Ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, протеолиза-антипротеолиза и цитокинов с хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Янбаева, Диляра Гумаровна

• Янбаева, Диляра Гумаровна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Янбаева, Диляра Гумаровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Общая характеристика и эпидемиология ХОБЛ.

1.2 Иммунно-биохимические маркеры ХОБЛ.

1.3 Патогенез и генетические факторы формирования ХОБЛ.

1.3.1 Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

1.3.2 Гены цитокиновой сети.

1.3.3 Гены ферментов протеолиза-антипротеолиза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Объект исследования.

2.2 Выделение ДНК. ш 2.3 Проведение полимеразной цепной реакции и ПДРФ-анализа.

2.4 Проведение электрофореза и визуализация результатов.

2.5 Статистические методы обработки результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Анализ ассоциаций полиморфных ДНК-локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к ХОБЛ.

3.1.1 Полиморфизм генов цитохромов Р450 1А1 и 2Е1 у больных ХОБЛ.

3.1.2 Полиморфизм гена микросомалъной эпоксидгидролазы у больных ХОБЛ.

3.1.3 Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз у больных ХОБЛ.

3.1.4 Полиморфизм гена ариламин-Ы-ацетилтрансферазы 2 у больных ХОБЛ.

3.1.5 Анализ ассоциаций сочетаний генотипов генов ФБК с предрасположенностью к ХОБЛ.

3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с предрасположенностью к ХОБЛ.

3.2.1 Полиморфизм генов фактора некроза опухоли а и лимфотоксина а у больных ХОБЛ.

3.2.2 Полиморфизм генов семейства интерлейкина 1 у больных ХОБЛ.

3.2.3 Полиморфизм гена интерлейкина 6 у больных ХОБЛ.

3.2.4 Полиморфизм гена интерлейкина 10 у больных ХОБЛ.

3.3 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов протеолиза-антипротеолиза с предрасположенностью к ХОБЛ.

3.3.1 Полиморфизм гена а ¡-антитрипсина у больных ХОБЛ.

3.3.2 Полиморфизм гена щ-антихимотрипсина у больных ХОБЛ.

3.3.3 Полиморфизм гена интерстициальной коллагеназы у больных ХОБЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, протеолиза-антипротеолиза и цитокинов с хронической обструктивной болезнью легких»

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание дыхательной системы, характеризующееся ограничением скорости воздушного потока, которое необратимо или не полностью обратимо. (Pauwels R. et al., 2001). Основными клиническими признаками заболевания являются симптомы хронического кашля, отделение мокроты, экспираторная одышка. Заболевание сопровождается прогрессирующим нарушением вентиляции и газообмена легких по обструктивному типу с формированием эмфиземы, легочной гипертензии и хронического легочного сердца (Чучалин А., 1999, GOLD Workshop Report, 2003). Эпидемиологические исследования показывают, что 4-10% взрослого населения страдают от ХОБЛ (European Lung White Book, 2003, World Health Report, 2000). В России количество людей с признаками заболевания составляет около 11 миллионов человек (Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа, 1999).

ХОБЛ является классическим примером многофакторного заболевания, в развитии которого важную роль играют как внешнесредовые (курение, экспозиция профессиональных и бытовых поллютантов), так и генетические факторы. Традиционно главным фактором риска формирования ХОБЛ считается курение. Однако, ХОБЛ развивается только у 15-20% курильщиков (Fletcher С., Peto R., 1977, Beck G., Doyle С., Schachter E., 1981, Sandford A., Silverman E., 2002). Многочисленные генетико-эпидемиологические исследования установили важную роль наследственности в детерминации показателей функции внешнего дыхания и накоплении случаев ХОБЛ в семьях (Tager I. et al., 1978). У монозиготных близнецов конкордантность функции внешнего дыхания составляет 72%. Кроме того, обнаружено преобладание случаев ХОБЛ в группе родственников пробандов, страдающих ХОБЛ, по сравнению с группой родственников контрольных лиц и снижение степени корреляции показателей функциональных исследований легких с увеличением генетической дистанции (Higgins М, Keller J., 1975, Speizer F., Rosner В., Tager I., 1976, Kueppers F. et al., 1977, Redline S. et al., 1989, Silverman E. et al., 1996).

Для выяснения роли конкретных генов, задействованных в развитии ХОБЛ, в современной генетике многофакторных заболеваний широко используется метод, основанный на исследовании ассоциации полиморфных вариантов генов, продукты которых потенциально задействованы в развитии и регуляции тех или иных звеньев патогенеза заболевания (Silverman Е., Palmer L., 2000, Lomas D., Silverman E., 2001, Hall I., 2002). ХОБЛ характеризуется хроническим персистирующим воспалением всех отделов дыхательных путей, паренхимы и сосудов легких. Под влиянием различных факторов риска (курение, атмосферные и бытовые поллютанты) активируются и участвуют в воспалительной реакции практически все клеточные элементы респираторной системы (нейтрофилы, макрофаги, фибробласты, Т-лимфоциты и др.). Активированные клетки выделяют большие количества активных форм кислорода (АФК), что приводит к сдигу равновесия в системе оксиданты-антиоксиданты; АФК инактивируют ингибиторы протеаз, что, влечет за собой нарушение баланса между процессами протеолиза и антипртеолиза в легких. Повышенная активность протеазного пула (эластазы нейтрофилов, металлопротеиназ) способствует деградации белков экстрацеллюлярной мембраны, что вызывает разрушение легочной ткани и формирование эмфиземы (Чучалин А., 1999, Chung К., 2001, GOLD Workshop Report, 2003). Нейтрофилы наряду с выделением ряда провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли, интерлейкин-8, лейкотриен В4 и др.), секретируют целый спектр протеолитических ферментов (эластаза, катепсины, металлопротеиназы). В комплексе все эти процессы приводят к нарушению мукоцилиарного клиренса, бактериальной колонизации дыхательных путей, хронической гиперсекреции слизи, отделению мокроты, хроническому воспалению и развитию эмфиземы легких.

Персистенция воспаления и снижение ФВД в результате обструкции дыхательных путей является гипертрофией нормального протективного воспалительного ответа на воздействие патогенных частиц, которая может быть следствием генетических дефектов ферментов детоксикации, эндогенных противовоспалительных и антипротеазных механизмов (Barnes Р., 2000, GOLD Workshop Report, 2003). Поэтому, для анализа генетических ассоциаций, исходя из звеньев патогенеза, нами были выбраны гены, белковые продукты которых относятся к системам ферментов биотрансформации ксенобиотиков, антипротеолиза-протеолиза и цитокиновой сети.

Ранее показано, что генетические факторы риска ХОБЛ представляют собой совокупность нескольких генов, каждый из которых вносит незначительный вклад в развитие симптомов заболевания (Devor Е., Crawford М, 1984, Silverman Е. et al., 1996, Joos L., Pare P., Sanford A., 2002).

Поскольку в патологическом повреждении легочной ткани, развитии хронического воспаления и обструкции дыхательных путей участвуют разнообразные медиаторы и ферменты, программа молекулярно-генетических исследований природы ХОБЛ является наиболее полной и всесторонней, когда в анализ включается множество генов, эффект которых во многом определяется- внешнесредовыми факторами, в том числе курением.

Цель исследования:

Оценка роли полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, протеолиза-антипротеолиза и цитокиновой сети в формирование наследственной предрасположенности к ХОБЛ.

Задачи:

1. Изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов системы ферментов биотрансформации ксенобиотиков (<CYP1A1, CYP2EI, ЕРНХ, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2) у больных ХОБЛ и у практически здоровых индивидов.

2. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов цитокиновой сети (TNF, LTA, IL1, IL1RN, IL6, ILIO) у больных ХОБЛ и у практически здоровых индивидов.

3. Провести анализ полиморфизма генов ферментов протеолиза-антипротеолиза (PI, ААСТ, ММР1) у больных ХОБЛ и у практически здоровых индивидов.

4. Исследовать ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов и их сочетаний с предрасположенностью к ХОБЛ, клиническими стадиями заболевания, а также со статусом курения больного.

5. Охарактеризовать патогенетическую значимость полиморфных вариантов генов-кандидатов в развитии ХОБЛ.

Научная новизна

Впервые у больных ХОБЛ изучена взаимосвязь сочетаний генотипов полиморфных локусов генов, кодирующих ферменты биотрансформации ксенобиотиков, протеолиза-антипротеолиза и цитокинов, с предрасположенностью к ХОБЛ, тяжестью клинического течения и со статусом курения. Впервые оценена роль полиморфизмов G590A, С481Т и G857A гена NAT2, С3539Т гена IL1B, G-174C гена IL6 и С-627А гена ILIO в развитии предрасположенности к ХОБЛ.

Практическая значимость

На основании полученных результатов показана целесообразность определения полиморфных вариантов генов ЕРНХ1 и NAT2, TNF, LTA, IL1RN и MMPI с целью профилактики развития ХОБЛ в группах риска (злостные курильщики, рабочие вредных производств и др.) и прогнозирования вариантов клинического течения ХОБЛ на ранних стадиях заболевания.

Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выборка больныу ХОБЛ статистически достоверно отличается по распределению частот генотипов генов ЕРНХ1 и NAT2, LTA и IL1RN и ММР1 от контрольной группы практически здоровых индивидов.

2. Полиморфные варианты генов ЕРНХ1, IL1RN, LTA, ММР1, а также сочетания генотипов по генам NAT2, CYP1A1/EPHX1/GSTP1 и EPHX1/NAT2 являются генетическими маркерами предрасположенности к ХОБЛ.

3. Аллельные варианты генов ЕРНХ1, LTA и комбинации генотипов по генам EPHX/NAT2 и TNF/LTA вносят вклад в развитие тяжелой и крайне тяжелой стадий ХОБЛ.

4. Только у курящих больных ХОБЛ выявлена комбинация генотипов глутатион-Э-трансфераз, характеризующаяся отсутствием фермента GSTM1, нормальной активностью GSTT1 и пониженной активностью GSTP1 (делеция гена GSTMJ, нормальный генотип GSTTJ, гетерозиготный генотип GSTP1).

5. Установлено, что полиморфные варианты генов CYP1A1, ЕРНХ1, GSTM1, GSTP1, NAT2, IL1RN, TNF, LTA, ММР1 являются важной составной частью генетической структуры подверженности к ХОБЛ.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Янбаева, Диляра Гумаровна

ВЫВОДЫ f

1. Обнаружено статистически достоверное повышение частот генотипов ТС и СС 3 экзона и генотипа AG 4 экзона гена микросомальной эпоксидгидролазы (I фаза биотрансформации ксенобиотиков) ЕРНХ1 у больных ХОБЛ по сравнению с контрольной группой. Генотип TT полиморфного локуса С481Т гена ариламин-М-ацетилтрансферазы (II фаза биотрансформации кснобиотиков) NAT2 существенно реже встречался в группе больных ХОБЛ.

2. У больных ХОБЛ показано достоверное увеличение частоты генотипа GG гена лимфотокоина a LT А и генотипа А2А2 гена рецепторного антагониста ИЛ1 IL1RN по сравнению с группой практически здоровых индивидов.

3. Установлено, что у больных ХОБЛ увеличена частота генотипа 2G/2G инерционного полиморфизма гена интерстициальной коллагеназы ММР1.

4. Выявлены генетические маркеры предрасположенности к формированию ХОБЛ по фенотипам EPHX1(S) и NAT2 (R), а также сочетаниям генотипов и фенотипов по генам NAT2 (*4*4 и *4*5), CYP1A 1/EPHX1/GST°1 (AG/F/AA), EPHXln NAT2 (S-R).

5. Показано, что нормальный фенотип ЕРНХ1, генотип GG гена LT А и комбинации генотипов по генам EPHX/NAT2 (N-R), TNF/LTA (GA-GG) являются молекулярно-генетическими маркерами тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания.

6. Определено увеличение риска развития ХОБЛ у курильщиков с комбинацией генотипов 0/N/AG по генам GSTM1/ GSTT1/GSTP1 (OR= 11,96).

7. Установлено, что полиморфные варианты генов цитохрома Р450 CYP1A1, микросомальной эпоксидгидролазы ЕРНХ1, глутатионтрансфераз М1 и PI GSTM1, GSTP1, ариламин-Nацетилтрансеразы NAT2, рецепторного антагониста ИЛ1 IL1RN, фактора некроза опухоли a TNF, лимфотоксина a LTA, интерстициальной коллагеназы ММР1 являются важной составной i

частью генетической структуры подверженности ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц, относящихся к группам риска развития ХОБЛ (злостных курильщиков, работников вредных производств) и индивидов, родственники которых страдали ХОБЛ, целесообразно тестирование генов-кандидатов (ЕРНХ1 и NAT2, TNF, LTA и IL1RN и ММР1) для профилактики действия факторов риска (отказ от курения, переход на другую работу).

2. Для выбора своевременных и адекватных методов терапии ХОБЛ, рационально генотипировать маркеры тяжести течения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Янбаева, Диляра Гумаровна, 2004 год

1. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). СПб.: Интермедика. 2000. - 272 с.

2. Вавилин В.А., иасовникова О.Б., Ляхович В.В., Гавалов С.М., Рябова O.A. Генетический полиморфизм глутатион-8-трансферазы Ml и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой // Вопросы медицинской химии. 2000. - Т.46. - С. 388-397.

3. Викторова Т.В., Корытина Г.Ф., Макарова О.В., Янбаева Д.Г., Якупова Э.В., Шангареева З.А., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм гена N-ацетилтрансферазы 2 у народов Волго-Уральского региона // Молекулярная биология. 2003. - Т. 37. - С. 971-974.

4. Генофонд и геногеография народонаселения // Под ред. Ю.Г. Рычкова: Т.1 Гег.офонд населения России и сопредельных стран. 2000. СПб.: Наука. - 611 с.

5. Гинтер Е.К. Популяционная генетика и медицина // Вестник РАМН. 2001. -№ 10.-С. 25-31.

6. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. — М.: Наука. — 1991. — 272 с.

7. Калинина Е.П., Исаченко Е.В., Цывкина Г.И. Цитокиновый дисбаланс у больных хроническим обструктивным бронхитом // Клиническая медицина. №7. - 2003.

8. Кузьмина Л.П. Гонетико-биохимические исследования в медицине труда // Вестник РАМН. 2001. - С. 89-91.

9. Мхеидзе М.О., Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Фридлянд А.К. Генетические маркеры и хронические болезни органов дыхания // Пульмонология. 1994. - Т.4. - С. 42-46.

10. Ю.Опредление генетической предрасположенности к некоторым мультфакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. Методические рекомендации // Под ред. B.C. Баранова и В.Х. Хавинсона. СПб.: ИКФ «Фолиант». - 2001. - 48 с.

11. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. Т. 2. - №12. - 2003. - С. 498-508.

12. Райс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск. 2003. - 203с.

13. Н.Ройт А., Брюстофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир. 2000. -592 с.

14. Саблирова Ж.Х.,' Харина Е.А. Быстрый тип ацетилирования — возможный маркер предрасположенности к заболеваниям органов мочевой системы // Нефрология и диализ. Т. 1. - № 1. - 1999.

15. Самильчук Е.И., Гаспарян A.B., Лактионов К.К.,Чучалин А.Г. Taq I-полиморфизм в 3'-фланкирующей области гена Pi при хронической патологии органов дыхания и раке легкого // Пульмонология. №4. -С. 17-21.- 1996.

16. Сибиряк C.B., Вахитов В.А., Курчатова H.H. Цитохром Р450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы. — Уфа: Гилем. -2003.-211 с.

17. Симбирцев A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. №1. — 2002.

18. Соколов Е.И., Маев И.В., Бусарова Г.А. Эмфизема легких. М.:ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. - 2000. - 432 с.

19. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // Под ред. А.Г. Чучалина. М. - 1999. - 40 с.

20. Чекмазов И.А. Этиология и патогенез спаек брюшной полости // Consilium medicum. Т.4. - 2002.

21. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Пульмонология. Т.8. -1998. - С. 6-22.

22. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: БИНОМ.-1999.-512 с.

23. Яковлева О.А., Косован А.И., Царук В.В. Прогностические фармакогенетические аспекты индивидуальной лекарственной переносимости — нерешенные проблемы и перспективы // Украинский химиотерапевтический журнал. №1. - 2000. - С.63-70.

24. Abraham L., French М., Dawkins R. Polymorphic МНС ancestral haplotypes affect the activity of tumour necrosis factor-a // Clin. Exp. Immunol. 1993. - V. 92. - P. 14-18.

25. Adamkiewicz G., Ebelt S., Syring M., Slater J., Speizer F., Schwartz J., Suh H., Gold D. Association between air pollution exposure and exhaled nitric oxide in an elderly population // Thorax. 2004. - V. 59(3). P. 204-209.

26. Ambudkar S., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z., Gottesman M. P-glycoprotein: from genomics to mechanism // Oncogene. — 2003. — V. 22(47). P. 7468-7485.

27. Attfield M., Hodus T. Pulmonary function of US coalminers related to dust exposure estimates // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. V. 145. P. 605609.

28. Autrup H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. — 2000. V. 464(1). P. 65-76.

29. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. -2000. V. 343(4). - P. 269-80.

30. Barnes P.J. Genetics and pulmonary medicine. 9. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. - V. 54(3). P. 245-252.

31. Barnes P.J. Mechanisms in COPD: differences from asthma // Chest. -2000. V. 117 (2 Suppl). - 10S-14S.

32. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms // Eur. Respir. J. 2003. 22(4).-P. 672-688.

33. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // Cancer Epidemiol, Biomarkers Prev. 2000. - V. 9(1). - P. 3-28.

34. Bascom R. Differential susceptibility to tobacco smoke: possible mechanisms // Pharmacogenetics. 1991. - V. 1. - P. 102-106.

35. Bazzoni F., Beutler B. The Tumor Necrosis Factor Ligand and Receptor Families //N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 1717-1725.

36. Beck G.J., Doyle C.A., Schachter E.N. Smoking and lung function // Am. Rev. Respir. Dis. 1981. -V. 123(2). - P. 149-155.

37. Becklake M.R. Occupational exposures: evidence for a causal association with chronic obstructive pulmonary disease // Am. Rev. Respir. Dis. 1989.-V. 140. S85-S91.

38. Behera D., Jindal S.K. Respiratory symptoms in Indian women using domestic cooking fuels // Chest. 1991. - V. 100. - P. 385-388. u 42.Blanco I., Fernandez E., Bustillo E.F. Alpha-1-antitrypsin PI phenotypes

39. S and Z in Europe«1 an analysis of the published surveys // Clin. Genet. -2001.-V. 60(1).-P. 31-41.

40. Brantly M.L, Wittes J.T., Vogelmeier C.F., Hubbard R.C., Fells G.A., Crystal R.G. Use of a highly purified a 1-antitrypsin standard to establish ranges for the common normal and deficient a 1-antitrypsin phenotypes // Chest.-1991.-V. 100.-P. 703-708.

41. Brinkman B.M., Zuijdees D., Kaijzel E.L. et al. Relevance of the tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) -308 promoter polymorphism in TNF alpha gene regulation // J. Inflamm. 1995. - V. 46. - P. 32-41.

42. Bucchioni E., Kh.'j-itonov S.A., Allegra L., Barnes P.J. High levels of interleukin-6 in the exhaled breath condensate of patients with COPD // Respir. Med. 2003. - V. 97(12). P. 1299-1302.

43. Budhi A., Hiyama K., Isobe T., Oshima Y., Hara H., Maeda H., Kohno N. Genetic susceptibility for emphysematous changes of the lung in Japanese // Int. J. Mol. Med. 2003. -V. 11(3). P. 321-329.

44. Cajas-Salazar N., Au W.W., Zwischenberger J.B., Sierra-Torres C.H., Salama S.A., Alpard S.K., Tyring S.K. Effect of epoxide hydrolasef polymorphisms on chromosome aberrations and risk for lung cancer //

45. Cancer Genet. Cytogenet. 2003. - V. 145(2). - P. 97-102.

46. Cantlay A.M., Lamb D., Gillooly M., Norrman J., Morrison D., Smith

47. C.A. et al. Association between the CYP1A1 gene polymorphism and susceptibility to emphysema and lung cancer. — J. Clin. Pathol. Mol. Pathol. - 1995. - V. 48. - P. 210-214.

48. Cantlay A.M., Smith C.A., Wallace W.A., Yap P.L., Lamb D., Harrison

49. D.J. Heterogeneous expression and polymorphic genotype of glutathione i S-transferases in human lung // Thorax. 1994. - V. 49(10). - P. 10101014.

50. Capelli A., Di Stefano A., Gnemmi I., Balbo P., Cerutti C.G., Balbi B., et al. Increased MCP-1 and MlP-lbeta in bronchoalveolar lavage fluid of chronic bronchitics // Eur. Respir. J. 1999. - V. 14. P. 160-165.

51. Cascorbi I., Brockmoller J., Mrozikiewicz P.M., Bauer S.,1.ddenkemper R., Roots I. Homozygous rapid arylamine Nracetyltransferase (NAT2) genotype as a susceptibility factor for lung cancer//Cancer Res. 1996.-V. 56(17).-P. 3961-3966.

52. Chalmers G.W., Macleod K.J., Sriram S., Thomson L.J., McSharry C., Stack B.H., et al. Sputum endothelin-1 is increased in cystic fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 1999. — V. 13. P. 1288-1292.

53. Chen J.C., Mannino M.D. Worldwide epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease // Current Opinion in Pulmonary Medicine // 1999. V. 5.-P. 93-99.

54. Churg A., Hobson J., Wright J. Functional and morphologic comparison of silica and elastase-induced airflow obstruction. Exp. Lung Res. "-1989.-V. 15. - P. 813-822.

55. Coggon D., Taylor A.N. Coal mining and chronic obstructive pulmonary disease: a review of the evidence // Thorax. 1998. V. 53. - P. 398-407.

56. Cosma G., Crofts F., Taioli E., Toniolo P., Garte S. Relationship between genotype and function of the human CYP1A1 gene // J. Toxicol. Environ. Health. 1993. - V. 40. - P. 309-316.

57. Coultas D.B., Mapel D.W. Undiagnosed airflow obstruction: prevalence and implications // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. V. 9. - P. 96-103.

58. Day C., Grove J., Daly A. et al. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance // Diabetologia. 1998.-V. 41.-P. 430-434.

59. Dayal H.H., Khuder S., Sharrar R., Trieff N. Passive smoking in obstructive respiratory disease in an industrialized urban population. Environ. Res. 1994.-V. 65. P. 161-171.

60. De Boer W.I. Cytokines and therapy in COPD: a promising combination? // Chest. 2002. - V. 121(5 Suppl). -P. 209S-218S.

61. DeMeo D.L., Silverman E.K. Alpha 1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha (l)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk // Thorax. 2004. - V. 59. - P. 259-264.

62. Devor E.J., Crawford M.H. Family resemblance for normal pulmonary function //Ann. Hum. Biol. 1984. - V. 11. - P. 439-448.

63. Di Giovine F.S., Takhsh E., Blakemore A.I. et al. Single base polymorphism at -511 in the human interleukin-lP gene (ILlP) // Hum Mol. Genet. 1992. - V. 1. - P. 450.

64. Dinarello C.A., Wolff S.M. The role of interleukin-1 in disease // N. Engl. J. Med. 1993. - V. 328. - P. 106-113.

65. Dossman J., Cotton D., Graham B. Sensitivity and specificity of early diagnostic of lung function in smokers // Chest. 1981. - V. 79. — P. 6— 11.

66. E1-Zein R, Zwischenberger J.B., Wood T.G., Abdel-Rahman S.Z., Brekelbaum C., Au W.W. Combined genetic polymorphism and risk for development of lung cancer // Mutat. Res. 1997 - V. 381. - P. 189-200.

67. Eskdale J., Gallagher G., Verweij C.L., Keijsers V., Westendorp R. G. J., Huizinga T. W. J. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes // Proc. Nat. Acad. Sci. 1998. - V. 95. - P. 9465-9470.

68. European Lung White Book // Under R. Loddenkemper reduction. -2003.

69. Faber J.P., Poller W., Olek K., Baumann U., Carlson J. et al. The molecular basis of alpha 1- antichymotrypsin defciency in a heterozygote with liver and lung disease//J. Hepatol. 1993. -V. 18. P. 313-321.

70. Feng D., Ishibashi H., Yamamoto S., Hosoi T., Orimo H., Machida T., Koshihara Y. Association between bone loss and promoterpolymorphism in the IL-6 gene in elderly Japanese women with hip fracture // Bone Miner. Metab. 2003. -V. 21. - P. 225-228.

71. Ferrarotti I., Zorzetto M., Beccaria M. et al. Tumour necrosis factor family genes in a phenotype of COPD associated with emphysema // Eur. Respir. J. 2003. - V. 21(3). - P. 444-449.

72. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation // N. Engl. J. Med. 1999. - V. 340. - P. 448-454.

73. Goetz F.W., Planas J.V., MacKenzie S. Tumor necrosis factors // Dev. Comp. Immunol. 2004. -V. 28. - P. 487-497.

74. GOLD Workshop Report: Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2003. Available from: URL: www.goldcopd.com.

75. Grove J., Daly A. K., Bassendine M. F., Gilvarry E., Day C. P. Interleukin 10 promoter region polymorphisms and susceptibility to advanced alcoholic liver disease // Gut. 2000. - V. 46. - P. 540-545.

76. Hall I. Candidate gene studies in respiratory disease: avoiding the pitfalls // Thorax. 2002. - V. 57(5). P. 377-378.

77. Hall I. P. Pharmacogenetics, pharmacogenomics and airway disease // Respir. Res. 2002. - V. 3. - P. 10.

78. Halpin D. M. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Mosby, London. -2001.-136 p.

79. Hankins D., Drag- C., Zamel N., Kronenberg R. Pulmonary function in identical twins raised apart // Am. Rev. Respir. Dis. 1982. -V. 125. - P. 119- 121.

80. Harrison D.J., Cantlay A.M., Rae F., Lamb D., Smith C.A. Frequency of glutathione S-transferase Ml deletion in smokers with emphysema and lung cancer// Hun. Exp. Toxicol. 1997. V. 16. - P. 356-60.

81. Hassett C., Aicher L., Sidhu J.S., Omiecinski C.J. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of amino acid variants // Hum. Mol. Genet. 1994. — V. 3(3). - P. 421-428.

82. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility // Cad. Saude Publica. 2002. -V. 18(2). P. 357-77.

83. Hayashi S., Watanabe J., Kawajiri K. Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450IIE1 gene // J. Biochem. (Tokyo). 1991. V. 110. -P. 559-655.

84. Hayashi S.I., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. PCR detection of an A/G polymorphism within exon 7 of the CYP1 Al gene // Nucleic Acids Res. 1991.-V. 19. P. 4797.

85. He J.Q., Ruan J., Connett J.E., Anthonisen N.R., Pare P.D., Sandford A J. Antioxidant gene polymorphisms and susceptibility to a rapid decline in lung function in smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - V. 166. P. 323-328.

86. Hein D.W., Doll M.A., Fretland A.J. et al. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2000. -V. 9. - P. 29-42.

87. Higgenbottam T., Shipley M., Clark T. Lung function and symptoms of cigarette smokers related to tar yield and number of cigarettes smoked // Lancet.-1980.-V. l.-P. 409-412.

88. Higgins M., Keller J. Familial occurrence of chronic respiratory disease and familial resemblance in ventilatory capacity // J. Chron. Dis. — 1975. V. 28.-P. 239-251.

89. Higham M.A., Pride N.B., Alikhan et al. Tumor necrosis factor-a gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2000. - V. 15. - P. 281-284.

90. Hnizdo E., Baskind E., Sluis-Cremer G.K. Combined effect of silica dust exposure and tobacco smoking on the prevalence of respiratory impairments among gold miners // Scand. J. Work Environ. Health. -1990. -V. 16. P. 411^122.

91. Hogg J.C., Senior R.M. Chronic obstructive pulmonary disease part 2: pathology and biochemistry of emphysema // Thorax. - 2002. —V. 57. -P. 830-834.

92. Hoidal J.R. Genetics of COPD: present and future // Eur. Respir. J. -2001.-V. 18.-P. 741-743.

93. Home S.L., Cockroft D.W., Lovegrove A., et al. ABO, Lewis and secretor status and relative incidence of airflow obstruction // Dis. Markers. 1985. V. 3. P. 55-62.

94. Hoshi H., Ohno I., Honma M., Tanno Y., Yamauchi K., Tamura G., et al. IL-5, IL-8 and GM-CSF immunostaining of sputum cells in bronchial asthma and chronic bronchitis // Clin. Exp. Allergy. 1995. V. 25. P. 720-728.

95. Hozumi A., NishimuraY. Nishiuma T., Kotani Y., Yokoyama M. Induction of MMP-9 in normal human bronchial epithelial cells by TNFvia NF-kB-mediated pathway // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. - V. 281. - P. L1444-L1452.

96. Huang S.L., Su C.H., Chang S.C. Tumor necrosis factor-a gene polymorphism in chronic bronchitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.- V. 156.- P. 1436-1439.

97. Hubert H.B., pabsitz R.R., Feinleib M., Gwinn C. Genetic and environmental influences on pulmonary function in adult twins //Am. Rev. Respir. Dis. 1982. V. 125. P. 409-415.

98. Hull J., Ackerman H., Isles K., Usen S., Pinder M., Thomson A., Kwiatkowski D. Unusual haplotypic structure of IL8, a susceptibility locus for a common respiratory virus // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69.-P. 413-419.

99. Hull J., Thomson A., Kwiatkowski D. Association of respiratory syncytial virus bronchiolitis with the interleukin 8 gene region in UK families // Thorax. 2000. - V. 55. - P. 1023-1027.

100. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1RA and IL-lP genes // Eur. J. Immunol. 1998. - V. 28. - P. 2598-2602.

101. Imai K., Dalai S.S., Chen E.S., Downey R., Schulman L.L., Ginsburg M., D'Armiento J. Human collagenase (matrix metalloproteinase-1) expression in the lungs of patients with emphysema // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V. 163. - P. 786-791.

102. Ishihara K., Hirano T. IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease // Cytokine Growth. Factor Rev. -2002.-V. 13.-P. 357-368.

103. Ishii T., Fujishiro M., Masuda M., Nakajima J., Teramoto S,. Ouchi Y., Matsuse T. Depletion of glutathione S-transferase PI induces apoptosis in human lung fibroblasts // Exp. Lung Res. — 2003. V. 29. -P. 523-536.

104. Ishii T., Matsuse T., Igarashi H., Masuda M., Teramoto S., Ouchi Y. Tobacco smoke reduces viability in human lung fibroblasts: protective effect of glutathione S-transferase PI // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -2001. V. 280. - P. LI 189-95.

105. Ishii T., Matsuse T., Teramoto S., Matsui H., Hosoi T., Fukuchi Y., Ouchi Y. Association between alpha- 1-antichymotrypsin polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease // Eur. J. Clin. Invest. 2000. - V. 30. - P. 543-548.

106. Ishii T., Matsuse T., Teramoto S., Matsui H., Miyao M., Hosoi T., Takahashi H., Fukuchi Y., Ouchi Y. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. - V. 54. - P. 693-696.

107. Ito I., Nagai S., Hoshino Y., Muro S., Hirai T., Tsukino M., Mishima M. Risk and severity of COPD is associated with the group-specific component of serum globulin IF allele // Chest. 2004. - V. 125.- P. 63-70.

108. Joos L., He J.Q., Shepherdson M.B., Connett J.E., Anthonisen N.R., Pare P.D., Sandford A.J. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum. Mol. Genet. 2002. - V. 11. - P. 569-576.

109. Joos L., Mclntyre L., Ruan J., Connett J.E., Anthonisen N.R., Weir T.D., Pare P.D., Sandford A.J. Association of IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers // Thorax. 2001. - V. 56. - P.863-866.

110. Joos L., Pare P., Sanford A. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // SWISS MED. WKLY. 2002. - V. 132.- P. 27-37.

111. Kalsheker N.A., Watkins G.L., Hill S., Morgan K., Stockley R.A,. Fick R.B. 1990. Independent mutations in the flanking sequence of the a 1-antitrypsin gene are associated with chronic obstructive airways disease//Dis. Markers. V. 8.-P. 151-157.

112. Karjalainen J., Hulkkonen J., Hurme M. IL-1 haplotypes and lungfunction decline // Thorax. 2002. - V. 57. - P. 561-562.

113. Kasuga I., Paré P., Rúan J., Connett J., Anthonisen N., Sandford A. Lack of association of group specific component haplotypes with lung function in smokers // Thorax. 2003 - V. 58. - P. 790-793.

114. Kauffmann F., Kleisbauer J.P., Cambon-De-Mouzon A., et al. Genetic markers in chronic airflow limitation. A genetic epidemiologic study // Am. Rev. Respir. Dis. 1983. - V.127. - P. 263-269.

115. Kauffmann F., Tager I.B., Muñoz A., Speizer F.E. Familial factors related to lung function in children aged 6-10 years // Am. J. Epidemiol. 1989.-V. 129.-P. 1289- 1299.

116. Keatings V.M., Cave S.J., Henry M.J. et al. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may predispose to a poor prognosis in COPD // Chest. 2000. - V. 118. - P. 971-975.

117. Kleeberger S.R. Genetic aspects of susceptibility to air pollution // Eur. Respir. J. 2003 - V. 21: Suppl. 40. - P. 52s-56s.

118. Kü9ükaycan M., Van Krugten M., Pennings H-J. et al. Tumor Necrosis Factor-a +489G/A gene polymorphism is associated with chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Res.- 2002. V. 3. - P. 29.

119. Kueppers F., Miller R.D., Gordon H., Hepper N.G., Offord K. Familial prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a matched pair study // Am. J. Med. 1977. -V. 63. P. 336- 342.

120. Landi M.T., Bertazzi P.A., Shields P.G., Clark G., Lucier G.W., Garte S.J., Cosma G., Caporaso N.E. Association between CYP1A1 genotype, mRNA expression and enzymatic activity in humans // Pharmacogenetics. 1994. V. 4. - P. 242-246.

121. Lange P., Groth S., Nyobe J. Effect of smoking and changes in smoking habits on the decline of FEV 1 // Eur. Respir. J. 1989. — V. 2. — P. 811-816.

122. Laurell C.C., Eriksson S. The electrophorectic alpha-1-globulin pattern of serum in alpha-1-antitrypsin deficiency I I Scand. J. Clin. Lab.1.vest.- 1963. -V. 15. -P. 132-140.i

123. Laurenzana E.M., Hassett C., Omiecinski C.J. Post-transcriptional regulation of human microsomal epoxide hydrolase // Pharmacogenetics. 1998.-V. 8.-P. 157-167.

124. Lieberman J., Winter B., Sastre A. a 1-antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients // Chest. 1986. - V. 89. - P. 370-373.

125. Lin H.J., Han C.-Y., Lin B.K., Hardy S. Slow acetylator mutations in the human polymorphic N-acetyltransferase gene in 786 Asians, blacks, Hispanics, and whites: application to metabolic epidemiology // Am. J. Hum. Genet. 1993. - V. 52. - P. 827-834.

126. Lomas D., Mahadeva R. Alpha 1-antitrypsin polymerization and the serpinopathies: pathobiology and prospects for therapy // J. Clin. Invest. -2002. V. 110.-P. 1585-1590.

127. Lomas D.A., Silverman E.K. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Res. 2001. - V. 2. - P. 20-26.

128. Luisetti M., Seersholm N. «^-Antitrypsin deficiency. 1: Epidemiology of a 1-antitrypsin deficiency // Thorax. 2004. - 59. - P. 164-169.

129. Lyon H., Lange C., Lake S., Silverman E., Randolph A., Kwiatkowski D, Raby B., Lazarus R., Weiland K., Laird N., Weiss S. IL10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children // Genet. Epidemiol. 2004 - 26. - P. 155-165.

130. Mace K., Bowman E.D., Vautraverrs P. et al. Characterisation of xenobiotic-metabolising enzyme expression in human bronchial mucosa and peripheral lung tissues // Eur. J. Cancer. 1998. - V. 34. - P. 914920.

131. MacNee W. Oxidants/antioxidants and COPD // Chest. 2000. V. 117(5 Suppl 1). - P. 303S-317S.

132. Mahadeva R., Lomas D.A. Genetics and respiratory disease. 2. Alpha 1-antitrypsin deficiency, cirrhosis and emphysema // Thorax. 1998. - V. 53.-P. 501-505.

133. Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - V. 75. - P. 13-33.

134. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology. Ed. Walker J.M. N.Y., L.: Human Press. - 1984. - V. 2. - pp. 31-34.

135. Matrisian L. Metalloproteinases and their inhibitors in matrix remodeling // Trends Genet. 1990. - V. 6. P. 121-125.

136. McCachren S.S. Expression of metalloproteinases and metalloproteinase inhibitor in human arthritic synovium // Arthritis Rheum. 1991.-V. 34.-P. 1085-1093.

137. Minematsu N., Nakamura H., Iwata M., Tateno H., Nakajima T., Takahashi S., Fujishima S., Yamaguchi K. Association of CYP2A6 deletion polymorphism with smoking habit and development of pulmonary emphysema // Thorax. 2003. - V. 58. - P. 623-628.

138. Moolgavkar S.H. Air pollution and hospital admissions for chronic obstructive pulmonary disease in three metropolitan areas in the United States // Inhal. Toxicol. 2000. - V. 12 Suppl 4. - P. 75-90.

139. Murray C.J., Lopez A.D. Evidence-based health policy—lessons from the Global Burden of Disease Study // Science. 1996. - V. 274. - P. 740-743.

140. Murray C.J., Lopez A.D., Jamison D.T. The global burden of disease in 1990: summary results, sensitivity analysis and future directions // Bull. World Health Organ. 1994. - V. 72. - P. 495-509.

141. Nagase H., Woessner J.F. Matrix Metalloproteinases // The journal of biological chemistry. 1999. V. 274.-P. 21491-21494.

142. Nebert D.W., Carvan M.J. 3rd. Ecogenetics: from ecology to health // Toxicol Ind Health. 1997. - V. 13. P. - 163-192.

143. Oyama T., Mitsudomi T., Kawamoto T., et al., Detection of CYP1A1 Polymorphism Using Designed RFLP and Distributions of CYP1A1 Genotypes in Japanese // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1995. - V. 67. - P. 253-256.

144. Parks W.C., Shapiro S.D. Matrix metalloproteinases in lung biology // Respir. Res. 2001. -V. 2. -P. 10-19.

145. Patuzzo C., Gije L.S., Zorzetto M. et al. Tumor necrosis factor gene complex in COPD and disseminated bronchiectasis // Chest. 2000. - V. 117.-P. 1353-1358.

146. Peto R., Chen Z.M., Boreham J. Tobacco the growing epidemic // Nat Med. - 1999. - V. 5. - P. 15-17.

147. Poller W., Faber J.P., Scholz S., Weidinger S., Bartholome K., Olek K., et al. Mis-sense mutation of al-antichymotrypsin gene associated with chronic lung disease // Lancet. 1992. - V. 339. - P. 1538.

148. Poller W., Meisen C., Olek K. DNA polymorphisms of the al-antitrypsin gene region in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Eur. J. Clin. Invest. 1990. - V. 20. - P. 1-7.

149. Posch P.E., Cruz I., Bradshaw D., Medhekar B.A. Novel polymorphisms and the definition of promoter 'alleles' of the tumor necrosis factor and lymphotoxin alpha loci: inclusion in HLA haplotypes // Genes Immun. 2003. - V. 4. - P. 547-558.

150. Rahman I., MacNee W. Lung glutathione and oxidative stress: implications in cigarette smoke-induced airway disease // Am. J. Physiol. 1999. - V. 277. - P. L1067-L1088.

151. Redline S., Tishler P.V., Lewitter F.I., Tager I.B., Munoz A. Speizer F.E. Assessment of genetic and nongenetic influences on pulmonary function: a twin study // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - V. 135. P. 217-222.

152. Redline S., Tishler P.V., Rosner B., et al. Genotypic and phenotypic similarities in pulmonary function among family members of adult monozygotic and dizygotic twins // Am. J. Epidemiol. 1989. V. 129. P. 827- 836.

153. Ricciardolo F. L. Multiple roles of nitric oxide in the airways // Thorax. -2003.-V. 58.-P. 175-182.

154. Riva A., Kohane I. SNPper: retrieval and analysis of human SNPs // Bioinformatics. 2002. -V. 18.-P. 1681-1685.

155. Rizzi M., Sergi M., Andreoli A., Pecis M., Bruschi C., Fanfiilla F. Environmental tobacco smoke may induce early lung damage in healthy male adolescents // Chest.- 2004. V. 125. - P. 1387-1393.

156. Roberts-Thomson I.C., Ryan P., Khoo K., Hart W.J., McMichael A., Butler R.N. Diet, acetylator phenotype, and risk of colorectal neoplasia // Lancet. 1996. - V. 347. - P. 1372-1374.

157. Rocha L., Garcia C., de Mendonca A., Gil J.P., Bishop D.T., Lechncr M.C. N-acetyltransferase (NAT2) genotype and susceptibility of sporadic Alzheimer's disease // Pharmacogenetics. 1999 - V. 9. - P. 9-15.

158. Roff D.F., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA:

159. X and problem of small samples // Mol. Biol. Evol. 1989. - V. 6. - P. 539-545.

160. Roger M. Influence of host genes on HIV-1 disease progression // FASEB. J. 1998. - V. 12. - P. 625-632.

161. Sakao S., Tatsumi K., Igari H. et al. Association of tumor necrosis factor alpha gene promoter polymorphism with the presence of chronicobstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. -V. 163.-P. 420-422.

162. Samet J.M., Marbury M., Spengler J. Health effects and sources of indoor air pollution // Am. Rev. Respir. Dis. 1987 - V. 136. - P. 14861508.

163. Samilchuk E.I., Chuchalin A.G. Mis-sense mutation of alpha-1-antichymotrypsin gene and chronic lung disease. (Letter) // Lancet. -1993.-V. 342.-P. 624.

164. Sandford A.J., Chagani T., Spinelli J.J., Pare P.D. a 1-antitrypsin genotypes and the acute-phase response to open heart surgery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -V. 159. - P. 1624-1628.

165. Sandford A.J., Chagani T., Weir T.D., Connett J.E., Anthonisen N.R., Pare P.D. Susceptibility Genes for Rapid Decline of Lung Function in the Lung Health Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V. 163. -P. 469-473.

166. Sandford A.J., Chagani T., Weir T.D., Para P.D. al-antichymotrypsin mutations in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Dis. Markers. 1998. - V. 13. - P. 257-260.

167. Sandford A.J., Silverman E.K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction // Thorax. 2002. - V. 57. - P. 736-741.

168. Sandford A.J., Spinelli J.J., Weir T.D., Pare P.D. Mutation in the 3' region of the a 1-antitrypsin gene and chronic obstructive pulmonary disease // J. Med. Genet. 1997. - V. 34. - P. 874-875.

169. Sandford A.J., Weir T.D., Pare P.D. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 1997. - V. 10. P. 13801391.

170. Schellenberg D., Pare D., Weir T.D. et al. Vitamin D binding protein variants and the risk of COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -V. 157.-P. 957-961.

171. Schlesselman J., Case-control studies. Design, conduct, analysis. -New York, Oxford: Oxford University Press. 1982. - P. 58-96.

172. Schwartz D.A. The Genetics of Innate Immunity // Chest. 2002. V. 121.- P. 62S-68S;

173. Seersholm N., Wilcke J.T., Kok-Jensen A., Dirksen A. Risk of hospital admission for obstructive pulmonary disease in alpha (1)-antitrypsin heterozygotes of phenotype PiMZ // Am. J. Respir. Crit. Care. 2000.-V. 161.-P. 81-84.

174. Segal S., Hill A.V. Genetic susceptibility to infectious disease // Trends Microbiol. 2003. - V. 11. - P. 445-448.

175. Segura-Valdez L., Pardo A., Gaxiola M., Uhal B.D., Becerril C., Selman M. Upregulation of gelatinases A and B, collagenases 1 and 2, and increased parenchymal cell death in COPD // Chest. 2000. — V. 117.-P. 684-694.

176. Shapiro S.D. Proteolysis in lung // Eur. Respir. J. 2003. - V. 22. Suppl. 44. — P. 30-32.

177. Silverman E. K. Genetic Epidemiology of COPD // Chest. 2002. -V. 121.-P. 1S-6S.

178. Silverman E.K., Chapman H., Drazen J., et al. Early-onset chronic obstructive pulmonary disease (COPD): preliminary evidence for genetic factors other than Pi type // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. -V. 153.-P. 48.

179. Silverman E.K., Palmer L.J. Case-control association studies for the genetics of complex respiratory diseases // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - V. 22. - P. 645-648.

180. Smith C.A, Harrison D.J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. -1997. V. 350. - P. 630-633.

181. Song W., Zhao J., Li Z. Interleukin-6 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with COPD // Chin. Med. J. 2001. - V. 114. - P. 11401142.

182. Speizer F.E., Rosner B., Tager I. Familial aggregation of chronic respiratory disease: use of national health interview survey data for specific hypothesis testing // Int. J. Epidemiol. 1976. - V. 5. - P. 167172.

183. Stockley R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD // Chest. -2002. V. 121.-P. 151S-155S.

184. Strieter R.M., Belperio J.A., Keane M.P. Cytokines in innate host defense in the lung // Clin. Invest. 2002. - V. 109. - P. 699-705.

185. Tager I., Tishler P.V., Rosner B., Speizer F.E., Litt M. Studies of the familial aggregation of chronic bronchitis and obstructive airways disease //Int. J.Epidemiol.- 1978-V. 7. P. 55-62.

186. Tager I.B., Rosner B., Tishler P.V., Speizer F.E., Kass E.H. Household aggregation of pulmonary function and chronic bronchitis // Am. Rev. Respir. Dis. 1976. - V. 114. - P. 485-492.

187. Tager I.B., Segal M.R., Speizer F.E., Weiss S.T. The natural history of forced expiratory volumes. Effect of cigarette smoking and respiratory symptoms // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - V. 138. - P. 837-849.

188. Takanashi S., Hasegawa Y., Kanehira Y., Yamamoto K., Fujimoto K., Satoh K. Okamura K. Interleukin-10 level in sputum is reduced in bronchial asthma, COPD and in smokers // Eur. Respir. J. 1999. — V. 14. - P. 309-314.

189. Tao X., Hong C.J., Yu S., Chen B., Zhu H., Yang M. Priority among air pollution factors for preventing chronic obstructive pulmonary disease in Shanghai // Sci. Total Environ. 1992. V. 127. - P. 57-67.

190. Tarlow J.K., Blakemore A.I., Lennard A., Solari R., Hughes H., Steinkasserer A., Duff G.W. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat // Hum. Genet. 1993. - V. 91. - P. 403-404.

191. Taylor J.J., Preshaw P.M., Donaldson P.T. Cytokine gene polymorphism and immunoregulation in periodontal disease // Periodontol. 2004 - V. 35 - P. 158-182.

192. Teramoto S., Ishii T. No association of tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism and COPD in Caucasian smokers and Japanese smokers // Chest. 2001. - V. 119. - P. 315-316.

193. Teramoto S., Ishii T., Matsuse T. Genetic susceptibility to tobacco smoke toxicity and chronic obstructive pulmonary disease // Geriatrics and Gerontology International. 2002. - V. 2. - P. 1-7.

194. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma (CSGA). Genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nat. Genet. 1997. - V. 15. - P. 389-392.

195. Thompson J. Pathogenesis and prevention of adhesion formation // Dig. Surg. 1998. - V. 15. - P. 153-157.

196. Trupin L., Earnest G., San Pedro M., Balmes J.R., Eisner M.D., Yelin E., Katz P.P., Blanc P.D. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease'// Eur. Respir. J. 2003. - V. 22(3). - P. 462-469.

197. Uglialoro A.M., Turbay D., Pesavento P.A. et al. Identification of three new single nucleotide polymorphisms in the human tumor necrosis factor-a gene promoter // Tissue Antigens. 1998. - V. 52. - P. 359-367.

198. Vatsis K.P., Martell K.J., Weber W.W. Diverse point mutations in the human gene for polymorphic N-acetyltransferase // Proc. Nat. Acad. Sei. -1991.-V. 88. P. 6333-6337.

199. Vatsis K.P., Weber W.W., Bell D.A. Dupret J.M., Evans D.A., Grant D.M., Hein D.W., Lin H.J., Meyer U.A., Relling M.V., et al. Nomenclature for N-acetyltransferases // Pharmacogenetics. 1995. —V. 5(1). - P. 1-17.

200. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W. et al. The sequence of the human genome//Science.-2001.-V. 291. P. 1304-1351.

201. Warzocha K., Ribeiro P., Bienvenu J. et al. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence non-Hodgkin's lymphoma outcome// Blood. 1998. - V. 91. - P. 3574-3581.

202. Webster P.M., Lorimer E.G., Man S.F., Woolf C.R., Zamel N. Pulmonary function in identical twins: comparison of nonsmokers and smokers // Am. Rev. Respir. Dis. 1979. -V. 119. - P. 223- 228.

203. Wedzicha J.A., Seemungal T.A., MacCallum P.K., et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels // Thromb. Haemost. 2000. - V. 84. P. 210-215.

204. Wilson A.G., Symon J.A., McDowel T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. - V. 94. - P. 3195-3199.

205. Woessner J. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling // Faseb. J. 1991. - V. 5. - P. 2145-2154.

206. Wong J.M., Okey A.B., Harper P.A. Human aryl hydrocarbon receptor polymorphisms that result in loss of CYP1A1 induction // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. -V. 288. - P. 990-996.

207. World Health Organization Report. Alpha-1-antitrypsin deficiency. -1996.

208. World Health Report. World Health Organization, Geneva. 2000. -Available from URL: http://www.who.int/whr/2000/en/statistics.htm.

209. Wouters E.F. Chronic obstructive pulmonary disease • 5: Systemic effects of COPD // Thorax. 2002. - V. 57. - P. 1067-1070.

210. Yamaguchi E., Itoh A., Hizawa N. et al. The gene polymorphism of tumor necrosis factor-13, but not that of tumor necrosis factor-**, is associated with the prognosis of sarcoidosis // Chest. 2001. - V. 119.-P. 753-761.

211. Yamamoto C., Yoneda T., Yoshikawa M., Fu A., Tokuyama T., Tsukaguchi K., Narita N. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of interleukin-8// Chest. 1997.-V. 112. - P. 505-510.

212. Yang M., Coles B.F., Delongchamp R., Lang N.P., Kadlubar F.F. Effects of the ADH3, CYP2E1, and GSTP1 genetic polymorphisms on their expressions in Caucasian lung tissue // Lung Cancer. 2002. — V. 38.-P. 15-21.

213. Yim J.J., Yoo C.G., Lee C.T., Kim Y.W., Han S.K., Shim Y.S. Lack of association between glutathione S-transferase PI polymorphism and COPD in Koreans // Lung. 2002. V. 180. -P. 119-125.

214. Yoshikawa M., Hiyama K., Ishioka S., Maeda H., Maeda A., Yamakido M. Microsomal epoxide hydrolase genotypes and chronic obstructive pulmonary disease in Japanese // Int. J. Mol. Med. — 2000. -V.5.-P. 49-53.

215. Zhang R., Zhang A., He Q., Lu B. Microsomal epoxide hydrolase gene polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Han nationality of North China // Zhonghua Nei Ke Za Zhi.-2002.-V. 41.-P. 11-14.