorphisms and susceptibility to develop childhood acute lymphoblastic leukaemia / Koppen I.J., Hermans F.J., Kaspers G.J. // Br. J. Haematol. 2010. - Vol. 148, № 1. - P. 3-14.

116. Kotsopoulos J. Polymorphisms in folate metabolizing enzymes and transport proteins and the risk of breast cancer / Kotsopoulos J., Zhang W.W., Zhang S. et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2008. - Vol. 1,12, № 3. P. 585-593.

117. Koutros S. Nutrients contributing to one-carbon metabolism and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes / Koutros S., Zhang Y., Zhu Y. et al. // Am. J. Epidemiol. 2008. - Vol. 167, № 3. - P. 287-294.

118. Krajinovic M. MTHFD1 gene: role in disease susceptibility and pharmacogenetics / Krajinovic M. // Pharmacogenomics. 2008. - Vol. 9, №7.-P. 829-832.

119. Krajinovic M. Polymorphisms of genes controlling homocysteine levels and IQ score following the treatment for childhood ALL / Krajinovic M., Robaey P., Chiasson S. et al. // Pharmacogenomics. 2005. - Vol. 6, № 3. P. 293-302.

120. Krajinovic M. Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFD1 genes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia /

121. Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S. et al. // Pharmacogenomics J. 2004. - Vol. 4, № 1. - P. 66-72.

122. Kruszyna L. Polymorphic variants of folate metabolism genes and the risk of laryngeal cancer / Kruszyna L., Lianeri M., Rydzanicz M. et al. // Mol. Biol. Rep. 2010. - Vol. 37, № 1. - P. 241-247.

123. Le Märchand L. B-vitarhin intake, metabolic genes- and colorectal; cancer risk (United States) / Le Marchand L., Dönlon T., I lank in J.H. et al. // Cancer Causes Control. 2002. - Vol. 13, № 3. P. 239-248.

124. Leclerc D. Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria /. Leclerc

125. D., Wilson A., Dumas R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1998. - . Vol. 95, № 6. - P. 3059-3064.

126. Lee H.C. Association study of four polymorphisms in three folate-related enzyme genes with non-obstructive male infertility / Lee H.C., Jeong Y.M., Lee S.H. et al. // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 21, № 12. - P. 31623170.

127. Lee K.A. Increased frequencies of glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) gene deletions in Korean patients with acquired aplastic anemia / Lee K.A., Kim S.H., Woo H.Y. et al. // Blood. 2001. - Vol. 98, № 12. -P. 3483-3485.

128. Lee K.M. One-carbon metabolism gene polymorphisms and risk of non-Hodgkin lymphoma in Australia / Lee K.M., Lan Q., Kricker A. et al. // Hum.Genet. -2007. Vol. 122, № 5. - P. 525-533.

129. Lee S.K. Glutathione system in young spontaneously hypertensive rats / Lee S.K., Arunkumar S., Sirajudeen K.N., Singh H.J. // J. Physiol. Biochem. 2010. - Vol. 66, № 4. - P. 321 -327.

130. Lemos M.C. Genetic polymorphism of CYP2D6, GSTM1 and NAT2 and susceptibility to haematological neoplasias / Lemos M.C., Cabrita F.J., SilvaH.A. et al. // Carcinogenesis. 1999. - Vol. 20, № 7. -P. 1225-1229.

131. Li S.Y. Germ-line variants in methyl-group metabolism genes and susceptibility to DNA methylation in human breast cancer / Li S.Y., Rong M., Iacopetta B. // Oncol. Rep. 2006. - Vol. 15, № 1. - p. 221 -225.

132. Lim U. Gene-nutrient interactions among determinants of folate and one-carbon metabolism on the risk of non-Hodgkin lymphoma: NCI-SEER1 case-control study / Lim U., Wang S.S., Hartge P. et al. // Blood. 2007. -Vol. 109, № 7. - P. 3050-3059.

133. Linet M.S., Pottern L.M. Familial aggregation of hematopoietic malignancies and risk of non-Hodgkin's lymphoma / Linet M.S., Pottern L.M. // Cancer Res. 1992. - Vol. 52, № 19. - P. 5468-5473.

134. Linnebank M. The methionine synthase polymorphism D919G alters susceptibility to primary central nervous system lymphoma / Linnebank M., Schmidt S., Kölsch H. et al. // Br. J. Cancer. 2004. - Vol. 90, № 10. - P. 1969-1971.

135. Liu H. Association of polymorphisms in one-carbon metabolizing genes and lung cancer risk: a case-control study in Chinese population / Liu H., Jin G., Wang H. et al. // Lung Cancer. 2008. - Vol. 61, № 1. - P. 2129.

136. Liu H. Methyl-CpG binding domain 1 gene polymorphisms and lung cancer risk in a Chinese population / Liu H., Jin G., Wang H. et al. // Biomarkers. 2008.-Vol. 13, № 6. - P. 607-617.

137. Locke A.E. Variation in folate pathway genes contributes to risk of congenital heart defects among individuals* with: Down syndrome / Locke A.E., Dooley K.J., Tinker S.W. et al. II Genet. Epidemiol. 2010.-Vol; 34, № 6. P. 613-623.

138. Lupo P.J. Gene-gene interactions in the folate metabolic pathway and? the risk of conotruncal heart defects / Lupo P.J;, Goldmüntz E., Mitchell L.E. // J. Biomed. Biotechnol. 2010. - 2010:630940.

139. Marchal C. Association between polymorphisms, of folate-metabolizing enzymes and risk of prostate cancer / Marchal C., Redondo M., Reyes-Engel A! et al. II Eur. J. Surg. Oncol. 2008; - Vol. 34, № 7. - P. 805-810;.

140. Maruti S.S. MTHFR C677T and postmenopausal breast cancer risk by intakes of one-carbon metabolism nutrients: a . nested case-control study / Maruti S.S., Ulrich C.M., Jupe E.R., White E. // Breast Cancer Res. 2009; -Vol; 11, № 6. - P. R91.

141. Matakidou A. Prognostic significance of folate metabolism polymorphisms for lung cancer / Matakidou A., E.I. Galta R., Rudd M.F. et al. // Br. J. Cancer. 2007. - Vol. 97, № 2. - P. 247-252.

142. Matsuo K. Association between polymorphisms of folate- and methionine-metabolizing enzymes and susceptibility to malignant lymphoma / Matsuo K., Suzuki R., Hamajima N. et al. // Blood. 2001. -Vol. 97, № 10. - P .3205-3209.

143. Matsuo K. Methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) polymorphisms and' reduced risk of malignant' lymphoma / Matsuo K., Hamajima N., Suzuki R., Ogura M., Kagami Y., Taji H. et al. // Am. J. Hematol. 2004. - Vol. 77, № 4. - P. 351-357.

144. Molloy A.M; Thermolabile variant of 5,10-methylenetetrahydrofolate-reductase associated with low red-cell folates: implications for folate intake recommendations / Molloy A.M., Daly S., Mills J.L. et al;.// Lancet; 1997. Vol. 349, №9065.-P. 1591-1593.

145. Momparler R:L. Cancer epigenetics / Momparler R.L. // Oncogene. -2003. Vol. 22, № 42. - P. 6479-6483.199; Morgans GJ;, Smith M.T. Metabolic enzyme polymorphisms and? , susceptibility to acute leukemia in adults / Morgan G.J., Smith M.T. // Am.

146. J. Pharmacogenomics. 2002. - Vol. 2, № 2. - P. 79-92. .

147. Nakamura M. p 16/MTS1 /INK4A gene is frequently inactivated by hypermethylation in childhood acute lymphoblastic leukemia with llq23. translocation / Nakamura M., Sugita K., Inukai T. et al. // Leukemia. 1999. - Vol. 13,№6; -P. 884-890.

148. Naushad S.M. Epistatic interactions^ between loci of one-carbon metabolism modulate susceptibility to breast cancer/ Naushad S.M;, Pavani

149. A., Digumarti R.R., Gottumukkala S.R., Kutala V.K. // Mol. Biol. Rep. -2010. — Epub ahead of print.

150. Niclot S. Implication of the folate-methionine metabolism pathways in susceptibility to follicular lymphomas / Niclot S., Pruvot Q., Besson C. et al. // Blood. 2006. - Vol. 108, № 1. P. 278-285.

151. Oguztiiziin S. Expression of glutathione-S-transferases isoenzymes and P53 in exfoliated human bladder cancer cells / Oguztiiziin S., Sezgin Y., Yazici S. et al. // Urol. Oncol. 2009. - Epub ahead of print.

152. Oguztiizun S. The expression of GST isoenzymes and p53 in non-small cell lung cancer / Oguztiizun S., Aydin M., Demirag F., Yazici U., Ozhavzali M., Kili? M., I§can M. // Folia Histochem. Cytobiol. 2010. -Vol. 48, №1.-P. 122-127.

153. Okobia M.N., Bunker C.H. Molecular epidemiology of breast cancer: a review / Okobia M.N., Bunker C.H. // Air. J. Reprod. Health. 2003. -Vol. 7, № 3. — P. 17-28.

154. O'Leary V.B. Analysis of methionine synthase " reductase polymorphisms for neural tube defects risk association / O'Leary V.B., Mills J.L., Pangilinan F. et al. // Mol. Genet. Metab. 2005. - Vol. 85, № 3. - P. 220-227.

155. Osian G., Procopciuc L., Vlad L. MTHFR polymorphisms as prognostic factors in sporadic colorectal cancer / Osian G., Procopciuc L., Vlad L. // J. Gastrointestin. Liver Dis. 2007. - Vol. 16, № 3. - P. 251-256.

156. Parle-McDermott A. A polymorphism in the MTHFD1 gene increases a mother's risk of having an unexplained second trimester pregnancy loss / Parle-McDermott A., Pangilinan F., Mills J.L. et al. // Mol. Hum. Reprod. -2005. Vol. 11, № 7. - P. 477-480.

157. Parle-McDermott A. MTHFD1 R653Q polymorphism is a maternal genetic risk factor for severe abruptio placentae / Parle-McDermott A., Mills J.L., Kirke P.N. et al. // Am. J. Med. Genet A. 2005. - Vol. 132, № 4. - P.* 365-368.

158. Paz M.F. Germ-line variants in methyl-group metabolism1 genes and1 susceptibility to DNA methylation. in normal tissues and, human primary tumors / Paz M.F., Avila S., Fraga M.F. et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, № 15.-P. 4519-4524.

159. Pemble S. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism / Pemble S., Schroeder K.R., Spencer S.R. et al. // Biochem. J: 1994. Vol. 300, № Pt 1. -P. 271-276. ?

160. Pereira T.V. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and acute lymphoblastic leukemia risk: a meta-analysis / Pereira T.V., Rudnicki M., Pereira A.C. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - Vol. 15, № 10. - P. 1956-1963.

161. Pezzini A. Homocysteine and cerebral ischemia: pathogenic and therapeutical' implications / Pezzini A., Del Zotto E., Padovani A. // Curr. Med. Chem. 2007. - Vol. 14, № 3. - P. 249-263.

162. Philip P., Biron P. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation in diffuse intermediate- and high-grade non-Hodgkin lymphoma/ T. Philip, Biron P. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002. - Vol. 41, №2.-P. 213-223.

163. Pike B.L. DNA methylation profiles in diffuse large B-cell lymphoma and their relationship to gene expression- status / Pike B.L., Greiner T.C., Wang X. et al. // Leukemia. 2008. - Vol. 22, P. 5. P. 1035-1043.

164. Pogribny LP. Genomic hypomethylation is specific for preneoplastic liver in folate/methyl deficient rats and does not occur in non-target tissues / Pogribny I.P., James S.J., Jernigan S., Pogribna M. // Mutat. Res. 2004. -Vol. 548, № 1-2.-P. 53-59.

165. Pogribny LP. Irreversible global DNA hypomethylation as a key step in hepatocarcinogenesis induced by dietary methyl deficiency / Pogribny LP., Ross S.A., Wise C., Pogribna M. et al. // Mutat. Res. 2006. - Vol. 593,№ 1-2.-P. 80-87.

166. Portela A., Esteller M. Epigenetic modifications and human disease / Portela A., Esteller M. // Nat. Biotechnol. 2010. - Vol. 28, № 10. - P. 1057-1068.

167. Polesel J. Nutrients intake and the risk of hepatocellular carcinoma in Italy / Polesel J., Talamini R., Montella M. et al. // Eur. J. Cancer. 2007. -Vol. 43, № 16. -P. 2381-2387.

168. Qiu L.X. Lack of association between methylenetetrahydrofolate reductase gene A1298C polymorphism and breast cancer susceptibility / Qiu L.X., Zhang J., Li W.H. et al. // Mol. Biol. Rep. 2010. - Epub ahead of print.

169. Ranganathan P., McLeod H.L. Methotrexate pharmacogenetics: the first step toward individualized therapy in rheumatoid arthritis / Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 54, № 5. - P. 1366-1377.

170. Robertson K.D., Wolffe A.P. DNA methylation in health and disease / Robertson K.D., Wolffe A.P. // Nat. Rev. Genet. 2000. - Vol. 1, № 1. - P. 11-19.

171. Rodríguez-Paredes M., Esteller M. Cancer epigenetics reaches mainstream oncology / Rodríguez-Paredes M., Esteller M. // Nat. Med. -2011.-Vol. 17, №3.-P. 330-339.

172. Rosenberg S.A. Validity of the Ann Arbor staging classification for the non-Hodgkin's lymphomas / Rosenberg S.A. // Cancer Treat. Rep. -1977.-Vol. 61, №6.-P. 1023-1027.

173. Sabbatini E. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview / Sabbatini E., Bacci F., Sagramoso ■■■ C., Pileri S.A. // Pathologica. 2010. - Vol. 102, № 3. - P. 83-87.

174. Sala A. Genotypes of the glutathione S-transferase superfamily do not correlate with outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia / Sala A., Lanciotti M., Valsecchi M.G. et al. // Leukemia. 2003. - Vol. 17, № 5. - P. 981-983.

175. Salinas A.E., Wong M.G. Glutathione S-transferases—a review / Salinas A.E., Wong M.G. // Curr. Med. Chem. 1999. - Vol. 6. - № 4. -P.279-309.

176. Sally P. Human glutathione S-transferase Theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism / Sally P., Schroeder Klaus R., Spencer Sharon R et al. // Biochem. J. 1994. - Vol. 300.-P. 271-276.

177. Santini V. Changes in DNA methylation in neoplasia: pathophysiology and therapeutic implications / Santini V., Kantarjian H.M., Issa J.P. // Ann. Intern. Med. 2001. - Vol. 134, № 7. - P. 573-586.

178. Sarmanova J. Genetic polymorphisms of biotransformation enzymes in patients with Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas / Sarmanova J., Benesova K., Gut I. et al. // Hum. Mol. Genet. 2001. - Vol. 10, № 12. - P. 1265-1273.

179. Schroder K.R. Glutathione-S-transferase (GST) theta polymorphism-, influences background SCE rate / Schroder K.R., Wiebel F.A., Reich S. et al. // Arch. Toxicol. 1995. - Vol. 69, № 7. - P. 505-507.

180. Segel G.B., Lichtman M.A. Familial (inherited) leukemia, lymphoma, and myeloma: an overview / Segel G.B., Lichtman M.A. // Blood Cells Mol. Dis. 2004. - Vol. 32, № 1. - P. 246-261.

181. Sharp L., Little J. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism and colorectal neoplasia: a HuGE review / Sharp L., Little J. //Am. J. Epidemiol. 2004. - Vol. 159, № 5. P. 423-443.

182. Shi Q. Sex differences in risk of lung cancer associated with methylene-tetrahydrofolate reductase polymorphisms / Shi Q., Zhang Z., Li G. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14, № 6. P. 1477-1484.

183. Shi X. CYP1A1 and GSTM1 polymorphisms and lung cancer risk in Chinese populations: a meta-analysis / Shi X., Zhou S., Wang Z. et al. // Lung Cancer. 2008. - Vol. 59, № 2. - P. 155-163.

184. Shipp M. A. International Non-Hodgkins lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma / M. A. Shipp // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 987-94

185. Simic T. Glutathione S-transferases in kidney and urinary bladder tumors / Simic T., Savic-Radojevic A., Pljesa-Ercegovac M. et al. // Nat. Rev. Urol. -2009. Vol. 6, № 5. - P. 281-289.

186. Singh K. MTHFR A1298C polymorphism and idiopathic male infertility / Singh K., Singh S.K., Raman R. // J. Postgrad. Med. 2010. -Vol. 56, № 4. P. 267-269.

187. Singh M.S., Michael M. Role of xenobiotic metabolic enzymes in cancer epidemiology / Singh M.S., Michael M. // Methods Mol. Biol. -2009. № 472. - P. 243-264.

188. Singh S.M. Involvement of gene-diet/drug interaction . in DNA methylation and its contribution to complex diseases: from cancer to schizophrenia. / Singh S.M., Murphy B., O'Reilly R.L. // Clin. Genet. -2003. Vol. 64, № 6. - P. 451-460.

189. Skibola C.F. Polymorphisms and haplotypes in folate-metabolizing genes and risk of non-Hodgkin lymphoma / Skibola C.F., Forrest M.S., Coppede F., Agana L., Hubbard A., Smith M.T. et al. // Blood. 2004. -Vol. 104, № 7. - P. 2155-2162.

190. Skibola C.F. Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene are associated with susceptibility to acute leukemia in adults

191. Skibola C.F., Smith M.T., Kane E., Roman E. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999. Vol. 96, № 22. P. 12810-12815.

192. Skibola C.F. Polymorphisms in the thymidylate synthase and serine hydroxymethyltransferase genes and risk of adult acute lymphocytic leukemia / Skibola C.F., Smith M.T., Hubbard A. et al. // Blood. 2002. -Vol. 99, № 10. - P. 3786-3791.

193. Skibola C.F. Genetic Susceptibility to Lymphoma / Skibola C.F., Curry J.D., Nieters A. // Haematologica. 2007. - Vol 92, №" 7. - P. 960^ 969.

194. Stanulla M. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T polymorphism and risk of pediatric non-Hodgkin lymphoma in a German, study population / Stanulla M., Seidemann K., Schnakenberg E. et al. // Blood.-2005.-Vol. 105, №2.-P. 906-907.

195. Stolzenberg-Solomon R.Z. Esophageal and gastric cardia cancer risk and folate- and vitamin B(12)-related polymorphisms in Linxian, China / Stolzenberg-Solomon R.Z., Qiao Y.L., Abnet C.C. et al. // Cancer

196. Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. - Vol. 12, № 11 (Pt 1). - P. 12221226.

197. Stover P.J. Physiology of folate and vitamin B12 in health and disease / Stover P.J // Nutr. Rev. 2004. - Vol. 62, № 6 (Pt 2). - P.S3-12.

198. Strange R.C. Glutathione-S-transferase family of enzymes / Strange R.C., Spiteri M.A., Ramachandran S., Fryer A.A. // Mutat. Res. 2001. -Vol. 482, № 1-2.-P. 21-26.

199. Sutton J.F. Increased risk for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome in individuals lacking glutathione S-transferase genes / Sutton J.F., Stacey M:, Kearns W.G. et al. // Pediatr. Blood Cancer. 2004. - Vol., 42, №2.-P. 122-126.

200. Suzuki T. One-carbon metabolism-related gene polymorphisms' and., risk of head and neck squamous cell carcinoma: case-control study / Suzuki T., Matsuo K., Hasegawa Y. et al. // Cancer Sci. 2007. - Vol. 98, № 9. -P. 1439-1446.

201. Suzuki T. One-carbon metabolism-related gene polymorphisms and risk of breast cancer / Suzuki T., Matsuo K., Hirose K. et al: // Carcinogenesis. 2008. -Vol. 29, № 2. - P. 356-362.

202. Szolnoki Z. Genetic variant-associated endothelial dysfunction behind small-vessel cerebral circulatory disorders: a new pathomechanism behind common cerebral phenotypes / Szolnoki Z. // Mini Rev. Med. Ghem: 2007. -Vol. 7, №5.-P. 527-530.

203. Szyf M. DNA methylation and demethylation as targets for anticancer therapy / Szyf M. // Biochemistry (Mosc). 2005. - Vol. 70, № 5. - P. 533549.

204. Tahara T. Polymorphisms of DNA repair and xenobiotic genes predispose to CpG island methylation in non-neoplastic gastric mucosa / Tahara T., Shibata T., Nakamura M. et al. // Helicobacter. 2011. - Vol. 16, №2.-P. 99-106.

205. Tao M.H. DNA promoter methylation in breast tumors: no association with genetic polymorphisms in MTHFR and MTR / Tao M.H., Shields P.G., Nie J. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. - Vol. 18, № 3. -P. 998-1002.

206. Trasler J. Impact of Dnmtl deficiency, with and without low folate diets, on tumor numbers and DNA methylation in Min mice / Trasler J., Deng L., Melnyk S. et al. // Carcinogenesis. 2003. - Vol. 24, № 1. - P. 39-45.

207. Tsou J.A. DNA methylation analysis: a powerful new tool for lung cancer diagnosis / Tsou J.A., Hagen J.A., Carpenter C.L., Laird-Offringa I.A. // Oncogene 2002. - Vol. 21, № 35. - P. 5450-5461.

208. Tuimala J. Genetic polymorphisms of DNA repair and xenobiotic-metabolizing enzymes: role in mutagen sensitivity / Tuimala J., Szekely G., Gundy S. et al. // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23, № 6. P. 1003-1008.

209. Tuttelmann F. Gene polymorphisms and male infertility—a metaanalysis and literature review // Tuttelmann F., Rajpert-De Meyts E.,

210. Nieschlag E., Simoni M. 11 Reprod. Biomed. Online. 2007. - Vol. 15, № 6. -P. 643-658.

211. Ulrieh C.M. Pharmacogenetics and folate metabolism — a promising direction / Ulrich C.M., Robien K., Sparks R. // Pharmacogenomics. 2002. -Vol. 3,№3. P. 299-313.

212. Van Guelpen* Bi Low folate levels may protect against colorectal cancer / Van Guelpen B., Hultdin J.; Johansson I. et al. // Gut. 2006. -Vol. 55, №10, P. 1461-1466;

213. Van Ommen G.J.B. The Human Genome Project and the future of diagnostics, treatment and prevention / Van Ommen G.J.B., Bakker E., den Dunnen J.T.//Lancet 1999. - Vol. 354, Suppl. 1. - P. 5-10.

214. Vijayakrishnan J., Houlston R.S. Candidate gene association-studies and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia: a systematic review andmeta-analysis / Vijayakrishnan J., Houlston R.S. // Haematologica. 2010. — Vol. 95, №8.-P. 1405-1414.

215. Vogelstein B. Genetic alterations during colorectal-tumor development / Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R. et al. // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319, № 9. - P. 525-532.

216. Voso M.T. Prognostic role of glutathione S-transferase polymorphisms in acute myeloid leukemia / Voso M.T., Hohaus S., Guidi F., Fabiani E. et al. // Leukemia. 2008. - Vol. 22, №9. - P. 1685-1691.

217. Wald D.S. Reconciling the evidence on serum homocysteine and ischaemic heart disease: a meta-analysis / Wald D.S., Morris J.K., Wald N.J. // PLoS One. 2011. - Vol. 6, № 2. - el6473.

218. Wang L. Polymorphisms of MTHFD, plasma homocysteine levels, and risk of gastric cancer in a high-risk Chinese population / Wang L., Ke Q., Chen W. et al. // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13, № 8. - P. 25262532.

219. Weisberg I. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity / Weisberg I., Tran P., Christensen B., Sibani S., Rozen R. // Mol. Genet. Metab. 1998. - Vol. 64, № 3. - P. 169-172.

220. Willis T.G., Dyer M.J. The role of immunoglobulin translocations in the pathogenesis of B-cell malignancies / Willis T.G., Dyer M.J. // Blood; -Vol. 96, №3.- P. 808-822.

221. Yang Y. Glutathione S-transferase T1 , deletion is a risk factor for; developing end-stage renal disease in diabetic patients / Yang Y., Rao MiT., Chang C.C. et al. // Int J. Moh Med: 2004. - Volt 14, № 5. - P. 855-859.

222. Yuille M. Relationship between glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI polymorphisms and chronic:lymphocytic leukemia / Yuille M., Gondie A., Hudson C., Kotc-Jarai Z. et al. // Blood. 2002. - Vol. 99, №.11. - P. 4216-4218;

223. Zhang J. MTHFR C677T polymorphism associated with breast cancer susceptibility: a meta-analysis involving. 15,260 cases and 20,411 controls / Zhang J., Qiu L.X., Wang Z.H. et ah // Breast Cancer Res. Treat. 2010. -Vol. 123, №2.-P. 549-555.

224. Zhang Z. Expression of mutant p53 and of the multidrug resistant proteins P-glycoprotein and- glutathione: S-transferase-pi: correlated- in-colorectal adenocarcinoma / Zhang Z., Deng X., Ren X., Zhang B;, Chen X.,

225. Yang J., Ding H., Sui J., Song X. // Scand. J. Gastroenterol. 2010. - Vol. 45, № 7-8. - P. 925-934.

226. Zijno A. Folate status, metabolic genotype, and biomarkers of genotoxicity in healthy subjects / Zijno A., Andreoli C., Leopardi P., Marcon F. et al. // Carcinogenesis. 2003. - Vol. 24, № 6. - P. 1097-1103.